專利名稱:雜環(huán)化合物的制作方法
本發(fā)明是關(guān)于雜環(huán)化合物，特別是哌啶衍生物，制備它們的工藝方法和含有它們的藥用制劑。
在我們的英國(guó)專利公告第2073176B號(hào)中，敘述了一類哌啶化合物并提出了權(quán)利要求
，它們?cè)跇?biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)程序中顯示了治療精神病的活性并可用作抗抑郁藥物。一般這類化合物是5-羥基色胺在體內(nèi)和活體外再吸收的專一抑制劑，因而它們也適用于這樣的藥理專一性有益的任何其它治療中。英國(guó)專利公告2073176B號(hào)中的哌啶衍生物有式(Ⅱ)和酸加成物及其季銨鹽等。
其中虛線可以代表一個(gè)鍵，Ar代表下式的一個(gè)環(huán)系
其中Q是O，S，-CR7＝CR8-，-N＝CR8-和-N＝N-;當(dāng)有R4，R5和R6及R7和R8時(shí)，各代表氫或取代基，選自鹵素、低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基、NO2，NH2，鹵代低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，氨基低級(jí)烷基，取代的氨基，低級(jí)烷氧基羰基，氰基，CONH2和羥基;此外當(dāng)R4和R5相鄰或R6和R8相鄰時(shí)，R4和R5或R6和R8與其相連接的碳原子一起，也代表一個(gè)稠合五員或六員碳環(huán)或雜環(huán)，在環(huán)上可任意帶有上述一個(gè)或多個(gè)取代基;R是一個(gè)任意取代的芳基或雜芳基或含有5～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基;R1、R2、R3和R9各是氫或低級(jí)烷基;n是0或1;x是＝O或＝S;y是-O-或直接鍵及z是-CO-或-CH2-，附帶條件是(ⅰ)當(dāng)Ar是未取代的苯基和R9是氫則y是-O-及(ⅱ)當(dāng)z是CH2和Ar代表苯基或吡啶基，(兩者均可以被取代)，則R1是氫。
與烷基或烷氧基聯(lián)用的術(shù)語‘低級(jí)’，指此基團(tuán)含有1～6個(gè)碳原子?！〈被ㄈ缤榛蚨榛被０被绲图?jí)烷基羰基氨基，脲基或磺酰氨基例如低級(jí)烷基亞磺酰氨基，或二低級(jí)烷基磺酰氨基。
在我們的英國(guó)專利公告第2108489B號(hào)中要求了含有式(Ⅱ)化合物的藥物制劑的權(quán)利。
從式(Ⅱ)化合物抑制對(duì)氯苯異丙胺(PCA)誘發(fā)的活動(dòng)過度癥的能力和/或抑制5-羥基色胺(5-HT)在腦組織切片再吸收的能力，試驗(yàn)它們治療精神病的活性。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)一小部分化合物，(它們?cè)谏鲜稣f明書中均未被專門提到)，它們是對(duì)氯苯異丙胺誘發(fā)的綜合癥的強(qiáng)抑制劑，因此本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物或其鹽類
其中R1是3-或4-吡啶基或6-喹啉基，R是氫或氟，并鍵合在萘環(huán)的任何空位上例如5-或7-位。在式(Ⅰ)中，R最好是氫，這時(shí)化合物是N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)-甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-3-吡啶甲酰胺(A)，或是N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-4-吡啶甲酰胺(B)，或是N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕4-哌啶基〕-氨基〕羰基〕-6-喹啉甲酰胺(C)。本發(fā)明中的代表性化合物通過下述標(biāo)準(zhǔn)程序，在老鼠身上測(cè)定它們抑制對(duì)氯苯異丙胺誘發(fā)的綜合癥的能力。
