專利名稱：羥基烷基呋喃基衍生物的制作方法
在專利US-4，556，660;4，634，704;4，695，569;4，695，575;4，588，722;4，835，161;4，897，401和專利EP-A-0，206，415;0，297，661中，公開了作為抗組胺藥和5-羥色胺拮抗劑的呋喃基和/或烷基呋喃基衍生物。
本發(fā)明涉及具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物及其可藥用的酸加成鹽和其立體異構(gòu)體，
式中，-A1＝A2-A3＝A4-是一個具有下式的二價基-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)，-N＝CH-CH＝CH-(a-2)，-CH＝N-CH＝CH-(a-3)，-CH＝CH-N＝CH-(a-4)，-CH＝CH-CH＝N-(a-5)，-N＝CH-N＝CH-(a-6)或-CH＝N-CH＝N-(a-7)，
上述基團(a-1)至(a-7)中的一個或兩個氫原子可分別獨立地被鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三氟甲基或羥基取代;
D為C1-4烷二基;
R1為氫，C1-6烷基，芳基C1-6烷基或C1-6烷基羰基;
R2為氫或C1-6烷基;
R3為氫或C1-6烷基;
n為0，1或2;
B為NR4，O，S，SO，SO2或CH2;
R4為氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或芳基C1-6烷基;
L為氫，C1-12烷基，C3-6環(huán)烷基，由芳基任意取代的C3-6烯基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，芳基羰基，芳基C1-6烷氧羰基，C1-6烷基磺?；蓟酋；?，或下式所示的基團-Alk-R5(b-1)，-Alk-Y-R6(b-2)，-Alk-Z1-C(＝X)-Z2-R7(b-3)，或-CH2-CHOH-CH2-O-R8(b-4)，其中R5為鹵素，氰基，異氰酸根合，異硫氰酸根合，芳基，Het或芳基磺酰基;
R6為氫，芳基，Het或由鹵素，芳基或Het任意取代的C1-6烷基;
R7為氫，芳基，Het或由鹵素，芳基或Het任意取代的C1-6烷基;
R8為芳基或萘基;
Y為O，S，NR9;其中R9為氫，C1-6烷基或C1-6烷基羰基;
Z1和Z2分別獨立地為O，S，NR10或一個直接鍵;其中R10為氫或C1-6烷基;
X為O，S或NR11;其中R11為氫，C1-6烷基或氰基;
每個Alk分別獨立地為C1-6烷二基;
每個Het是含有1，2，3或4個選自氧，硫或氮的雜原子的五元或六元雜環(huán)，條件是存在的氧和/或硫原子不多于兩個，上述五元或六元環(huán)可任意地與五元或六元碳環(huán)或也含有1，2，3或4個選自氧、硫或氮的雜原子的雜環(huán)稠合，條件是后一個環(huán)含有不多于兩個的氧和/或硫原子，而且雙環(huán)體系中的雜原子總數(shù)少于6個;當Het是一個單環(huán)體系時，它最多可被4個取代基任意取代，當Het是一個雙環(huán)體系時，它最多可被6個取代基任意取代，所述取代基選自式X二價基;鹵素;異氰酸根合;異硫氰酸根合;硝基;氰基;三氟甲基;式-E基團;式-Y-E基團;或式-Z1-C(＝X)-Z2-E基團;其中X，Y，Z1和Z2具有前述的含義;E為氫，芳基或由芳基、C1-6烷氧基、芳氧基、羥基或C1-6烷氧羰基任意取代的C1-6烷基;
每個芳基是由1，2或3個取代基任意取代的苯基，每個取代基可獨立地從如下基團中選擇鹵素，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，巰基，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，羧基，C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基;
假設當R5是Het時，該Het不是2-氨基-3，4-二氫-4-氧代-5-嘧啶基，其中6位的氫可被一個C1-6烷基代替，3位和氨基的氮原子可被任意取代或由下面的二價基連接起來-(CH2)2-，-(CH2)2-，-CH＝CH-，-CH＝N-，-N＝CH-，或-N＝CH-CH2-，其中所述二價基的一個或兩個氫原子可分別獨立地被C1-6烷基代替。
在R5，R6或R7為Het的式(Ⅰ)化合物中，其Het可為部分或完全飽和的或不飽和的。Het為部分飽和或不飽和的并被羥基，巰基或氨基取代的式(Ⅰ)化合物，也可以它們的互變異構(gòu)形式存在。這些形式雖未在上文中明確說明，仍被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在前述限定中使用的，鹵素是指氟，氯，溴和碘;C1-6烷基是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基，例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1，1-二甲基乙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，戊基，己基等;C1-12烷基是指上面所定義的C1-6烷基及其具有7-12個碳原子的高級同系物;C3-6環(huán)烷基是指環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基;C3-6烯基是指包含一個雙鍵并具有3至6個碳原子的直鏈或直鏈的烴基，例如2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基1，2-戊烯基，3-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基等，所述C3-6烯基與雜原子相連的碳原子最好是飽和的;C1-4烷二基是指具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴基，如，亞甲基，1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，4-丁二基及其支鏈的異構(gòu)體;C1-6烷二基是指上面定義的C1-4烷二基及其具有5至6個碳原子的高級同系物，例如1，5-戊二基，1，6-己二基及其支鏈異構(gòu)體。
上文提到的可藥用的酸加成鹽包括式(Ⅰ)化合物能形成的具有治療活性的無毒的酸加成鹽形式。通過用適當?shù)乃崽幚硎?Ⅰ)化合物的堿形式，可方便地獲得所述鹽形式，酸可為無機酸，如氫鹵酸如鹽酸，氫溴酸等，硫酸，硝酸，磷酸等;或有機酸，如乙酸，丙酸，羥基乙酸，2-羥基丙酸，2-氧代丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(Z)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羥基丁二酸，2，3-二羥基丁二酸，2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲苯磺酸，環(huán)己烷磺酸，2-羥基苯甲酸，4-氨基-2-羥基苯甲酸等。反過來，可將鹽形式用堿處理，轉(zhuǎn)化成游離堿形式。
術(shù)語酸加成鹽也包括式(Ⅰ)化合物能形成的水合物和溶劑加成形式。這種形式的例子如水合物，醇合物等。
本發(fā)明的化合物在其結(jié)構(gòu)中可能具有幾個不對稱碳原子。每個手性中心可用立體化學符號R和S來表達，R和S與在PureAppl.Chem.，1976，45，11-30中描述的規(guī)則相對應。
式(Ⅰ)化合物的純的立體異構(gòu)體可用技術(shù)上已知的方法獲得。非對映體可用物理方法如選擇結(jié)晶法和色譜技術(shù)例如逆流分配法，液相色色譜法等來分離;對映體可按技術(shù)上已知的拆分方法相互分離，例如，通過選擇結(jié)晶它們與手性酸的非對映體鹽。如果反應能立體專一地發(fā)生，純的立體異構(gòu)體也可從適當?shù)钠鹗荚系募兞Ⅲw異構(gòu)體衍生得到。如果需要某一特定的立體異構(gòu)體，更可取的方法是通過立體選擇性的制備方法來合成該化合物。這些方法有利地采用對映異構(gòu)純的起始物。式(Ⅰ)化合物的立體異構(gòu)體顯然包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
上文所限定的，式(Ⅰ)化合物中的部分結(jié)構(gòu)
具體指(2-CHR2OR1-呋喃-5-基)-C1-4烷基，(2-CHR2OR1-呋喃-4-基)-C1-4烷基，(2-CHR2OR1-呋喃-3-基)-C1-4烷基，(3-CHR2OR1-呋喃-5-基)-C1-4烷基，(3-CHR2OR1-呋喃-4-基)-C1-4烷基或(3-CHR2OR1-呋喃-2-基)-C1-4烷基，其中R1和R2如在上文中所定義，而C1-4烷基是指具有1至4個碳原子的直鏈和支鏈烴基，即甲基，乙基，丙基，甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基。
具體講，在上文中所限定的Het是(ⅰ)含有1，2，3和4個選自氧，硫或氮的雜原子的任意取代的五元或六元雜環(huán)，假設環(huán)中存在的氧和/或硫原子不多于兩個;
(ⅱ)含有1或2個選自氧，硫或氮的雜原子的任意取代的五元或六元雜環(huán)，它通過2個碳原子或者1個碳原子和1個氮原子與一個任意取代的五元或六元環(huán)稠合，稠環(huán)的剩余部分只含有碳原子;
(ⅲ)含有1或2個選自氧，硫或氮的雜原子的任意取代的五元或六元雜環(huán)，它通過2個碳原子或者1個碳原子和1個氮原子與一個任意取代的五元或六元雜環(huán)稠合，稠環(huán)的剩余部分含有1或2個選自氧，硫或氮的雜原子;
其中，當Het為一單環(huán)體系時，最多可被4個取代基任意取代;當Het為一雙環(huán)體系時，最多可被6個取代基任意取代，所述取代基和上文所定義的相同。
