專利名稱：新二唑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新二唑、其制備方法、其應用和含有它的藥品。本發(fā)明的化合物在制藥工業(yè)中作為中間產物用來制造藥物。
由公開的歐洲專利申請0033094，0068378，0165545和0204285已知咪唑并吡啶以及咪唑并異喹啉，由于它們具有抑制分泌和細胞保護作用，因而應被用于治療潰瘍疾病。
現在發(fā)現，下面進一步描述的新的咪唑化合物具有引人注意的藥物學性質，由此使其以驚人和特別有利的方式與上述已知化合物區(qū)別開來。
本發(fā)明的對象是式1的新咪唑化合物及其鹽類。
式中R1氫(H)或鹵素，R2氫(H)，1-4C烷基，羥基-1-4C烷基，鹵代-1-4C烷基，氰基-1-4C烷基或1-4C烷氧基羰基，R3氫(H)，1-4C烷基，甲酰，羥基-1-4C烷基，鹵代-1-4C烷基，氰基-1-4C烷基，氨基-1-4C烷基，單或雙1-4C烷基氨基-1-4C烷基，亞硝基，硝基，氨基，單或雙1-4C烷基氨基或1-4C烷氧基羰基，R4氫(H)，1-4C烷基，1-4C烷氧基，鹵素或三氟甲基，R5氫(H)，1-4C烷基，1-4C烷氧基，鹵素或三氟甲基，R6氫或1-4C烷基，n數字1或2，G1CH或N(氮)，G2O(氧)，NH，N-1-4C烷基或1-4C亞烷基，G31-羥基亞丙基(-CH(OH)-CH2-CH2-)，2-羥基亞丙基(-CH2-CH(OH)-CH2-)，1-羥基四亞甲基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)，2-羥基四亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-)，1-羥基亞戊基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-)，2-羥基亞戊基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)或2-羥基-3-甲基亞丙基(-CH2-CH(OH)-CH(CH3)-)，G4S(硫)，O(氧)，或1，2-亞乙烯基(-CH＝CH-)。
本發(fā)明意義上的鹵素是溴和尤其是氯和氟。
1-4C烷基表示有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代基。例如可為丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和尤其是甲基取代基。
1-4C烷氧基除氧原子外還含有一個上述1-4C烷基取代基。優(yōu)先選用甲氧基。
1-4C烷氧基羰基除羰氧基基團外還含有一個上述1-4C烷基取代基。優(yōu)先選用甲氧基羰基和乙氧基羰基。
羥基-1-4C烷基表示在上述1-4C烷基上結合有一個羥基。優(yōu)先選用羥甲基。
鹵代-1-4C烷基表示在上述1-4C烷基上結合有一個鹵素原子。優(yōu)選氯甲基。
氰基-1-4C烷基表示在上述1-4C烷基上結合有一個氰基。優(yōu)選氰甲基。
氨基-1-4C烷基表示在上述1-4C烷基上結合有一個氨基。
單或雙1-4C烷基氨基表示被一或兩個上述1-4C烷基取代基取代的氨基基團。例如可為甲氨基、乙氨基、二異丙氨基和尤其是二甲氨基基團。
單或雙1-4C烷基氨基-1-4C烷基表示在上述1-4C烷基取代基上結合有一個上述單或雙1-4C烷基氨基基團。優(yōu)選二甲氨基甲基和二甲氨基乙基。
1-4C亞烷基表示有1至4個碳原子的直鏈亞烷基。優(yōu)選的亞烷基可為亞乙基(-CH2-CH2-)和亞甲基(-CH2-)。
作為式Ⅰ化合物的鹽類，一方面可以優(yōu)先考慮所有酸加成鹽。特別提及在蓋倫派制藥學中通常應用的無機和有機酸的藥理可容性鹽。例如以工業(yè)規(guī)模制備本發(fā)明的化合物時首先作為過渡產物形成的藥理不容鹽由專業(yè)人員熟知的方法轉化成藥理可容鹽。對此適用的例如有水溶性和水不溶性酸加成鹽，如氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、鄰苯甲酸鹽、Fendizoat、丁酸鹽、磺基水楊酸鹽、馬來酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、4，4′-二氨基芪-2，2′-磺酸鹽、4，4′-甲撐雙、3-甲氧基-2-萘酸鹽、硬脂酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基-3-萘甲酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽或者甲磺酸鹽。
另一方面，也可考慮用四價銨鹽作為上述鹽類，它們可以通過式Ⅰ的化合物與合適的烷化劑的反應得到。合適的烷化劑例如可為1-4C烷基鹵化物(優(yōu)選碘甲烷)，或者芐基鹵化物(如芐基溴)，或者烯丙基鹵化物(如烯丙基溴)。
另外還可考慮所有醇化物作為上述鹽，它們可由式Ⅰ化合物與適當的脫質子劑(例如強堿)反應得到。合適的脫質子劑例如可為有機金屬化合物(如丁基鋰)，或者堿金屬氫化物(如氫化鈉)。
本發(fā)明的對象特別是式Ⅰ中的這些化合物，其中官能團G2連結在亞烷基基團G3的一個碳原子上，該碳原子與一個羥基取代的碳原子直接相鄰。發(fā)明化合物在取代基G3中至少有兩個不對稱碳原子。本發(fā)明包括所有可以想像的排列組合，即R，R-、R，S-、S，R-和S，S組合。本發(fā)明優(yōu)選的對象是對映體純的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明值得提及的化合物是式Ⅰ中如下化合物及其鹽類，其中R1氫、氯或氟，R2氫、甲基、乙基、羥甲基、氯甲基、氰甲基、甲氧羰基或乙氧羰基，R3氫、甲基、甲?；?、羥甲基、氯甲基、氰甲基、二甲氨基甲基、氨基、二甲氨基、甲氧羰基或乙氧羰基，R4氫、甲基、甲氧基、氯、氟或三氟甲基，R5氫、甲基、甲氧基、氯或氟，
R6氫或甲基，n數字1或2，G1CH或N(氮)，G2O(氧)、NH或亞甲基，G31-羥基三亞甲基(-CH(OH)-CH2-CH2-)，2-羥基-3-甲基三亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH(CH3)-)、2-羥基三亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-)、1-羥基四亞甲基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)、2-羥基四亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-)、1-羥基亞戊基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-)或2-羥基亞戊基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)，和G4O(氧)、S(硫)或1，2-亞乙烯基(-CH＝CH-)。
本發(fā)明突出的化合物可由式Ⅰ＊表示，
式中R1氫、氯或氟，R2氫、甲基、乙基或羥甲基，R3氫、甲基、甲?；⒘u甲基、氰甲基或氨基，R4氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯、氟或三氟甲基，R5氫、甲基、乙基、氯或氟，G1CH，G2O(氧)或NH，和G6-CH2-，-CH(CH3)-，-CH2CH2-或-CH2CH2-CH2-及其鹽類。
本發(fā)明舉例性的突出化合物是式Ⅰ＊的如下化合物及其鹽類，其中R1氫或鹵素，R21-4C烷基，R3氫、1-4C烷基、甲酰基、羥甲基、氰甲基或氨基，R4氫或鹵素，R5氫，G1CH，G2O(氧)或NH，G6-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是式Ⅰ＊中如下化合物及其鹽類，其中R1氫，R2甲基，