對(duì)氯苯異丙胺誘發(fā)刻板癥的抑制把賦形劑或藥物(5個(gè)劑量水平)以口服形式給予6組每組有6～8個(gè)Sprague-Dawley雄性老鼠(300～400克)，注入對(duì)氯苯異丙胺(10毫克/公斤腹膜內(nèi))。然后將老鼠放入單獨(dú)的觀察約束籠內(nèi)，在注入對(duì)氯苯異丙胺30分鐘后，根據(jù)下列記分辦法，評(píng)價(jià)對(duì)氯苯異丙胺誘發(fā)的5-羥基色胺綜合癥的強(qiáng)度后肢外展腦袋搖晃 0，1，2或3，根據(jù)嚴(yán)重程度分前爪處置震顫 0(無)或1(有)所以，每個(gè)老鼠最高記分是10。
在每一個(gè)劑量水平上，對(duì)氯苯異丙胺誘發(fā)刻板癥的抑制率按下式計(jì)算(C-T)/(C) 100%其中C＝在注入對(duì)氯苯異丙胺30分鐘時(shí)，對(duì)照組的總記分。
T＝在注入對(duì)氯苯異丙胺30分鐘時(shí)，治療組的總記分。
每注入一次劑量，計(jì)算一次百分效率。
從使用5次不同劑量水平的藥物的試驗(yàn)中，得到的結(jié)果，可以計(jì)算出ED50值(即需要產(chǎn)生對(duì)對(duì)氯苯異丙胺誘發(fā)刻板癥具有50%抑制率的劑量)。
在前面提到的試驗(yàn)中，代表性化合物A，B和C能以與劑量有關(guān)的方式，對(duì)抗對(duì)氯苯異丙胺誘發(fā)刻板癥。
進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，是使用化合物A的游離堿以及一元鹽酸鹽形式，使用化合物B的琥珀酸鹽形式，所用化合物C是它的馬來酸鹽形式。
得到的ED50值是A2.5毫克/公斤(游離堿)和2.3毫克/公斤(一元鹽酸鹽，校正為活性成分?jǐn)?shù)量);B3.8毫克/公斤(琥珀酸鹽，校正為活性成分?jǐn)?shù)量)和C2.1毫克/公斤(馬來酸鹽，校正為活性成分?jǐn)?shù)量)。在50毫克/公斤劑量水平，化合物A和C顯示對(duì)綜合癥有99%的抑制率。這些值明顯低于英國(guó)專利公告第2073176B號(hào)說明書中有關(guān)化合物的值。
在同樣的試驗(yàn)中，英國(guó)專利公告第2073176B號(hào)中最優(yōu)選的化合物之一，即1-苯甲?；?3-〔1-(萘-2-基甲基)哌啶-4-基〕脲(Panuramine)，具有16.2毫克/公斤的ED50值(一元鹽酸鹽，校正為活性成分?jǐn)?shù)量)。在50毫克/公斤劑量水平，這個(gè)化合物顯出對(duì)綜合癥有大約78%的抑制率。
在老鼠身上也試驗(yàn)了化合物A和C強(qiáng)化5-羥基-1-色氨酸誘發(fā)行為綜合癥的能力。試驗(yàn)程序敘述如下(摘自英國(guó)專利2073179B中的說明)。
5-羥基色氨酸(5-HTP)誘發(fā)行為的強(qiáng)化作用給幾組每組有10只雄性Sprague-Dawley老鼠(310～360克)口服賦形劑或藥物。90分鐘后，再給予5-羥基色氨酸(50毫克/公斤，皮下注射)，并把老鼠放入單獨(dú)的觀察約束籠(在服入5-羥基色氨酸前60分鐘，腹膜內(nèi)注入甲基多巴肼25毫克/公斤;防止末稍脫羧作用)。在給予5-羥基色氨酸之后的35～45分鐘內(nèi)，對(duì)其搖頭次數(shù)計(jì)數(shù);用前述對(duì)氯苯異丙胺的記分辦法立即對(duì)5-羥色胺綜合癥的強(qiáng)度進(jìn)行記分。綜合癥的強(qiáng)化百分?jǐn)?shù)計(jì)算如下后肢外展 0，1，2或3，根據(jù)嚴(yán)重程度分腦袋搖晃震顫 0(無)或1(有)前爪處置強(qiáng)化百分?jǐn)?shù)計(jì)算如下(試驗(yàn)記分-對(duì)照記分)/(最大可能記分-對(duì)照記分) ×100在本試驗(yàn)中，化合物A(檸檬酸鹽形式)的ED50值為5.0毫克/公斤，馬來酸鹽形式的化合物C的ED50值為2.4毫克/公斤(兩個(gè)結(jié)果都校正為堿的數(shù)量)。這些值顯著地低于化合物Panuramine鹽酸鹽的值，它在相同的試驗(yàn)中的ED50值是27.4毫克/公斤(校正為堿數(shù)量)。
