專(zhuān)利名稱(chēng)：三唑基硫甲基硫代頭孢菌素氫氯化物，它的結(jié)晶水合物及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于可用于抗菌素處方中作為一種活性組分的新的三唑基硫甲基硫代頭孢菌素衍生物。更具體地說(shuō)，是關(guān)于7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-(1、2、3-三唑-4-基)硫甲基硫代-3-頭孢烯-4-羧酸氫氯化物和它的結(jié)晶水合物，它們具有有效的抗菌素活性并且是低毒的和藥物上穩(wěn)定的。
本發(fā)明者研究并揭示了有效的口服頭孢菌素衍生物，在它的頭孢烯環(huán)的3位上有一個(gè)被雜環(huán)基團(tuán)取代的硫烷基硫代側(cè)鏈(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?7/729，413，申請(qǐng)日為1991年7月12日以及EPO申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)0，467，647A2)。在這些抗菌素化合物中，一種具有被1、2、3-三唑基基團(tuán)取代的硫烷基硫代側(cè)鏈的化合物，也就是7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-(1、2、3-三唑-4-基)硫甲基硫代-3-頭孢烯-4-羧酸(在下文稱(chēng)之為S-1090)，得到的這種化合物是帶有淡黃色的粉末、顯示有很強(qiáng)的抗菌活性，并預(yù)期是一種作為抗菌素處方中活性組分的有前途的選擇對(duì)象。S-1090用下述化學(xué)式表示
但是，S-1090用于配制藥物組合物是不夠穩(wěn)定的。S-1090的這種不穩(wěn)定性可歸因于它的下述性質(zhì)。
a)S-1090因?yàn)榫哂形再|(zhì)所以通常含有水分。問(wèn)題是在制備過(guò)程(例如，粉碎、配制等等過(guò)程)中水含量往往會(huì)隨著含S-1090的藥物組合物中活性組分含量的變化而變化。這可能帶來(lái)質(zhì)量控制問(wèn)題，使得產(chǎn)品在保持質(zhì)量、活性成分的含量和產(chǎn)品的可操作性方面變得不可靠。
b)用通常的方法得到的S-1090是一種無(wú)定形的粉末并且不能充分地溶于水以便從水中重結(jié)晶，這就使得除去S-1090非晶態(tài)粉末中的雜質(zhì)變得困難。
c)甚至干燥的S-1090也含有殘留溶劑，該殘留溶劑很難除去以達(dá)到藥物上可接受的程度。
本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究，取得了臨床上有效的S-1090的衍生物，它的藥物性質(zhì)穩(wěn)定，只含有少量或微量的雜質(zhì)溶劑，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)S-1090鹽酸鹽和它的結(jié)晶水合物具有我們所期望的性質(zhì)，例如低毒性、在水中的高溶解性、藥物穩(wěn)定性和有效的抗菌活性。
本發(fā)明提供了S-1090的氫氯化物和它的一種結(jié)晶水合物。在下面的表1和附
圖1中示出了該結(jié)晶水合物的X-射線(xiàn)衍射圖形，在附圖2中示出了一種微分掃描Carolimetric曲線(xiàn)。
表12θ 強(qiáng)度 2θ 強(qiáng)度 2θ 強(qiáng)度 2θ 強(qiáng)度6.24 164 22.04 84 30.30 269 38.44 15010.50 117 22.54 57 30.50 405 39.20 13310.94 1549 23.16 1461 30.74 271 39.96 21412.22 997 23.74 379 31.04 74 43.06 22212.54 687 24.32 432 31.80 317 44.24 10414.10 1057 24.54 504 31.92 347 45.02 8116.38 209 25.30 259 32.56 58 45.38 6817.90 155 25.94 521 32.98 105 45.68 9418.74 381 26.14 947 33.36 458 47.20 6318.94 462 26.44 422 33.76 231 48.18 6520.04 160 27.46 362 34.44 99 55.54 6720.74 217 28.02 204 35.52 11921.12 2052 28.20 253 35.80 18821.36 478 29.08 179 37.38 18721.68 315 29.50 104 37.70 127測(cè)定條件銅管;電壓4KV;電流20mA;取樣角度0.02°，在X-射線(xiàn)衍射數(shù)據(jù)中，2θ值隨著晶格的結(jié)構(gòu)而變化并且峰值強(qiáng)度隨著晶體形成的方向和結(jié)晶的速度而變化?？梢悦黠@地看出強(qiáng)度的變化幾乎就意味著晶格結(jié)構(gòu)的改變。