R3氫、甲基、羥甲基、氰甲基或氨基，R4氫或氟，R5氫，R6氫，G1CH，G2O(氧)或NH和G6-CH2-或-CH2CH2-。
選定的發(fā)明化合物可由下式Ⅰa和Ⅰb表征，
其中取代基和符號R1、R2、R3、R4和G2的含意與以上給出的相同?？紤]到二氫茚基和四氫萘基中1′和2′位的絕對構型，選定化合物產生下列特別優(yōu)選的對映體純的構型異構體
其中R1、R2、R3、R4和G2有上述給出的含意。
作為特別優(yōu)選的發(fā)明化合物舉例如下8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-3-羥甲基-2-甲基-咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-羥甲基-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘胺基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘胺基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-羥甲基-8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘胺基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘胺基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-羥甲基-8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘胺基)-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氨基-8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氨基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-羥甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-乙基-3-羥甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-羥甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氨基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-羥甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-羥甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氨基-8-(6-氟-2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(6-氟-2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-羥甲基-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘胺基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘胺基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘胺基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(6-氟-2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘胺基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘胺基)-2-羥甲基-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-乙基-8-(5-氟-2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-3-羥甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(5-氟-2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-羥甲基-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(5-氟-2-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-羥甲基-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氨基-8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-羥甲基-8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-乙基-3-羥甲基-8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-羥甲基-8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氧基)-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-羥甲基-8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-羥甲基-8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氨基)-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶以及這些化合物的鹽。
優(yōu)選上述化合物的對映體純的形式(1R，2R)、(1R，2S)、(1S，2R)和(1S，2S)，以及它們的鹽。
另一個發(fā)明對象是本發(fā)明化合物及其鹽的制備方法。該方法的特征在于，使式Ⅱ的咪唑并吡啶與式Ⅲ的二環(huán)烯反應，
需要時使得到的式Ⅰ化合物(其中R3為甲?；騺喯趸?接著還原為式Ⅰ化合物(其中R3為羥甲基或氨基)，和/或需要時進一步將得到的鹽轉化成游離化合物或將得到的游離化合物轉化成鹽，其中原料化合物可以下述方式或作為其鹽加入，R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、G1和G4含義同上，G5與Z共同表示一個基團，該基團可與X反應形成G2和G3，或者G5有G3的含義，X和Z表示合適的反應基，它們可以反應生成G2。
咪唑并吡啶Ⅱ與二環(huán)烯Ⅲ反應的類型依賴于(反應)基G5、X和Z的結構，這些基則又依賴于期待的基G2。例如下面的(反應)基即與G2有關G2＝O(氧) X＝OH Z＝鹵素 G5＝G3或X＝OH G5和Z共同表示一個1，2-環(huán)氧三亞甲基、1，2-或2，3-環(huán)氧四亞甲基或者1，2-或2，3-環(huán)氧亞戊基。
G2＝NH X＝NH2Z＝鹵素 G5＝G3或X＝NH2G5和Z共同表示一個1，2-環(huán)氧三亞甲基、1，2-或2，3-環(huán)氧四亞甲基或者1，2-或2，3-環(huán)氧亞戊基。
G2＝N-1-4C烷基 X＝NH-1- Z＝鹵素 G5＝G34C烷基或 G5和Z共同表示一個1，2X＝NH-1-4C烷基-環(huán)氧三亞甲基、1，2-或2，3-環(huán)氧四亞甲基或者1，2-或2，3-環(huán)氧亞戊基。
G2＝1-4C亞烷基 X＝堿金屬 Z＝鹵素 G5＝G31-4C烷基或X＝堿金屬 G5和Z共同表示一個1，2-1-4C烷基環(huán)氧三亞甲基、1，2-或2，3-環(huán)氧四亞甲基或者1，2-或2，3-環(huán)氧亞戊基。