體外試驗(yàn)已經(jīng)表明，式Ⅰ化合物在抑制5-羥色胺的吸收進(jìn)老鼠腦突觸體方面相對(duì)于3H去甲腎上腺素的吸收，有高度的選擇性。試驗(yàn)程序包括根據(jù)Wood和Wyllie＊＊改進(jìn)的Grey和Whittaker＊法從雄性Sprague-Dawley老鼠獲得突觸體的制劑。一部分突觸體制劑用tritrated去甲腎上腺素或5-羥基色胺在37℃培養(yǎng)4分鐘。標(biāo)記底物中的活性突觸體的積累量通過過濾和閃爍計(jì)數(shù)來測(cè)量。在試驗(yàn)化合物的濃度范圍內(nèi)的作用，使得可以計(jì)算IC50值和選擇性比。從化合物A、C和Panuramine得到的值如下所示化合物 IC50(μM)5-羥色胺吸收 去甲腎上腺素 選擇性比A 0.044 20.0 455C 0.082 37.0 450panuramine 0.063 8.5 135＊Grey and Whittaker，J.Anat.96卷79頁(1962年)＊＊Wood and Wyllie，J.Neurochemistry，37卷，795頁(1981年)此外，還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明中的化合物對(duì)減小對(duì)氯苯異丙胺綜合癥的強(qiáng)度的作用持續(xù)期長(zhǎng)。在一個(gè)試驗(yàn)中，包括給一組有8個(gè)Sprague-Dawley雄性老鼠口服服入6毫克/公斤劑量水平的化合物C，在給服入5-羥基色胺抑制劑后(按上述辦法進(jìn)行評(píng)價(jià))，不同時(shí)間的對(duì)氯苯異丙胺誘發(fā)刻板癥的抑制百分?jǐn)?shù)如下所示從5-羥色胺服下起的時(shí)間 對(duì)氯苯異丙胺誘發(fā)刻板癥的抑制百分?jǐn)?shù)2 約 79%6 82.812 56.916 57.6在相關(guān)試驗(yàn)中(有修正記分)，panuramine在15毫克/公斤劑量水平，2小時(shí)后和16小時(shí)后分別產(chǎn)生65.1%和12.2%的抑制率，表明作用持續(xù)期較短。
本發(fā)明中的化合物可以用我們的英國(guó)專利公告2073176B中的任何一種通法來制備。
特別是本發(fā)明中的化合物可以通過使下式Ⅲ化合物與式Ⅲa化合物反應(yīng)制備，
其中R如上所定義，W代表一個(gè)離去基團(tuán)，例如鹵素(例如氯、溴或碘);有機(jī)磺酰氧基(例如甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基)或式-OSO2OR2基團(tuán)，其中R2是
其中R1如上所定義。
這個(gè)反應(yīng)最好在堿，例如堿金屬碳酸鹽如K2CO3或胺如三乙胺或二異丙基乙胺的存在下進(jìn)行。否則這個(gè)反應(yīng)也可以在有惰性溶劑中，例如甲苯加熱進(jìn)行。
制備本發(fā)明中化合物的第二種方法包括使式Ⅳ化合物與式R1CONCO的異氰酸酯反應(yīng)，
其中R如上所定義。這個(gè)反應(yīng)在室溫和惰性溶劑中很方便地進(jìn)行，原料(Ⅳ)可以通過英國(guó)書第1，345，872號(hào)中敘述的方法制造。
制備本發(fā)明中化合物的另一個(gè)方法是用原料式Ⅳ與式R1CON-HCONH2的脲反應(yīng)。在合適惰性溶劑例如甲苯、吡啶、二甲苯、氯苯、二甲基甲酰胺或二噁烷中，反應(yīng)易于進(jìn)行;以吡啶較好。反應(yīng)最好在加熱回流下進(jìn)行，直到反應(yīng)完全。
本發(fā)明中化合物還可以用含-COR1基的酰代劑酰化下式Ⅴ化合物的方法制備，