本發(fā)明的S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物，在如下述實(shí)驗(yàn)所示較寬范圍的干燥條件下穩(wěn)定地含有結(jié)晶水，其水含量相當(dāng)于1～2水合物。一般的，它以水含量相當(dāng)于水合數(shù)約為1.1～1.3的結(jié)晶水合物穩(wěn)定存在。雖然這種水合物在低濕度和/或高溫條件下經(jīng)干燥也可以失去結(jié)晶水并轉(zhuǎn)換成無(wú)水的結(jié)晶形式，但是得到的這種無(wú)水結(jié)晶當(dāng)暴露在增大的濕度環(huán)境時(shí)，就會(huì)迅速地吸收水分直到其水含量值達(dá)到相當(dāng)于水合數(shù)約為1.2～1.3的穩(wěn)定水合物形態(tài)，或者在某些條件下這種數(shù)值可高達(dá)1.8，即使它們被放置在大氣中也會(huì)是這樣。
專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員通常可以預(yù)料在三唑基環(huán)上的位置可以在“4”和“5”位之間變化(取決于三唑基環(huán)上氫原子的位置)，所述位置上的三唑基團(tuán)(3-位側(cè)鏈的一部分)連結(jié)到硫原子上，也可預(yù)料到環(huán)上氫原子連結(jié)位置的比例很容易因條件的微小變化而受到影響并且這種比例是可變的。因此，本發(fā)明的目的，正如本文中所揭示的，本發(fā)明包括了三唑基取代基被連結(jié)到三唑基環(huán)的4-或5-位的硫原子上的兩種形式中任一種的S-1090氫氯化物或結(jié)晶水合物。
圖1描繪了S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物的X-射線(xiàn)衍射曲線(xiàn)，其中在縱坐標(biāo)上，按脈沖數(shù)的多少繪出了強(qiáng)度，在X軸上為2θ值。測(cè)定條件為銅管;電壓40KV;電流20mA;取樣角度0.02°。
圖2描繪了S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物的微分描掃Carolimetric曲線(xiàn)，其中在縱坐標(biāo)上按毫瓦(mW)數(shù)繪出了熱流量，X軸為溫度。圖2表明在大約70℃～120℃有一個(gè)熱吸收區(qū)，熱吸收的最大值約在105℃，這大概是由于本發(fā)明的結(jié)晶水合物中所含水的蒸發(fā)熱引起的。
本發(fā)明的S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物在臨床使用方面是特別有效的，這是因?yàn)樗鼉H僅含有藥物上可接受量的溶劑并且是低毒性的和性能是穩(wěn)定的。
制備S-1090氫氯化物或是其結(jié)晶水合物的程序?qū)⒃谙旅嬖敿?xì)描述，但這決不意味著限制本發(fā)明的范圍。
起始化合物，7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-(1、2、3-三唑-4-基)硫甲基硫代-3-頭孢烯-4-羧酸，可以利用在頭孢菌素化學(xué)中使用的任何已知方法來(lái)制備，例如，在待審批的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?7/729，413中描述的通過(guò)中和S-1090的鈉鹽來(lái)制備(其申請(qǐng)日為1991年7月12日)(尤其是實(shí)施例7(5))。
按常規(guī)，S-1090氫氯化物可以通過(guò)S-1090與鹽酸反應(yīng)來(lái)制備。S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物，按照本發(fā)明的方法可以通過(guò)從用鹽酸酸化了的S-1090的水溶液中結(jié)晶S-1090來(lái)制備。