Ⅱ和Ⅲ的反應在適當的惰性溶劑中進行，其中縮合在分解H-鹵素情況下要求有適當的堿存在并預先脫質子(例如用氫化物如氫化鈉)。如果二環(huán)烯Ⅲ不是鹵代醇而是環(huán)氧化物，則與咪唑并吡啶Ⅱ的反應在氧化鋁的存在下或優(yōu)選在極性含質子的介質中和堿存在下進行。作為含質子介質可用水和醇，優(yōu)選甲醇，單用或混合使用。作為堿可用堿或堿土金屬氫氧化物，優(yōu)選堿金屬碳酸鹽和三元有機胺。可根據情況使其過量或缺量，特別是在0.1-2摩爾的數量范圍內。極性介質中的反應在0°至100℃的溫度下、尤其是20°至60℃下進行。
由合適的原料如鹵代醇制備環(huán)氧化物可以原地進行，在一罐工藝中同時進行其與化合物Ⅱ的反應，這時至少還要使用另外一摩爾堿。發(fā)明化合物的制備最好通過咪唑并吡啶Ⅱ(X＝OH或NH2)與1，2-環(huán)氧化物進行，這時幾乎僅只生成反式加成產物。
式Ⅰ化合物(其中R3為甲?；?還原成R3為羥甲基的式Ⅰ化合物的反應以專業(yè)人員熟知的方式進行，例如，通過甲酰化合物和硼氫化鈉的反應。
R3為亞硝基的式Ⅰ化合物還原成R3為氨基的式Ⅰ化合物的反應以專業(yè)人員熟知的方式進行，例如通過亞硝基化合物與鋅粉在酸性介質中反應。
實施這些方法所要求的各個反應條件是專業(yè)人員根據其專業(yè)知識所熟知的。
發(fā)明物質的分離和凈化以本身已知的方式進行，例如，在真空下蒸去溶劑，用適當的溶劑使所得殘余物重結晶，或用常見的凈化方法，如用有合適載體的柱色譜法進行分離。
酸加成鹽可以通過在合適的溶劑中溶解游離堿獲得，例如在氯化的烴中，像二氯甲烷或氯仿，或者一種含有所需酸或此后向其加入所需酸的低分子脂肪醇(乙醇、異丙醇)。
這些鹽通過過濾、再沉淀、用沉淀鹽非溶劑的沉淀或者通過蒸發(fā)溶劑得到。所得鹽可以通過堿化(例如用氨水溶液)轉化成游離堿，游離堿又可轉化成酸加成鹽。以此方式可將藥物學不容的酸加成鹽轉化成藥物可容的酸加成鹽。
四價銨鹽用類似方式得到，即在適當的溶劑例如丙酮中溶解游離堿，或在一種此后向其加入所需烷基化劑的氯化烴中，例如二氯甲烷或氯仿。這些鹽也通過過濾、再沉淀、用沉淀鹽的非溶劑沉淀或通過蒸發(fā)溶劑得到。
醇化物例如可由發(fā)明化合物與堿金屬或堿金屬氫化物反應得到。
對映體純的化合物Ⅰ例如通過對映體純的二環(huán)烯Ⅲ與咪唑并吡啶Ⅱ反應得到。具有反式構型(Ⅰa′″如Ⅰa″″、Ⅰb′″和Ⅰb″″的)對映體純的化合物Ⅰ最好作為反式加成產物由相應的純對映體環(huán)氧化物與咪唑并吡啶Ⅱ反應獲得。具有順式構型(如Ⅰa′、Ⅰa″、Ⅰb′和Ⅰb″)的(純對映體)化合物Ⅰ例如通過反式構型異構體的差向異構化達到。差向異構化例如由相應的甲磺酰鹽出發(fā)，在一種冠醚存在下與醋酸鉀反應并繼而皂化而實現。
原料化合物Ⅱ已有文獻記載，或者可仿照文獻中已知方法制備，例如模擬J.J.Kaminski等人〔J.Med.Chem.28，876(1985)〕或EP33094或68378所述方法。原料化合物Ⅲ同樣也是文獻中已知的〔參見例如G.H.Posner等，J.Amer.Chem.Soc.99，8214(1977);M.N.Akhtar等，J.Chem.Soc.Perk.Trans.I(1979)2437;D.R.Boyd等，J.Chem.Soc.Perk.Trans、I(1982)2767以及Buil.Soc.Chim.(France)11，3092-3095(1973)〕，或者同樣可以模擬文獻中已知方法制備。
下面用實施例進一步說明本發(fā)明但不是限定。實施例中特別提到的通式Ⅰ的化合物及其鹽類均是本發(fā)明優(yōu)選的對象。Schmp.代表熔點，用縮寫h表示小時，縮寫Min表示分鐘?！懊选奔粗付颐?。
實施例最終產物通用制備規(guī)程向由1mMol咪唑并吡啶Ⅱ和無水二乙醚配成的懸浮液中加入7.5g氧化鋁(Woelm200)。在室溫下攪拌30分鐘后加入1mMol環(huán)氧化物形式的化合物Ⅲ。在室溫度下攪拌該多相混合物2至48h。接著過濾并除去濾液中的溶劑。用3×50ml甲醇攪和濾餅，過濾氧化鋁，在真空下濃縮濾液至干。將原來的濾液與甲醇攪拌液的濾液相混合，濃縮至干并接著用硅凝膠凈化(工作介質二氯甲烷/甲醇＝95∶05)。需要時使得到的純凈產物重結晶。
1.8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶由8-氨基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和1，2-茚氧化物按照上述通用制備規(guī)程從乙腈中重結晶，得到熔點為188-190℃的標題化合物。
2.8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶
2，3-二甲基-8-羥基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與1，2-茚氧化物按通用制備規(guī)程反應并從二乙醚中重結晶，得到熔點為182-183℃的標題化合物。
3.8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與1，2-茚氧化物按通用制備規(guī)程反應，得到熔點為156-157℃的標題化合物。
4.3-氰甲基-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使3-氰甲基-8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和1，2-茚氧化物按通用制備規(guī)程反應，得到熔點為181-183℃的標題化合物。
5.8-(2-(反)-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使2，3-二甲基-8-羥基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和1，2，3，4-四氫萘基-1，2-氧化物按通用制備規(guī)程反應，得到粘滯油狀的標題化合物。
6.3-氰甲基-8-(2-(反)-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使3-氰甲基-8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和1，2，3，4-四氫萘基-1，2-氧化物按通用制備規(guī)程反應，得到熔點為154-155℃的標題化合物。
7.3-甲酰基-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使3-甲酰基-8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和1，2-茚氧化物按通用制備規(guī)程反應，得到熔點為200-202℃的標題化合物。
8.3-羥甲基-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶將1g3-甲?；?8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶溶于150ml甲醇中，在室溫下逐份摻入過量的硼氫化鈉。還原反應結束后摻入150ml冰水。在轉動蒸發(fā)器中真空蒸出易揮發(fā)組分。接著各用40ml醋酸乙酯萃取三次。在真空下從合在一起的總萃取物中去除溶劑，使晶體殘余物在甲醇中重結晶。得到熔點為192-193℃的標題化合物。
9.8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基-3-亞硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使0.5g8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶溶于50ml四氫呋喃中，在50℃摻入0.6g可購得的亞硝酸丁酯并保持該溫度過夜。真空下蒸出揮發(fā)組分后，用稍冷的乙腈洗滌殘余物，并在傾析溶劑后從乙腈中重結晶。得到0.35g熔點為178-179℃的黃色標題化合物。
