專利名稱：新的抗氧化劑的制作方法
已被確認進行需氧新陳代謝的大多數(shù)細胞產(chǎn)生氧的還原代謝產(chǎn)物(ROMs)，例如超氧化物，過氧化氫和羥基，其具有相當高的化學活性。如在細胞膜或低密度脂蛋白(LDL)中的脂肪過氧化反應中，ROM′s能夠誘發(fā)由組織大分子衍生而來的二級氧化代謝產(chǎn)物的形成。在某些病理生理狀態(tài)下，可在局部組織中產(chǎn)生相當高濃度的該類氧化劑。在此期間該類ROM′s會造成相當嚴重的組織損傷。其二級氧化代謝產(chǎn)物，如過氧化氫和醛除了是各種酶活性誘發(fā)劑及白細胞粘著和移行的調(diào)制器外，還是重要的化學促活和趨化性的信使。因此ROM′s能夠通過直接氧化反應起動重要細胞上的親炎癥受體。ROM′s及其二級代謝產(chǎn)物與各種疾病態(tài)相關聯(lián)，這些疾病態(tài)包括炎癥紊亂，如哮喘，支氣管炎和氣腫;各種自身免疫性疾病，如風濕性關節(jié)炎，潰瘍性結腸炎，克羅恩氏病及滑膜炎;以及其它病理生理疾病，包括粥樣動脈硬化，白內(nèi)障，心臟、腎臟或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血/再灌注損傷，血柱形成和栓塞，以及成人呼吸窘迫綜合癥。因此開發(fā)適宜的非生物抗氧劑分子以保護不受ROM′s影響或增進內(nèi)原性抗氧劑活性具有相當大的藥用價值。
內(nèi)原性抗氧化劑網(wǎng)絡依賴于許多機理以預防和限制由ROM′s引起的傷害。該網(wǎng)絡中最突出的成員是維生素E，其與鏈斷裂抗氧化劑相關的膜。該類維生素通過給傳遞的過氧基片斷提供氫原子以終止自由基過氧化損傷膜脂。已被建議通過涉及維生素C，谷胱甘肽，可能還有尿酸的一個交接機理使由此形成的生育酚氧基再還原為有效的維生素。
另一類非常重要的內(nèi)原性抗氧化劑、谷胱甘肽過氧化物酶在其活性位含有硒代胱氨酸基，該基團與分子的氧化還原活性相關。該酶的主要功能是與做為還原劑的谷胱甘肽一起分別將過氧化氫和有機氫過氧化物還原為水和醇。最近據(jù)稱一些簡單的合成有機硒化合物除了具有自由基清除性能外還具有與谷胱甘肽過氧化物酶類似的活性[EP165，534，EP44453，EP198277]。該類物質中被最多文獻所證明的是Ebselen[EP165，534]。最近發(fā)現(xiàn)一些二芳基二硒化物，而非其相應的二芳基硒化物，做為谷胱甘肽過氧化物酶擬態(tài)劑[WO91/01125]比Ebselen更為有效。
在本領域的現(xiàn)有技術中已有一些使用含碲有機化合物做為氧化或過氧化的抑制劑的報導。有機碲化合物已被用于穩(wěn)定潤滑劑和用做防腐蝕劑[US2，626，207，US2，438，876，US2，398，414，F(xiàn)R805，666，GB599，729，US2，385，301，US2，195，539，GB790，281，GB498，315，US4，124，633]。還有一些專利記載了在攝像材料領域使用二芳基碲化物，特別是其二鹵化加成鹽，更確切地說是用做干法成像材料[DE2，005，462，US4，113，496，US4，144，062，JP53-578，17，JP53-142，222，JP59-176，294]。還有關于使用二芳基碲(Ⅳ)化合物做為氧化劑的專利也被披露[US4，013，730，GB2，058，758]。
美國專利US2，195，539提出了下述通式化合物
其中，R和R′每個表示至少含有4個碳原子的烷基，X表示由硫，硒和碲組成的硫族元素中的一種。但唯一的合成實例使用的方法不能用于合成碲化物，因為起始原料之一為二氯化碲。很懷疑固態(tài)該化合物的存在，為此本領域技術人員不能根據(jù)合成方法合成相應的為本發(fā)明目的物的二芳基碲化物(Houben-WeylMethodsofOrganicChemistry，Ed.D.Klamann，VolE12b，Thieme，Stuttgart，1990，Page2)。近來具有如下通式的一類化合物被公開
其中R表示H，OMe或OEt(Singh，AK等，PolyhedronVol10，No23，24，pp2693-2697，1991)。該類化合物被合成以用于科研目地而無技術申請公開。
本發(fā)明涉及具有抗氧化性和/或擬谷胱甘肽過氧化物酶性能的新的二芳基碲化物，其制備方法，藥物用途及含該化合物的藥物制劑。本發(fā)明還涉及一般用于治療的二芳基碲化物，或其鹽和原藥。芳基的定義包括所有取代和未取代的芳基。根據(jù)下述式1的新化合物和前述技術申請中已知化合物均包括在其中。這些化合物在前述現(xiàn)有技術中已有記載。取代基可以是下列式1中定義的取代基，也可以是可與芳核相連的任一取代基。特別優(yōu)選的為式1中定義的以及在US2，195，539和Singh，A.K等在前面結構式中給出的那些取代基。
本發(fā)明的宗旨是提供一種抗氧化劑和/或擬谷胱甘肽過氧化物酶二芳基碲化物，或其對于由或涉及氧化組織損傷造成的紊亂有活性的藥物組合物。
本發(fā)明包括的這類化合物為具有如下通式的被取代的二芳基碲化物
此處ArI和ArII表示相同或不同的帶有如下定義取代基的被取代芳基
其中R11，R12，R13，R21，R22，R23為相同或不同的且均選自氫，含1～5碳原子的烷基，OH，OR1，SH，NH2，NHR1，NH12，NH1R2和SR1，其中R1和R2不相同，且均選自含1～14個碳的碳鏈并選擇性地帶有一個或幾個親水基團的烷基、苯基、植基或膽甾醇或磷脂的衍生物。
假設R11，R12或R13中至少有一個為OH，OR1，SH，NH2，NHR1，NR12，NR1R2或SR1，其中R1和R2定義如上。
進一步假設當R11，R12或R13中的一個為OR1或NR12，則R21，R22或R23中至少有一個選自OH，NH2，SH，NHR1，NR1R2和SR1，其中R1和R2定義如上;更進一步假設當ArI或ArII含有一個OH基團時，則在該芳基部分的其余取代基不能是一個單獨的甲基。
R14，R15，R24和R25為相同或不同的，并獨立地選自氫，含1～5碳原子烷基和含1～5碳原子烷氧基。
上述烷基表示的基團為如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基或戊基。
具有1～5個碳原子的碳鏈表示直碳鏈或支碳鏈，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，或叔丁基。
具有1～14碳的碳鏈表示直碳鏈或支碳鏈，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，辛基或十四烷基。
親水基表示如磺酸，膦酸或羧酸，羥基或氨基。
這些化合物中的某些成員可與酸或堿形成鹽。所有藥用允許的鹽均可用做活性藥劑。鈉鹽，鉀鹽，銨鹽，鈣鹽和鎂鹽以及與鹽酸，氫溴酸，磷酸和硫酸和與有機酸如草酸，富馬酸，酒石酸，丙二酸，乙酸，檸檬酸及琥珀酸形成的鹽為優(yōu)選的。其余優(yōu)選的為有機堿，如賴氨酸，精氨酸，膽堿，1，2-乙二胺，N，N′-二芐基-1，2-乙二胺，2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇，2-氨基-2-甲基丙二醇，benethamine，叔丁胺，胱胺，半胱胺，二乙胺，乙醇胺，六亞甲基四胺，煙酸甲酯，煙酰胺，乙醇胺，哌嗪，吡哆素，亞精胺，精胺，三羥甲基氨基甲烷、二乙醇胺或三乙醇胺。
該類化合物或其鹽可與輔助的還原等同物維生素C或E或N-乙?；腚装彼峄蚱潲}一起給藥。
本發(fā)明還包括與式1二芳基碲化物相應的二芳基碲氧化物或其它碲(Ⅳ)衍生物，例如二鹵化物，二羧酸鹽和二烷氧化物。這些衍生物中的某些物質比其相應的二芳基碲化物1更易溶于水，且在生理條件下易于還原得到式1的活性抗氧劑。該類化合物可被用做原藥。
通式1化合物中優(yōu)選的包括那些化合物，其中芳基帶有選自如下的取代基ⅰ)ArI＝ArII和R11＝R12＝R21＝R22＝H;R13，R14，R15，R23，R24和R25定義如上，ⅱ)ArI≠ArII和R14＝R15＝R23＝R24＝R25＝H;R11，R12，R13，R21和R22定義如上，ⅲ)ArI≠ArII和R11＝R12＝R21＝R22＝H;R13，R14，R15，R24和R25定義如上，ⅳ)ArI＝ArII和R14＝R15＝R24＝R25＝H;R11，R12，R13，R21，R22和R23定義如上。