更具體地講，Het選自由一個或兩個取代基任意取代的吡啶基，取代基可分別獨立地選自鹵素，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，芳基C1-6烷基氨基，硝基，氰基，氨基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基C1-6烷氧羰基，羥基，C1-6烷基羰氧基，芳基C1-6烷基和羧基;由硝基任意取代的氧化吡啶基;由一個或兩個取代基任意取代的嘧啶基，取代基可分別獨立地選自鹵素，氨基，C1-6烷基氨基，芳基C1-6烷基氨基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基和芳基C1-6烷基;由C1-6烷基或鹵素任意取代的噠嗪基;由鹵素，氨基或C1-6烷基任意取代的吡嗪基;由鹵素或C1-6烷基任意取代的噻吩基;由鹵素或C1-6烷基任意取代的呋喃基;由C1-6烷基任意取代的吡咯基;由C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、芳基或芳基C1-6烷基任意取代的噻唑基;由一個或兩個取代基任意取代的咪唑基，取代基分別獨立地為C1-6烷基，芳基C1-6烷基和硝基;由C1-6烷基任意取代的四唑基;由C1-6烷基任意取代的1，3，4-噻二唑基;由C1-6烷基任意取代的5，6-二氫-4H-1，3-噻嗪-2-基;由C1-6烷基任意取代的4，5-二氫噻唑基;由C1-6烷基任意取代的噁唑基;由C1-6烷基任意取代的4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑基;由C1-6烷基任意取代的1，4-二氫-2，4-二氧代-3(2H)-嘧啶基;最多由三個取代基任意取代的4，5-二氫-4-氧代嘧啶基，取代基選自C1-6烷基，氨基，C1-6烷氨基羰基氨基，芳氨基羰基氨基，芳基C1-6烷基氨基和C1-6烷基氨基;2，3-二氫-3-氧代噠嗪基;2-氧代-3-噁唑烷基;吡咯烷基;哌啶基;嗎啉基;硫代嗎啉基;由C1-6烷基任意取代的二噁烷基;由羥基或C1-6烷基任意取代的吲哚基;由羥基或C1-6烷基任意取代的喹啉基;由羥基或C1-6烷基任意取代的喹唑啉基;由C1-6烷基任意取代的喹喔啉基;由鹵素任意取代的2，3-二氮雜萘基;1，3-二氧代-1H-異吲哚-2(3H)-基;2，3-二氫-3-氧代-4H-苯并噁嗪基和2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基，二者都由C1-6烷基或鹵素任意取代;2-氧代-2H-1-苯并吡喃基和4-氧代-4H-1-苯并吡喃基，二者均由C1-6烷基任意取代;以及下式所示雙環(huán)雜環(huán)基
其中X1和X2分別獨立地為O或S;
每個R12獨立地為氫，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羥基C1-6烷基或C1-6烷氧羰基;
每個R13獨立地為氫，C1-6烷基，羥基，巰基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，鹵素或C1-6烷氧羰基C1-6烷基;
在基團(C-1)，(C-4)，(C-5)，(C-6)和(C-7)中的長破折號表示，所述基團(包括R12和R13)中的任何氫原子可以代表將Het分別與式(b-1)，(b-2)和(b-3)中的Alk，Y或Z2連接的鍵;
G1為-CH＝CH-CH＝CH-或-S-CH＝CH-;
G2為-CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)4-，-S-(CH2)2-，-S-(CH2)3-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-CH＝C(CH3)-O-，-NH-(CH2)2-，-NH-(CH2)3-，-NH-CH＝CH-，-NH-N＝CH-CH2-，-NH-CH＝N-或-NH-N＝CH-;
G3為-CH＝CH-CH＝CH-，-CH2-NH-(CH2)2-，-S-CH＝CH-，-S-(CH2)3-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-或-CH＝N-CH＝N-;
G4為-CH＝CH-CH＝CH-，-CH2-NH-(CH2)2-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-或-CH＝N-CH＝N-;
G5為-CH＝CH-CH＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-或-CH＝N-CH＝N-;
G6為-CH＝CH-CH＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-或-CH＝N-CH＝N-;
其中，上述基團G1，G2，G3，G4，G5或G6中或式(C-2)或(C-3)基團的苯部分中的一個或兩個氫原子，當與碳原子相連時，可被C1-6烷基，C1-6烷硫基，C1-6烷氧基或鹵素代替;當與氮原子相連時，可被C1-6烷基，C1-6烷氧羰基或芳基C1-6烷基代替。
在R1，R5，R6和R7的定義中使用的芳基，具體講，為由鹵素，C1-6烷基或C1-6烷氧基任意取代的苯基;在R4和R8的定義中使用的芳基，具體講，為由鹵素任意取代的苯基。
一小組特別的式(Ⅰ)化合物包括，其中-A1＝A2-A3＝A4-為式(a-1)或(a-2)的二價基的式(Ⅰ)化合物;另一小組特別的式(Ⅰ)化合物包括，其中-A1＝A2-A3＝A4-為式(a-3)至(a-7)的二價基的式(Ⅰ)化合物。
前述兩小組化合物中特別有意義的化合物為下述化合物，其中R1為氫或芳基C1-6烷基;或R3為氫;或B為NH或CH2;或n為1或2;或L為氫，C1-6烷基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，或式(b-1)，(b-2)，(b-3)或(b-4)基團;或部分結(jié)構(gòu)
，為(2-CHR2OR1-呋喃-5-基)-C1-4烷基或(3-CHR2OR1-呋喃-5-基)-C1-4烷基;或這些基團中的幾個具有前面所提到的含義。
本發(fā)明中更特別有意義的化合物是下面那些特別有意義的式(Ⅰ)化合物，其中R1為氫;或R2為氫;或n為1或2;或L為甲基或式(b-1)，(b-2)或(b-3)基團;或R5為芳基或Het;或R6為C1-6烷基或Het;或R7為芳基，Het或C1-6烷基;或Y為O或NH;或Z1和Z2分別獨立地為NR10或一個直接鍵，R10為氫或C1-6烷基;或X為O;或每個Alk為C2-4烷二基;或Het為上面所描述的更具體的Het;或一些基團具有所提到的含義。
最有意義的化合物為下述更特別有意義的化合物，其中R5為由C1-6烷氧基任意取代的苯基;吡啶基;4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑基;2-氧代-3-噁唑烷基;2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑基;或下式的雙環(huán)基
其中G2為-CH＝CH-CH＝CH-，-S-(CH2)3-，-S-(CH2)2-，-S-CH＝CH-或-CH＝C(CH3)-O-;
R6為C1-6烷基;由硝基任意取代的吡啶基;嘧啶基;吡嗪基;由鹵素任意取代的噠嗪基;或2，3-二氫-3-氧代噠嗪基;或基團(b-3)為芳基羰基C1-6烷基，C1-6烷氨基羰基C1-6烷基或基團Het1-C(＝O)-NH-C1-6烷基，其中Het1為1-甲基-1H-吡咯基，呋喃基，噻吩基或氨基吡嗪基。
為了簡化在下面制備中一些化合物和中間體的結(jié)構(gòu)表達，含有咪唑基團與苯、吡啶或嘧啶環(huán)稠合的結(jié)構(gòu)部分，在下面用Q來代表。
式(Ⅰ)化合物一般可以用式(Ⅱ)中間體與適當?shù)氖?Ⅲ)的取代二胺的反應制備。
在該反應式和下面的反應式中，W代表合適的反應離去基團，例如，氯，溴或碘;C1-6烷氧基;C1-6烷硫基，芳氧基或芳硫基;而X1表示O，S或NH。
B為CH2和W為鹵素的式(Ⅱ)衍生物，可以通過相應羧酸與亞硫酰氯，三氯化磷，磷酰氯，多聚磷酸等試劑的鹵化反應來就地產(chǎn)生。(Ⅱ)與(Ⅲ)的反應可以在適當?shù)亩栊匀軇┲羞M行，例如烴類，如苯，己烷等;醚類。如乙醚，四氫呋喃等;酮類，如丙酮，丁酮等;醇類，如甲醇，乙醇，2-丙醇，1-丁醇等;鹵代烴類，如氯仿，二氯甲烷等;有機酸類，如乙酸，丙酸等;偶極非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等;或者上述溶劑的混合物。根據(jù)溶劑和W的性質(zhì)，向反應混合物中加入例如一種通常在N-烷基化反應操作中所采用的堿和/或碘化物鹽如堿金屬碘化物可能是合適的。升高溫度和攪拌可以提高反應速度。在一些情況下，(Ⅱ)與(Ⅲ)的反應可以先產(chǎn)生式(Ⅱ-a)中間體，隨后可直接地，或者如果必要，在分離和純化之后環(huán)化成所需的式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅰ)化合物也可以按照技術(shù)上已知的取代反應方法，通過式(Ⅳ)中間體與式(Ⅴ)中間體的反應制備。在(Ⅳ)和下文中，當B不是CH2時，M為氫，當B代表CH2時，M代表堿金屬或堿土金屬，例如Li或Mg。
類似地，式(Ⅰ)化合物也可以通過式(Ⅵ)中間體與式(Ⅶ)中間體的反應制備，(Ⅶ)中的M具有前面所限定的含義。在式(Ⅵ)中和下文中，W1代表適當?shù)碾x去基團，例如鹵素，如氯，溴等;或者磺酰氧基，例如，甲磺酰氧基，4-甲基苯磺酰氧基等。
B為-CH2-的式(Ⅰ)化合物(用式(Ⅰ-a)表示)也可通過式(Ⅷ)中間體與式(Ⅸ)中間體的反應或式(Ⅹ)中間體與式(Ⅺ)中間體的反應制備。
(Ⅳ)，(Ⅵ)，(Ⅷ)和(Ⅹ)分別與(Ⅴ)，(Ⅶ)，(Ⅸ)和(Ⅺ)的反應，可方便地在適當?shù)姆磻栊缘娜軇┲羞M行，例如，芳烴類，如苯，甲苯等;醚類，如1，4-二噁烷，乙醚，四氫呋喃等;鹵代烴類，如氯仿等;N，N-二甲基甲酰胺;N，N-二甲基乙酰胺;硝基苯;二甲基亞砜;1-甲基-2-吡咯烷酮等;當M為氫時，溶劑也可以是C1-6醇類，如甲醇，乙醇，1-丁醇等;酮類，如丙酮，4-甲基-2-戊酮等。在一些情況下，特別是當B為雜原子時，加入合適的堿和/或碘化物鹽(堿金屬碘化物更好)是適宜的，堿的例子有，例如，堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鈉，碳酸氫鈉等;氫化鈉;或有機堿，例如，三乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺。略微提高溫度和攪拌可以加快反應的速度。
B為-NR4-的式(Ⅰ)化合物(用式(Ⅰ-b)表示)也可以按技術(shù)上已知的還原性N-烷基化方法由式(Ⅻ)中間體與B-M表示-NR4-H基團的式(Ⅶ)中間體(該中間體用式(Ⅶ-a)表示)反應制備。
