專利名稱：：抗菌凍干制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新穎的抗菌凍干制劑，特別涉及一種含阿司撲克稀西林(aspoxicillin)作為活性成份的抗菌凍干制劑。眾所周知，阿司撲克稀西林(化學(xué)名稱(2S，5R，6R)-6-[(2R)-2[(2R)-2-氨基-3-(N-甲基氨基甲酰基)-丙酰胺基]-2-(P-羥基苯基)乙酰氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫代-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷-2-羧酸)對于格蘭氏陰性及格蘭氏陽性細(xì)菌具有強(qiáng)力的抗菌活性，因而作為優(yōu)良的抗菌劑很有用處(參見日本專利第二次公布(公告)第43519/1979號)，而且當(dāng)含有粗制的阿司撲克稀西林的水溶液用一種非極性的多孔吸附劑樹脂進(jìn)行提純后并冷凍干燥，可以得到高純質(zhì)的，粉狀的阿司撲克稀西林(參見日本專利初次公布(公開)第40686/1981號)。然而，由上述的日本專利初次公布第40686/1981號所揭示的方法得到的阿司撲克稀西林為一種非晶形的酐產(chǎn)物并且具有吸濕性，因而，除非貯存在防潮及避光條件下，該產(chǎn)品是不夠穩(wěn)定的?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)上述阿司撲克稀西林在弱酸性的條件下從其水溶液中結(jié)晶出來時(shí)，可以獲得一種作為藥物(兼具有優(yōu)良的特性，諸如堆積密度小及靜態(tài)感電作用弱等)的新穎的晶狀的三水合物形式的阿司撲克稀西林(參見日本專利申請第226423/1986號)，然而由此得到的阿司撲克稀西林三水合物具有較低的水溶性(即，0℃時(shí)每100毫升水中溶解2.8克)，因而難以用作于制備注射劑。一般地，抗菌類注射劑為了便于貯存優(yōu)先考慮制備成固態(tài)，而當(dāng)使用時(shí)再用合適的溶劑(例如純凈的注射用水)進(jìn)行配制。然而，由于上述的阿司撲克稀西林三水合物水溶性過低，因而，為了使用固態(tài)的制劑，在投藥于病人之時(shí)，必須溶解于過大體積的溶劑中。因而由此獲得的注射劑無論是用于單獨(dú)注射，或者與其它注射劑進(jìn)行聯(lián)合輸注，因?yàn)樗柰端帟r(shí)間太長并且病人負(fù)荷過重，而不具有實(shí)用性。另一方面，人盡所知，為了將該難溶物質(zhì)溶于水中，可采用合適的方法，諸如，用冷凍干燥等合適的方法使之成為非晶形物質(zhì)，從而對該物質(zhì)進(jìn)行改造，使之具有較大的表面積。然而，為了對阿司撲克稀西林三水合物施用這種方法，必須使之溶解于作為冷凍干燥溶劑的水中，因而，需要大量的溶劑。況且，大量的溶劑必須通過冷凍干燥而除去，而這需要大規(guī)模的設(shè)備。本發(fā)明集中研究了不需要麻煩的處理及特殊的裝置而制備阿司撲克稀西林的冷凍干燥制劑的方法，且現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)一部分阿司撲克稀西林以其堿性鹽的形式被使用時(shí)，游離的阿司撲克稀西林及其堿性鹽的混和物能容易地被冷凍干燥而得到所要求的凍干制劑。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種含有阿司撲克稀西林作為活性組份的新穎的抗菌冷凍干燥制劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種易于溶解于注射用蒸餾水的阿司撲克稀西林的抗菌凍干制劑，因而適用于作為治療各種細(xì)菌感染疾病的注射劑。本發(fā)明的這些目的和其它目的及優(yōu)點(diǎn)對于那些本