其中R及R1如上所定義。
?；瘎┑膶?shí)例是喹啉-6-羧酸或吡啶-3或-4-羧酸的反應(yīng)活性衍生物，例如酸酐，混合酸酐，酰鹵或活性酯，例如用于肽化學(xué)的酯。本領(lǐng)域中其它?；椒ㄊ潜娝苤模缡褂门己显噭┫筇蓟啺?，例如二環(huán)己基碳化二亞胺，
其中B代表陰離子，例如鹵離子。例如催化氫化，例如在拉尼鎳或鉑催化劑存在，能獲得本發(fā)明中的化合物。此還原還可按照我們英國(guó)書第1542137號(hào)中敘述和提出了權(quán)利要求
的方法進(jìn)行。在這樣的還原過程中，在含有3～5個(gè)碳原子的仲烷醇例如異丙醇中，使用堿金屬硼氫化鈉。然而在甲醇中使用堿金屬硼氫化物還原式(Ⅶ)化合物得到式(Ⅵ)化合物的脫氫哌啶化合物。
另一種制備本發(fā)明化合物的方法包括在催化劑，例如鎳催化劑(象拉尼鎳)存在下，使式(Ⅲ)化合物(其中W是羥基)與式(Ⅲa)化合物反應(yīng)。
在上述各方法中，本發(fā)明化合物可以游離堿或鹽，例如酸加成鹽的形式分離出來。哌啶環(huán)上叔氮的季銨化反應(yīng)，可以作為其后的一個(gè)任意步驟，例如烷基或芳基低級(jí)烷基鹵化物例如碘甲烷、芐基氯來進(jìn)行。
酸加成鹽包括可作藥用的酸的鹽，例如鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫碘酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、富馬酸、丙二酸、甲酸和馬來酸的酸加成鹽。
本發(fā)明還提供與可作藥用的載體合用的含有式(Ⅰ)化合物或其可作藥用的鹽的藥物制劑。本領(lǐng)域中任何合適的已知載體均可用于制備此藥物制劑。在這樣的制劑中，載體一般是固體或液體或固體和液體的混合物。
固體制劑包括散劑、顆粒、片劑、膠囊(例如硬和軟膠囊)，栓劑和陰道栓。例如固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，可以作為矯味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、滑動(dòng)劑、壓縮輔助物、粘合劑或片劑崩解劑;還可是包封材料。在散劑中，載體是一種細(xì)粉固體，與細(xì)粉狀的活性成分混合起來。在片劑中，活性成分與具有必要的可壓縮性載體，按適當(dāng)比例混合，壓成所需的形狀和大小。散劑和片劑含活性成分可高達(dá)99%，例如從0.03～99%，含量在1～80%間更好。合適的載體有磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石粉，糖，乳糖，糊精，淀粉，明膠，纖維素，甲基纖維素，羥甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷，低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。
術(shù)語“制劑”指包括活性成分與作為載體的包封材料的配方，制成的一個(gè)囊。在囊中，活性成分(帶或不帶載體)被載體包裹著，因此，二者聯(lián)在一起。類似地，扁囊劑也被包括在內(nèi)。
液體制劑包括，例如有溶液、懸浮液、乳濁液、糖漿、酏劑和密封藥劑。活性成分例如可以溶解或懸浮在可作藥用的液體載體中，例如水，有機(jī)溶劑或二者混合物，或可作藥用的油或脂肪中。液體載體中可含有適當(dāng)?shù)乃幬锾砑觿?，例如增溶劑，乳化劑，緩沖劑，防腐劑，甜味劑，矯味劑，懸浮劑，增稠劑，顏料，粘度調(diào)節(jié)劑，穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。適合于口服和腸道外給藥的液態(tài)載體包括水(特別是含上述添加劑例如纖維素衍生物，羧甲基纖維素鈉溶液更好)，醇類(包括一元醇和多元醇例如丙三醇和乙二醇)及其衍生物，和油類(例如分餾椰子油和花生油)。對(duì)腸道外給藥，載體也可以是油脂，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌液體載體用于無菌液體組合物腸道外給藥。