其它優(yōu)選化合物為上述二芳基碲化物的鹽以及二芳基碲氧化物或上述二芳基碲化物的其它碲(Ⅳ)衍生物，例如二鹵化物，二羧酸鹽和二烷氧化物。
通式1中特別優(yōu)選的化合物如下4，4′二羥基-1，1′-碲二苯4-羥基-1，1′-碲二苯
4-氨基-1，1′-碲二苯2，4′-二羥基-1，1′-碲二苯2，2′-二羥基-1，1′-碲二苯4-(N-甲基氨基)-1，1′-碲二苯N，N′-二甲基-4，4′-二氨基-1，1′-碲二苯N，N′-二甲基-2，4′-二氨基-1，1′-碲二苯N，N′-二甲基-2，2′-二氨基-1，1′-碲二苯N-甲基-N-丙基-4-氨基-1，1′-碲二苯N，N′-二甲基-N，N′-二丙基-2，2′-二氨基-1，1′-碲二苯4-巰基-1，1′-碲二苯4，4′-二巰基-1，1′-碲二苯N，N′-二甲基-4-氨基-4′-羥基-1，1′-碲二苯4-羥基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯4-羥基-2，2′，6，6′-四甲氧基-1，1′-碲二苯4-羥基-2，2′，6，6′-四-(1-甲基乙基)-1，1′-碲二苯N-甲基-4-氨基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯N-甲基-4-氨基-2，2′，6，6′-四甲氧基-1，1′-碲二苯N-甲基-4-氨基-2，2′，6，6′-四(1-甲基乙基)-1，1′-碲二苯4-巰基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯
4-巰基-2，2′，6，6′-四甲氧基-1，1′-碲二苯4-巰基-2，2′，6，6′-四(1-甲基乙基)-1，1′-碲二苯4，4′-二羥基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯4，4′-二羥基-2，2′，6，6′-四甲氧基-1，1′-碲二苯4，4′-二羥基-2，2′-二甲基-6，6′-二乙基-1，1′-碲二苯4，4′-二羥基-2，2′，6，6′-四(1-甲基乙基)-1，1′-碲二苯N，N-′二甲基-4，4′-二氨基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯N，N′-二甲基-4，4′-二氨基-2，2′，6，6′-四甲氧基-1，1′-碲二苯N，N′-二甲基-4，4′-二氨基-2，2′，6，6′-四(1-甲基乙基)-1，1′-碲二苯4，4′-二巰基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯4，4′-二巰基-2，2′，6，6′-四甲氧基-1，1′-碲二苯4，4′-二巰基-2，2′-二甲基-6，6′-二(1-甲基乙基)-1，1′-碲二苯4-羥基-3，5-二甲基-1，1′-碲二苯
4-羥基-3，5-(1-甲基乙基)-1，1′-碲二苯4-羥基-3，5-(1，1-二甲基乙基)-1，1′-碲二苯N-甲基-4-氨基-3，5-二甲基-1，1′-碲二苯N-甲基-4-氨基-3，5-二(1，1-二甲基乙基)-1，1′-碲二苯4-巰基-3，5-二(1，1-二甲基乙基)-1，1′-碲二苯4，4′-二羥基-3，3′，5，5′-四甲基-1，1′-碲二苯4，4′-二羥基-3，3′，5，5′-四(1，1-二甲基乙基)-1，1′-碲二苯4，4′-二巰基-3，3′，5，5′-四甲基-1，1′-碲二苯4，4′-二巰基-3，3′，5，5′-四(1，1-二甲基乙基)-1，1′-碲二苯N，N′-二甲基-4，4′-二氨基-3，3′，5，5′-四甲基-1，1′-碲二苯N，N′-二甲基-4，4′-二氨基-3，3′，5，5′-四(1，1-二甲基乙基)-1，1′-碲二苯2，2′-二羥基-6，6′-二甲基-1，1′-碲二苯2，2′-二羥基-6，6′-二(1-甲基乙基)-1，1′-碲二苯N，N′-二甲基-2，2′-二氨基-6，6′-二(1-甲基乙基)-1，1′-碲二苯2，2′-二巰基-6，6′-二甲基-1，1′-碲二苯
2，2′-二(甲基硫代)-4，4′-二甲氧基-1，1′-碲二苯2-羥基-4′-(甲基硫代)-1，1′-碲二苯4，4′-二羥基-2，2′，3，3′，5，5′，6，6′-八甲基-1，1′-碲二苯4-羥基-4′-甲氧基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯4-羥基-4′-丁氧基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯4-羥基-4′-辛氧基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯4-羥基-4′-十四烷氧基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯N，N′-二苯基-4，4′-二氨基-1，1′-碲二苯4-羥基-4′-十四烷氧基-1，1′-碲二苯4-羧基甲氧基-4′-羥基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯4-羧基甲氧基-4′-羥基-1，1′-碲二苯其它優(yōu)選化合物還包括上述二芳基碲化物的鹽以及二芳基碲氧化物或該二芳基碲化物的其他碲衍生物(Ⅳ)，例如二鹵化物，二羧酸鹽及二烷氧化物。
根據(jù)本發(fā)明，式1化合物意外被發(fā)現(xiàn)具有極為有效的抗氧化性，其中的一些具有極強的分解氫化物及過氧化氫的能力。因此本發(fā)明化合物與上述相應的硫化物和硒化物相比，在自由基清除作用方面具有更高的效率。這些性能的實施例提供如下。在還原當量數(shù)為有效量的環(huán)境中，就其自由基清除功能而言式1化合物還擁有獨特的效力作用于一個催化途徑。該環(huán)境為在正常生理系統(tǒng)中常見的如在哺乳動物組織的細胞溶質，血漿或其它部位中。當由于疾病而需要時，可將輔助的還原等同物如維生素C或E或一種適當?shù)牧虼既绻入赘孰幕騈-乙酰基半胱氨酸與式1化合物一起給藥。
本發(fā)明化合物可與鏈增長部分，最重要的是過氧基，其為和生理有關的分子如脂肪酸例如亞油酸或花生四烯酸過氧化物反應的媒介自由基進行反應生成碲(Ⅳ)氧化物。在適宜的還原劑存在下如上形成的碲氧化物可被還原為二芳基碲化物。存在于生理環(huán)境中的有關還原劑包括維生素C，維生素E，谷胱甘肽，半胱氨酸和硫辛酸以及各種蛋白硫醇。其作用實施例如下。
二芳基硒化物不具備任何與谷胱甘肽過氧化酶類似的活性[WO91/01125]。但卻出乎意料地發(fā)現(xiàn)某些二芳基碲化物，即式1化合物具有極為有效的該種活性。因此，在生理的(如維生素C、E或谷胱甘肽)或合成的(如N-乙酰基半胱氨酸，N-異丁?；腚装彼?，叔丁基硫醇或辛硫醇)還原劑存在下，式1化合物可快速分解有機氫過氧化物或過氧化氫，伴生醇或水。該反應并不消耗式1碲化物。該種類型催化作用的實例提供如下。
本領域技術人員可以看出式1化合物在兩種抗氧劑作用，即上述的基團鏈斷裂和類谷胱甘肽過氧化物作用對應的表現(xiàn)不盡相同。
式1化合物在人或動物體內(nèi)參與重要的病理生理反應。因此有效地阻礙了細胞組織組成分子的降解并可用以除去該降解的有害產(chǎn)物。該化合物具備很強的能力保護細胞組織抵抗由于宿主防御系統(tǒng)過度反應所誘發(fā)的過量氧化物損傷。
為此可將式1化合物用于藥物治療發(fā)生的細胞組織氧化降解或在細胞表面氧化劑啟動親炎癥受體的疾病。這些病癥涉及如發(fā)炎(包括自免疫炎癥)，哮喘，支氣管炎，各種變應性皮膚和系統(tǒng)紊亂，克羅恩氏病，潰瘍性結腸炎，腹腔病(coeliaci)及風濕性關節(jié)炎及各種關節(jié)炎。
式1化合物還可被用于治療白內(nèi)障和成人呼吸窘迫癥。
另外，在關節(jié)硬化和在心臟，腎臟，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血/再灌注損傷和手術后的局部缺血/再灌注損傷以及在血栓形成和栓塞中涉及的氧化損傷而使得這些疾病紊亂可用式1化合物來治療。