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的技術(shù)人員可以從以下的說明書顯而易見地了解到。本發(fā)明的抗菌凍干制劑包含阿司撲克稀西林及阿司撲克稀西林的堿性鹽，它們的摩爾比例為1∶0.7至1∶7左右。因而，本發(fā)明的制劑包含一種特定比例的阿司撲克稀西林及阿司撲克稀西林的堿性鹽(以下，簡稱為“阿司撲克稀西林鹽”)，既可以通過采用阿司撲克稀西林的非晶形酐，也可以通過采用如上所述的目前因較低的水溶性而造成的難以制成注射用制劑的阿司撲克稀西林三水合物。此外，本發(fā)明的制劑還具有易溶于注射用蒸餾水的優(yōu)點(diǎn)，而且可以制成含有高濃度的阿司撲克稀西林的注射制劑。本發(fā)明所用的阿司撲克稀西林鹽包括例如，阿司撲克稀西林的堿金屬鹽類(例如，鉀鹽、鈉鹽等)，堿性氨基酸鹽類(例如，賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽等)，三羥甲氨基甲烷鹽，等等。在本發(fā)明制劑中，阿司撲克稀西林及阿司撲克稀西林鹽按特定的摩爾比例被混合，即對應(yīng)于1Χ陌⑺酒絲訟∥髁峙滸⑺酒絲訟∥髁盅蔚哪Χ.7左右至7左右，優(yōu)先采用1.5左右至7左右，特別優(yōu)先采用2左右至6左右。本發(fā)明的制劑可以任意地與作為穩(wěn)定劑的堿金屬鹵化物(如氯化鈉、氯化鉀)摻合。特別優(yōu)先采用的穩(wěn)定劑為氯化鈉。每1摩爾的整個(gè)阿司撲克稀西林及阿司撲克稀西林鹽混合物中可摻合的堿金屬鹵化物的量優(yōu)先采用0.2摩爾左右至0.7摩爾左右，特別優(yōu)先采用0.4摩爾左右至0.7摩爾左右。本發(fā)明的制劑也可以任意地與慣用的添加劑，諸如，等滲劑、麻醉劑、緩沖劑等等相混合。本發(fā)明的制劑可以用制備普通的注射用冷凍干燥制劑的慣用方法來制備。即采用如下方法，將阿司撲克稀西林、阿司撲克稀西林鹽，及作為穩(wěn)定劑的任選的堿金屬鹵化物及進(jìn)一步加入任選的其它添加劑，溶于注射用的蒸餾水中，并且將溶液冷凍干燥而獲得所需求的制劑。在該制備方法中，可以采用阿司撲克稀西林及藥物學(xué)上可接受的堿性物質(zhì)，以取代阿司撲克稀西林鹽，而后，在它們?nèi)芙庥谡麴s水中時(shí)形成了該阿司撲克稀西林鹽。在本發(fā)明中所用的阿司撲克稀西林，可處于非晶形酐及晶狀的三水合物的形式。該堿性物質(zhì)包括例如，堿金屬的氫氧化物(例如，氫氧化鉀、氫氧化鈉等等)，堿金屬的碳酸鹽類(例如，碳酸鉀、碳酸鈉等等)，堿金屬的碳酸氫鹽(例如，碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等等)，堿性氨基酸(例如，賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸等等)，三羥甲氨基甲烷等等。優(yōu)先采用的堿性物質(zhì)為氫氧化鈉、氫氧化鉀及碳酸鈉。當(dāng)阿司撲克稀西林及阿司撲克稀西林鹽被用于制備所需的制劑時(shí)，所采用的摩爾比例為，每1摩爾阿司撲克稀西林配0.7摩爾左右至7摩爾左右阿司撲克稀西林鹽。在采用阿司撲克稀西林及堿性物質(zhì)以制備該制劑時(shí)，每1摩爾的阿司撲克稀西林用大約0.4摩爾至0.88摩爾的堿性物質(zhì)，從而當(dāng)它們?nèi)芙庥谧⑸溆谜麴s水中時(shí)，所形成阿司撲克稀西林鹽時(shí)的量對每1摩爾的阿司撲克稀西林來說，為大約0.7摩爾至大約7摩爾。此外，在上述含量范圍以內(nèi)，可以制備出含有高濃度的阿司撲克稀西林的所需制劑。阿司撲克稀西林鹽或堿性物質(zhì)可按過量于上述的摩爾比例來使用，而在此情況下，溶解這些物質(zhì)于注射用蒸餾水中后所得溶液，用一種酸，諸如鹽酸、乙酸、琥珀酸、檸檬酸等，將pH調(diào)到7至7.5。由此制得的溶液可以用慣用的方法輕易地進(jìn)行冷凍干燥，例如，將溶液灌注入安瓿或小瓶中，并且在-30℃至-40℃溫度下冷卻進(jìn)行快速冷凍，在5至70小時(shí)內(nèi)，和在0.05至0.5托壓力下，并提供去除潮份所需之熱量時(shí)，將潮份去除。