(Ⅻ)與(Ⅶ-a)的反應，可方便地通過在合適的反應惰性溶劑中混合反應物和適當?shù)倪€原劑來進行。最好，式(Ⅻ)的酮首先與式(Ⅶ-a)中間體反應生成烯胺，后者可隨意地進行分離和進一步的純化，隨后再還原烯胺。合適的溶劑為，例如水;C1-6醇，如甲醇，乙醇，2-丙醇等;醚類，如1，4-二噁烷等;鹵代烴類，如氯仿等;偶極非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亞砜等;或這些溶劑的混合物。適當?shù)倪€原劑為，例如，金屬或復合金屬氫化物，如硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉，氫化鋁鋰等。氫氣在合適的催化劑存在下也可被用作還原劑，催化劑有，例如，Pd-C，Pt-C等。為了防止所不期望的反應物和反應產(chǎn)物中某些官能團的進一步氫氣，向反應混合物中加入適當?shù)拇呋瘎┒緞├玎绶缘仁怯欣摹?br> B為-NH-的式(Ⅰ)化合物(用式(Ⅰ-b-1)表示)也可通過其中X為S的適當?shù)氖?Ⅱ-a)硫脲的環(huán)化脫硫反應制備，該硫脲用式(Ⅱ-a-1)代表，它可通過式(Ⅷ)異硫氰酸酯和式(Ⅲ)二胺縮合就地產(chǎn)生。
上述環(huán)化脫硫反應可通過(Ⅱ-a-1)與合適的鹵代烷(最好是碘甲烷)在適當?shù)姆磻栊匀軇┲械姆磻獊磉M行，溶劑有，例如，C1-6醇，如甲醇，乙醇，2-丙醇等?；蛘呱鲜霏h(huán)化脫硫反應也可以按照技術(shù)上已知的方法，在適當?shù)娜軇┲型ㄟ^(Ⅱ-a-1)與適當?shù)慕饘傺趸锘螓}反應進行，金屬氧化物或鹽有，例如Hg(Ⅱ)或Pb(Ⅱ)氧化物或鹽，如HgO，HgCl2，Hg(OAC)2，PbO或Pb(OAc)2。在一些情況下，向反應混合物中補充少量的硫是適宜的。甲烷二亞胺化合物，特別是二環(huán)己基碳二亞胺也可用作環(huán)化脫硫試劑。
式(Ⅰ)化合物也可以通過用合適的式(ⅩⅣ)烷基化試劑對式(ⅩⅤ)中間體N-烷基化來制備。
上述N-烷基化反應可方便地在反應惰性溶劑中進行，溶劑如，水;芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯等;醇，如甲醇，乙醇，1-丁醇等;酮，如丙酮，4-甲基-2-戊酮等;醚，如四氫呋喃，1，4-二噁烷，乙醚等;偶極非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜，硝基苯，1-甲基-2-吡咯烷酮等;或上述溶劑的混合物。加入適當?shù)膲A，可以吸收在反應過程中釋放出來的酸，堿可以為，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，碳酸氫鹽，烷氧化物，氫化物，氨化物，氫氧化物或氧化物，如碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀，氫化鈉，氨基鈉，氫氧化鈉，碳酸鈣，氧化鈣等;或有機堿，如三級胺，如三乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，4-乙基嗎啉，吡啶等。在一些情況下，加入碘化物鹽，最好是堿金屬碘化物，是合適的。略微提高反應溫度和攪拌可提高反應的速度。另外，在惰性氣氛例如無氧氬氣或氮氣下進行上述N-烷基化反應是有利的。
或者，上述N-烷基化反應可應用技術(shù)上已知的相轉(zhuǎn)移催化反應條件進行。該條件包括，任意地在上述惰性氣氛下，在合適的相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，攪拌反應物和合適的堿。相轉(zhuǎn)移催化劑有，例如，三烷基苯甲基銨，四烷基銨，四烷基鏻和四芳基鏻的鹵化物，氫氧化物，硫酸氫鹽等催化劑。
R1為氫的式(Ⅰ)化合物(用式(Ⅰ-c)代表)也可通過在合適的酸或堿催化劑存在下，由式(ⅩⅥ)呋喃衍生物與醛R2-CHO(ⅩⅦ)的縮合來制備。
所述式(Ⅰ-c)化合物也可通過在反應惰性溶劑中用還原劑還原式(ⅩⅧ)羧酸衍生物來制備，式(ⅩⅧ)中R為氫，烷基或芳基，還原劑有，例如，氫化鋁鋰，硼氫化鋰，硼氫化鈉等，溶劑有，例如，四氫呋喃，乙醚，1，4-二噁烷等。或者，上述式(Ⅰ-c)化合物通過下面的方法制備，即使所述羧酸(ⅩⅧ)或其鹽形式與有機金屬試劑特別是C1-6烷基鋰反應，然后用還原劑(如氫化鋁鋰，硼氫化鋰，硼氫化鈉等)在反應惰性溶劑(如，醚如四氫呋喃，乙醚或1，4-二噁烷等)中還原所得到的中間體酮。
L不是氫(該L用L1代表)的式(Ⅰ)化合物(用式(Ⅰ-d)代表)也可通過用式(ⅩⅨ)烷基化試劑對L為氫的式(Ⅰ)化合物(用式(Ⅰ-e)表示)N-烷基化制備。
所述N-烷基化反應可方便地按照技術(shù)上已知的N-烷基化方法如上面所描述的從(ⅩⅣ)和(ⅩⅤ)制備(Ⅰ)的方法進行。
L為C3-6環(huán)烷基，C1-12烷基，式(b-1)，(b-2)或(b-3)基團(該L用L2H-代表)的式(Ⅰ-d)化合物(用式(Ⅰ-d-1)代表)也可通過(Ⅰ-e)與適當?shù)氖絃2＝O(XX)酮或醛的還原性N-烷基化反應制備，所述的L2＝O為其中兩個偕氫原子為＝O代替而L2為一個偕二價基(包括C3-6環(huán)烷亞基，C1-12烷亞基，R5-C1-6烷亞基，R6-Y-C1-6烷亞基和R7-Z2-C(＝X)-Z1-C1-6烷亞基)的式L2H2中間體。
上述還原性N-烷基化反應可方便地按照上述從式(Ⅶ-a)和(Ⅻ)制備式(Ⅰ-b)化合物的方法進行，尤其可按照催化氫化方法進行。
L為式(b-2)基團、R6為芳基或Het的式(Ⅰ)化合物(所述化合物用式(Ⅰ-d-2)代表，所述R6用R6-a代表)也可通過用式過用式(ⅩⅪ)試劑對L為式(b-2)基團、R6為氫的式(Ⅰ)化合物(用式(Ⅰ-d-3)代表)烷基化來制備。
類似地，式(Ⅰ-d-2)化合物也可通過用式(ⅩⅫ)試劑處理式(Ⅰ-d-4)化合物制備。
(Ⅰ-d-3)與(ⅩⅪ)和(Ⅰ-d-4)與(ⅩⅫ)的烷基化反應可方便地在反應惰性溶劑中進行，溶劑有，例如芳烴類，如苯，甲苯，二甲苯;酮，如，丙酮，4-甲基-2-戊酮;醚，如1，4-二噁烷，乙醚，四氫呋喃;偶極非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜，硝基苯，1-甲基-2-吡咯烷酮等。加入適當?shù)膲A，可用來吸收在反應過程中釋放出來的酸，所用的堿有，例如，堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，氫化鈉或有機堿，如三乙胺，或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺。略微提高溫度可加快反應的速度。
L為式(b-3)基團，Z1為NH，Z2不是一個直接的鍵，而且X不是NR11的式(Ⅰ)化合物(所述Z2和X分別用Z2-a和X2代表，所述化合物用式(Ⅰ-d-5)代表)可通過使式(ⅩⅩⅢ)試劑與式(Ⅰ-d-6)異氰酸酯(X2＝O)或異硫氰酸酯(X2＝S)的反應來制備。
L為式(b-3)基團，Z2為NH，Z1不是一個直接的鍵，而且X不是NR11的式(Ⅰ)化合物(所述Z1和X分別用Z1-a和X2代表，所述化合物用式(Ⅰ-d-7)代表)可通過式(ⅩⅩⅣ)異氰酸酯(X2＝O)或異硫氰酸酯(X2＝S)與式(Ⅰ-d-8)化合物的反應制備。
(ⅩⅩⅢ)與(Ⅰ-d-6)或(ⅩⅩⅣ)與(Ⅰ-d-8)的反應一般可在合適的反應惰性溶劑中進行，溶劑有，例如，醚，如四氫呋喃等，鹵代烴，如氯仿等。提高反應溫度可加快反應的速度。
L為式(b-3)基團，Z2為一直接的鍵，Z1不是一個直接的鍵，而且X不是NR11的式(Ⅰ)化合物(所述Z1和X用Z1-a和X2代表，所述化合物用式(Ⅰ-d-9)代表)可通過式(ⅩⅩⅤ)試劑或其活性官能團衍生物與式(Ⅰ-d-8)化合物的反應制備。
(ⅩⅩⅤ)與(Ⅰ-d-8)的反應一般可按照技術(shù)上已知的酯化或酰胺化反應的方法進行。例如，羧酸可轉(zhuǎn)化成活性衍生物，如酸酐或酰氯，隨后再與(Ⅰ-d-8)反應;或者用一種能形成酰胺或酯的合適試劑如N，N-二環(huán)己基碳二亞胺或2-氯-1-甲基吡啶碘化物等，使(ⅩⅩⅤ)與(Ⅰ-d-8)反應。所述反應可最方便地在合適的溶劑中進行，溶劑有例如，醚，如四氫呋喃，鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿，偶極非質(zhì)子溶劑等。加入堿如三乙胺等可能是合適的。
L為式L3-C2-6烷二基，L3為芳基、Het、芳基磺?；蚴絉7-Z2-C(＝X)-基的式(Ⅰ)化合物(該式(Ⅰ)化合物用式(Ⅰ-d-10)代表)可通過式(Ⅰ-e)化合物對適當?shù)氖?ⅩⅩⅥ)烯的加成反應制備。
L為2-羥基-C2-6烷基或式(b-4)基團的式(Ⅰ)化合物(該化合物用(Ⅰ-d-11)代表)可通過式(Ⅰ-e)化合物與環(huán)氧化物(ⅩⅩⅦ)的反應制備，(ⅩⅩⅦ)中的R14為氫，C1-4-烷基或R8-O-CH2-基團。
(Ⅰ-e)分別與(ⅩⅩⅥ)和(ⅩⅩⅦ)的反應，可在反應惰性溶劑中通過攪拌，如需要，還可以加熱反應物來進行，溶劑有例如，酮，如丙酮，4-甲基-2-戊酮，醚，如四氫呋喃，乙醚，醇，如甲醇，乙醇，1-丁醇，偶極非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等。
R5，R6或R7為Het的式(Ⅰ)化合物也可以按照技術(shù)上已知的制備雜環(huán)體系的方法或者類似的方法來制備。一些這樣的環(huán)化方法描述在US-4，695，575和其中引用的文獻，特別是US-4，335，127;4，342，870和4，443，451中，這些文獻在此引入作為參考。
式(Ⅰ)化合物也可按照技術(shù)上已知的官能團轉(zhuǎn)化方法而相互轉(zhuǎn)化。這類方法的實例列舉如下。含有氰基取代基的式(Ⅰ)化合物可轉(zhuǎn)化成相應的胺，方法為在適當?shù)拇呋瘎┤玢K-炭，阮內(nèi)鎳等的存在下，在一種含氫的介質(zhì)中，攪拌，若必要，加熱起始的氰基化合物。合適的溶劑有例如，甲醇，乙醇等。氨基用CS2處理可轉(zhuǎn)化成相應的異硫氰酸根基，該轉(zhuǎn)化可任意地在N，N-二環(huán)己基碳二亞胺的存在下進行。氨基可按照技術(shù)上已知的方法烷基化或?；?，如N-烷基化，N-酰基化，還原性N-烷基化等方法。含有芳基-CH2-取代的氨基的式(Ⅰ)化合物，可在適當?shù)拇呋瘎?如鈀-炭，鉑-炭等)存在下，通過用氫處理起始化合物而氫解，該反應最好在醇介質(zhì)中進行。
在前面和后面的所有制備中，反應產(chǎn)物可從反應混合物中分離出，如果必要，可按照一般已知的操作方法進一步純化。
在前面的制備中，一些中間體和起始原料是已知的化合物，可按照技術(shù)上已知的制備該化合物或類似化合物的方法來制備，另外一些化合物則是新化合物。一些這樣的制備方法將在后面作更詳細的描述。
起始原料如式(Ⅱ)，(Ⅳ)，(Ⅵ)，(Ⅷ)，(Ⅹ)，(Ⅻ)，(ⅩⅢ)，(ⅩⅤ)和(ⅩⅥ)中間體可方便地按照類似下列專利中所描述的方法來制備US-4，219，559;4，556，660;4，634，704;4，695，569;4，695，575;4，588，722;4，835，161和4，897，401以及EP-A-0，206，415;0，282，133;0，297，661和0，307，014。