10.3-氨基-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶將0.5g8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基-3-亞硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶溶于由10ml冰醋酸和3ml水配成的混合液中，在0℃的浴溫下摻入0.5g市購的鋅粉。一小時后用100ml冰水稀釋，用飽和的碳酸氫鈉溶液將PH值調到8并用醋酸乙酯萃取。用碳酸鉀干燥合在一起的總萃取物。真空下除去溶劑后，用硅膠凈化(二氯甲烷/甲醇＝98/02)。由乙醇中重結晶后得到熔點為125-127℃的標題化合物。
11.3-氨基-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶-氫氯化物使0.8g3-氨基-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶熱溶于25ml異丙醇中，在20℃摻入過量的飽和醚化鹽酸。抽出沉淀的標題化合物，熔點為145-147℃。
12.8-(2-(反)-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與1，2，3，4-四氫萘基-1，2-氧化物按通用制備規(guī)程反應并由乙腈中重結晶，即得熔點為196-197℃的標題化合物。
13.3-甲酰基-8-(2-(反)-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使3-甲?；?8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與1，2，3，4-四氫萘基-1，2-氧化物按通用制備規(guī)程反應并由異丙醇中重結晶，即得到熔點為183-184℃的標題化合物。
14.3-羥甲基-8-(2-(反)-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例8，使3-甲酰基-8-(2-(反)-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與硼氫化鈉進行還原反應，即得到熔點為106-108℃的標題化合物。
15.8-(2-(反)-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基-3-亞硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例9使8-(2-(反)-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶進行亞硝化反應，生成熔點為138-140℃的標題化合物。
16.3-甲?；?8-(2-(反)-羥基-1-苯并〔b〕環(huán)庚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-甲?；?8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與苯并環(huán)庚烯氧化物按通用制備規(guī)程反應，接著在二乙醚中重結晶，得到熔點為163-165℃的標題化合物。
17.3-羥甲基-8-(2-(反)-羥基-1-苯并〔b〕環(huán)庚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例8使3-甲酰基-8-(2-(反)-羥基-1-苯并〔b〕環(huán)庚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與硼氫化鈉進行還原反應，得到熔點為228-230℃的標題化合物。
18.3-甲?；?8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例1所述處理方法使8-氨基-3-甲?；?2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與1，2-茚氧化物進行反應，得到熔點為236-238℃的標題化合物。
19.3-羥甲基-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例8使3-甲?；?8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與硼氫化鈉進行還原反應，得到熔點為198-200℃的標題化合物。
20.3-氨基-8-(2-(反)-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶氫氯化物為使2.0g8-(2-(反)-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基-3-亞硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶溶解在由20ml甲醇和20ml在室溫下飽和的甲醇化鹽酸配成的混合液中，在0℃和劇烈攪拌下分份加入約1g市售的阮內鎳。兩小時后過濾，在真空下濃縮濾液至干并用硅膠提純。得到作為粘滯物的標題化合物。
21.3-甲?；?8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶將12g(68mMol)3-甲?；?8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶、18g(136mmol)1，2-茚氧化物和9.6ml(68mmol)三乙胺加入95ml甲醇/水(4∶1)中并在40℃攪拌14h。在50℃用轉動蒸發(fā)器濃縮，摻入200ml冰水，用氫氧化鈉溶液使其成為堿性(PH約為13)并濾出沉淀物。用二氯甲烷萃取濾液，用二氯甲烷將有機相稀釋到250ml，與沉淀物摻合，用硫酸鎂干燥并用活性炭澄清。摻入250ml甲苯，蒸餾出二氯甲烷，在沸騰熱條件下用漂白土(例如Tonsil
)澄清，濃縮至一半并使其在冰箱內結晶。得到17.6g(84%)熔點為200-202℃的標題化合物。
22.3-甲酰基-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶將4.4g(25mmol)3-甲?；?8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶、10.7g(50mmol)(反)-2-溴代-1-茚滿醇和13.8g碳酸鉀加入120ml甲醇/水(4∶1)中并在40℃攪拌16h。仿照例21處理，得到4.8g(62%)熔點為200-202℃的標題化合物(由甲醇中)。
23.3-甲?；?8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶在室溫下向由85.2g(40mmol)(反)-2-溴代-1-茚滿醇和600ml異丙醇配成的溶液中邊攪拌邊滴入39.7ml10n的氫氧化鉀溶液并再在室溫下攪拌15Min。在40℃/5-8毫巴下蒸餾出異丙醇，摻入350ml甲醇/水(4∶1)，30.4g碳酸鉀、和35.2g(200mmol)3-甲?；?8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶，在40℃繼續(xù)攪拌10h并在室溫下再攪拌8h。仿照例21處理，得到47.2g(76.5%)熔點為200-202℃的標題化合物(由甲醇中)。
24.6-氯代-3-甲?；?8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶按照例21所述處理方法使6-氯代-3-甲?；?8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與1，2-茚氧化物反應，并由甲醇中重結晶，即得到熔點為220-222℃的標題化合物。