將通過(guò)任何適宜的方法預(yù)先制備的S-1090優(yōu)選用大約1當(dāng)量或更多當(dāng)量的鹽酸，更可取的是用能足夠調(diào)節(jié)pH值為約0.1至5的鹽酸量，在溫度約0～50℃，更可取的是約5～30℃，經(jīng)過(guò)大約1～60分鐘，更可取的是約10～30分鐘的處理以制得S-1090的氫氯化物。
S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物可以通過(guò)從用鹽酸酸化了的水溶液或懸浮液中結(jié)晶S-1090來(lái)制備，最好是在放入粗制的S-1090氫氯化物晶種之后進(jìn)行。在有稍高濃度的鹽酸存在下，結(jié)晶可以容易被析出。具體地說(shuō)，溶液或懸浮液的pH可以約為-1～5，更可取的是約為0～3。雖然結(jié)晶可以在單一的溶劑水中進(jìn)行，但是在某些情況下水與一種或多種其他有機(jī)溶劑的混合物可能是更可取的。
在本方法中可使用的這種溶劑可以選自一般的工業(yè)溶劑，例如低級(jí)醇、酮、腈、酯等等。
結(jié)晶通常在約0～90℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，最好是在約30～50℃進(jìn)行。在這種條件下，結(jié)晶生成物約在10分鐘～20小時(shí)期間內(nèi)析出，更可取的是約在1～6小時(shí)析出，不過(guò)完成析出所需要的時(shí)間是隨著溶劑的組成而變化的。
得到的S-1090氫氯化物或是它的結(jié)晶水合物可以用常規(guī)條件進(jìn)行干燥，例如在高溫、室溫、或低溫下干燥;加壓、常壓、或減壓干燥;強(qiáng)制空氣干燥(該空氣可有選擇的預(yù)熱);用除去水分的干燥劑干燥;和/或流化干燥。應(yīng)該注意，在結(jié)晶水合物產(chǎn)物的情況下，為了不丟失水分子，必須選擇適宜的干燥條件。如上所述，無(wú)水S-1090氫氯化物可以通過(guò)將其放置在適當(dāng)提高了濕度的條件下(例如，在溫度約10～30℃，濕度約為50-90%區(qū)間內(nèi)，經(jīng)過(guò)足夠的時(shí)間)使之重新吸收水份而轉(zhuǎn)化成結(jié)晶水合物產(chǎn)品。
生成的S-1090氫氯化物或是S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物，在如下述表2中示出的各種不同條件下保持結(jié)晶水，數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的S-1090衍生物在按配方配制藥物組合物過(guò)程中是足夠穩(wěn)定的，而且使最終產(chǎn)物具有可靠的質(zhì)量(性能)。
當(dāng)將S-1090氫氯化物或者其結(jié)晶水合物，施給受治療者時(shí)，在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為與原始S-1090相同的活性形式，并可發(fā)揮像在U.S.P申請(qǐng)?zhí)?7/729413中實(shí)驗(yàn)上表明的那種有效的抗菌活性。因此，通過(guò)體外試驗(yàn)，表明S-1090對(duì)格蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌(例如，金黃色葡萄球菌和生膿鏈球菌)，以及對(duì)格蘭氏陰性細(xì)菌(例如，大腸埃希氏桿菌，泄殖腔腸菌，綠膿假單胞菌，普通變形桿菌，奇異變形桿菌，粘質(zhì)沙雷氏菌，流感嗜血桿菌，肺炎桿菌和Morgania morganii)是有效的。在用大腸埃希氏桿菌7437和泄殖腔腸菌SR233進(jìn)行實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)時(shí)，S-1090對(duì)格蘭氏陰性細(xì)菌是特別有效的。
在投藥后S-1090在體內(nèi)的吸收速度也被測(cè)定了，通過(guò)口服將其引入家鼠體內(nèi)并測(cè)量其血中含量。結(jié)晶顯示在口服引入之后，S-1090在血液中有高的含量，表明有極好的吸收速度。
因此，本發(fā)明的S-1090氫氯化物和其結(jié)晶水合物必定具有有效的抗菌活性并可通過(guò)口服引入機(jī)體。
因此，本發(fā)明提供了一種殺菌的方法，是通過(guò)使細(xì)菌與有效量的S-1090氫氯化物或它的結(jié)晶水合物接觸來(lái)進(jìn)行的。