在病理上受自由基影響的衰老和腫瘤的發(fā)展以及如Parkinson(帕金森)癥和Alzheimer(海爾茨海默)病也可受到式1化合物的影響。
由特殊放射以及由抗腫瘤或免疫抑制劑和其它體外生物造成的對細胞組織的氧化損傷也通過使用式1化合物得到預防和限制。
式1化合物還可被用于預防如油、潤滑劑或聚合物的技術產(chǎn)品中的氧化，或做為食品的穩(wěn)定劑和防腐劑。
所有本發(fā)明式1化合物均可由下述一或幾種方法制備a)當化合物ArI-Te-Te-ArI被加熱至高于其熔點時，從其中脫碲得到二芳基碲化物ArI-Te-ArI，將二芳基碲化物與銅粉于甲苯或二噁烷中回流可定量地完成該轉化。該方法特別適用于制備對稱的化合物Ⅰ(ArI＝ArII)，因此，用二種不同的二芳基二碲化物ArI-TeTe-ArI和ArII-TeTe-ArII在反應條件下反應，可能分離出對稱的二芳基碲化物和非對稱二芳基碲化物。
b)用有機金屬化合物ArII-M(其中M＝Li、MgBr、MgCl、MgⅠ)或二芳基鎘化合物Ar2IICd處理芳基碲基化合物ArI-TeX(其中X＝F，Cl、Br、I、SCN、CN、OAc、ClO4、NO3)。該方法適宜制備對稱(ArI＝ArII)和非對稱(ArI＃ArII)化合物1。如果存在OH、SH、NH2、NHR1和NHRII基團，在反應中宜將它們保護起來，這些化合物優(yōu)選分別為三甲基甲硅烷基醚或叔丁基二甲基甲硅烷基醚、硫化物和酰胺。去保護反應通常用氟化四丁基銨處理來完成。
c)用等摩爾量的有機金屬試劑ArII-M(其中M＝Li、MgBr、MgCl、MgⅠ)處理二芳基二碲化物ArI-Te-Te-ArI。該方法適宜制備對稱(ArI＝ArII)和非對稱(ArI＃ArII)化合物1。如果存在OH、SH、NH2、NHRI、和NHRII基團，在反應中宜將它們保護起來，這些化合物優(yōu)選的分別為三甲基甲硅烷基醚或叔丁基二甲基甲硅烷基醚、硫化物和酰胺。去保護反應通常用氟化四丁基銨處理來完成。
d)用適宜的還原劑如硫化鈉、二硫化鈉或鉀、硼氫化鈉、Ra-Ni、氫化鋁鋰、硫化鉀、亞硫酸鈉或鉀、二氧化硫脲、鋅、肼或抗壞血酸鈉來處理TeX4(其中X＝F、Cl、Br或I)和取代的芳族胺ArI-H(其中R11、R12和R13中的一個為NHR1、NR1R2或NH2)的1∶2-配合物。在反應中形成的做為中間體的不穩(wěn)定的二芳基二碲化物ArI-Te-Te-ArI經(jīng)加熱或銅粉誘導失去一個碲原子。該方法適宜制備帶有如上定義的NHR1、NR1R2或NH2取代基的對稱化合物1(ArI＝ArII)。
e)用還原劑如硫化鉀、亞硫酸氫鈉或鉀、二氧化硫脲、硫化鈉、二亞硫酸鈉或鉀、硼氫化鈉、Ra-Ni、碘化甲基鎂、氫化鋁鋰、鋅、肼或抗壞血酸鈉來還原二芳基碲(Ⅳ)衍生物
(其中X和Y是F、Cl、Br、I、OH、SCN、CN、OMe、SR、OAc)或
(其中X＝O，S或NSO2Ph)。
f)用還原劑如硫化鈉、二亞硫酸鈉或鉀、硼氫化鈉、硫化鉀、亞硫酸鈉或鉀、二氧化硫脲、Na-Ni、氫化鋁鋰、鋅、肼或抗壞血酸鈉來還原芳基碲(Ⅳ)三鹵化物ArI-TeX3(其中X＝F、Cl、Br、I)并且經(jīng)熱或銅誘導所形成的二芳基二碲化物失去碲原子。該方法適宜制備對稱化合物1(ArI＝ArII)。
g)用1當量適宜的Te(Ⅱ)化合物如二(苯基乙炔基)碲化物或1，1-二氯-2，5-二氫碲基苯(1，1-clichloro-2，5-dihydrotellurophene)與2當量有機金屬試劑ArI-M(其中M＝Li、MgBr、MgCl、MgⅠ)反應。該方法適宜制備對稱化合物1(ArI＝ArII)。如果存在OH、SH、NHR1或NH2基團，在反應中宜將它們保護起來，這些化合物優(yōu)選的分別為三甲基甲硅烷基醚或叔丁基二甲基甲硅烷基醚、硫化物和酰胺。去保護反應通常用氟化四丁基銨處理來完成。
h)用在極性溶劑如DMSO或DMF中的碲氰酸鉀或堿金屬碲化物M2Te(M＝Li、Na、K)處理芳基重氮鹽ArIN2+X-，其中X＝Cl、Br、BF4。該方法僅適宜制備對稱化合物1(ArI＝ArII)。在反應中常常有少量副產(chǎn)物二芳基二碲化物ArI-Te-Te-ArI生成。這些化合物通常經(jīng)加熱或銅誘導失去一個碲原子得到純的二芳基碲化物1。
i)用芳基鹵化物ArI-X(其中X＝Cl、Br、I)處理在極性非質子傳遞溶劑(如DMF、DMSO、THF)或液氨中的堿金屬碲化物M2Te(其中M＝Li、Na、K)。該方法僅適宜制備對稱化合物1(ArI＝ArII)。
j)在200-250℃密封管中用元素碲熱分解二芳基汞化合物Ar2IHg或四芳基錫化合物Ar4ISn。該方法僅適宜制備對稱化合物1(ArI＝ArII)k)在紫外光照射下用芳基鹵化物ArII-X(其中X＝Cl、Br、I)處理在非質子傳遞溶劑或液氨中的堿金屬碲鹽ArI-TeM(M＝Li、Na、K)。
l)用芳烴重氮鹽ArIIN2X(X＝Cl、Br、I、BF4)處理堿金屬碲鹽ArI-TeM(M＝Li、Na、K)。
m)用二芳基汞化合物ArI2Hg處理三烷基膦碲化物R3P＝Te(R＝Me、Et、Pr、Bu)。該方法僅適宜制備對稱化合物1(ArI＝ArII)。
n)熱分解四芳基碲化合物ArI4Te除去ArI-ArI。該方法僅適宜制備對稱二芳基碲化物1(ArI＝ArII)。
o)熱分解二芳基烷基碲化合物ArIArIITe+RX-(R＝低級烷基或芐基)或用適宜還原劑如烷基鎂鹵化物或堿金屬還原三芳基碲化合物ArI3Te+X-(X＝Cl、Br、I、F)。
p)在丙酮或丙酮/乙腈中用芳烴重氮鹵化物ArIIN+2X-(X＝Cl、Br、I)處理二芳基二碲化物ArITeTeArI。產(chǎn)物為二芳基碲化物ArI-Te-ArII和二芳基碲二鹵化物
的1∶1混合物。用適宜還原劑(硫化鈉或鉀、亞硫酸氫鈉或鉀、二氧化硫脲、硼氫化鈉、Ra-Ni、氫化鋁鋰、鋅、肼或抗壞血酸鈉)還原之后，得到非對稱碲化物ArI-Te-ArII。該方法也適宜制備對稱碲化物(ArI＝ArII)。
q)用烷基化試劑處理含有一個或幾個親核取代基(OH、SH、NH2、NHRI或NHRII基團)的二芳基碲化物ArI-Te-ArII，得到單，二或多烷基化產(chǎn)物。烷基化試劑可以是含有1-14個碳原子的非取代烷基鹵化物或烷基磺酸鹽，也可以是含有一個或幾個親水取代基(宜將其保護起來)如羧酸、磺酸、磷酸或羥基或氨基的烷基鹵化物或磺酸鹽。
本發(fā)明化合物可用于防病和治病。當每天給藥于人體在0.1mg/Kg至50mg/Kg范圍內(nèi)是有效的。預防給藥可以使用相對低的用量。
本發(fā)明化合物可以經(jīng)口服、靜脈或通過吸入給藥?？梢允褂盟鼈儤藴蕜┝繂挝恍问饺缙瑒?、囊劑、糖衣藥丸、錠劑、
劑、乳劑、懸液，其中局部使用方式最好為栓劑或經(jīng)舌下給藥。對于吸入劑可以使用低顆粒體積的散劑和經(jīng)有或無藥物惰性載體的散劑-吸收器給藥。
使用幾組標準檢定表明式Ⅰ化合物對被傳遞的游離基過氧化過程和對除去的有害助氧劑分子兩者都表現(xiàn)出抗氧化劑活性。其結果列于表Ⅰ和Ⅱ及

圖1中，其中抗氧化劑作用在三個獨立的典型系統(tǒng)中是明顯的。由式1化合物表示的獨特的催化作用方式在圖2至圖4中得以表明。
在鼠肝微粒體中的脂過氧化作用。在冰冷蔗糖(250mM/磷酸鹽(50mM)緩沖液，PH＝4使用polytron)中將雄性SpragueDawley鼠肝放血，切開并勻化。均漿于12000g在4°下一次離心30分鐘，上層清液于105000g在4°下再次離心60分鐘。在用于試驗前，形成的顆粒被再懸浮并用150mMKCl洗滌兩次。在每組試驗前制備新鮮的微粒體。
微粒體的脂過氧化作用在如下組成的培育液中完成。在PH7.4的磷酸鹽(50mM)緩沖液中孵育液(1ml)，其含有微粒體蛋白質(1mg)、ADP(200μM)、FeSO4(1μM)和載體/試驗物，在加入引發(fā)激發(fā)劑抗壞血酸(50μM)之前，培育液在37°預保溫5分鐘。硫代巴比土酸(TBA)反應性物質(丙二醛等價物)在抗氧化劑處理的樣品中經(jīng)30分鐘孵育的累積量與僅用DMSO載體處理的微粒體中的對照量相比較進行篩選實驗。由化合物濃度的有效范圍的最適宜曲線來計算個體50%抑制濃度(IC50值)。對照例證明在系統(tǒng)中化合物不與TBA反應性物質反應。在所有情況下，孵育液的DMSO濃度低于0.5%(V/V)。該載體濃度不影響過氧化作用的時程或在30分鐘之后的過氧化作用的程度。