由此而獲得的本發(fā)明的抗菌凍干制劑，具有優(yōu)良的貯存穩(wěn)定性，及其它優(yōu)點(diǎn)當(dāng)使用時(shí)，溶于蒸餾水中時(shí)，可以迅速溶解，不留有難溶晶體的沉淀，從而得到含有活性阿司撲克稀西林所需的濃度的所要求的穩(wěn)定溶液。在本發(fā)明中所采用的阿司撲克稀西林三水合物可以通過以下的方法制備;例如，將阿司撲克稀西林或其鹽溶于一種含水溶劑(例如水、含水低級醇、含水低級烷酮，等等)，然后在弱酸性的條件下(例如pH3-6)使之從該溶液中結(jié)晶出來。通過以下的各實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行描述，但并不認(rèn)為對此有任何限制。實(shí)施例1將1.11g阿司撲克稀西林三水合物(當(dāng)轉(zhuǎn)換成阿司撲克稀西林時(shí)等于1g)及0.09氫氧化鉀，溶于5ml注射用的蒸餾水中，然后將溶液灌注入25ml小瓶內(nèi)。將小瓶迅速冷卻至-35℃，并在該溫度下冷凍3小時(shí)。將所獲得的產(chǎn)物在20-250℃的溫度及0.1-0.2托的壓力下干燥30小時(shí)，然后在40-50℃及0.1-0.2托壓下下進(jìn)一步干燥5小時(shí)，從而獲得本發(fā)明所要求的抗菌凍干制劑。如此獲得的抗菌凍干制劑，含有阿司撲克稀西林及阿司撲克稀西林鉀鹽，它們的摩爾比例為1∶4。當(dāng)5ml注射用蒸餾水加入小瓶之后，小瓶中的內(nèi)容物迅速溶解，而得到含有20W/V%阿司撲克稀西林的一種透明的注射溶液(pH大約為7.5)。實(shí)施例2至4按與實(shí)施例1所描述過的同樣的方法，不同之處在于用堿性物質(zhì)代替氫氧化鉀，其各自用量如表1所示，用以制備抗菌凍干制劑。這些抗菌凍干制劑含有每1摩爾阿司撲克稀西林如表1所示摩爾量的阿司撲克稀西林鹽。當(dāng)把5ml注射用蒸餾水加入該抗菌凍干制劑中時(shí)，小瓶內(nèi)容物迅速溶解，并得到含有20W/V%阿司撲克稀西林的透明的注射溶液。表1</tables>3三羥甲氨基甲烷(0.020)阿司撲克稀西林的三羥甲氨基甲烷基(4)4精氨酸(0.028)阿司撲克稀西林的精氨酸鹽(4)</table></tables>＊制劑中每1摩爾阿司撲克稀西林的阿司撲克稀西林鹽的摩爾數(shù)(以下均同)。實(shí)施例5將1.11g阿司撲克稀西林三水合物(當(dāng)轉(zhuǎn)換成阿司撲克稀西林時(shí)等于1g)，0.066g氫氧化鈉及0.05g氯化鈉，溶于5ml注射用的蒸餾水中，并用實(shí)施例1相同的方法處理該溶液，得到所要求的抗菌凍干制劑。如此所得的抗菌凍干制劑含有阿司撲克稀西林及阿司撲克稀西林鈉鹽，它們的摩爾比例1∶4，同時(shí)還含有氯化鈉，其用量為當(dāng)阿司撲克稀西林及阿司撲克稀西林鈉鹽量之和為1摩爾時(shí)，氯化物為0.4摩爾。當(dāng)5ml注射用蒸餾水加入小瓶中，小瓶的內(nèi)容物迅速溶解而得到一種含20W/V%阿司撲克稀西林的透明的注射溶液(pH大約為7.5)。實(shí)施例6至9采用如實(shí)施例1相同的方法，不同之處在于使用其各自用量示于表2的阿司撲克稀西林三水合物及氫氧化鈉，用以制備抗菌凍干制劑。這些抗菌凍干制劑含有如該表所示摩爾比例的阿司撲克稀西林及阿司撲克稀西林鈉鹽。當(dāng)5ml注射用蒸餾水加入該制劑時(shí)，小瓶中內(nèi)容物迅速溶解，而得到透明的注射溶液，其中所含的阿司撲克稀西林的量如該表所示。表2ASPC阿司撲克稀西林(Aspoxicillin)參考例將50ml水加入到10g阿司撲克稀西林非晶形酐中，并在40℃下加熱該混合物使之溶解，然后用稀鹽酸將pH值調(diào)節(jié)至4.0。在30℃下將該混合物攪拌1小時(shí)，然后冷卻至5℃。得到的沉淀物用過濾法分離，用水洗滌并進(jìn)行干燥，而得到8g白色阿司撲克稀西林三水合物。