無菌溶液或懸浮劑的液體藥物組合物可用于肌肉注射，腹膜注射或皮下注射。無菌溶液也可用于靜脈注射。若化合物是口服有效的，可以液體或固體制劑形式口服給藥。
藥物制劑是以單位劑量形式的較好，例如片劑或膠囊劑。這種形式的藥物可被再分成含適量活性成分的單位劑量，單位劑量形式可以是分裝制品，例如袋裝散劑，西林瓶，安瓿，預(yù)裝的注射器或液體小藥囊。單元?jiǎng)┝啃问揭部梢允抢缙瑒┗蚰z囊劑本身，也可以是這種制劑形式的適量包裝形式?；钚猿煞衷谝粍┧幬镏苿┲械臄?shù)量可以不同，從0.5毫克或更低直到750毫克或更高，取決于特定的需要和活性成分的活性。本發(fā)明也包括無載體的化合物，并也采用單位劑量形式。
下面以實(shí)例來說明本發(fā)明實(shí)例1N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-3-吡啶甲酰胺將99克2-溴甲基-6-氟萘在400毫升二甲基甲酰胺中的溶液加入到攪拌著的102.5克N-〔〔〔4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-3-吡啶甲酰胺在1000毫升二甲基甲酰胺和72毫升二異丙基乙胺中的懸浮液里，加入時(shí)間在1小時(shí)以上。繼續(xù)攪拌1小時(shí)，用水稀釋反應(yīng)物，并收集沉淀產(chǎn)物，用水洗滌，再用醚洗滌，干燥，得到132克(78.5%)。將堿溶于氯仿中(700毫升)，加入到馬來酸(40克)在己醇(400毫升)中的溶液里，沉淀出標(biāo)題化合物的馬來酸鹽，142克(65.8%)，熔點(diǎn)為206～207℃。
分析C23H23N4FO2·C4H4O4要求值C 62.1;H 5.2，N 10.7%，實(shí)驗(yàn)值C 61.7;H 5.2，N 10.6%實(shí)例2N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-4-吡啶甲酰胺4-氨基-1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕哌啶(1.3克，5毫摩爾)、4-吡啶酰脲(0.9克，5毫摩爾)和吡啶(6毫升)的混合物在回流下攪拌16小時(shí)。溶液用水(8毫升)稀釋，過濾，收集暗褐色沉淀產(chǎn)物。得到1.5克，將粗產(chǎn)物溶解在氯仿(25毫升)中，與脫色炭一起震搖，過濾，蒸發(fā)。將殘余物懸浮在熱乙醇(20毫升)中，加入琥珀酸(0.44克)，得到澄清溶液，靜置結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶產(chǎn)物，并用乙醇洗滌，得到標(biāo)題目化合物的琥珀酸鹽，熔點(diǎn)187～188℃。
分析C23H23N4FO2·C4H6O4要求值C 61.82，H 5.57，N 10.68%實(shí)驗(yàn)值C 61.89，H 5.66，N 10.51%實(shí)例3實(shí)例1化合物，以游離堿形式時(shí)，熔點(diǎn)為199～200℃。其檸檬酸鹽熔點(diǎn)為141～142℃。其含3/4個(gè)水分子的一元鹽酸鹽熔點(diǎn)為242～244℃。
實(shí)例4N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基〕甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-6-嗪啉甲酰胺將N-〔〔〔4-哌啶基)氨基〕羰基〕-6-嗪啉甲酰胺(1.49克，5毫摩爾)在研缽中用研杵研成粉末，懸浮在干燥二甲基甲酰胺(15毫升)中，然后加入二異丙基乙胺(0.65克，5.04毫摩爾)。再向此攪拌著的混合物中加入2-溴甲基-6-氟萘(1.32克，5.02毫摩爾)在干燥二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液，加入時(shí)間在1小時(shí)以上。