25.6-氯代-3-羥甲基-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例8，使6-氯代-3-甲?；?8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與硼氫化鈉進行還原反應并從甲醇中再結晶，得到熔點為210℃(有分解)的標題化合物。
26.6-氯代-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例21所述方法使6-氯代-8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與1，2-茚氧化物反應并由醋酸乙酯中再結晶，得到熔點為175-177℃的標題化合物。
27.6-氯代-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基-3-亞硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例9使6-氯代-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶進行亞硝化反應，得到標題化合物。
28.3-氨基-6-氯代-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例10使6-氯代-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基-3-亞硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與鋅在醋酸水溶液中進行還原反應并用硅膠(二氯甲烷/甲醇＝95∶5作洗脫混合物)提純，得到熔點為223-225℃的標題化合物。
29.8-(5-氟代-2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-3-甲酰基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例22所述方式使3-甲?；?8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與5-氟代茚-1，2-氧化物進行反應并在甲醇中重結晶，得到熔點為205℃的標題化合物。
30.8-(5-氟代-2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶模仿例8，使8-(5-氟-2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-3-甲酰基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與硼氫化鈉進行還原反應并在乙醇中重結晶，得到熔點為197-199℃的標題化合物。
31.8-(5-氟-2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例22所述方法使8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與5-氟茚-1，2-氧化物進行反應，并在乙腈中重結晶，得到熔點為174-175℃的標題化合物。
32.8-(5-氟-2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基-3-亞硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例9使8-(5-氟-2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶進行亞硝化反應，在乙腈中重結晶生成熔點為150℃(已處于分解狀態(tài))的標題化合物。
33.3-氨基-8-(5-氟-2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶氫氧化物仿照例10使8-(5-氟-2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基-3-亞硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和鋅在醋酸水溶液中進行還原反應，并用HCl/醚溶液使氫氯化物從2-丙醇溶液中沉淀，得到熔點為168-170℃的標題化合物。
34.(1′R，2′R)-3-甲酰基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶用例21所述方法使3-甲酰基-8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與(+)-(1S，2R)-茚氧化物進行反應，用硅膠(二氯甲烷/甲醇＝95∶5作洗脫混合液)提純，得到粘滯油狀的標題化合物。
35.(-)-(1′R，2′R)-3-羥甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例8使(1′R，2′R)-3-甲?；?8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與硼氫化鈉進行還原反應，得到熔點為198-200℃的標題化合物(〔α〕20D＝-100°，二氯甲烷/甲醇＝1/1)。
36.(-)-(1′R，2′R)-3-氰甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例21所述方法使3-氰甲基-8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與(+)-(1S，2R)-茚氧化物進行反應，用冷甲醇洗滌，得到熔點為173-174℃的標題化合物(〔α〕20D＝-219°，氯仿)。
37.(1′R，2′R)-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例21所述方法使8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與(+)-(1S，2R)-茚氧化物進行反應，用硅膠(二氯甲烷/甲醇＝95∶5作洗脫混合液)提純，得到非晶形固體標題化合物。
38.(1′R，2′R)-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基-3-亞硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使(1′R，2′R)-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例9進行亞硝化反應，用硅膠(二氯甲烷/甲醇＝95∶5作洗脫混合液)提純后，即得到綠色非晶形粉末標題化合物。
39.(+)-(1′R，2′R)-3-氨基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶氫氯化物仿照例10使(1′R，2′R)-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基-3-亞硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與鋅在醋酸水溶液中進行還原反應，用Hcl/醚溶液使氫氯化物從2-丙醇溶液中沉淀出來，得到熔點為151-152℃的標題化合物(〔α〕20D＝+31°，甲醇)。
40.(+)-(1S，2S)-3-氰甲基-2-甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例21所述方法使750mg3-氰甲基-8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與210mg(-)-(R，2S)-茚氧化物和400mg三乙胺在甲醇水溶液(60ml甲醇+15ml水)中于室溫下反應。3天后濃縮該溶液，殘余物放入50ml水中。濾出沉淀物，然后用硅膠色譜(流動介質醋酸乙酯/甲醇＝10∶1)提純。濃縮后殘余物在二氯甲烷/環(huán)己烷中沉淀。分離得到120mg標題化合物。〔α〕22D＝+113°(C＝1，氯仿)。