另一方面本發(fā)明提供了一種治療或控制在人體、動(dòng)物體、或易腐材料中細(xì)菌感染的方法，或是殺菌消毒的方法，包括將有效量的S-1090氫氯化物或是其結(jié)晶水合物施給受治療者。
本發(fā)明還提供了一種包括有效量的S-1090氫氯化物或其結(jié)晶水合物作為活性組分的藥物處方。
對(duì)于口服施藥，S-1090氫氯化物或其結(jié)晶水合物可以與藥物上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑一起配制成標(biāo)準(zhǔn)處方，例如，膠囊劑、片劑、顆粒劑、粉劑和懸浮劑。對(duì)于非腸胃施藥，S-1090氫氯化物(即鹽酸鹽)或其結(jié)晶水合物本配制成可注射的(皮下的、肌內(nèi)的、靜脈的或腹膜內(nèi)的)溶液或懸浮液。此外，本發(fā)明的化合物還可配制成軟膏、栓劑、搽劑等等。S-1090的鹽酸鹽或其結(jié)晶水合物的適宜的一日(劑)量對(duì)于口服施藥可以約為10mg～4000mg，更可取的約為100mg～2000mg，對(duì)于非腸胃施藥可以約為10mg～4000mg，更可取的約為50mg～2000mg。
下面用實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明但不是限制本發(fā)明。
在下述實(shí)施例中制備的所有S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物表明具有在圖1和圖2給出的相同的X-射線(xiàn)衍射圖形和不同的微分掃描Carolimetric曲線(xiàn)(基于各自相同的晶體結(jié)構(gòu))。
制劑17β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧基碳酰氨基-4-噻唑基)-2-三苯甲基氧代亞氨基乙酰氨基〕-3-(1、2、3-三唑-4-基)-硫甲基硫代-3-頭孢烯-4-羧化物二苯甲基酯標(biāo)題中所述化合物是用和申請(qǐng)?zhí)枮閁SP07/729，413的美國(guó)專(zhuān)利(申請(qǐng)日1991年7月12日)中描述的同樣方法制備的。
在溫度為-60～-50℃的條件下，將甲醇鈉(1.28N，94ml)的甲醇溶液滴加到4-乙酰硫甲基硫代-1、2、3-三唑(11.50g，61mM)的二甲基甲酰胺(300ml)溶液中。在攪拌20分鐘之后，將7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧基碳酰氨基-4-噻唑基)-2-三苯甲基氧代亞氨基乙酰氨基〕-3-甲烷磺酰氧-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(48.55g，50mM)的二甲基甲酰胺(190ml)溶液經(jīng)7分鐘在同樣溫度條件下滴加到上述混合物中去。在50分鐘后，用乙酸(10ml)和水(2L)稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。萃取液用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。剩余物從甲苯中進(jìn)行結(jié)晶并且用乙酸乙酯-甲苯混合物進(jìn)行重結(jié)晶從而給出7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧基碳酰氨基-4-噻唑基)-2-三苯甲基氧代亞氨基乙酰氨基〕-3-(1、2、3-三唑-4-基)-硫甲基硫代-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，它是一種無(wú)色的晶體(29.14g)。
產(chǎn)率57% M.P.(熔點(diǎn))＝190～200℃(分解)NMR δ(CDCl3-CD3OD)ppm1.53(s，9H)，3.45，3.63(ABq，J＝17.2Hz，2H)，4.12，4.15(ABq，J＝14.2Hz，2H)，5.08(d，J＝5Hz，1H)，5.88(d，J＝5Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.08(s，1H)，7.2-7.5(m，25H)，7.60(s，1H).
IR v(KBr)cm-13390，3210，1800，1725，1688，1555，1495，1449，1375，1275，1245，1225，1155.