水含量(KF)10.05%(對應(yīng)于3摩爾)阿司撲克稀西林含量(HPLC)99.7%旋光性[α]20D+179.5°(C＝1.0，水)粉末X-射線衍射花樣能源(CuNi;40KV，35mA，λ＝1.5405)距離()相對強(qiáng)度(I)＊15.77w10.77w9.21vw7.89w5.98s5.57vs5.34w4.98vw4.62vs4.39w4.23m3.97m3.77vw3.64vw3.54w3.48w3.37w3.25m3.13vw3.01w2.86vw2.81vw2.65vw2.60vw2.40w＊)相對強(qiáng)度(I)的標(biāo)準(zhǔn)如下所示vs很強(qiáng)，s強(qiáng)，m中等w弱vw很弱權(quán)利要求1.一種抗菌凍干制劑，其特征為，該制劑包含阿司撲克稀西林及一種阿司撲克稀西林的堿性鹽，它們的摩爾比例為1∶0.7左右至7左右。2.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征為，該制劑還包含有堿金屬鹵化物，對應(yīng)于1摩爾阿司撲克稀西林及阿司撲克稀西林的堿性鹽的總和，其堿金屬鹵化物的數(shù)量為0.2摩爾左右至0.7摩爾左右。3.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征為，該堿金屬鹵化物為氯化鈉。4.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征為，所述的阿司撲克稀西林選自由阿司撲克稀西林酐及阿司撲克稀西林三水合物組成的組。5.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征為，所述的阿司撲克稀西林的堿性鹽選自由阿司撲克稀西林的堿金屬鹽、阿司撲克稀西林的堿性氨基酸鹽及阿司撲克稀西林的三羥甲氨基甲烷鹽組成的鹽。6.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征為，阿司撲克稀西林的堿性鹽與阿司撲克稀西林的摩爾比例在1∶1.5至1∶7的范圍內(nèi)。7.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征為，阿司撲克稀西林的堿性鹽與阿司撲克稀西林的摩爾比例在1∶2至1∶6的范圍內(nèi)。8.一種制備含有阿司撲克稀西林作為活性成份的抗菌凍干制劑的方法，其特征為，包括以下步驟將摩爾比例為1∶0.7-7的阿司撲克稀西林及阿司撲克稀西林的堿性鹽及任選的一種堿金屬鹵化物溶解于注射用蒸餾水中，并使該溶液冷凍干燥。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征為，其中的阿司撲克稀西林選自于由阿司撲克稀西林酐及阿司撲克稀西林三水合物組成的組，所述的阿司撲克稀西林的堿性鹽選自于由阿司撲克稀西林的堿金屬鹽、阿司撲克稀西林的堿性氨基酸鹽及阿司撲克稀西林的三羥基甲氨基甲烷鹽組成的組，其中所述的堿金屬鹵化物為氯化鈉。10.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征為，采用數(shù)量為對應(yīng)于1摩爾阿司撲克稀西林為0.4摩爾左右至0.88摩爾左右的一種堿性物質(zhì)代替阿司撲克稀西林的堿性鹽。11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征為，所述堿性物質(zhì)選自于由堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿性氨基酸，及三羥基甲氨基甲烷組成的組。全文摘要一種包含摩爾比例為1∶0.7左右至7左右的作為活性成份的阿司撲克稀西林及阿司撲克稀西林的堿性鹽及作為穩(wěn)定劑的任意選的堿金屬鹵化物的抗菌凍干制劑，及一種制備該制劑的方法，所述抗菌凍干制劑能迅速溶解于蒸餾水中，而配成給患者注射用于治療各種細(xì)菌性感染疾病的穩(wěn)定溶液。文檔編號A61P31/04GK1034131SQ8810016公開日1989年7月26日申請日期1988年1月13日優(yōu)先權(quán)日1987年1月14日發(fā)明者河野啟一,三浦博,平川善行,植木俊行,森國誠一申請人:田邊制藥株式會社