經(jīng)測定前述的微粒體的三氯乙酸沉淀樣品上層清液中累積的TBA-反應物來評定脂過氧化作用[ThurmanRG，LeyHG和ScholzR.Hepaticmicosomalethaneloxidation.Hydrogenperoxideformationandtheroleofcatalase.EurJBiochem25420-425，1972]。
簡單地說，孵育液的等分試樣(0.5ml)與含有10mM丁基化的羥基甲苯的等體積三氯乙酸(TCA)(10%V/V)混合并繼而與TBA在95℃下反應15分鐘。接著離心(1000g，5分鐘)樣品，在535nm處測定吸光度。用摩爾消光系數(shù)1.56×105M-1cm-1確定丙二醛等價物(MDA)的濃度。
結果列于表1中，其說明了微摩爾或甚至低于微摩爾濃度的式1化合物均有效地抑制了與生理有關的膜構成的過氧化損壞。
類谷胱甘肽過氧化物酶活性。谷胱甘肽過氧化物酶的主要功能是在一種做為化學計量還原劑的硫醇(谷胱甘肽)存在下將過氧化氫和有機氫過氧化物分別還原為水和醇。與此模擬該作用的合成化合物被認為具有類似谷胱甘肽過氧化物酶的作用。
使用1H-NMR方法來測定式1化合物的類谷胱甘肽過氧化物酶的活性。在此測定中，將被評定的催化劑加入含有硫醇(N-乙酰半胱氨酸或叔丁基硫醇)和過氧化氫的經(jīng)嚴格清洗的NMR管中。通過記錄在全部時間間隔內(nèi)的溶液1H NMR光譜和測定的硫醇的半衰期來確定類谷胱甘肽過氧化物酶的活性。此數(shù)值與無催化劑存在下的硫醇的半衰期數(shù)值(對照)一起列于表Ⅱ中。顯然例舉的化合物與對照例比較顯示了強的催化作用。
對亞油酸受激自氧化作用的抑制。在使用2，2′-偶氮二(2-甲基戊腈)的體系中將式Ⅰ化合物作為甲醇中亞油酸的過氧化作用的誘導物來研究其作用機理[J.M.Braughler，J.F.PregenzerFreeRed.Biol.Med.1987，7，125]。如圖1證明的，在此體系中，4，4′-二羥基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯為脂過氧化作用的有效抑制劑。碲化物在這些條件下于鏈中止反應中與傳遞的過氧化氫基反應完全轉化成相應的碲氧化物。然而，該碲氧化物被硫醇、抗壞血酸或維生素E很有效還原成有效的抗氧化劑碲化物。在圖2和3中舉例說明了該催化劑的作用，該催化劑的作用是在以上完成的亞油酸過氧化作用中經(jīng)調(diào)節(jié)4，4′-二羥基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯和其相應的氧化物而獲得的。圖表清楚地證明了在分別加入等摩爾量的抗壞血酸或硫醇基礎上，碲化物的再生。
在生理條件下，環(huán)境促使式1抑制劑的再循環(huán)將常常發(fā)生。
圖4中表示的催化循環(huán)用示意圖總結了由式1化合物行使的斷鏈抗氧化劑活性和類谷胱甘肽過氧化物酶的作用。
表1在微粒體的過氧化作用測定中二芳基碲化物1的抗氧化性能化合物1 IC50(μM)14-羥基-1，1′-碲二苯0.132，2′-二羥基-1，1′-碲二苯0.17N，N′-二甲基-4，4′-二氨基-1，1′-碲二苯0.18N，N′-二苯基-4，4′-二氨基-1，1′-碲二苯0.934，4′-二羥基-1，1′-碲二苯0.214，4′-二羥基-3，3′，5，5′-四(1，1′-二甲基乙基)-1，1′-碲二苯＞2.54，4′-二羥基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯0.854，4′-二羥基-2，2′，3，3′，5，5′，6，6′-八甲基-1，1′-碲二苯0.404，4′-二羥基-3，3′，5，5′，-四甲基-1，1′-碲二苯0.174-羥基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯1.054-羥基-4′-甲氧基-2，2′，6，6′，-四甲基-1，1′-碲二苯1.154-羥基-4′-丁氧基-2，2′，6，6′，-四甲基-1，1′-碲二苯0.834-羥基-4′-辛氧基-2，2′，6，6′，-四甲基-1，1′-碲二苯＞2.54-羥基-4′-十四烷氧基-2，2′，6，6′，-四甲基-1，1′-碲二苯＞2.51IC50值是由5nM-2.5μM范圍內(nèi)的十二個濃度點測定的表Ⅱ 用催化硫醇被H2O2氧化的能力來測定二芳基碲化物1的類谷胱甘肽過氧化物酶的活性化合物1 半衰期(分鐘)1N-乙酰基-叔丁基-半胱氨酸2硫醇34,4'-二羥基-1,1'-碲二苯1112,2'-二羥基-1,1'-碲二苯663N,N'-二甲基-4,4'-二氨基-1,1'-碲二苯5128N,N'-二苯基-4,4'-二氨基-1,1'-碲二苯232144,4'-二羥基-3,3',5,5'-四甲基-1,1'-碲二苯1144,4'-二羥基-2,2',6,6'-四甲基-1,1'-碲二苯 180 -4對比3300>>50001用1H NMR光譜中的積分來測定硫醇的半衰期。N-乙酰基半脫氨酸在4.62ppm處的峰消失了;而在4.73ppm處出現(xiàn)了新的特征峰。叔丁基硫醇在1.40ppm處的單重吸收峰消失，在1.29ppm處出現(xiàn)了另一個特征單峰。表Ⅱ中的數(shù)值不適合硫醇被H2O2本身(＝對照)慢的自氧化作用。
2將H2O2(4.7μL，30%)和被測定的溶于10μL CD3OD/CHCl3中的催化劑(2.7×10-7mol)加入到溶于750μL D2O和CD3OD的4/1混合物中的N-乙?；腚装彼?15mg)中。
3將H2O2(4.7μL，30%)和被測定的溶于10μL CD3OD/CDCl3中的催化劑(2.7×10-7mol)加入到溶于750μL CD3OD中的叔丁基硫醇(10μL)中。
4未測到圖1.AMVN-誘導的亞油酸過氧化作用形成的共軛二烯。
圖2.經(jīng)加入(箭頭所示)抗壞血酸，碲化物由其碲氧化物的再生圖3.經(jīng)加入(箭頭所示)巰基甲基氧丙基左旋脯氨酸，碲化物由其碲氧化物的再生。
圖4.式1化合物的催化抗氧化劑作用。
實施例實施例C14-羥基-1，1′-碲二苯在氮氣氛-78℃條件下，向二苯基二碲化物(0.50g，1.22mmol)的無水THF(15mL)溶液中加入溴(63μL，1.23mmol)來制備苯基碲溴化物溶液。用注射器向此溶液中加入在-78℃條件下于無水THF(10mL)中使叔-丁基鋰(2.9mL;1.7M，4.9mmol)和1-溴-4(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯(0.70g，2.4mmol)反應而制備的1-鋰-4(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯。在-78℃下1小時之后，移去冷浴并繼續(xù)攪拌2小時。后處理步驟包括蒸去溶劑、將產(chǎn)物萃取至CH2Cl2中，用水洗滌并干燥有機相。蒸發(fā)后剩余物溶于無水THF(10ml)中，并在冰浴中用氟化四丁基銨(2mL;1M，2.0mmol)處理30分鐘除去甲硅烷基保護基團。重復以上描述的后處理步驟，經(jīng)色譜法(SiO2/CH2Cl2)得到粗產(chǎn)物。為了除去一些殘余的苯酚，將產(chǎn)物溶于CH2Cl2/己烷(1/1)中，加入SO2Cl2直至不再有4-羥基-1，1′-碲二苯二氯化物沉淀生成。二氯化物然后在分液漏斗中用在水/醚中的Na2S2O5還原，產(chǎn)物通過短硅膠柱(CH2Cl2)。得到0.10g(14%)4-羥基-1，1′-碲二苯，m.p.65℃，(測得C，48.62;H，3.26。C12H10OTe理論值C，48.40;H，3.38)δH(250MHz;CDCl3)4.81(s，1H)，6.73(d，2H)，7.14-7.26(多重峰，3H)，7.57(m，2H)，7.68(d，2H)。