實(shí)施例1S-1090氫氯化物1)S-1090氫氯化物將7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧基碳酰氨基-4-噻唑基)-2-三苯甲基氧代亞氨基乙酰氨基〕-3-(1、2、3-三唑-4-基)-硫甲基硫代-3-頭孢烯-4-羧化物二苯甲基酯(26.0g)懸浮在270ml二氯甲烷和51ml苯甲醚的混合物中。將17.0g氯化鋁的苯甲醚(60ml)溶液在0-5℃并在攪拌的條件下滴加到上述懸浮液中，然后攪拌混合物1小時(shí)50分鐘。將含有得到的S-1090的反應(yīng)混合物在0-2液壓系統(tǒng)、在15℃并帶有攪拌的情況下注入到甲醇(220ml)、水(114ml)和鹽酸(36%的鹽酸29.8g)的混合物中。取出含有制得的S-1090氫氯化物的水層并用100ml二氯甲烷洗滌兩次。將30mg粗制S-1090氫氯化物結(jié)晶作為晶種加入到溶液中，在20-28℃攪拌1.5小時(shí)并在減壓下濃縮到大約150ml。收集得到的晶狀沉淀并用260ml水洗滌，得到24.5gS-1090氫氯化物。
2)S-1090氫氯化物的水合物將上述1)中制備的S-1090氫氯化物懸浮于228ml水中，滴入46g4%的氫氧化鈉水溶液從而得到了溶液。該溶液用1.5g活性碳進(jìn)行處理。將混合物過(guò)濾并用20ml水洗滌沉淀。將均含有S-1090鈉鹽的濾液和洗滌液合并并在5-10℃通過(guò)邊攪拌邊滴加4NHCl來(lái)調(diào)節(jié)pH值至pH＝2。將50mg結(jié)晶作為晶種加入到該酸性溶液中，通過(guò)在6小時(shí)內(nèi)滴加4NHCl來(lái)調(diào)節(jié)混合物的pH至pH＝1(加入的4N鹽酸總量為63g)，當(dāng)混合物在60℃攪拌16小時(shí)并冷卻至0℃時(shí)沉淀出晶體產(chǎn)品，通過(guò)過(guò)濾收集晶狀沉淀產(chǎn)物，用160ml水洗滌，然后干燥，得到淺肉色粉末狀的11.0gS-1090氫氯化物的水合物。
M.P.＝177.6-181.0℃(分解)。干燥過(guò)程是在流化干燥裝置(305P FBD 68L)中在空氣溫度20℃;空氣流速1200cm3/min的條件下經(jīng)過(guò)2小時(shí)完成的。
實(shí)施例2S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物將上述實(shí)施例1，(1)中制備的S-1090氫氯化物(10.7g)溶解在128ml水和20ml 1NNaOH水溶液中，接著將得到的溶液用鹽酸調(diào)節(jié)到pH＝4。然后在1小時(shí)內(nèi)通過(guò)加入5%鹽酸將溶液調(diào)節(jié)到pH為0.5。當(dāng)在40℃攪拌混合物1-5小時(shí)并冷卻至5-10℃時(shí)，結(jié)晶產(chǎn)物沉淀出來(lái)。通過(guò)過(guò)濾收集晶體，用70ml水洗滌，然后干燥，得到5.0gS-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物。(白色結(jié)晶粉末)。干燥過(guò)程是按實(shí)施例1描述的方法，使用下述條件經(jīng)過(guò)5小時(shí)干燥完成的，所指條件為空氣溫度30℃;空氣流速400cm3/min。
實(shí)施例3S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物將按上述實(shí)施例1，(1)中制備的S-1090氫氯化物(51g)在用冰冷卻的條件下溶于200ml水和72ml 1NNaOH水溶液制得pH為6.2的水溶液。用活性炭處理該溶液，過(guò)濾分離沉淀并用200ml水洗滌沉淀。將濾液和洗滌液合并并加入400ml6NHCl和50mg晶種。當(dāng)該溶液在40℃攪拌時(shí)，結(jié)晶狀產(chǎn)物沉淀出來(lái)。通過(guò)過(guò)濾收集結(jié)晶產(chǎn)物并用水洗滌然后干燥得到16.7gS-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物。(為白色結(jié)晶粉末)。干燥是按照實(shí)施例1描述的方法進(jìn)行1小時(shí)，所使用的條件為空氣溫度40℃;空氣流速1200cm3/min。
實(shí)施例4S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物將按上述實(shí)施例1，(1)中制備的S-1090氫氯化物(25.8g)溶解于190ml水和46g4%NaOH水溶液中。用3.1g20%鹽酸將溶液調(diào)節(jié)到pH為4并注入到148ml36%鹽酸和128ml水的混合物中去，注入是在40分鐘內(nèi)、40℃并同時(shí)攪拌的情況下進(jìn)行的，在從開(kāi)始注入起10分鐘之后加入晶種。沉淀通過(guò)過(guò)濾被收集，用130ml水洗滌然后干燥，得到11.0gS-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物。熔點(diǎn)＝178.1～181.2℃(分解)。