41.(+)-(1S，2S)-3-甲?；?2-甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例21所述方法使3.30g3-甲酰基-8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和1.40g(-)-1R，2S-茚氧化物與1.90g三乙胺在425ml甲醇水溶液(350ml甲醇+75ml水)中于50℃下反應。8小時后濃縮并將殘余物放入150ml水中。加入4g碳酸鈉后再用4×100ml醋酸乙酯萃取。用2×200ml碳酸鈉溶液和4×200ml水洗滌有機相，用硫酸鎂脫水并濃縮。將固體殘余物置于100ml環(huán)己烷中，過濾并干燥。分離得到1.51g熔點為187-192℃的標題化合物?！拨痢?2D＝112°(C＝0.5，氯仿)。
42.(+)-(1S，2S)-3-羥甲基-2-甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶在0℃向由1.39g(+)-(1S，2S)-3-甲?；?2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和300ml甲醇配制的溶液中加入350mg硼氫化鈉。加熱至室溫后再攪拌1h，接著摻入100ml水。用旋轉蒸發(fā)器去掉甲醇。加入150ml水后冷卻至+4℃并抽出。將仍為濕的殘余物放入300ml丙酮中，過濾，用二異丙醚洗滌。在高真空下干燥后分離出960mg熔點為188-192℃的標題化合物?！拨痢?2D＝+105°(C＝0.5，氯仿/甲醇＝1∶1)。
43.(+)-(1S，2S)-3-甲?；?2-甲基-8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例21所述方法使580mg3-甲?；?8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和580mg(+)-1R，2S-1，2，3，4-四氫萘-1，2-氧化物與340mg三乙胺在43ml甲醇水溶液(35ml甲醇+8ml水)中于60℃下反應。8小時后如例41一樣處理。從石油醚攪出并在高真空下干燥后分離出250mg標題化合物?！拨痢?2D＝+38°(C＝1，氯仿)。
44.(+)-(1S，2S)-3-羥甲基-2-甲基-8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶如例8所述，使200mg(+)-(1S，2S)-3-甲酰基-2-甲基-8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶在75ml甲醇中形成的溶液與80mg硼氫化鈉在室溫下反應4h。加入100ml水后用旋轉蒸發(fā)器蒸去甲醇。濾出含水殘余物中沉淀的沉淀物，用水洗滌并在高真空下干燥。分離得到170mg熔點為102-104℃的標題化合物?！拨痢?2D＝+90°(C＝0.5，氯仿)。
45.3-甲?；?8-(2-(順)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶向由5.1g無水醋酸鉀、13.8g1，4，7，10，13，15-十八冠醚-6(“18-Crown-6”)和100ml無水乙腈構成的混合物中在攪拌和隔絕濕度的條件下加入1g3-甲?；?2-甲基-8-(2-(反)-甲磺酰氧基-2，3-二氫-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶。將帶褐色的懸浮液加熱至70℃達18h并繼續(xù)回流加熱10h。冷卻后澆入水中，用二氯甲烷多次萃取。用水洗滌收集的有機相，干燥，在真空下去溶劑。用流動介質醋酸乙酯/甲醇＝95∶5(V/V)在硅膠色譜柱上分離深褐色的殘余物。抽除溶劑后剩下的殘余物(0.18g)溶于3.6ml甲醇中，將該溶液攪拌滴入0.072g氫氧化鉀在1.2ml水中形成的溶液中。在室溫下再攪拌1h，摻水，用稀醋酸將PH值調整到6，用二氯甲烷多次萃取。用水洗滌收集的有機相，干燥，真空下除去溶劑。得到115mg熔點為171-173℃、作為淺黃色殘余物的標題化合物。
46.8-(2-(順)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶向80mg硼氫化鈉在3ml甲醇中形成的溶液中緩慢地滴入由380mg(R，S)-3-甲?；?8-(2-(順)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶在12ml甲醇中形成的溶液。在室溫下攪拌1h和在50℃下8h，此后使其冷卻并倒入冰水中。用稀醋酸使該混合液變成酸性，多次用二氯甲烷萃取。干燥總萃取物，蒸去溶劑，用流動介質氯仿/甲醇＝10∶1(V/V)在硅膠色譜柱上分離褐色殘余物。濃縮和用二乙醚洗滌后，得到90mg熔點為174-175℃的標題化合物。
原料化合物A.8-氨基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶溴氫化物使由16.5g2-甲基-8-硝基咪唑〔1，2-α〕吡啶溴氫化物在800ml甲醇中形成的溶液在加入的市購Pd/c催化劑的催化量后在室溫和稍微加壓的條件下用氫飽和8h。此后濾出催化劑，使濾液濃縮至干。由乙腈重結晶后得到11.9g熔點為237-238℃的標題化合物。
B.8-氨基-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與例A相類似，使溶解在700ml甲醇中的19.0g2，3-二甲基-8-硝基咪唑〔1，2-α〕吡啶催化還原，得到11.3g熔點為148-150℃的標題化合物。
C.2-甲基-8-硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶溴氫化物在1l乙醇中回流煮沸20.0g2-氨基-3-硝基吡啶和22g溴丙酮達55h。然后在冰浴中冷卻，抽出晶體溴化氫并用乙醇洗滌。在50℃下真空干燥后得到17.2g熔點為300℃(分解)的標題化合物。
D.3-甲?；?2-甲基-8-硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶在5Min內和內溫0℃的條件下向由7.6g2-甲基-8-硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶在100ml二甲基甲酰胺中形成的溶液中滴入20ml氯氧化磷。在0℃攪拌一小時后，再在70℃攪拌兩小時，然后重又冷卻到0℃。滴入10ml氯氧化磷后再按上述順序處理。反應結束后澆入200ml冰水中，用飽和的碳酸氫鈉溶液中和，并各用50ml醋酸乙酯萃取三次。真空抽出溶劑后用醚洗滌剩下的殘余物，并由乙腈中重結晶，此時得到熔點為188-189℃的標題化合物。
E.8-氨基-3-甲?；?2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶向由0.5g3-甲?；?2-甲基-8-硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶在200ml甲醇中形成的溶液中加入市購Pd/c催化劑的催化量后，在室溫和稍微加壓條件下用氫使之飽和1.5h。此后濾出催化劑，真空濃縮濾液至干，得到的晶體殘余物在乙腈中重結晶，此時得到熔點為146-147℃的標題化合物。
F.6，8-二氯-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶對由30g2-氨基-3，5-二氯吡啶和39ml氯丙酮在260ml乙醇中形成的混合物回流加熱64h;真空抽出揮發(fā)性組分，將殘余物懸浮于200mlNaHCO3水中。用飽和NaHCO3水溶液將PH值調至7-8后吸濾，濾餅在真空下干燥至恒重，再在環(huán)己烷中重結晶。得到17.8g熔點為156-158℃的標題化合物。