實施例C22，2′-二羥基-1，1′-碲二苯在氮氣氛-78℃條件下，向攪拌的2-溴苯酚(0.98g，5.7mmol)的無水THF(40mL)溶液中加入叔丁基鋰(10mL，1.7M，17.0mmol)。1小時后，移去冷浴使溫度升至室溫。然后加入磨得很細的元素碲(0.73g，5.7mmol)，當僅有痕量未反應碲剩余時，繼續(xù)攪拌1小時。然后將溶液倒入含有K3Fe(CN)6(1.87g，5.7mmol)的水(100mL)中并用乙酸酸化。用CH2Cl2(3×50mL)萃取得到碲化物和二碲化物的混合物，其在乙醇中回流加熱1.5小時脫去元素碲。經(jīng)色譜法(SiO2;CH2Cl2)得到0.5g(56%)2，2′-二羥基-1，1′-碲二苯，m.p.133-4℃，δH(250MHz;CDCl3)5.85(s，2H)，6.78(m，2H)，6.96(d，2H)，7.25(m，2H)，7.51(d，2H)(測得C，46.05;H，3.25。C12H10O2Te理論值C，45.93;H，3.25)。
實施例C3N，N′-二甲基-4，4′-二氨基-1，1′-碲二苯模擬用文章[G.T.Morgan和H.Burgess，J.Chem.Soc.1103(1929)]中的方法由N-甲基苯胺和TeCl4制備2∶1-配合物。向配合物(1.29g，2.67mmol)的CH2Cl2(20mL)懸浮液中加入Na2S2O5(1.01g，5.33mmol)的水(20mL)溶液。當將NaHCO3分批加入以中和水相時(PH＝7-8)，生成的紅色沉淀溶解。分離之后，水相用另外的CH2Cl2(2×25mL)萃取。干燥(CaCl2)并蒸發(fā)合并的有機相。將半固體剩余物慢慢通過(10小時)硅膠柱，其變暗原因是沉淀了元素碲。但TLC表明一些二碲化物仍留在產(chǎn)物中。所以將產(chǎn)物溶于二噁烷(20mL)中并用活化的銅(1.1g)回流10分鐘。得到0.29g(64%)N，N′-二甲基-4，4′-二氨基-1，1′-碲二苯，δH(250MHz;CDCl3)2.79(s，3H)，3.7-3.8(bs，1H)，6.45(d，2H)，7.54(d，2H)。碲化物被轉化成相應的Te，Te-二氯化物，按如下步驟進行將磺酰氯(0.022mL，0.26mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液滴加入N，N′-二甲基-4，4′-二氨基-1，1′-碲二苯(0.09g，0.26mmol)的CH2Cl2(3mL)冰冷溶液中。溶液立即變綠，在2分鐘之后加入己烷(10mL)生成綠色沉淀。在制冷器中放置2小時后過濾出綠色沉淀，得95mg(89%)。用乙醇兩次重結晶得到分析樣品，m.p.140-50℃(分解)，δH(250MHz，DMSO-d6)2.70(s，3H)，6.35(bs，1H)，6.62(d，2H)，7.60(d，2H)。(實測值C，41.05;H，3.79 C14H16Cl2N2Te理論值C，40.93;H，3.93)實施例C4N，N′-二苯基-4，4′-二氨基-1，1′-碲二苯按實施例C3中描述的方法來處理模擬文章[G.T.Morgan和H.Burgess J.Chem.Soc.l103(1929)]中的方法而制備的N-苯基苯胺和TeCl4(3.0g，4.9mmol)的2∶1-配合物。得到0.59g(51%)N，N′-二苯基-4，4′-二氨基-1，1′-碲二苯，m.p.91℃，δH(250MHz;CDCl3)5.67(s，2H)，6.88(d，4H)，6.94(m，2H)，7.05(d，4H)，7.25(m，4H)，7.58(d，4H)(測得C，62.02;H，4.26。C24H20N2Te理論值C，62.12;H，4.34)實施例C54，4′-二羥基-1，1′-碲二苯將三氯化4-羥基苯基碲(5.0g，15.3mmol)加入含有在水(100mL)和CH2Cl2(100mL)中的Na2S2O5(6.0g，31.6mmol)的分液漏斗中。用力振動生成的帶紅黑色的不均勻混合物，過濾除去不溶的物質，用沸騰的CH2Cl2(100mL)萃取并與分液漏斗中分出的有機相合并。干燥、蒸發(fā)之后，剩余物溶于二噁烷(30mL)中并與活化的銅粉回流加熱1小時。此處理引起溶液脫色。將銅剩余物過濾，在減壓下蒸發(fā)濾液并用CH2Cl2/己烷重結晶得到0.55g(23%)4，4′-二羥基-1，1′-碲二苯，m.p.102-3℃(測得C，45.67;H，3.16。C12H10O2Te理論值C，45.93;H，3.21。δH(250MHz;CDCl3)4.68(s，2H)，6.69(d，4H)，7.58(d，4H)。
實施例C64，4′-二羥基-3，3′，5，5′-四(1，1-二甲基乙基)-1，1′-碲二苯在CCl4(25mL)中將2，6-二叔丁基苯酚(1.02g，4.04mmol)和TeCl4(1.33g，4.94mmol)回流30分鐘。有元素碲沉淀并使溶液變黑。加入Na2S2O5(3.0g，15.8mmol)的H2O(25mL)溶液。將混合物攪拌15分鐘、過濾并將濾液移入分液漏斗中加入另外的水(30mL)和CH2Cl2(30mL)。相被分離，水相與另外部分CH2Cl2(25mL)一起振蕩。干燥(MgSO4)并蒸發(fā)合并的有機相。固體剩余物溶于二噁烷中并與活化的銅回流30分鐘。冷卻后，用硅藻土過濾混合物并蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜(SiO2;CH2Cl2/己烷9/1→5/5)得到0.18g(15%)4，4′-二羥基-3，3′，5，5′-四(1，1-二甲基乙基)-1，1′-碲二苯，黃色微晶粉沫，m.p.121-2℃，δH(250MHz;CDCl3)1.39(s，18H)，5.22(s，1H)，7.50(s，2H)，(實測C，62.36;H，7.80。C28H42O2Te理論值C，62.48;H，7.86)。
實施例C74，4′-二羥基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯向4-溴-3，5-二甲基苯酚(0.50g，2.49mmol)的三乙胺(3mL)中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.40g，2.65mmol)。然后將混合物迅速加熱至90℃并在室溫下攪拌過夜。向非均相體系中加入無水乙醚，過濾出Et3NH+Cl-之后，蒸發(fā)剩余物經(jīng)SiO2色譜(CH2Cl2)得到0.76g(97%)4-溴-3，5-二甲基-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯。將2.75g(8.7mmol)該物質溶于無水THF(50mL)中并在-78℃Ar氣氛下加入叔丁基鋰(10.3mL，1.7M;17.5mmol)。40分鐘后移去冷浴，加入磨得很碎的元素碲(1.11g，8.7mmol)。當幾乎所有碲消失(～1小時)時，將溶液倒入含有K3Fe(CN)6(2.90g，8.7mmol)的水(100mL)中。加入CH2Cl2(150mL)萃取生成的二碲化物。粗產(chǎn)物溶于二噁烷(50mL)中并與活化的銅粉(5.5g，87mmol)加熱直至二碲化物的紅色消失(1小時)。過濾、蒸發(fā)得到2.4g(92%)粗碲化物。2.2g(3.68mmol)該物質溶于無水THF(25mL)中并在0℃加入氟化四丁基銨(15mL，1M;15.0mmol)。30分鐘后，將反應混合物倒入水/CH2Cl2中。分離有機相，干燥并蒸發(fā)，將產(chǎn)物再溶于CH2Cl2/EtOH中。加入己烷生成1.28g沉淀物4，4′-二羥基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯(94%)，m.p.170-80℃d(THF/己烷)δ(250MHz;CDCl3/DMSO-d6＝9/1)2.32(s，12H)，6.57(s，4H)，8.61(s，2H)。(實測C，51.74;H，4.89。C16H18O2Te理論值C，51.95;H，4.90)。