式(Ⅲ)中間體可通過帶有鄰位鹵素和硝基取代基的芳香原料(ⅩⅩⅧ)與合適的式(ⅩⅪⅩ)胺進行反應，然后進行技術(shù)上已知的硝基成胺的還原反應來制備。
然后，式(Ⅴ)，(Ⅶ)，(Ⅸ)和(Ⅺ)中間體可按照技術(shù)上已知的轉(zhuǎn)化帶有鄰位氨基的芳香產(chǎn)物成苯并咪唑，咪唑并吡啶和/或嘌呤的方法，從式(Ⅲ)中間體制備。
按照上面所描述的從中間體(ⅩⅤ)和(ⅩⅣ)制備式(Ⅰ)化合物的方法，式(ⅩⅧ)中間體可方便地通過用式(ⅩⅩⅩ)的適當取代的呋喃羧酸衍生物對式(ⅩⅤ)中間體N-烷基化來制備，(ⅩⅩⅩ)中R為氫，烷基或芳基。
式(Ⅰ)化合物，其可藥用的酸加成鹽和立體異構(gòu)體具有有用的藥理學性質(zhì)。更具體地講，它們是活性抗組胺劑，這可清楚地用下述試驗所得到的結(jié)果說明，即“對化合物48/80誘導的大鼠死亡的保護”實驗，“用豚鼠進行的組胺拮抗”試驗和“用狗進行的蛔蟲過敏”試驗〔見Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.251，39-51(1981)〕。除了它們的抗組胺性質(zhì)，一些本發(fā)明化合物通常也顯示有5-羥色胺拮抗活性，這可用“化合物48/80誘導的大鼠胃損害”試驗說明。
鑒于它們的抗組胺和5-羥色胺拮抗活性，式(Ⅰ)化合物和它們的酸加成鹽在治療過敏性疾病中是非常有用的，例如，過敏性鼻炎，過敏性結(jié)膜炎，慢性蕁麻疹，過敏性哮喘等。
考慮到目的化合物的有用的藥理學性質(zhì)，可把目的化合物配制成各種適于服用的藥物形式。為制備本發(fā)明的藥物組合物，可把有效量的呈堿形式或酸加成鹽形式的具體化合物作為活性成分，與可藥用載體做成緊密混合物，可以根據(jù)給藥所需的制劑形式采用各種載體形式。希望把這些藥物組合物做成特別適于口服、直腸給藥、經(jīng)皮給藥或非腸道注射用的單一劑型。例如，在制備口服劑型時，在口服液體制劑如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液的情況下，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)如水、二醇類、油、醇類等;或在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑情況下，可以使用固體載體如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等。由于易于服用，所以片劑和膠囊劑是最有利的口服單位劑型，在此種情況下，很顯然使用的是固體藥物載體。對于非腸道組合物，載體通常包括無菌水(至少大部分)，雖然也包括其它成分(如提高溶解度的成分)。例如，可以制備注射液，其中的載體包括鹽溶液，葡萄糖溶液或兩者混合液。也可以制備可注射懸浮液，在此情況下，可以使用適當?shù)囊后w載體和助懸劑等。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體可隨意地包括提高穿透性的試劑和/或合適的潤濕劑，還可隨意地與少量比例任何性質(zhì)的合適的添加劑結(jié)合，所述添加劑不對皮膚產(chǎn)生任何明顯的有害影響。所述添加劑可以有利于皮膚給藥和/或有助于制備所需的組合物。這些組合物可以多種方式給藥，如作為皮用膏藥(斑貼)、點劑(spot-on)或軟膏給藥。由于式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽比相應的堿的溶解度大，顯然上述鹽更適于制備水溶液組合物。
由于易于服用和劑量均一，所以把藥物組合物配制成劑量單位形式是特別有利的。本說明書和權(quán)利要求書中所用的“劑量單位形式”是指適于作為一個單位劑量的分散單位，每一單位含有與所需的藥物載體結(jié)合的預定量的活性成分，該量是根據(jù)產(chǎn)生所需治療效果計算的。這種劑量單位形式的例子有片劑(包括刻痕片和包衣片)、膠囊、丸劑、散劑、糯米紙囊劑、注射液或注射懸浮液、茶匙、湯匙等，及其分隔開來的多室劑型。
本發(fā)明也涉及，通過給患所述過敏疾病的溫血動物抗過敏有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的酸加成鹽形式來治療溫血動物疾病的方法。
治療溫血動物的過敏性疾病的熟練人員可很容易從下面列出的試驗結(jié)果確定有效量。一般來講，期望抗過敏有效量為大約0.001mg/kg到大約100mg/kg體重，最好為0.01mg/kg到大約1mg/kg體重。
下面的實例是說明而不是限定本發(fā)明所有方面的范圍。如果沒有另外的聲明，其中的“份”均以重要計算。
實驗部分A.中間體的制備實例128.8份4-(1-H-苯并咪唑-2-基氨基)-1-哌啶甲酸乙酯(按U.S.-4，219，559的實例ⅩⅣ中的方法制備)，33.9份5-氯甲基-2-呋喃甲酸乙酯，15.9份碳酸鈉和282份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在70℃攪拌兩夜，將反應混合物倒入水中，用甲苯提取產(chǎn)物，用水洗滌提取液，干燥，過濾并蒸發(fā)，殘留物用柱色譜純化(硅膠;CHCl3/CH3OH 97∶3)，蒸發(fā)所要部分的洗脫液，殘留物在乙醚中攪拌，過濾并干燥，得31.2份(70.8%)4-〔〔1-〔〔5-(乙氧羰基)-2-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶甲酸乙酯;mp.136.0℃(中間體1)。
以相似的方法，4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-六氫-1H-氮雜
-1-甲酸乙酯(按1989年1月4日公開的專利EP-0，297，661中實例9的方法制備)可轉(zhuǎn)化為4-〔〔1-〔〔5-(乙氧羰基)-2-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕六氫-1H-氮雜
-1-甲酸乙酯(中間體2);3-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1-吡咯烷甲酸乙酯·單鹽酸鹽(按1989，1，4公開的專利EP-0，297，661中實例8的方法制備)轉(zhuǎn)化為3-〔〔1-〔〔5-(乙氧羰基)-2-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-吡咯烷甲酸乙酯(中間體3)。
實例2在氮氣氣氛和攪拌下，向470份N，N-二甲基甲酰胺中分批加入17.3份在礦物油中分散的氫化鈉(50%)和91.6份2-〔〔1-苯甲基-4-哌啶基〕甲基〕-1H-苯并咪唑(按美國專利4，695，575中實例16的方法制備)。攪拌1小時后，在冷卻下，滴加67.9份5-氯甲基-2-呋喃甲酸乙酯，繼續(xù)攪拌1小時，然后向反應混合物中加水。用甲苯提取產(chǎn)物，用水洗滌提取液，干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物用甲苯共沸干燥(2X)，得到119份(86.7%)5-〔〔2-〔〔1-苯甲基-4-哌啶基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-2-呋喃甲酸乙酯(中間體4)。
按照同樣的方法，從適當?shù)钠鹗荚祥_始，可以制備下列中間體5-〔〔2-〔〔1-〔2-(4-甲氧基苯基)乙基〕-4-哌啶基氨基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-2-呋喃甲酸甲酯;mp.124.4℃(中間體5)，5-〔〔2-〔〔1-〔2-(4-甲氧基苯基)乙基〕-4-哌啶基〕氨基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-3-呋喃甲酸乙酯;mp.121.9℃(中間體6)，5-〔〔2-〔(1-甲基-4-哌啶基)氨基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-2-呋喃甲酸甲酯;mp.169.5℃(中間體7)，5-〔〔2-〔(1-甲基-4-哌啶基)氨基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-3-呋喃甲酸乙酯(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.200.9℃(中間體8)，2-〔〔2-〔〔1-〔2-(4-甲氧苯基)乙基〕-4-哌啶基〕氨基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-3-呋喃甲酸乙酯(中間體9)，4-〔〔1-〔〔3-(乙氧羰基)-2-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶甲酸乙酯;mp.162.3℃(中間體10)，4-〔〔1-〔〔2-(甲氧羰基)-3-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶甲酸乙酯(中間體11)，3-〔〔2-〔〔1-〔2-(4-甲氧苯基)乙基〕-4-哌啶基〕氨基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕-2-呋喃甲酸乙酯(中間體12)。
實例3a)55份 N-(2-呋喃甲基)-3-硝基-2-吡啶胺，2份4%的噻吩甲醇溶液和400份飽和的氨的甲醇溶液的混合物，在常壓和室溫下，用4份5%的Pt-C催化劑氫化。在計算量的氫被吸收之后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，得到48份殘留的N2-(2-呋喃甲基)-2，3-吡啶二胺(中間體13)。
b)54份4-異硫氰酸根合-1-哌啶甲酸乙酯，48份中間體(13)和450份四氫呋喃的混合物在回流溫度下攪拌過夜，蒸發(fā)反應混合物，殘余部分用丙酮和二異丙醚的混合物結(jié)晶，得到76份(75%)的4-〔〔〔2-〔(2-呋喃甲基)氨基〕-3-吡啶基〕氨基硫代甲基〕氨基〕-1-哌啶甲酸乙酯;mp.132.7℃(中間體14)。
用相似的方法，六氫-4-異硫氰酸根合-1H-氮雜
-1-甲酸乙酯(按1989年1月4日公開的EP-0，297，661中實例9的方法制備)轉(zhuǎn)化成六氫-4-〔〔〔〔2-〔〔〔5-(羥甲基)-2-呋喃基〕甲基〕氨基〕-3-吡啶基〕氨基〕硫代甲基〕氨基〕-1H-氮雜
-1-甲酸乙酯(中間體15)。