實(shí)施例5S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物將按上述實(shí)施例1，(2)中制備的S-1090鈉鹽(28.7g)溶解在296ml水中，在5～10℃、同時(shí)攪拌的條件下通過(guò)滴加4N鹽酸將溶液調(diào)節(jié)為pH＝5。在15℃、同時(shí)攪拌的條件下，立即將溶液注入到164g36%HCl和284ml水的混合液中去。溶液中加入50mg晶種并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，用145ml水洗滌，然后干燥得到12.2g白色結(jié)晶狀粉末的S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物。
實(shí)施例6S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物將按上述實(shí)施例1，(2)中制備的S-1090鈉鹽(15.2g)溶解于157ml水中。溶液中加入36%HCl制得pH為2的水溶液。在4分鐘內(nèi)、在用冰冷卻的情況下將溶液注入到187g36%鹽酸和50ml水的混合液中。溶液在冰冷卻下維持1小時(shí)，結(jié)晶狀產(chǎn)物沉淀出來(lái)，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，用75ml水洗滌然后干燥，得到6.6g白色結(jié)晶狀粉末的S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物。
實(shí)施例7S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物將按上述實(shí)施例1，(1)中制備的S-1090氫氯化物(5g)溶解于20ml甲醇、4ml水和0.3ml6N鹽酸的混合液中。將10mg晶種放入溶液并在減壓下進(jìn)行濃縮至重量為32g。通過(guò)過(guò)濾收集結(jié)晶狀沉淀，用水洗滌然后干燥，制得3.0g白色結(jié)晶狀粉末的S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物。
實(shí)施例8S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物將按上述實(shí)施例1，(1)中制備的S-1090氫氯化物(5g)溶于15ml甲醇中。在40℃將該溶液滴加到100ml1N鹽酸中。通過(guò)過(guò)濾收集晶狀沉淀，用水洗滌然后干燥，制得4.6g白色結(jié)晶狀粉末的S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物。
實(shí)施例9S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物將按上述實(shí)施例1，(1)中制備的S-1090氫氯化物(8g)溶解在130ml乙醇、50ml水和4ml6NHCl的混合物中。溶液中加入10mg晶種并在減壓下濃縮到重量為105g，通過(guò)過(guò)濾收集晶狀沉淀，用水洗滌，然后干燥，制得5.9g白色結(jié)晶狀粉末的S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物。
實(shí)施例10S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物將按上述實(shí)施例1，(1)中制備的S-1090氫氯化物(5g)溶于100ml乙醇/水(1∶1)的混合物中。在40℃將溶液滴加到100ml1N鹽酸中。通過(guò)過(guò)濾收集晶狀沉淀，用水洗滌，然后干燥，制得4.5g白色結(jié)晶狀粉末的S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物。
實(shí)施例11S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物將按上述實(shí)施例1，(1)中制備的S-1090氫氯化物(5g)溶于20ml甲醇和0.2ml6NHCl的混合液中。溶液在減壓下被濃縮至重量為10.5g。將5ml乙醇和10mg晶種加入到殘余物中。通過(guò)過(guò)濾收集晶狀沉淀，用水洗滌，然后干燥，制得2.5g白色結(jié)晶狀粉末的S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物。