實施例C84，4′-二羥基-2，2′，3，3′，5，5′，6，6′-八甲基-1，1′-碲二苯在0℃下將氟化四丁基銨(1.13mL，1.0M;1.13mmol)加至4，4′-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，2′，3，3′，5，5′，6，6′-八甲基-1，1′-碲二苯(0.37g，0.57mmol)的THF(15mL)溶液中。10分鐘之后，加入水(50mL)，用二氯甲烷(3×50mL)萃取溶液。合并有機相在低溫下濃縮至體積5-10mL。加入己烷(50mL)之后，將溶液放置在冰箱中過夜。濾出黃色結晶0.14g(58%)，m.p.150℃d，δH(250MHz;DMSO-d6)2.07(s，6H)，2.31(s，6H)，8.07(s，1H)。該物質由于分解不能被進一步精制和分析。
實施例C94，4′-二羥基-3，3′，5，5′-四甲基-1，1′-碲二苯將2，6-二甲基苯酚(4.0g，32.8mmol)和四氯化碲(4.4g，10.3mmol)在CCl4(50mL)中攪拌70小時。過濾出生成的綠色固體，用CCl4洗滌并干燥得到5.4g 4-羥基-3，5-二甲基苯基碲三氯化物。將2.0g(5.6mmol)該物質溶于甲醇(30mL)中，攪拌下滴加在水(6mL)中的抗壞血酸鈉(3.3g，16.8mmol)。1.5小時后，加入CH2Cl2，反應混合物用水萃取。蒸去有機層后，得到的碲化物和二碲化物溶于二噁烷(50mL)中并與銅(1.5g)回流2小時。產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(CH2Cl2)得到0.50g(48%)4，4′-二羥基-3，3′，5，5′-四甲基-1，1′-碲二苯，m.p.135℃，δH(250MHz;CDCl3)2.19(s，12H)，4.60(s，2H)，7.37(s，4H)，(實測C，51.83;H，4.92。C16H18O2Te理論值C，51.95;H，4.90)。
實施例C104-羥基-4′-甲氧基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯在干燥氮氣氛下將DMSO(6mL)加至氫化鈉(0.018g 80%;0.60mmol)和4，4′-二羥基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯(0.185g，0.50mmol)中。當氫放出中止時(～10分鐘)加入甲基碘(37μl，0.60mmol)，混合物在90℃攪拌2小時。用水(30mL)稀釋后，用CH2Cl2(3×25mL)萃取、干燥(MgSO4)、蒸發(fā)，經(jīng)快速色譜(SiO2/CH2Cl2)得到0.069g(30%)4-羥基-4′-甲氧基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯，m.p.181-2℃(CH2Cl2/己烷)。δH(250MHz;CDCl3)，2.35(s，6H)，2.37(s，6H)，3.76(s，3H)，4.51(s，1H)，6.56(s，2H)，6.62(s，2H)。
實施例C114-羥基-4′-丁氧基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯按實施例C10(甲基碘換成1-溴丁烷)中描述的方法制備標題化合物，產(chǎn)率41%，m.p.131-5℃(CH2Cl2/己烷)。δH(250MHz;CDCl3)，0.96(t，3H)，1.47(m，2H)，1.73(m，2H)，2.35(s，6H)，2.36(s，0H)，3.90(t，2H)，4.52(s，1H)，6.56(s，2H)，6.62(s，2H)。
實施例C124-羥基-4′-(1-辛氧基)-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯按實施例C10(甲基碘換成1-溴辛烷)中描述的方法制備標題化合物，產(chǎn)率35%，m.p.87-9℃(CH2Cl2/己烷)。δH(250MHz;CDCl3)，0.66(t，3H)，1.20-1.50(多重峰，10H)，1.75(m，2H)，2.35(s，6H)，2.36(s，6H)，3.69(t，2H)，4.50(s，1H)，6.56(s，2H)，6.62(s，2H)。
實施例C134-羥基-4′(1-十四烷氧基)-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯按實施例C10(甲基碘換成1-溴十四烷;色譜法中己烷/EtOAc＝9/1)中描述的方法制備標題化合物，產(chǎn)率13%，m.p.92-3℃(己烷)。δH(250MHz;CDCl3)，0.68(t，3H)，1.20-1.50(多重峰，22H)，1.74(m，2H)，2.35(s，6H)，2.36(s，6H)，3.69(t，2H)，4.49(s，1H)，6.56(s，2H)，6.62(s，2H)。
實施例C144-羥基-4′(1-十四烷氧基)-1，1′-碲二苯按實施例C10(甲基碘換成1-溴十四烷，使用4，4′-二羥基-1，1′-碲二苯作為碲化物起始物)中描述的方法制備標題化合物，產(chǎn)率36%，m.p.71-2℃(己烷)。δH(250MHz;CDCl3)，0.68(t，3H)，1.20-1.50(多重峰，22H)，1.76(m，2H)，3.92(t，2H)，4.70(s，1H)，6.69(d，2H)，6.75(d，2H)，7.57(d，2H)，7.62(d，2H)。
實施例C154-羧基甲氧基-4′-羥基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯在氮氣氛下，將氫化鈉(0.0115g 80%，0.38mmol)和4，4′-二羥基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯(0.120g，0.32mmol)放入裝有回流冷凝器的燒瓶中。然后加入無水四氫呋喃(10mL)，攪拌反應混合物直至氣體放出中止(～30分鐘)。然后加入溴化乙酸甲酯(62mL，0.65mmol)，將燒瓶回流加熱24小時。冷卻后，用水(50mL)稀釋，用CH2Cl2萃取(3×25mL)、干燥(MgSO4)有機相，蒸發(fā)并經(jīng)快速色譜(SiO2;CH2Cl2/MeOH＝99/1)，得0.058g(41%)4-甲酯基甲氧基-4′-羥基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯，δH(250MHz;CDCl3)，2.34(s，6H)，2.36(s，6H)，3.60(s，3H)，4.59(s，2H)，6.57(s，2H)，6.62(s，2H)。將以上甲酯(0.020g，0.045mmol)與LiOH×H2O(0.003g，0.07mmol)在THF/水＝3/2(5mL)中攪拌。21小時后，加入水(5mL)，接著加入2M HCl直至溶液呈酸性。用醚萃取、干燥(MgSO4)、蒸發(fā)溶劑得到0.019g(100%)4-羧基甲氧基-4′-羥基-2，2，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯，m.p.120℃分解(CH3OH/H2O)。δ(250MHz;DMSO-d6)，2.23(s，6H)，2.27(s，6H)，4.61(s，2H)，6.51(s，2H)，6.66(s，2H)，9.35(s，1H)，13.0(brs，1H)。
實施例C164-羧基甲氧基-4′-羥基-1，1′-碲二苯按實施例C15中描述的方法，將4，4′-二羥基-1，1′-碲二苯轉化為4-甲酯基甲氧基-4′-羥基-1，1′-碲二苯，產(chǎn)率35%。δH(250MHz;CDCl3)，3.80(s，3H)，4.61(s，2H)，5.57(s，1H)，6.69(d，2H)，6.74(d，2H)，7.57(d，2H)，7.59(d，2H)。按實施例C15中描述的方法水解得到標題化合物，產(chǎn)率88%，m.p.120-8℃分解(CH3OH/H2O)，δH(250MHz;DMSO-d6)，4.65(s，2H)，6.68(d，2H)，6.80(d，2H)，7.51(d，2H)，7.53(d，2H)，9.67(s，1H)，13.0(br s 1H)。