c)74份中間體(14)，96份氧化汞(Ⅱ)，0.1份硫和800份乙醇的混合物攪拌回流3小時。反應混合物通過硅藻土過濾，蒸發(fā)濾液。殘留物用乙腈結(jié)晶，得到52份(79%)4-〔〔3-(2-呋喃基甲基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基〕氨基〕-1-哌啶甲酸乙酯;mp.149.2℃(中間體16)。
實例4a)16.3份4，6-二氯-5-吡啶胺，14份5-(氨基甲基)-2-呋喃甲醇，12份三乙胺和200份水的混合物在回流溫度下攪拌10小時。蒸發(fā)反應混合物，殘余物用柱色譜純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)，95∶5)。蒸發(fā)所需部分的洗脫劑，殘留物用乙腈結(jié)晶，濾出產(chǎn)品并干燥，得到19.5份(76.6%)5-〔〔(5-氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基〕甲基〕-2-呋喃甲醇;mp.136.7℃(中間體17)。
b)18.5份中間體(17)，1份4%的噻吩甲醇溶液，119份甲醇和10份氧化鈣的混合物，在室溫和常壓下，用4份10%鈀-炭催化劑氫化。在計算量的氫被吸收后，濾掉催化劑，蒸發(fā)濾液，得15.9份(100%)的5-〔〔(5-氨基-4-嘧啶基)氨基〕甲基〕-2-呋喃甲醇(中間體18)。
實例5a)15.9份4-氯-3-硝基吡啶，12.7份5-(氨基甲基)-2-呋喃甲醇，13.3份三乙胺和745份氯仿的混合物在回流溫度下攪拌3小時。冷卻后，反應混合物用K2CO3水溶液洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物用乙腈結(jié)晶，濾出產(chǎn)品，干燥，得17.76份(71.3%)的5-〔〔(3-硝基-4-吡啶基)氨基〕甲基〕-2-呋喃甲醇;mp.134.9℃(中間體19)。
b)17.3份中間體(19)，1份4%的噻吩甲醇溶液和158份甲醇的混合物，在室溫和常壓下，用1份5%的鉑-炭催化劑氫化。當計算量的氫被吸收之后，濾掉催化劑，蒸發(fā)濾液。殘余物用乙腈結(jié)晶，濾出產(chǎn)品并干燥，得到12.7份(83.9%)的5-〔〔(3-氨基-4-吡啶基)氨基〕甲基〕-2-呋喃甲醇(中間體20)。
c)14.3份4-異硫氰酸根合-1-哌啶甲酸乙酯，12.7份中間體(20)和188份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在60℃攪拌過夜，蒸發(fā)反應混合物，得25.1份(100%)的4-〔〔〔〔4-〔〔〔5-(羥基甲基)-2-呋喃基〕甲基〕氨基〕-3-吡啶基〕氨基〕硫代甲基〕氨基〕-1-吡啶甲酸乙酯(中間體21)。
按照同樣的方法，中間體(18)可轉(zhuǎn)化為4-〔〔〔〔4-〔〔〔5-(羥基甲基)-2-呋喃基〕甲基〕氨基〕-5-嘧啶基〕氨基〕硫代甲基〕氨基〕-1-哌啶甲酸乙酯(中間體22)。
實例6a)在室溫下，向25份1-(苯甲基)-4-哌啶乙腈在178份四氫呋喃中的溶液中滴加37.97份氯甲酸乙酯。反應混合物在室溫下攪拌15小時，然后蒸發(fā)。殘余物用90份乙酸乙酯溶解，再依次用3NHCl，NaHCO2和飽和NaCl洗滌。蒸發(fā)溶劑，剩余部分蒸餾(100-110℃/6.7Pa)，得18.7份(81.4%)4-(氰基甲基)-1-哌啶甲酸乙酯(中間體24)。
b)18.32份中間體(24)，4.30份乙醇和74.5份氯仿的混合物在冰浴中冷卻，通入鹽酸氣30分鐘。反應混合物在冰箱中放置48小時，然后蒸發(fā)，殘余物用142份乙醚研制。產(chǎn)物經(jīng)真空干燥，得14.2份(54.1%)4-(2-乙氧基-2-亞氨基乙基)-1-哌啶甲酸乙酯單鹽酸鹽(中間體25)。
按照同樣的方法，1-(苯甲基)-4-哌啶乙腈可轉(zhuǎn)化為1-(苯甲基)-4-哌啶乙亞胺酸O-乙酯二鹽酸鹽(中間體26)。
B.最終化合物的制備實例7a)在氮氣和攪拌下，向4.4份中間體(1)和133.5份四氫呋喃的混合物中滴加5ml 2M的氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液。在回流溫度下繼續(xù)攪拌過夜，然后依次加入丙酮和乙酸。蒸發(fā)，殘余物溶于水中，用K2CO3堿化，用二氯甲烷提取反應產(chǎn)物。干燥提取液，過濾，蒸發(fā)。剩余物在4-甲基-2-戊酮中結(jié)晶，得到2.08份(52.2%)4-〔〔1-〔〔5-(羥基甲基)-2-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶甲酸乙酯;mp.141.6℃(化合物3.05)。
b)75.7份化合物(3.05)，106.5份氫氧化鉀和390份丙酮的混合物，在回流溫度下攪拌過夜。冷卻后，蒸發(fā)反應混合物，殘余物溶于水中。用二氯甲烷提取產(chǎn)物，提取液經(jīng)硅藻土過濾，蒸發(fā)濾液，剩余物用丙酮結(jié)晶，得46.5份(75.0%)5-〔〔2-(4-哌啶氨基)-1H-苯并咪唑-1-基〕-2-呋喃甲醇;mp.156.3℃(化合物3.11)。
c)4.53份氯乙腈，16.26份化合物(3.11)，8份碳酸鈉和141份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物倒入水中，以氯仿提取產(chǎn)物。提取液經(jīng)干燥、過濾后蒸發(fā)。剩余物在乙醚中攪拌，濾出產(chǎn)物，得到17.71份(96.9%)4-〔〔1-〔〔5-(羥基甲基)-2-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶乙腈;mp.209.8℃(化合物3.22)。
d)16.6份化合物(3.22)和790份氨飽和的甲醇的混合物，在室溫和常壓下，用6份阮內(nèi)鎳氫化。在計算量的氫被吸收之后，濾掉催化劑，蒸發(fā)濾液，殘余物依次用乙腈和2-丙醇結(jié)晶，得到7.4份(43.5%)的5-〔〔2-〔〔1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基〕氨基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-2-呋喃甲醇;mp.164.6℃(化合物3.23)。
e)在攪拌下，向1.38份1-甲基-1H-2-吡咯甲酸，2.81份2-氯-甲基吡啶碘化物，2.2份三乙胺和199.5份二氯甲烷的溶液中加入3.7份化合物(3.23)在二氯甲烷和N，N-二甲基乙酰胺的混合物中的溶液。在攪拌3小時之后，將反應液倒入水中，用二氯甲烷提取產(chǎn)物，提取液經(jīng)干燥、過濾后蒸發(fā)。殘余物用柱層析純化(硅膠;CHCl3/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸發(fā)所需部分的洗脫液，殘余物用乙腈結(jié)晶，得到2.25份(47.2%)N-〔2-〔4-〔〔1-〔〔5-(羥基甲基)-2-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺;mp.182.2℃(化合物3.24)。
實例8a)在氮氣氣氛中，在攪拌和回流下，向12份氫化鋁鋰在445份四氫呋喃中的混合物中滴加137份中間體(4)的四氫呋喃溶液。繼續(xù)回流1小時。冷卻后，依次加入乙酸乙酯，42份15%的NaOH(滴加)和36份水。攪拌，過濾，蒸發(fā)濾液，殘余物溶于水，用二氯甲烷提取產(chǎn)物，提取液經(jīng)干燥、過濾后蒸發(fā)，剩余物用乙腈結(jié)晶，得到64.1份(51.4%)5-〔〔2-〔〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-2-呋喃甲醇;mp.143.8℃(化合物1.01)。
b)在室溫和攪拌下，向14.1份2-氯-1-甲基吡啶碘化物，11.5份三乙胺和282份N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，滴加3.3份乙酸。在攪拌1小時后，加入41.5份化合物(1.01)。攪拌過夜，然后將反應混合物倒入水中，用二氯甲烷提取產(chǎn)物，提取液經(jīng)干燥、過濾后蒸發(fā)，得到40份(87.4%)5-〔〔2-〔〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-2-呋喃甲醇乙酸酯(化合物1.02)。
c)在攪拌和回流下，向45.8份化合物(1.02)和261份甲苯的混合物中滴加12份氯甲酸乙酯。繼續(xù)回流1小時，冷卻后，將水加入到反應混合物，用甲苯提取產(chǎn)物，提取液經(jīng)干燥、過濾后蒸發(fā)，得到44.0份(100%)4-〔〔1-〔〔5-〔(乙酰氧基)甲基〕-2-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕甲基〕-1-哌啶甲酸乙酯(化合物1.03)。這一化合物也含有一定量的副產(chǎn)物，為4-〔〔1-〔〔5-〔〔(苯基)甲氧基〕甲基〕-2-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕甲基〕-1-哌啶甲酯乙酯。
d)44.0份化合物(1.03)，56份氫氧化鉀和234份2-丙醇的混合物在回流溫度下攪拌過夜。蒸發(fā)反應混合物，將殘余物溶于水，用二氯甲烷提取產(chǎn)物，提取液經(jīng)干燥、過濾后蒸發(fā)。剩余物用柱層析純化(硅膠;CHCl3/CH3OH(NH3)95∶5→80∶20)。蒸發(fā)第二部分洗脫液，得到27.5份(84.5%)5-〔〔2-(4-哌啶甲基)-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-2-呋喃甲醇(化合物1.04)。
蒸發(fā)第一部分洗脫液，得到9份2-〔〔5-(苯甲氧基)甲基〕-2-呋喃基〕甲基-2-(4-哌啶甲基)-1H-苯并咪唑(化合物1.05)。
e)3.25份化合物(1.04)，2份聚甲醛，2份4%的噻吩甲醇溶液和119份甲醇的混合物，在室溫和常壓下，用2份10%的鈀-炭催化劑氫化。在計算量的氫被吸收之后，濾掉催化劑，蒸發(fā)濾液，殘余物溶于二氯甲烷，并用NH3·H2O水溶液洗滌。有機層經(jīng)干燥、過濾后蒸發(fā)。剩余物依次在4-甲基-2-戊酮和乙腈中結(jié)晶，得到1.72份(50.7%)5-〔〔2-〔(1-甲基-4-哌啶基)甲基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-2-呋喃甲醇;mp.158.1℃(化合物1.17)。