實(shí)施例12S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物將按上述實(shí)施例1，(1)中制備的S-1090氫氯化物(5g)溶解于30ml甲醇、30ml異丙醇和0.5ml6NHCl的混合物中。將10ml晶種加入到溶液中，通過(guò)過(guò)濾收集晶狀沉淀，用水洗滌，然后干燥，制得1.9gS-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物。(白色結(jié)晶粉末)。
實(shí)施例13S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物將按上述實(shí)施例1，(1)中制備的S-1090氫氯化物(5g)溶解于160ml丙酮、36ml水和10ml3N鹽酸的混合物中。將10mg晶種加入到溶液中并在減壓下濃縮至重量為85g，通過(guò)過(guò)濾收集生成的晶狀沉淀，用水洗滌，然后干燥，制得0.9g白色結(jié)晶狀粉末的S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物。
實(shí)施例14S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物將按上述實(shí)施例1，(1)中制備的S-1090氫氯化物(5g)溶解在20ml甲醇、80ml丁酮和2ml6N鹽酸的混合物中。在加入10mg晶種之后，將溶液在減壓下濃縮至重量為62g，將4ml甲醇和10mg晶種加入到殘留物中，通過(guò)過(guò)濾收集生成的晶狀沉淀，用水洗滌，然后干燥，制得4.4g白色結(jié)晶狀粉末的S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物。
實(shí)施例15S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物將按上述實(shí)施例1，(1)中制備的S-1090氫氯化物(5g)溶解在20ml甲醇、30ml乙腈和0.5ml6N鹽酸的混合物中。加入10mg晶種之后，將溶液在減壓下濃縮至重量為40g。通過(guò)過(guò)濾收集生成的晶狀沉淀，用水洗滌，然后干燥，制得2.0g白色結(jié)晶狀粉末的S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物。
實(shí)施例16S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物將按上述實(shí)施例1，(1)中制備的S-1090氫氯化物(5g)溶解在20ml甲醇、20ml乙酸乙酯和0.5ml6N鹽酸的混合物中。在加入10mg晶種之后，溶液在減壓下被濃縮至重量為30g。通過(guò)過(guò)濾收集生成的晶狀沉淀，用水洗滌，然后干燥，制得3.5g為白色結(jié)晶狀粉末的S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物。
實(shí)驗(yàn)1S-1090氫氯化物和它的結(jié)晶水合物的穩(wěn)定性在各實(shí)施例中制備的S-1090氫氯化物和其結(jié)晶水合物的穩(wěn)定性，在給定的條件下(即提高溫度、濕度或光照度)通過(guò)被加速的穩(wěn)定性試驗(yàn)進(jìn)行了測(cè)定。將S-1090游離胺(S-1090 freeamine)、S-1090氫氯化物和S-1090氫氯化物的結(jié)晶水合物放置在下述表2中所示的條件下，測(cè)定了自開(kāi)始半個(gè)月和1個(gè)月后在滴定率和顏色方面的改變。結(jié)果在表2中給出，其中滴定率是以其自試驗(yàn)開(kāi)始半個(gè)月和1個(gè)月后仍然保持的百分?jǐn)?shù)表示。
如從表2可以看到的那樣，S-1090氫氯化物和其結(jié)晶水合物與游離胺S-1090相比，就保持滴定率(%)和著色而論，提高了穩(wěn)定性，試驗(yàn)表明本發(fā)明的S-1090衍生物具有藥物上的穩(wěn)定性質(zhì)，僅被微量的溶劑污染，可用于制備臨床上有效的處方。這些有利的特性在必須避免藥物中雜質(zhì)污染的藥物領(lǐng)域是很有意義的。
表2穩(wěn)定性的加速試驗(yàn)樣品 時(shí)間 50℃ 40℃ 增強(qiáng)光照度月 被密閉的 hum75% (10,000勒克司)游離胺S-1090 0.5 81.91,ft 78.75,ft 87.83,1b1.0 67.62,ft 64.25,ft 79.98,1b氫氯化物粉末 0.5 83.22,1b 95.23,ft 87.64,ft1.0 82.48,1b 89.86,ft 84.44,ft結(jié)晶水合物 0.5 100.00,wt 100.00,wt 97.53,py1.0 99.96,wt 98.38,wt 95.51,py表中縮寫(xiě)語(yǔ)的含意hum為濕度;ft為肉色;lb是淡褐色;py是淡黃色;wt為白色。
醫(yī)藥處方1.顆粒劑S-1090HCl的結(jié)晶水合物 100mg乳糖 600mg谷類(lèi)淀粉 290mg羥基丙基纖維素 10mg用常規(guī)的濕法將上述物質(zhì)顆?；?，將每1克作為一個(gè)小顆粒處方包裝并供給受到敏感性細(xì)菌傳染的患者一日三次服用。