實施例C174-羥基-1，1′-碲二苯在-78℃向氬氣氛下的4-溴苯酚(0.34g，1.97mmol)的無水THF攪拌溶液中滴加叔丁基鋰(3.48mL，1.7M，5.9mmol)。15分鐘后，滴加苯基乙炔基苯基碲化物(0.60g，1.97mmol)的無水THF溶液并持續(xù)攪拌1小時。后處理步驟包括在-78℃水解、加熱反應混合物，用水稀釋，用CH2Cl2萃取，蒸發(fā)并用CH2Cl2/己烷重結晶得到0.42g(72%)4-羥基-1，1′-碲二苯，m.p.65℃。
實施例C184-羥基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯在室溫氮氣氛下，將在己烷(5mL)中的溴(0.189g，1.18mmol)加至2，6-二甲基苯基二碲化物(0.55g，1.18mmol)的己烷(30mL)和THF(10mL)混合物的溶液中制備2，6-二甲基苯基碲基溴化物。在室溫下用注射器向此溶液中加入在-78℃下由叔丁基鋰(2.8mL;1.7M，4.76mmol)和在THF(10mL)中的1-溴-2，6-二甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯(0.75g，2.38mmol)反應而制備的1-鋰-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯。2小時后，綜合加工步驟包括加入H2O/CH2Cl2，分離有機相，干燥、蒸發(fā)，加入氟化四丁基銨(3.0mL;1.0M，3.0mmol)使得到的產(chǎn)物(溶于3mL THF)脫去保護基。加入H2O/CH2Cl2之后，分離、干燥、蒸發(fā)，經(jīng)快速色譜(SiO2;CH2Cl2)得到標題化合物，摻有一些3，5-二甲基苯酚雜質。升華(20℃/10-2mmHg/15小時)除去雜質，剩下0.35g(42%)4-羥基-2，2′，6，6′-四甲基-1，1′-碲二苯(測得C，54.13;H，5.08，C16H18OTe理論值C，54.30;H，5.13)δH(250MHz;CDCl3)2.34(s，6H)，2.37(s，6H)，4.56(s，1H)，6.57(s，2H)，7.00-7.08(多重峰，3H)，MP.139-140℃。
用口服藥物制劑給藥(式1化合物)以治療如克羅恩病、潰瘍結腸炎或風濕性關節(jié)炎。
實施例P1普通片劑二芳基碲化物100mg無水乳糖300mg微晶纖維素60mg硬脂酸鎂8mg實施例P2包衣片劑二芳基碲化物100mg乳糖300mg聚乙烯吡咯烷酮40mg硬脂酸鎂8mg羥丙基甲基纖維素8mg聚乙二醇1mg滑石1mg二氧化鈦1mg實施例P3胃不溶片劑二芳基碲化物100mg乳糖300mg聚乙烯吡咯烷酮40mg硬脂酸鎂8mg乙酸鄰苯二甲酸纖維素10mg
三醋精1mg實施例P4用于小腸的胃不溶緩釋顆粒二芳基碲化物200mg/g乳糖448mg/g微晶纖維素200mg/g羥丙基纖維素50mg/gAquacoatECD3020mg/g乙酰檸檬酸三丁酯2mg/gEudragitL100-5550mg/g檸檬酸三乙酯5mg/g滑石25mg/g實施例P5用于結腸的胃不溶緩釋顆粒二芳基碲化物200mg/g乳糖400mg/g微晶纖維素200mg/g羥丙基纖維素50mg/gEudragitNE30D50mg/gEudragitS10050mg/g滑石50mg/g實施例P6口服混懸液二芳基碲化物10mg
鋁硅酸鎂5mg羧甲基纖維素鈉粘性介質5mg對羥基苯甲酸甲酯0.8mg對羥基苯甲酸丙酯0.2mg多乙氧基醚805mg山梨醇70%150mg甘油100mg精制水至1ml式1化合物以藥物制劑形式局部施用給藥用于治療如風濕性和其他類型關節(jié)炎。
實施例P7藥膏二芳基碲化物10mg鯨蠟醇50mg液體石蠟200mg白色軟石蠟至1g實施例P8乳油O/W二芳基碲化物10mg液體石蠟10mg白色軟石蠟100mgCetostearylAlcohol100mg
Cetomacrogol100020mg檸檬酸1mg檸檬酸鈉2mg對羥基苯甲酸甲酯1mg精制水至1g實施例P9乳油W/O二芳基碲化物10mg液體石蠟50mg白色軟石蠟350mgCetostearylAlcohol30mg檸檬酸1mg檸檬酸鈉2mg脫水山梨糖醇單油酸酯50mg對羥基苯甲酸甲酯1mg精制水至1g式1化合物可以在直腸給藥的藥物制劑形式用于治療如克羅恩氏病或潰瘍結腸炎。
實施例P10高粘性灌腸劑二芳基碲化物1mg氯化鈉8mg對羥基苯甲酸甲酯0.8mg
對羥基苯甲酸丙酯0.2mg高粘性羧甲基纖維素鈉25mg多乙氧基醚800.5mg精制水至1ml實施例P11灌腸劑，粘性介質二芳基碲化物1mg氯化鈉8mg對羥基苯甲酸甲酯0.8mg對羥基苯甲酸丙酯0.2mg羧甲基纖維素鈉粘性介質7.5mg多乙氧基醚800.5mg精制水至1ml式1化合物以吸入藥物制劑形式給藥實施例P12將二芳基碲化物微粉化成適于吸入治療的顆粒粒度(質量平均直徑＜5μm)，微小粒子粉來被聚集成直徑小于1mm的軟球體。將150mg聚集的粉沫裝入粉沫吸入器Turbuhaler
(AB Astra)中。吸收器的劑量單位設計成能給出1.0mg標定劑量。
實施例P13將二芳基碲化物微粉化成適于吸入治療的顆粒粒度(質量平均直徑＜5μm)。微小粒子粉末被聚集成直徑小于1mm的軟球體。將20mg 聚集的粉沫裝入明膠囊中。將明膠囊裝入Spinmatic
吸入器(Fisons)中。
實施例P14將二芳基碲化物微粉化成適于吸入治療的顆粒粒度(質量平均直徑＜5μm)。微小粒子粉未與平均粒度100μm的乳糖一水合物混合。將含有5mg二芳基碲化物的20mg混合粉末裝入明膠囊中。將明膠囊裝入Spinmatic
吸入器(Fisons)中。
權利要求
1.通式1的化合物或其藥用鹽或原藥其中
其中R11，R12，R13，R21，R22和R23為相同或不同的且均選自氫，1～5碳烷基，OH，OR1，SH，NH2，NHR1，NR21，NR1R2和SR1，其中R1和R2不相同并均選自具有1～14個碳原子碳鏈的烷基，該碳鏈可選擇地帶有一個或幾個親水基、苯基、植基，或者為一種膽甾醇或磷脂的衍生物，假設R11，R12或R13中至少一個為OH，OR1，SH，NH2，NHR1，NR21，NR1R2或SR1，其中R1和R2定義如上。進一步假設當R11，R12或R13中的一個為OR1或NR21時，則R21，R22或R23中的至少一種選自OH，NH2，SH，NHR1，NR1R2和SR1，其中R1和R2定義如上，和再進一步假設當ArⅠ或ArⅡ含OH基團，則芳基部分上的其它取代基一定不是一個單獨的甲基，R14，R15，R24和R25為相同的或不同的，且均選自氫，1～5碳烷基及1～5碳烷氧基。
2.根據(jù)權利要求1的式1化合物或其藥用鹽或原藥，其中的取代基R11，R12，R21和R22均為H，且R13，R14，R15，R23，R24和R25如權利要求1中定義。
3.根據(jù)權利要求1的式1化合物或其藥用鹽或原藥，其中R14，R15，R23，R24和R25均為H和R11，R12，R13，R21和R22同權利要求1中定義。
4.根據(jù)權利要求1的式1化合物或其藥用鹽或原藥，其中取代基R11，R12，R21，R22和R23均為H，且R13，R14，R15，R24和R25如權利要求1中定義。
5.根據(jù)權利要求1的式1化合物或其藥用鹽或原藥，其中的取代基R14，R15，R24和R25均為H，且R11，R12，R13，R21，R22和R23同權利要求1中定義。
6.根據(jù)權利要求1的式1化合物或其藥用鹽或原藥，其中R11，R12，R14，R15，R21，R22，R24和R25為相同或不同，且選自氫，甲基，甲氧基，異丙基，異丙氧基和叔丁基，R13和R23為相同或不同，且均選自氫，1～5碳烷基，OH，OR1，SH，NH2，NHR1，NR12，NR1R2和SR1，其中R1和R2不相同，且均選自碳鏈上含有1～14個碳的烷基，且其中的碳鏈可選擇地帶有一個或幾個親水基，苯基，植基，或一種膽甾醇或磷脂的衍生物，假設至少R13為OH，OR1，SH，NH2，NHR1，NR12，NR1R2或SR1，其中R1和R2定義如上，進一步假設當R13為OR1或NR12時，則R23選自OH，NH2，SH，NHR1，NR1R2和SR1，其中R1和R2定義同上，再進一步假設當R13或R23為OH基團時，則同一部份的其它取代基一定不是單獨的甲基。