實例9在攪拌下，將鹽酸氣鼓入8.4份中間體(16)，5.05份40%的甲醛溶液和4.25份哌啶的混合物中，直到所有的固體都溶入溶液。攪拌一個周末，然后用氨處理。用氯仿提取產(chǎn)物，提取液經(jīng)干燥、過濾后蒸發(fā)。殘留物用柱層析純化(硅膠;CH3Cl2/CH3OH 97∶3→98∶2)。蒸發(fā)所需部分的洗脫液，剩余物用4-甲基-2-戊酮和乙醚的混合物結(jié)晶，得到1.0份(12.5%)的4-〔〔3-〔〔5-(羥基甲基)-2-呋喃基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基〕氨基〕-1-哌啶甲酸乙酯;mp.148.3℃(化合物2.01)。
實例10105.9份中間體(25)，197.5份5-〔〔(3-氨基-2-吡啶基)氨基〕甲基〕-2-呋喃甲醇和470份N，N-二甲基甲酰胺的混合物，在室溫下攪拌3天。將反應混合物倒入水中，用K2CO3堿化，二氯甲烷提取，提取液經(jīng)干燥、過濾后蒸發(fā)，殘余物溶于435份甲苯中。加入若干份4-甲苯磺酸，在回流溫度下攪拌2小時。在冷卻和用K2CO3堿化之后，用二氯甲烷提取產(chǎn)物，提取液經(jīng)干燥、過濾后蒸發(fā)，得到156份(100%)4-〔〔3-〔〔5-(羥基甲基)-2-呋喃基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基〕甲基〕-1-哌啶甲酸乙酯(化合物2.13)。
實例1120份化合物(3.05)和237份甲醇的混合物在攪拌的同時，用硫酸酸化(pH1)。在回流溫度下攪拌過夜。冷卻后，用氨飽和的甲醇堿化反應混合物，然后蒸發(fā)。殘余物溶于水，產(chǎn)物用二氯甲烷提取。提取液經(jīng)干燥、過濾后蒸發(fā)。剩余物用柱層析純化(硅膠;CHCl3/CH3OH 97∶3)。蒸發(fā)所需部分的洗脫液，得到29份(100%)4-〔〔1-〔〔5-(甲氧甲基)-2-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶甲酸乙酯(化合物3.06)。
實例122份〔(4-氟苯氧基)甲基〕環(huán)氧乙烷，3.26份化合物(3.11)和39份2-丙醇的混合物，在回流溫度下攪拌48小時。蒸發(fā)反應混合物，用柱層析純化殘余物(硅膠;CHCl3/CH2OH(NH3)97∶3)。蒸發(fā)所需部分的洗脫液，剩余物用乙腈和異丙醚的混合物結(jié)晶，得到2.80份(56.6%)α-〔(4-氟苯氧基)甲基〕-4-〔〔1-〔〔5-(羥基甲基)-2-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶乙醇;mp.136.8℃(化合物3.20)。
實例13在攪拌和冷卻(0℃)下，向3.3份化合物(3.11)，1.01份乙醚和94份N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，滴加0.8份乙酰氯的N，N-二甲基甲酰胺溶液。將反應混合物溫熱至室溫，然后蒸發(fā)，殘余物在氯仿中沸騰并傾析四次。合并的液相經(jīng)干燥、過濾后蒸發(fā)。剩余物用柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH2OH 95∶5)。蒸發(fā)所需部分的洗脫液，剩余物用甲醇結(jié)晶，得到0.8份(21.7%)1-乙?；?N-〔1-〔〔5-(羥基甲基)-2-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕-4-哌啶胺;mp.213.9℃(化合物3.21)。
實例143.7份7-(2-溴乙基)-3，4-二氫-8-甲基-2H，6H-嘧啶并〔2，1-b〕〔1，3〕噻嗪-6-酮單氫溴酸鹽，3.2份化合物(3.11)，2.1份碳酸鈉和160份4-甲基-2-戊酮的混合物，在回流溫度下攪拌過夜。蒸發(fā)反應混合物，剩余物溶于水中，用二氯甲烷提取產(chǎn)物，提取液經(jīng)干燥、過濾后蒸發(fā)。殘余物用柱層析純化(硅膠;CH2Cl3/CH2OH(NH3)95∶5)。蒸發(fā)所需部分的洗脫液，剩余物用乙腈結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥。得到1.5份(28.0%)3，4-二氫-7-〔2-〔4-〔〔1-〔〔5-(羥基甲基)-2-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕-8-甲基-2H，6H-嘧啶并〔2，1-b〕〔1，3〕噻嗪-6-酮;mp.226.9℃(化合物3.31)。
實例153.3份2-氯乙腈，13份化合物(2.03)，5份三乙胺和94份N，N-二甲基甲酰胺的混合物，在室溫攪拌4小時。在加入碳酸鉀之后，反應混合物用水稀釋。攪拌，用二氯甲烷提取產(chǎn)物，提取液經(jīng)干燥、過濾后蒸發(fā)。殘余物在乙醚中攪拌，過濾并干燥，得到10.85份(74%)4-〔〔3-〔〔5-(羥基甲基)-2-呋喃基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基〕氨基〕-1-哌啶乙腈(化合物2.26)。
實例163份2-乙烯基吡啶，3.7份化合物(2.28)和122份1-丁醇的混合物，在回流溫度下攪拌過夜。蒸發(fā)反應混合物，殘余物用柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH/CH3OH(NH3) 90∶10∶0→90∶8∶2)。蒸發(fā)所需部分的洗脫液，殘余物在乙醇中轉(zhuǎn)化成(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3)。該鹽在乙醇中重結(jié)晶(兩次)，得到2.14份(35.3%)5-〔〔2-〔〔1-〔2-(2-吡啶基)乙基〕-4-哌啶基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕-吡啶-3-基〕甲基〕-2-呋喃甲醇(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3);mp.159.8℃(化合物2.35)。
實例174.5份3，6-二氯噠嗪，11.1份化合物(1.14)和3.2份碳酸鈉的混合物，在150℃攪拌1/2小時。冷卻后，反應混合物用水稀釋，用氯仿提取產(chǎn)物，提取液經(jīng)干燥、過濾后蒸發(fā)。殘余物在乙腈中煮沸，冷卻后，濾出沉淀并干燥，得9.72份(67.4%)5-〔〔2-〔〔1-〔2-〔(6-氯-3-噠嗪基)氨基〕乙基〕-4-哌啶基〕-甲基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-2-呋喃甲醇;mp.188.4℃(化合物1.21)。
實例181.1份4-氯-3-硝基吡啶，2.5份化合物(3.23)，1份碳酸鈉和39.5份乙醇的混合物，在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加水，用二氯甲烷提取產(chǎn)物，提取液經(jīng)干燥、過濾后蒸發(fā)。殘余物在乙腈和乙醇的混合物中結(jié)晶，得1.9份(56.8%)5-〔〔2-〔〔1-〔2-〔(3-硝基-4-吡啶基)氨基〕乙基-4-哌啶基〕氨基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-2-呋喃甲醇;mp.191.0℃(化合物3.26)。
實例191.74份4-氯-3-硝基吡啶，4.22份化合物(4.11)，1.11份三乙胺和149份氯仿的混合物，在室溫下攪拌過夜。反應混合物用K2CO3水溶液洗滌，分出水層，用二氯甲烷提取，合并的有機層經(jīng)干燥、過濾后蒸發(fā)。殘余物用柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH/CH3OH(NH3)90∶10∶1)。蒸發(fā)所要部分的洗脫液，殘余物用4-甲基-2-戊酮和乙醇的混合物結(jié)晶，濾出產(chǎn)物并干燥;得到1.2份(21.2%)5-〔〔2-〔〔六氫-1-〔2-〔(3-硝基-4-吡啶基)氨基〕乙基〕-1H-氮雜
-4-基〕氨基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-2-呋喃甲醇半水合物;mp.155.1℃(化合物4.14)。
實例20向1.3份氫化鋁鋰在89份四氫呋喃中的溶液中，加入4.6份中間體(3)的四氫呋喃溶液，在回流2小時后，用乙酸乙酯處理反應混合物。然后在攪拌下滴加7.9份15%NaOH和4.8份水。通過硅藻土過濾，蒸發(fā)濾液，殘余物用柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH/CH3OH(NH3)90∶5∶5)。蒸發(fā)所要部分的洗脫液，剩余物用乙腈和異丙醚結(jié)晶兩次，得到0.65份(18.4%)5-〔〔2-〔(六氫-1-甲基-1H-氮雜
-4-基)氨基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-2-呋喃甲醇(化合物4.02)。
實例212.5份3-溴-N-(1-甲基乙基)丙酰胺，3.26份化合物(3.11)，1.26份碳酸氫鈉和39.5份乙醇的混合物，在回流溫度下攪拌過夜。蒸發(fā)反應混合物，剩余物溶于水，用氯仿和乙醇的混合物提取產(chǎn)物，提取液經(jīng)干燥、過濾后蒸發(fā)。殘留物用乙腈結(jié)晶，得到3.20份(72.8%)4-〔〔1-〔〔5-(羥甲基)-2-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-N-(1-甲基乙基)-1-哌啶丙酰胺;mp.139.7℃(化合物3.12)。
實例224.36份化合物(1.21)，1份4%的噻吩甲醇溶液，198份甲醇和2份氧化鈣的混合物，在室溫和常壓下，用2份10%鈀-炭催化劑氫化。當計算量的氫被吸收之后，濾掉催化劑，蒸發(fā)濾液，殘余物溶于水，用二氯甲烷提取產(chǎn)物。提取液經(jīng)干燥、過濾后蒸發(fā)，剩余物用柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸發(fā)所需部分的洗脫液，殘余物在甲醇和乙醇的混合物中轉(zhuǎn)化成乙二酸鹽(1∶3)，濾出產(chǎn)物并干燥，得到4.51份(69.9%)5-〔〔2-〔〔1-〔2-(3-噠嗪氨基)乙基〕-4-哌啶基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-2-呋喃甲醇乙二酸鹽(1∶3);mp.203.5℃(化合物1.24)。
實例233.4份化合物(1.21)，0.82份乙酸鈉和73.5份乙酸的混合物，在回流溫度下攪拌4小時。蒸發(fā)反應混合物，剩余物放入水中，在用K2CO3堿化之后，用二氯甲烷提取該溶液，提取液經(jīng)干燥、過濾后蒸發(fā)。向剩余物中加3.5份氫氧化鉀和39份2-丙醇，再在回流溫度下攪拌3小時，蒸發(fā)掉溶劑，向剩余物中加水。用1-丁醇提取產(chǎn)物，提取液經(jīng)干燥、過濾后蒸發(fā)。殘留物用柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)。蒸發(fā)所要部分的洗脫液，剩余物在乙醇中轉(zhuǎn)化為乙二酸鹽(2∶5)。濾出產(chǎn)物并干燥，得到2.20份(45.7%)6-〔〔2-〔4-〔〔1-〔〔5-(羥甲基)-2-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕甲基〕-1-哌啶基〕乙基〕氨基〕-3(2H)-噠嗪酮乙二酸鹽(2∶5);mp.210.2℃(化合物1.25)。
實例2422.4份中間體(15)，13份氧化汞(Ⅱ)，一勺硫和178份四氫呋喃的混合物，在回流溫度下攪拌3小時。過濾反應混合物，蒸發(fā)濾液。殘余物在H2SO4和二氯甲烷之間分配，有機層經(jīng)干燥、過濾后蒸發(fā)，剩余物用柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/C2H5OH 95∶5)，蒸發(fā)所要部分的洗脫液，得到9.9份(47.9%)的六氫-4-〔〔3-〔〔5-(羥基甲基)-2-呋喃基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基〕氨基〕-1H-氮雜
-1-甲酸乙酯(化合物4.04)。
所有在表1至6中列出的新化合物都按照上述方法制備，每個化合物實際所采用的方法請參閱“實例號”一欄所列。
＊＝(E)-2-丁烯二酸鹽
C.藥理學實例實例25式(Ⅰ)化合物的有用的抗組胺性質(zhì)，可在“對化合物48/80誘導大鼠死亡的保護”試驗中得到說明，這一試驗在專利US-4，556，660中有描述，所述專利在此引入作為參考。實驗結(jié)果在下面表7中給出。術(shù)語(SC)意為皮下給藥。
表7
D.組合物實例實例26口服滴劑500份A.I.在60～80℃溶于0.5l2-羥基丙酸和1.5l聚乙二醇中。冷卻到30～40℃后，加入35l聚乙二醇，很好地攪拌混合物。然后加入1750份糖精鈉在2.5l純水中的溶液，在攪拌同時，加入2.5l可可調(diào)料和適量聚乙二醇至50l。得到含10mg/mlA.I.的口服滴劑。所得溶液裝入合適的容器中。
實例27口服液9份4-羥基苯甲酸甲酯和1份4-羥基苯甲酸丙酯溶于4l煮沸的純水中。在3l上述溶液中首先溶解10份2，3-二羥基丁二酸，隨后溶解20份A.I.。后一種溶液與前一種溶液的剩余部分合并，12l丙三醇和3l70%的山梨醇加入其中。40份糖精鈉溶于0.5l水，加入2ml樹莓和2ml醋粟香精。后一種溶液與前一種溶液合并，加適量水至20l，得到每茶匙(5ml)含5mg活性成分的口服液。所得溶液裝入合適的容器。
實例28膠囊劑20份A.I.，6份十二烷基硫酸鈉，56份淀粉，56份乳糖，0.8份膠態(tài)二氧化硅和1.2份硬脂酸鎂劇烈地在一起攪拌。隨后將所得到的混合物裝入1000個合適的硬明膠膠囊中，每個含20mg活性成分。
實例29薄膜包衣片片核的制備100份A.I.，570份乳糖和200份淀粉的混合物充分混合，然后用5份十二烷硫酸鈉和10份聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon-K90 )在約200ml水中的溶液潤濕，濕粉末過篩、干燥、再過篩。然后加入100份微晶纖維素(Avicel )和15份氫化植物油(Sterotex )。充分混合，壓成片，得10，000片，每片含10mg活性成份。
包衣向10份甲基纖維素(Methocel 60HG )在75ml變性乙醇中的溶液中，加入5份乙基纖維素(Ethocel 22 CPs )在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml丙三醇。熔化10份聚乙二醇，并溶于75ml二氯甲烷，后一溶液加入到前一溶液中去，然后加入2.5份硬脂酸鎂，5份聚乙烯基吡咯烷酮和30ml濃縮的著色懸浮液(Opas pray K-1-2109 )。整個混物均勻化，片核用這樣得到的混合物在包衣機中包衣。
實例30注射液1.8份4-羥基苯甲酸甲酯和0.2份4-羥基苯甲酸丙酯溶于大約0.5l沸騰的注射用水中。冷卻至大約50℃后，在攪拌的同時，加入4份乳酸，0.05份丙二醇和4份A.I.。將溶液冷至室溫，補充注射用水至1l，得到含4mg/mlA.I.的溶液。該溶液通過過濾滅菌(U.S.P.ⅩⅦP.811)，并裝入無菌容器中。
實例31栓劑3份A.I.溶于3份2，3-二羥基丁二酸在25ml聚乙二醇400中的溶液中。12份表面活性劑(SPAN )和甘油三酯(Witepsol 555 )(加至300份)熔在一起。后一混合物和前一溶液充分地混在一起，這樣得到的混合物在37-38℃下倒入模子中，形成100個栓劑，每個含30ml/ml A.I.
實例32注射液60份A.I.和12份苯甲醇充分混合，芝麻油加至1l，得到含60mg/mlA.I.的溶液，該溶液經(jīng)過滅菌，裝入無菌容器中。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)的化合物、其可藥用的酸加成鹽或其立體異構(gòu)體的方法，
式中，-A1=A2-A3=A4-為具有下式的二價基-CH=CH-CH=CH-(a-1)，-N=CH-CH=CH-(a-2)，-CH=N-CH=CH-(a-3)，-CH=CH-N=CH-(a-4)，-CH=CH-CH=N-(a-5)，-N=CH-N=CH-(a-6)或-CH=N-CH=N-(a-7)，其中，在所述基團(a-1)至(a-7)中的一個或兩個氫原子可分別獨立地被鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三氟甲基或羥基取代；D為C1-4烷二基；R1為氫，C1-6烷基，芳基C1-6烷基或C1-6烷羰基；R2為氫或C1-6烷基；R3為氫或C1-6烷基；n為0，1或2；B為NR4，O，S，SO，SO2，或CH2；R4為氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或芳基C1-6烷基；L為氫，C1-12烷基，C3-6環(huán)烷基，由芳基任意取代的C3-6烯基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，芳基羰基，芳基C1-6烷氧羰基，C1-6烷磺?；?，芳基磺?；?，或下式基團-Alk-R5(b-1)，-Alk-Y-R6(b-2)，-Alk-Z1-C(=X)-Z2-R7(b-3)，或-CH2-CHOH-CH2-O-R8(b-4)，其中，R5為鹵素，氰基，異氰酸根合，異硫氰酸根合，芳基，Het或芳基磺?；?；R6為氫，芳基，Het或由鹵素，芳基或Het任意取代的C1-6烷基；R7為氫，芳基，Het或由鹵素，芳基或Het任意取代的C1-6烷基；R8為芳基或萘基；Y為O，S，NR9；該R9為氫，C1-6烷基或C1-6烷羰基；Z1和Z2分別獨立地為O，S，NR10或一個直接的鍵；所述R10為氫或C1-6烷基；X為O，S或NR11；R11為氫，C1-6烷基或氰基；每個Alk獨立地為C1-6烷二基；每個Het為含有1，2，3或4個選自氧，硫或氮的雜原子的五元或六元環(huán)，條件是存在的氧和/或硫原子不多于兩個，上述五元或六元環(huán)可任意地與五元或六元的碳環(huán)或也含有1，2，3或4個選自氧，硫或氮的雜原子的雜環(huán)稠合，條件是后一個環(huán)含有不多于兩個的氧和/或硫原子，而且雙環(huán)體系中的雜原子總數(shù)少于6個；當Het是一單環(huán)體系時，它最多可被4個取代基任意取代，當Het是一雙環(huán)體系時，它最多可被6個取代基任意取代，所述取代基可以選自二價基團X；鹵素；異氰酸根合；異硫氰酸根合；硝基；氰基；三氟甲基；或-E基團；式-Y-E基團；或式-Z1-C(=X)-Z2-E基團；其中X，Y，Z1和Z2具有上述定義的含義；E為氫，芳基或由芳基、C1-6烷氧基、芳氧基、羥基或C1-6烷氧羰基任意取代的C1-6烷基；每個芳基是由1，2或3個取代基任意取代的苯基，取代基可獨立地從如下基團中選擇鹵素，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，巰基，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，羧基，C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基；假設當R5為Het時，該Het不是2-氨基-3，4-二氫-4-氧代-5-嘧啶基，其中6位的氫可被C1-6烷基代替，3位和氨基的氮原子可被任意取代或由下面的二價基連接起來-(CH2)2-，-(CH2)2-，CH=CH-，-CH=N-，-N=CH-，或-N=CH-CH2-，其中所述二價基的一個或兩個氫原子可分別獨立地被C1-6烷基代替，所述的方法的特征在于a)式(Ⅱ)中間體與式(Ⅲ)的取代二胺在反應惰性溶劑中反應，
式中X1代表O，S或NH；W為活性離去基團，
上述反應在一些實例中經(jīng)過式(Ⅱ-a)中間體進行，該中間體可就地地，或者若必要，在分離和純化后，環(huán)化成式(Ⅰ)化合物，
b)式(IV)中間體與式W-Q(V)中間體在反應惰性溶劑中反應，
式中，當B不是CH2時，M為氫，當B代表CH2時，M代表堿金屬或堿土金屬；c)式(VI)中間體與式M-B-Q(VII)中間體在反應惰性溶劑中反應，
其中W1代表活性離去基團；d)式(Ⅷ)中間體與式M-Q(Ⅸ)中間體在反應惰性溶劑中反應，生成式(Ⅰ-a)化合物，
e)式(Ⅹ)中間體與式W1-CH2-Q(Ⅺ)中間體在反應惰性溶劑中反應，生成式(Ⅰ-a)化合物；
f)式(Ⅻ)中間體與式R4-NH-Q(Ⅶ-a)中間體在反應惰性溶劑中用一種還原劑進行還原N-烷基化，
在一些例子中，該還原N-烷基化反應通過下面的方法進行，即中間體(Ⅻ)和(Ⅶ-a)反應形成烯胺，烯胺可被分離和純化，接著還原該烯胺，得到式(Ⅰ-b)化合物
g)(Ⅱ-a-1)硫脲與鹵代烷，金屬氧化物或金屬鹽在反應惰性溶劑中進行環(huán)化脫硫反應，
式(Ⅱ-a-1)中間體可通過式(Ⅻ)異硫氰酸酯與式(Ⅲ)二胺的縮合就地形成，