G.8-芐氧基-6-氯-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶氫氯化物在室溫下向由5.4ml芐醇在300ml無水二甲基甲酰胺中形成的溶液中小批量地加入1.8g市購的80%的氫化鈉(在石蠟中)。生成的芐化溶液繼續(xù)攪拌2h。接著冷卻到-40℃，摻入10.0g6，8-二氯-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶，再攪拌4h。使溫度慢慢升至12℃，在該溫度下攪拌48h。此后澆入1.5Kg冰水中，溶液用1N的Hcl調到PH＝7，各用100ml醋酸乙酯萃取三次。經硫酸鈉干燥總萃取物，用旋轉蒸發(fā)器濃縮至干。此后放入100ml2-丙醇中，加入飽和Hcl-醚溶液后標題化合物發(fā)生沉淀。取出沉淀物用異丙醇重結晶兩次，得到4.5g熔點為180-182℃的標題化合物。
H.8-芐氧基-6-氯-3-甲?；?2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與例D相類似，由8-芐氧基-6-氯-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和氯氧化磷/二甲基甲酰胺得到熔點為137-138℃的標題化合物。
I.6-氯-3-甲酰基-8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶回流加熱2h由0.5g8-芐氧基-6-氯-3-甲?；?2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶、2.5ml醋酸和2.5ml48%的溴化氫水溶液構成的混合物。冷卻至室溫后接著澆入50ml冰水中，用1N的氫氧化鈉水溶液中和，并各用20ml醋酸乙酯萃取三次。用硫酸鈉干燥總的萃取物后抽去溶劑，剩下的固體殘余物在二噁烷中重結晶。得到0.2g熔點為256℃(有分解)的標題化合物。
J.6-氯-8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與例I相似，通過用醋酸/溴化氫溶液處理8-芐氧基-6-氯-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶，用硅膠(醋酸乙酯/石油醚＝6/4作洗脫混合液)提純得到熔點為232℃(有分解)的標題化合物。
K.3-甲?；?2-甲基-8-(2-(反)-甲磺酰氧基-2，3-二氫-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶在攪拌和隔絕濕度條件下向由10g(R，S)-3-甲?；?8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶懸浮在200ml無水二氯甲烷中形成的懸浮液中加入8.5ml三乙胺，在冰浴中冷卻，再滴入由5ml甲基磺酸氯和10ml無水二氯甲烷組成的溶液。在冰冷條件下繼續(xù)攪拌1h，將生成的溶液澆入冰水中，用二氯甲烷多次萃取。用水洗滌收集的有機相，干燥并在真空抽出溶劑。用二乙醚攪和淺黃色殘余物，抽濾并干燥。得到12g熔點為158-160℃的標題化合物。用相似的方法，由(R，S)-2-甲基-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶和甲基磺酸氯得到(R，S)-2-甲基-8-(2-(反)甲磺酰氧基-2，3-二氫-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶。熔點122-125℃(分解)。
工業(yè)實用性式Ⅰ的化合物及其鹽類具有寶貴的藥物性質，這使其具有工業(yè)實用性。特別是它們具有對熱血動物的胃和腸保護功能。因此，本發(fā)明化合物的優(yōu)異之處突出表現在有高的作用選擇性、基本上沒有付作用和有大的治療范圍。
“胃腸保護”在此指預防和治療胃腸的疾病，特別是胃腸炎病和損傷(例如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多或藥物引起的神經性胃刺激)這些可由例如微生物、細菌毒素、藥物(例如一定的消炎劑和抗風濕藥)、化學品(如乙醇)、胃酸或身體和精神的高度緊張狀況所引起。
用各種確定抗?jié)兒鸵种品置谛阅艿牟煌Ｐ椭校景l(fā)明的化合物以其優(yōu)異的性能明顯地證明已出乎意料地大大超過了現有技術中的已知化合物。由于這些優(yōu)異的性質，式Ⅰ的化合物及其藥物可容鹽極其適合用作人類藥物和獸醫(yī)藥物，其中它們尤其適用于治療和/或預防胃和/或腸的潰瘍疾病。
本發(fā)明的另一個對象是將發(fā)明化合物用于治療和/或預防上述疾病。
本發(fā)明同樣包括用發(fā)明化合物制備治療和/或預防上述疾病所用的藥物。
本發(fā)明還包括應用發(fā)明化合物治療和/或預防上述疾病。
本發(fā)明的另一個對象是含有一或多種式Ⅰ化合物和/或其藥物可容鹽的藥品。
藥品用已知的為專業(yè)人員所熟悉的方法制備。藥品可用本發(fā)明的藥理有效化合物(有效物質)制備，也可與適當的藥理助劑或載體一起制成片劑、糖衣丸劑、膠囊、栓劑、膏劑(如作為TTS)、乳劑、懸浮液或溶液形式，其中有效物質含量優(yōu)選在0.1至95%的范圍內。
何種助劑或載體適合于所需制藥過程，這是專業(yè)人員憑其專業(yè)知識所熟悉的。除溶劑以外，凝膠形成物、成栓基料、藥片輔料和其它有效物質載體也可應用，例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、美味劑、防腐劑、溶劑、色素或特別是滲透促進劑和賦形劑(如環(huán)糊精)。
該有效物可以口服、腸胃外或經皮施用。
一般證明，在人類用藥品中，較好的是在口服時以kg體重每天約0.01至約20、優(yōu)選0.05至5、特別是0.1至1.5mg有效物質的劑量施用，必要時可多用、最好1至4份，以取得所希望的效果。在非腸胃用藥時可以類似或(特別是在靜脈注射有效物質時)一般用較低劑量。專業(yè)人員根據其專業(yè)知識很容易確定所需的最佳劑量和施藥方式。
如用發(fā)明化合物和/或其鹽治療上述疾病，藥物制品中也可含有一或多種其它藥類的藥理活性成分，像抗酸劑、例如氫氧化鋁、鋁酸鎂;鎮(zhèn)定藥，像苯并二氮雜
，如苯甲二氮
;解痙劑，如苯哌乙胺酯、苯胺戊酯;抗膽堿能劑，如氧并苯亞胺、苯脲;局部麻醉劑，如丁卡因，普魯卡因;抗菌素，如青霉素、四環(huán)素等，必要時還有酵素，維生素或氨基酸。
這里特別突出的是使發(fā)明化合物與抑制酸分泌的藥物例如H2支氣管阻斷劑(如甲腈咪胍，Ranitidin)合用，與所稱外周抗膽堿能藥(如Pirenzepin，Telenzepin，Zolenzepin)合用，目的是增加或極度增加性地加強其主作用和/或消除或減小其付作用，或者也可和有效殺菌劑合用(如頭孢菌素，四環(huán)素，萘啶酸，青霉素等)以消滅幽門炎彎曲桿菌屬。
藥理學本發(fā)明化合物優(yōu)異的保護胃和抑制胃分泌作用可以用動物試驗模型來證實。表示發(fā)明化合物試驗結果的下表中列出的序號與實施例的序號相應。
用變更性謝伊氏鼠檢驗抗?jié)兒鸵种品置谧饔孟卤肀硎颈景l(fā)明化合物以十二指腸(i·d)用藥方式時對變更性謝伊氏鼠形成損傷和胃酸分泌的影響。
+)ED50＝劑量(內插的)，即使治療的鼠胃損傷指數和HcI分泌比對比組(鼠)減少50%時的劑量。
方法對空腹24小時的鼠(雌性，180-200g，每四只在一個掛在高柵條架子上的籠子里)通過幽門結扎(用二乙醚麻醉)和口服100mg/10ml/Kg阿斯匹靈產生潰瘍激發(fā)。待檢物質在幽門結扎后立即送入十二指腸內。借助于米歇爾氏夾縫合傷口。4小時后通過寰椎脫位在乙醚微醉狀態(tài)殺死鼠并切除胃。