7.權利要求1中式1化合物的制備方法，其特征在于a.將通式ArI-TeTe-ArI的化合物，其中ArI同權利要求1中定義，通過將其加熱至高于其熔點或在一種溶劑和一種脫碲劑存在下進行脫碲，從而生成式1的對稱產(chǎn)物，或b.將通式ArI-TeTe-ArI和ArII-TeTe-ArII化合物的混合物，其中ArI和ArII的定義如權利要求1，加熱至高于化合物熔點或在一種溶劑和一種脫碲劑存在下脫去碲以生成式1化合物的產(chǎn)物，或c.用通式為ArII-M的有機金屬化合物或二芳基鎘化合物Ar2IICd處理通式為ArI-TeX的芳基碲化合物以生成式1產(chǎn)品。其中ArI和ArII定義同權利要求1，M為Li，MgBr，MgCl或MgI中任一種，或d.用等摩爾量有機金屬試劑ArII-M處理二芳基二碲化物ArI-TeTe-ArI以制備式1產(chǎn)品，其中ArI和ArII定義同權利要求1，M定義同上述實例C，或e.用如硫化鈉，二硫化鈉或鉀，硼氫化鈉，阮內(nèi)鎳，氫化鋁鋰，硫化鉀，亞硫酸鈉或鉀，二氧化硫脲，鋅，肼或維生素C的適當還原劑處理通式為TeX4x2ArIH的1∶2配合物，形成的二芳基二碲化物做為反應中間物通過加熱或用銅粉誘導脫去一個碲原子，從而生成式1對稱化合物，其中X為F，Cl，Br或Ⅰ中的一種，ArI定義如權利要求1，R11，R12，R13中的一個為權利要求1定義的NH2，NHR1或NHR2，或f.用如e中例舉的還原劑還原二芳基碲(Ⅳ)衍生物
此處X和Y相同或不相同，為F，Cl，Br，I，OH，SCN，CN，烷氧基或硫代烷基，ArI和ArII定義同權利要求1，以生成式1產(chǎn)物，或g.用如e中舉例的還原劑還原二芳基碲衍生物
以生成式1產(chǎn)物，其中X為O，S或NSO2Ph，其中Ph為苯基，及ArI和ArII定義同權利要求1，或h、用如在e中舉例的還原劑還原芳基碲(Ⅳ)三鹵化物ArI-TeX3，并誘導由此法形成的二芳基二碲化物脫去一個碲原子以形成式1的對稱產(chǎn)物，其中ArI定義同權利要求1，X為F，Cl，Br或I中的一種，或i.將2當量的一種有機金屬試劑ArI-M與一合適當量的Te(Ⅱ)如二(苯基乙炔基)碲化物或1，1-二氯-2，5-二氫碲苯反應以制備式1對稱化合物，其中AI的定義同權利要求1，M的定義同上述例C，或j.在極性溶劑如DMSO或DMF中，用碲氰酸鉀或堿金屬碲化物M2Te處理芳基重氮鹽ArIN2+X-，制得式1對稱產(chǎn)物，其中，ArI的定義同權利要求1;X為BF4，Cl，或Br，M為鋰，鈉，鉀中的一種，或k.用同上述例j同樣的方法處理芳基重氮鹽，其中在反應中生成的少量二碲化物ArI-Te-Te-ArI經(jīng)加熱或用銅處理被誘發(fā)脫去一個碲原子，從而產(chǎn)生與上述例j中相同的式1對稱產(chǎn)品，其中ArI的定義同上，或l.在極性非質子傳遞溶劑，如DMF，DMSO或THF或液氨中，用芳基鹵化物ArI-X處理堿金屬碲化物M2Te制得式1對稱產(chǎn)物，其中M為Li，Na或K中的一種，ArI的定義同權利要求1，X為Cl，Br或I中的一種;或m.在一封閉管中于200～250℃將二芳基汞ArI2Hg或四芳基錫ArI4Sn與碲元素一起進行熱分解以生成式1對稱產(chǎn)物，其中ArI的定義同權利要求1，或n.在同例1的非質子傳遞溶劑中或在紫外線照射下的液氨中，用芳基鹵化物ArII-X處理堿金屬碲鹽ArITeM制得式1產(chǎn)物，其中ArI，ArII定義同權利要求1，M為Li，Na或K中的一種，X為BF4，Cl，Be或I中的一種，或o.用芳烴重氮鹽ArIIN2X處理堿金屬碲鹽ArITeM制得式1產(chǎn)物，其中ArI，ArII的定義同權利要求1，M為Li，Na或K中的一種，X為Cl，Br或Ⅰ中的一種，或p.用二芳基汞ArI2Hg處理三烷基膦碲化物R3P＝Te制得式1對稱化合物，其中R為甲基，乙基，丙基或丁基中的一種，ArI定義同權利要求1，或q.使四芳基碲化合物ArI4Te熱分解脫去通式ArI-ArI化合物以制得式1對稱化合物，其中ArI定義同權利要求1，或r.使二芳基烷基碲化合物ArIArIITe+RX-熱分解以制得式1化合物，其中ArI和ArII定義同權利要求1，X為F，Cl，Br或Ⅰ中的一種，R為低級烷基或芐基，或s.用適當?shù)倪€原劑如烷基鎂鹵化物或堿金屬還原三芳基碲化物ArI3Te+X-以制得式1化合物，其中ArI定義同權利要求1，X為F，Cl，Br或Ⅰ中一種，或t.在丙酮或丙酮/乙腈中，用芳烴基重氮鹵化物ArIIN2+X-處理二芳基二碲化物ArI-Te-Te-ArI，以制得1∶1的二芳基碲化物ArI-Te-ArII和二芳基碲二鹵化物
的混合物，用如例e中的適當還原劑還原即可制得式1非對稱碲化物，其中ArI和ArII的定義同權利要求1，X為Cl，Br或Ⅰ中的一種，或u.將上述方法t中的二芳基二碲化物，按照與上述方法t中相同的方法進行反應即可制得式1的對稱產(chǎn)物，其中ArI與ArII相同，或v.用如含1～14碳的未取代的烷基鹵化物或磺酸鹽，或用含有被適當保護的、如羧酸、磺酸、磷酸、醇或胺的親水取代的烷基鹵化物或磺酸鹽的烷基化劑處理帶有一個或幾個親核取代基(OH，SH，NH2，NHR1或NHR2)的二芳基碲化物ArI-Te-ArII得到單一，二一，或多烷基化產(chǎn)品，然后從反應混合物中分離和提純式1產(chǎn)物，其中ArI和ArII定義同權利要求1。
8.含有二芳基碲化物或其鹽或原藥為單一活性組份或結合有藥用可接受的輔助劑的一種藥用組合物。
9.根據(jù)權利要求1的二芳基碲化物或其鹽或原藥用于治療使用。
10.二芳基碲化物或其鹽或原藥用于治療使用。
11.二芳基碲化物或其鹽或原藥制備用于治療由或涉及氧化組織損傷造成的紊亂的藥劑的用途。
12.二芳基碲化物或其鹽或原藥制備用于治療局部缺血或再灌注損傷，血栓形成及栓塞的藥劑的用途。
13.二芳基碲化物或其鹽或原藥用以制備用于治療或預防腫瘤的藥劑的用途。
14.二芳基碲化物或其鹽或原藥用以制備用于治療帕金森癥，阿爾茨海默氏病或衰老的藥劑的用途。
15.二芳基碲化物或其鹽或原藥用以制備用于治療粥樣動脈硬化的藥劑的用途。
16.二芳基碲化物或其鹽或原藥用以制備用于治療應變性/炎癥，如支氣管炎，哮喘，風濕性關節(jié)炎，潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病的藥劑的用途。
17.二芳基碲化物或其鹽或原藥用以制備用于治療由于化學劑，放射，抗腫瘤及免疫抑制劑造成的損傷的藥劑的用途。
18.一種由或涉及氧化細胞組織損傷造成的紊亂的治療方法，其包括給藥于需要這種治療的病人有效量的二芳基碲化物。
19.一種局部缺血或再灌注損傷，血栓形成或栓塞的治療方法，其包括給藥于需要這種治療的病人有效量的二芳基碲化物。
20.一種預防或治療腫瘤的方法，其包括給藥于需要這種治療的病人有效量的二芳基碲化物。
21.一種治療帕金森癥，阿爾默海茨病及衰老的方法，其包括給藥于需要該種治療的病人有效量的二芳基碲化物。
22.一種治療粥樣動脈硬化的方法，其包括給藥于需要這種治療的病人有效量的二芳基碲化物。
23.一種治療應變性/炎癥，如支氣管炎，哮喘，風濕性關節(jié)炎，潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病的方法，其包括給藥于需要這種治療的病人有效量的二芳基碲化物。
24.一種由化學劑，放射劑，抗腫瘤及免疫抑制造成的損傷的治療方法，其包括給藥于需要這種治療的病人有效量的二芳基碲化物。
25.根據(jù)權利要求1的化合物被用于穩(wěn)定其它易于氧化變質的化合物。
26.穩(wěn)定易于氧化變質的化合物的一種方法，其包括將該化合物與權利要求1的化合物接觸。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的二芳基碲化物Ar
文檔編號A61K31/00GK1083472SQ9310344
公開日1994年3月9日 申請日期1993年2月20日 優(yōu)先權日1992年2月20日
發(fā)明者C·-M·安德遜, M·伯格隆德, R·布拉特桑, I·科特格里夫, L·英格曼, A·霍爾堡, P·莫爾迪厄斯 申請人:阿斯特拉公司