2.片劑S-1090HCl的結(jié)晶水合物 200mg乳糖 65mg谷類(lèi)淀粉 32mg羥基丙基纖維素 2mg硬脂酸鎂 1mg用常規(guī)的濕法將上述物質(zhì)顆?；?，用制片機(jī)配制成直徑為7.5mm的片劑并供給受到敏感性細(xì)菌感染的患者一日兩次服用。
3.硬膠囊劑S-1090HCl的結(jié)晶水合物 50mg谷類(lèi)淀粉 47mg
硬脂酸鎂 1.5mg滑石粉 1.5mg用常規(guī)的濕法將上述物質(zhì)顆?；?，裝入四號(hào)硬質(zhì)明膠膠囊中，供給受到敏感性細(xì)菌感染的患者一日三次服用。
權(quán)利要求
1.7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-肟基乙酰氨基]-3-(1、2、3-三唑-4-基)硫甲基硫代-3-頭孢烯-4-羧酸氫氯化物。
2.7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-(1、2、3-三唑-4-基)硫甲基硫代-3-頭孢烯-4-羧酸氫氯化物的結(jié)晶水合物，該物質(zhì)顯示出下述X-射線(xiàn)衍射圖形。2θ 強(qiáng)度 2θ 強(qiáng)度 2θ 強(qiáng)度 2θ 強(qiáng)度6.24 164 22.04 84 30.30 269 38.44 15010.50 117 22.54 57 30.50 405 39.20 13310.94 1549 23.16 1461 30.74 271 39.96 21412.22 997 23.74 379 31.04 74 43.06 22212.54 687 24.32 432 31.80 317 44.24 10414.10 1057 24.54 504 31.92 347 45.02 8116.38 209 25.30 259 32.56 58 45.38 6817.90 155 25.94 521 32.98 105 45.68 9418.74 381 26.14 947 33.36 458 47.20 6318.94 462 26.44 422 33.76 231 48.18 6520.04 160 27.46 362 34.44 99 55.54 6720.74 217 28.02 204 35.52 11921.12 2052 28.20 253 35.80 18821.36 478 29.08 179 37.38 18721.68 315 29.50 104 37.70 127測(cè)定條件銅管;電壓 40KV;電流20mA;取樣角度0.02°。
3.按照權(quán)利要求2所述的氫氯化物的結(jié)晶水合物，其中所含的水相當(dāng)于水合數(shù)為1至2。
4.權(quán)利要求1所述化合物的一種制備方法，包括7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-(1、2、3-三唑-4-基)硫甲基硫代-3-頭孢烯-4-羧酸與鹽酸反應(yīng)。
5.權(quán)利要求2所述的結(jié)晶水合物的一種制備方法，包括從鹽酸水溶液中結(jié)晶7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-(1、2、3-三唑-4-基)硫甲基硫代-3-頭孢烯-4-羧酸。
6.按照權(quán)利要求5所述的方法，其中所述鹽酸水溶液的PH值為-1～5。
7.一種藥物處方，包括作為活性組分的有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或是權(quán)利要求2所述的結(jié)晶水合物以及藥物上可接受的載體。
8.一種殺滅細(xì)菌的方法，包括促使細(xì)菌與有效量的權(quán)利要求1所述化合物或權(quán)利要求2所述的結(jié)晶水合物接觸。
9.一種治療由敏感性細(xì)菌引起的細(xì)菌感染的方法，包括將有效量的權(quán)利要求1所述化合物或權(quán)利要求2所述的結(jié)晶水合物引入受治療者的機(jī)體中。
全文摘要
本發(fā)明關(guān)于7β-[(Z)-2-(氨基-4-噻唑基)-2-肟基乙酰氨基]-3-(1，2，3-三唑-4-基)硫甲基硫代-3-頭孢烯-4-羧酸氫氯化物以及它們的結(jié)晶水合物，它們具有有效的抗菌活性并且是低毒的和藥物上穩(wěn)定的，因此可以在臨床上用作抗菌處方的活性成分；以及它們制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/546GK1089948SQ9311743
公開(kāi)日1994年7月27日 申請(qǐng)日期1993年7月31日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月31日
發(fā)明者高橋久紀(jì), 井出豊 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社