繼續(xù)攪拌混合物1小時(shí)后，加入2-溴甲基-6-氟萘(0.1克，0.38毫摩爾)在干燥二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液。混合物在室溫下攪拌過夜，然后用水(40毫升)稀釋，收集沉淀出的固體，用水充分洗滌，在熔結(jié)漏斗中抽干。再用乙醚充分洗滌后，溶解在氯仿中，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到固體(2.38克)。
將產(chǎn)物懸浮在沸騰的乙醇(35毫升)中，加入馬來酸(0.64克，5.52毫摩爾)，混合物冷卻到室溫的過程中攪拌3小時(shí)，收集標(biāo)題化合物的馬來酸鹽，并干燥(1.81克)，熔點(diǎn)200～201℃，(軟化)。
分析C27H25FN4O2·C4H4O4要求值C 65.03，H 5.10，N 9.78實(shí)驗(yàn)值C 65.02，H 5.26，N 9.86實(shí)例5N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-3-吡啶甲酰胺在防止吸收空氣中的水分的情況下將異氰酸3-煙酯(1.55克，過量5%)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液滴加到攪拌著的4-氨基-1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕哌啶(2.6克，10毫摩爾)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中。滴加完畢后，將反應(yīng)物繼續(xù)攪拌1小時(shí)，蒸發(fā)。將殘余物溶解在二甲基甲酰胺(5毫升)中，加入含甲磺酸(0.8克)的異丙醇(5毫升)，沉淀出甲磺酸鹽，熔點(diǎn)227～228℃。
分析C23H23N4FO2·CH4O3S·0.25H2O要求值C 56.85，H 5.47，N 11.05，實(shí)驗(yàn)值C 56.68，H 5.40，N 11.37%，實(shí)例6N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-3-吡啶甲酰胺煙酰氯(3.1克，22毫摩爾)，N-〔〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶〕脲(6.02克，或20毫摩爾)，干燥吡啶(2.5毫升)和1，2-二氯乙烷(30毫升)的混合物，加熱回流，攪拌16小時(shí)。然后冷卻溶液，用碳酸鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘余物用乙醇結(jié)晶，并用馬來酸處理，得到標(biāo)題化合物的馬來酸鹽，熔點(diǎn)206～207℃。
實(shí)例7N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-3-吡啶甲酰胺將2-溴甲基-6-氟萘(12克，50毫摩爾)一次加入到N-〔〔〔4-吡啶基〕氨基〕羰基〕-3-吡啶甲酰胺(12.1克，50毫摩爾)在二甲基甲酰胺(50毫升)中的溶液里。攪拌混合物2小時(shí)，然后用水(100毫升)稀釋，沉淀出溴化N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-吡啶鎓〕氨基〕羰基〕-3-吡啶甲酰胺(12克，50%)。
把上述產(chǎn)物懸浮在異丙醇(100毫升)中，加入硼氫化鈉(6克，180毫摩爾)，回流攪拌16小時(shí)。蒸除溶劑，殘余物用水稀釋。過濾，收集沉淀產(chǎn)物，在乙醇中結(jié)晶。
勘誤表 CPCH 866610
權(quán)利要求
1.制備下式化合物或其鹽的方法，
其中R代表氫或氟，R1代表3-吡啶基，4-吡啶基或6-喹啉基，本方法包括(a)使式(Ⅲ)化合物與式Ⅲa化合物反應(yīng)