h)將式(ⅩⅤ)中間體用式(ⅪⅤ)烷基化試劑在反應惰性溶劑中N-烷基化
i)式(ⅩⅥ)呋喃衍生物與式R2-CHO(ⅩⅦ)醛在反應惰性溶劑中縮合，形成式(Ⅰ-c)化合物
j)式(ⅩⅧ)羧酸衍生物與還原劑在反應惰性溶劑中反應；
工中R為氫，烷基或芳基，或者使(ⅩⅧ)與C1-6烷基鋰反應，在反應惰性溶劑中用還原劑還原所得到的酮中間體，生成式(Ⅰ-c)化合物；k)式(Ⅰ-e)化合物用式L1-W1(ⅩⅨ)烷基化試劑在反應惰性溶劑中N-烷基化，生成式(Ⅰ-d)化合物，
l)用式L2=0(ⅩⅩ)酮或醛在反應惰性溶劑中對式(Ⅰ-e)化合物還原N-烷基化，生成式(Ⅰ-d-l)化合物的，式L2=0中L2為偕二價基，包括C2-6環(huán)烷亞基，C1-12烷亞基，R5-C1-6烷亞基，
m)式(Ⅰ-d-3)化合物用式R6-a-W1(ⅩⅪ)試劑在反應惰性溶劑中烷基化，生成式(Ⅰ-d-2)化合物，式(ⅩⅪ)中R6-a為芳基或Het，
n)在反應惰性溶劑中，用式(Ⅰ-d-4)化合物對式R6-a-Y-H(ⅩⅫ)試劑烷基化，生成化合物(Ⅰ-d-2)
o)式(Ⅰ-d-6)化合物與Z2-a為O，S或NR10的式R7-Z2-a-H(ⅩⅩⅢ)試劑在反應惰性溶劑中反應，生成式(Ⅰ-d-5)化合物
式中X2為O或S；
p)A1-a為O，S或NR10的式(Ⅰ-d-8)化合物與式R7-N=C=X2(ⅩⅩⅣ)異氰酸酯(X2=O)或異硫氰酸酯(X2=S)在反應惰性溶劑中反應，生成式(Ⅰ-d-7)化合物
q)在能形成酯或酰胺的試劑存在下，在反應惰性溶劑中，使式R7-C(=X2)-OH(ⅩⅩⅤ)試劑與式(Ⅰ-d-8)化合物反應；或者通過在反應惰性溶劑中，在把(ⅩⅩⅤ)中的羥基轉(zhuǎn)化成活性離去基團之后，使(Ⅰ-d-8)與(ⅩⅩⅤ)的活性官能團衍生物反應，制備式(Ⅰ-d-9)化合物
r)在反應惰性溶劑中，把式(Ⅰ-e)化合物加到式L3-C2-6烯二基-H(ⅩⅩⅥ)烯，制備式(Ⅰ-d-lo)化合物，式(ⅩⅩⅥ)中L3為芳基，Het，芳基磺?；蛘呤絉7-Z2-c(=X)-基團，
s)在反應惰性溶劑中，使式(Ⅰ-e)化合物與式(ⅩⅩⅦ)環(huán)氧化物反應，制備式(Ⅰ-d-ll)化合物，
式中R14為氫，C1-4烷基或式R8-O-CH2-基團，
(Ⅰ-d-11)式中Q代表下式基團，
或者按照技術(shù)上已知的官能團轉(zhuǎn)化反應，任意地將式(Ⅰ)化合物相互轉(zhuǎn)化，而且若需要，可用適當?shù)乃崽幚恚咽?Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為具有治療活性的無毒的酸加成鹽形式，或者反過來，用堿把酸加成鹽轉(zhuǎn)化成游離堿；和/或制備其立體異構(gòu)體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在起始原料和所制備的化合物中R1為氫或芳基C1-6烷基;R3為氫;B為NH或CH2;n為1或2;L為氫，C1-6烷基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，或式(b-1)，(b-2)，(b-3)或(b-4)基團;或部分結(jié)構(gòu)
為(2-CHR2OR1-呋喃-5-基)C1-4烷基或(3-CHR2OR1-呋喃-5-基)C1-4烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于在起始原料和所制備的化合物中R1為氫;R2為氫;n為1或2;L為甲基或式(b-1)，(b-2)或(b-3)基團;R5為芳基或Het;R6為C1-6烷基或Het;R7為芳基，Het或C1-6烷基;Y為O或NH;Z1和Z2各自獨立地為NR10或一個直接的鍵，R10為氫或C1-6烷基;X為O;各Alk為C2-4烷二基;Het選自由一個或兩個取代基任意取代的吡啶基，各取代基可獨立地選自鹵素，氨基，一或二-(C1-6烷基)氨基，芳基C1-6烷基氨基，硝基，氰基，氨基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷氧羰基，羥基，C1-6烷羰氧基，芳基C1-6烷基和羧基;由硝基任意取代的氧化吡啶基;由一個或兩個取代基任意取代的嘧啶基，各取代基分別獨立地選自鹵素，氨基，C1-6烷氨基，芳基C1-6烷氨基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷硫基和芳基C1-6烷基;由C1-6烷基或鹵素任意取代的噠嗪基;由鹵素，氨基或C1-6烷基任意取代的吡嗪基;由鹵素或C1-6烷基任意取代的噻吩基;由鹵素或C1-6烷基任意取代的呋喃基;由C1-6烷基任意取代的吡咯基;由C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，芳基或芳基C1-6烷基任意取代的噻唑基;由一個或兩個取代基任意取代的咪唑基，各取代基獨立地選自C1-6烷基，芳基C1-6烷基和硝基;由C1-6烷基任意取代的四唑基;由C1-6烷基任意取代的1，3，4-噻二唑基;由C1-6烷基任意取代的5，6-二氫-4H-1，3-噻嗪-2-基;由C1-6烷基任意取代的4，5-二氫噻唑基;由C1-6烷基任意取代的噁唑基;由C1-6烷基任意取代的4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑基;由C1-6烷基任意取代的1，4-二氫-2，4-二氧代-3(2H)-嘧啶基;最多由三個取代基任意取代的4，5-二氫-4-氧代嘧啶基，取代基選自C1-6烷基，氨基，C1-6烷氨基羰基氨基，芳氨基羰基氨基，芳基C1-6烷基氨基和C1-6烷基氨基;2，3-二氫-3-氧代噠嗪基;2-氧代-3-噁唑烷基;吡咯烷基;哌啶基;嗎啉基;硫代嗎啉基;由C1-6烷基任意取代的二噁烷基;由羥基或C1-6烷基任意取代的吲哚基;由羥基或C1-6烷基任意取代的喹啉基;由羥基或C1-6烷基任意取代的喹唑啉基;由C1-6烷基任意取代的喹喔啉基;由鹵素任意取代的2，3-二氮雜萘基;1，3-二氧代-1H-異吲哚-2(3H)-基;2，3-二氫-3-氧代-4H-苯并噁嗪基和2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基，二者都可由C1-6烷基或鹵素任意取代;2-氧代-2H-1-苯并吡喃基和4-氧代-4H-1-苯并吡喃基，二者均可由C1-6烷基任意取代;以及下式所示雙環(huán)雜環(huán)基，
式中X1和X2獨立地為氧或硫;每個R12獨立地為氫，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羥基C1-6烷基或C1-6烷氧羰基;每個R13獨立地為氫，C1-6烷基，羥基，巰基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，鹵素或C1-6烷氧羰基C1-6烷基;在基團(c-1)，(c-4)，(c-5)，(c-6)和(c-7)中的長破折號表示，所示自由基(包括R12和R13)中的任何氫原子可代表Het分別與式(b-1)，(b-2)和(b-3)基中的Alk，Y或Z2鍵連的鍵;G1為-CH＝CH-CH＝CH-or-S-CH＝CH-;G2為-CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)4-，-S-(CH2)2-，-S-(CH2)3-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-CH＝C(CH3)-O-，-NH-(CH2)2-，-NH-(CH2)3-，-NH-CH＝CH-，-NH-N＝CH-CH2-，-NH-CH＝N-或-NH-N＝CH-;G3為-CH＝CH-CH＝CH-，-CH2-NH-(CH2)2-，-S-CH＝CH-，-S-(CH2)3-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-或-CH＝N-CH＝N-;G4為-CH＝CH-CH＝CH-，-CH2-NH-(CH2)2-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-或-CH＝N-CH＝N-;G5為-CH＝CH-CH＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-或-CH＝N-CH＝N-;G6為-CH＝CH-CH＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-或-CH＝N-CH＝N-;其中，上述基團G1，G2，G3，G4，G5和G6中或式(c-2)或(c-3)基團中的苯環(huán)部分中的一個或兩個氫原子，當與碳原子相連時，可被C1-6烷基，C1-6烷硫基，C1-6烷氧基或鹵素代替;當與氮原子相連時，可被C1-6烷基，C1-6烷氧羰基或芳基C1-6烷基代替。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于在起始原料和所制備的化合物中R9為由C1-6烷氧基任意取代的苯基;吡啶基;4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑基;2-氧代-3-噁唑烷基;2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑基;或者下式雙環(huán)基團
式中G2為-CH＝CH-CH＝CH-，-S-(CH2)3-，-S-(CH2)2-，-S-CH＝CH-或-CH＝C(CH3)-O-;或R6為C1-6烷基;由硝基任意取代的吡啶基;嘧啶基;吡嗪基;由鹵素任意取代的噠嗪基;或2，3-二氫-3-氧代噠嗪基;或自由基(b-3)為(芳基羰基)C1-6烷基，C1-6烷氨羰基-C1-6烷基或基團Het1-C(＝0)-NH-C1-6烷基，其中Het1為1-甲基-1H-吡咯基，呋喃基，噻吩基或氨基吡嗪基。
5.一種制備含有作為活性成分的式(Ⅰ)化合物和可藥用載體的抗過敏組合物的方法，其中包括將可藥用載體與作為活性成分的抗過敏有效量的式(Ⅰ)化合物進行混合。
全文摘要
具有抗過敏性質(zhì)的羥基烷基呋喃基衍生物，其可藥用的酸加成鹽和其立體異構(gòu)體，含有上述物質(zhì)的組合物以及治療患過敏性疾病的溫血動物的方法。
文檔編號A61K31/4409GK1046161SQ9010199
公開日1990年10月17日 申請日期1990年4月7日 優(yōu)先權(quán)日1989年4月7日
發(fā)明者弗朗斯·愛德華·詹森斯, 加斯敦·斯坦尼斯拉斯·馬塞拉·迪爾斯, 約瑟夫·伊麗莎白·林內(nèi)爾斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司