沿大彎打開胃，并在軟木板上崩緊，但在此之前，首先應確定分泌的胃液數量(體積)和其Hcl含量(用氫氧化鈉溶液滴定)。用放大10倍的立體顯微鏡測定形成的潰瘍數目和大小(＝直徑)。重度(按下面的點標度)與潰瘍數目的乘積作為單個的損傷指數。
點標度無潰瘍0潰瘍直徑0.1-1.4mm11.5-2.4mm22.5-3.4mm33.5-4.4mm44.5-5.4mm5＞5.5mm6用每組治療鼠平均損傷指數相對于對比組(＝100%)的減少作為抗?jié)冃Ч亩攘?。ED50表示使平均損傷指數或Hcl分泌相對于對比組減少50%時的劑量。
權利要求
1.式I的化合物及其鹽類，
式中R1氫(H)或鹵素，R2氫(H)、1-4C烷基、羥基1-4C烷基、鹵代-1-4C烷基、氰基-1-4C烷基或1-4C烷氧基羰基，R3氫(H)、1-4C烷基、甲?；?、羥基-1-4C烷基、鹵代-1-4C烷基、氰基-1-4C烷基、氨基-1-4C烷基、單或雙1-4C烷氨基-1-4C烷基、亞硝基、硝基、氨基、單或雙1-4C烷氨基-1-4C烷氧基羰基，R4氫(H)、1-4C烷基、1-4C烷氧基、鹵素或三氟甲基，R5氫(H)、1-4C烷基、1-4C烷氧基、鹵素或三氟甲基，R6氫或1-4C烷基，n數字1或2，G1CH或N(氮)，G2O(氧)、NH、N-1-4C烷基或1-4C亞烷基，G31-羥基三亞甲基(-CH(OH)-CH2-CH2-)、2-羥基三亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-)、1-羥基四亞甲基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2)、2-羥基四亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-)、1-羥基亞戊基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-)、2-羥基亞戊基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)或2-羥基-3-甲基三亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH(CH3-)，G4S(硫)、O(氧)或1，2-亞乙烯基(-CH=CH-)。
2.按照權利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽，其中R1為氫(H)。
3.按照權利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽，其中R1氫，R2氫、甲基、氰甲基或羥甲基，R3氫、甲基、甲?；?、羥甲基、氯甲基、氰甲基或氨基，R4氫、甲基、氯或氟，R5氫，R6氫，G1CH，G2O(氧)、NH或亞甲基，G32-羥基三亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-)、2-羥基四亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-)或2-羥基亞戊基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)，G4O(氧)、S(硫)或1，2-亞乙烯基。
4.按照權利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽，其中R1氫，R2甲基，R3氫、甲基、羥甲基、氰甲基或氨基，R4氫，R5氫，R6氫，G1CH，G2O(氧)或NH，G32-羥基三亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-)或2-羥基四亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-)，G41，2-亞乙烯基(-CH＝CH-)。
5.按照權利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽，其中R1氫、氯或氟，R2氫、甲基、乙基、羥甲基、氯甲基、氰甲基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，R3氫、甲基、甲?；?、羥甲基、氯甲基、氰甲基、二甲胺基甲基、氨基、二甲胺基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，R4氫、甲基、甲氧基、氯、氟或三氟甲基，R5氫、甲基、甲氧基、氯或氟，R6氫或甲基，n數字1或2，G1CH或N(氮)，G2O(氧)、NH或亞甲基，G31-羥基三亞甲基(-CH(OH)-CH2-CH2-)、2-羥基-3-甲基三亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH(CH3)-)、2-羥基三亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-)、1-羥基四亞甲基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)、2-羥基四亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-)、1-羥基亞戊基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-)或2-羥基亞戊基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)，G4O(氧)、S(硫)或1，2-亞乙烯基(-CH＝CH-)。
6.按照權利要求1的化合物及其鹽，其特征是由式Ⅰ＊表示，
式中R1氫、氯或氟，R2氫、甲基、乙基或羥甲基，R3氫、甲基、甲?；?、羥甲基、氰甲基或氨基，R4氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯、氟或三氟甲基，R5氫、甲基、乙基、氯或氟，G1CH，G2O(氧)或NH，G6-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
7.按照權利要求6的式Ⅰ＊化合物及其鹽，其中R1氫或鹵素，R21-4C烷基，R3氫、1-4C烷基、甲?；⒘u甲基、氰甲基或氨基，R4氫或鹵素，R5氫，G1CH，G2O(氧)或NH，G6-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
8.按照權利要求6的式Ⅰ＊化合物及其鹽，其中R1氫，R2甲基，R3氫、甲基、羥甲基、氰甲基或氨基，R4氫或氟，R5氫，G1CH，G2O(氧)或NH，G6-CH2-或-CH2CH2-。
9.制備權利要求1式Ⅰ化合物及其鹽的方法，其特征是，使式Ⅱ的咪唑并吡啶與式Ⅲ的二環(huán)烯反應，
必要時接著使得到的R3為甲?；騺喯趸氖舰窕衔镞€原成R3為羥甲基或氨基的式Ⅰ化合物，和/或需要時再接著使得到的鹽轉化為游離化合物或使得到的游離化合物轉化成鹽，其中原料化合物可以化合物或其鹽的形式加入，R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、G1和G4含義與權利要求1相同，G5與Z共同表示一個可與X反應生成G2和G3的基團，或G5含義與G3相同，X和Z表示可以反應生成G2的適當反應基團。
10.按照權利要求1至8中一或多項含有一或多種所述化合物和/或其藥理可容鹽的藥品。
11.按照權利要求1至8中一或多項所述的化合物及其藥理可容鹽用于預防和治療胃腸疾病。
12.按照權利要求1至8中一或多項所述的化合物及其藥理可容鹽在制備預防和治療胃腸疾病的藥品中的應用。
全文摘要
式I的化合物
文檔編號A61K31/435GK1031842SQ88106089
公開日1989年3月22日 申請日期1988年7月16日 優(yōu)先權日1987年7月16日
發(fā)明者于爾格·仙-比爾芬格, 格哈德·格林德勒, 哈特曼·舍費爾, 庫特·克勒姆, 格奧爾格·雷納, 克里斯蒂安·許特, 沃爾夫綱·西蒙 申請人:比克·吉爾頓·勞姆貝爾格化學公司