其中R如上所定義，W代表一個(gè)離去基團(tuán)或式OSO2OR2的基團(tuán)，其中R2是
式Ⅲa為
其中R1如上所定義；(b)使式(Ⅳ)化合物與式(Ⅳa)化合物或式(Ⅳb)化合物反應(yīng)
其中R如上所定義，式Ⅳa為OCNCOR1(Ⅳa)式Ⅳb為H2NCONHCOR1(Ⅳb)其中R1如上所定義，或c)用含有-COR1基團(tuán)的?；瘎⑾率交衔秕；?，
其中R如上所定義，或d)還原下式化合物
其中R和R1均如上所定義，B
是陰離子，或e)在鎳催化劑存在下，使下式化合物
(其中R如上所定義)；與如上所定義的式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，或f)將式(Ⅰ)堿性化合物轉(zhuǎn)化成酸加成鹽或季銨鹽；或g)將式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成游離堿形式。
2.按照權(quán)利要求
1的方法(a)，其中W是溴或氯。
3.按照權(quán)利要求
1的方法(c)，其中酰化劑是酰氯，酸酐，混合酸酐或活性酯。
4.按照權(quán)利要求
1的方法(d)，其中還原是在有3～5個(gè)碳原子的仲烷醇中，使用堿金屬硼氫化物進(jìn)行的。
5.按照權(quán)利要求
1的方法(g)，其中游離堿形式是用馬來酸酸化為馬來酸鹽。
6.按照權(quán)利要求
1～4中任何一個(gè)方法，其中制備的化合物是N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-3-吡啶甲酰胺或其可用作藥物的鹽。
7.按照權(quán)利要求
1～4中任何一個(gè)方法，其中化合物是N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-4-吡啶甲酰胺或其可用作藥物的鹽。
8.按照權(quán)利要求
1～4中任何一個(gè)方法，其中制備的化合物是N-〔〔〔1-(2-萘基甲基)-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-6-喹啉甲酰胺或其可用作藥物的鹽。
9.按照權(quán)利要求
1-5中任何一個(gè)方法，其中制備的化合物是N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-3-吡啶甲酰胺的馬來酸鹽或其可用作藥物的鹽。
10.如權(quán)利要求
1所定義的式(Ⅰ)化合物，它可以是通過在權(quán)利要求
1-9中任何一個(gè)方法制備的。
11.一種制備醫(yī)療用的有抗精神病活性的組合物的方法，其特征在于由權(quán)利要求
1所定義的通式的化合物或其可用作藥物的酸加成鹽或季胺鹽被制成適于醫(yī)療給藥的形式。
12.按照權(quán)利要求
11的方法，其中有療效的藥物組合物配制成片劑或膠囊劑形式。
13.按照權(quán)利要求
11或12的方法，其中式(Ⅰ)化合物是N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-3-吡啶甲酰胺，N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-4-吡啶甲酰胺或N-〔〔〔1-(2-萘基甲基)-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-6-喹啉甲酰胺或其可用作藥物的鹽。
專利摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其鹽的制備方法。式中R代表氫或氟，R
文檔編號(hào)C07D215/02GK86107819SQ86107819
公開日1987年6月10日 申請(qǐng)日期1986年11月14日
發(fā)明者約翰·萊休普·阿奇博爾德, 特倫斯·詹姆斯·沃德 申請(qǐng)人:約翰韋恩兄弟有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan