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灰黃青霉、由其產(chǎn)生的抗菌活性化合物及應用的制作方法

文檔序號:3516509閱讀:469來源:國知局
專利名稱:灰黃青霉、由其產(chǎn)生的抗菌活性化合物及應用的制作方法
技術領域
本發(fā)明屬于微生物和制藥領域,具體地說,涉及一株灰黃青霉、由其產(chǎn)生的抗菌活性化合物及應用。
背景技術
天然抗菌藥物和合成抗菌藥物等的出現(xiàn)使有效治療各種細菌感染成為可能,為保障人類健康做出了卓越貢獻。但隨著抗生素的廣泛應用,也出現(xiàn)了細菌耐藥性逐年增加,致使一些抗生素療效降低、甚至無效的情況。過去已獲控制的一些傳染性疾病(如結核病等)出現(xiàn)了再次流行的趨勢;一些非致病菌成為條件致病菌,如變形桿菌、綠膿桿菌等;尤其是超級細菌的出現(xiàn),更是讓醫(yī)學界擔心“后抗菌藥物時代”的到來。因此,迫切要求不斷地研發(fā)新型抗菌藥物。在蛋白質的生物合成過程中,氨酰-tRNA合成酶起了至關重要的作用,它催化氨基酸與相應的tRNA合成氨酰-tRNA,是遺傳信息通過蛋白質形式得以表達所必需的一個組分,是各類生物體生存所必不可少的一類酶。對于病原菌而言,一旦它的某種氨酰-tRNA合成酶受到抑制失去功能,就會導致其蛋白質的生物合成中斷以及許多重要的生理過程受影響,病原菌的生長繁殖也就隨之終止。因此,氨酰-tRNA合成酶適于作為新型抗菌藥物的作用靶點。苯丙氨酰-t RNA合成酶(PheRS)作為藥物篩選的靶點具有其獨特的優(yōu)點。PheRS與其它氨酰-tRNA合成酶在結構以及催化特性方面的差異將有利于避免交叉耐藥的問題。另外,PheRS在不同細菌中的序列比較保守,而且與真核生物的同種功能的蛋白之間不具有相關性,有利于篩選到對多種病原菌都有效的廣譜抗生素,而且所篩選到的化合物對人體的毒性也會很小。微生物及其代謝產(chǎn)物的多樣性,為新抗菌藥物的篩選提供了豐富來源。目前,已從青霉菌中發(fā)現(xiàn)了大量具有新穎化學結構和特異生理功能的化合物,其中許多具有良好的抗菌、抗病毒、抗腫瘤等活性,青霉菌通過人工條件發(fā)酵培養(yǎng),可以提供穩(wěn)定的天然產(chǎn)物來源。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一株灰黃青霉CPCC 400528。本發(fā)明的另一目的是提供由灰黃青霉CPCC 400528產(chǎn)生的具有廣譜抗菌作用的化合物及其應用。為了實現(xiàn)本發(fā)明目的,本發(fā)明的灰黃青霉(Penicillium griseofulvum) CPCC400528,其分離自新疆喀納斯湖畔的土壤樣品中,現(xiàn)已保藏于中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心,地址:北京市朝陽區(qū)北辰西路I號院3號中國科學院微生物研究所,保藏日期2012年2月13日,保藏號CGMCC N0.5752。灰黃青霉CPCC 400528的菌落在察氏培養(yǎng)基(CA)上25°C培養(yǎng)7天,產(chǎn)生大量的放射狀皺紋,中心有臍狀突起;質地通常絨狀,帶輕微絮狀;菌絲體,邊緣通常呈現(xiàn)白色,而中部面上往往呈現(xiàn)淡灰黃色;分生孢子結構大量產(chǎn)生,分生孢子梗發(fā)生在孢梗束和束絲之中,帚狀分枝比較復雜,多是四輪生,少三輪生,叉開,分枝點通常2-3或更多,分生孢子呈現(xiàn)寬橢圓形,分生孢子鏈呈現(xiàn)較緊密而叉開的近圓柱狀。本發(fā)明還提供由灰黃青霉CPCC 400528發(fā)酵產(chǎn)生的抗菌活性化合物一異棒曲霉素,其分子式為C7H6O4,結構如式(I’ )所示:
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權利要求
1.灰黃青霉(Penicilliumgriseofulvum)CPCC 400528,其保藏號為 CGMCC N0.5752。
2.由權利要求1所述的灰黃青霉CPCC400528發(fā)酵產(chǎn)生的抗菌活性化合物,其分子式為C7H6O4,結構如式⑴所示:
3.權利要求2所述抗菌活性化合物的制備方法,其特征在于,包括步驟: 1)將活化后的灰黃青霉CPCC400528接種到發(fā)酵培養(yǎng)基中進行發(fā)酵培養(yǎng); 2)用乙酸乙酯-甲醇體積比為17: 3作為萃取劑萃取步驟I)所得的發(fā)酵液,過濾,濾液經(jīng)真空濃縮,得到褐色浸膏; 3)以水溶解步驟2)中得到的褐色浸膏,然后用乙酸乙酯浸提,并用RP-18反相硅膠柱分離浸提液,以甲醇的水溶液進行洗脫,收集洗脫液,濃縮后用正相硅膠柱分離,以氯仿和甲醇的混合液進行梯度洗脫,當氯仿:甲醇體積比為20: I時,即得目標化合物。
4.根據(jù)權利要求3所述的方法,其特征在于,步驟I)中發(fā)酵培養(yǎng)的溫度為25 28°C,培養(yǎng)時間為3 7d ;步驟2)中萃取時間為12 24h,真空濃縮的溫度為40 45°C。
5.權利要求2所述的抗菌活性化合物在制備廣譜抗菌藥物中的應用。
6.含有權利要求2所述抗菌活性化合物的廣譜抗菌藥物。
7.根據(jù)權利要求6所述的廣譜抗菌藥物,其為抗金黃色葡菌球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、結核分枝桿菌的藥物。
8.根據(jù)權利要求6所述的廣譜抗菌藥物,其為抗耐藥的金黃色葡菌球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌的藥物。
9.根據(jù)權利要求6所述的廣譜抗菌藥物,其為抗大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、粘質沙雷氏菌、摩根摩根氏菌、雷極普魯菲登桿菌、普通變形桿菌、奇異變形桿菌、傷寒沙門菌、弗勞地枸櫞酸菌的藥物。
10.根據(jù)權利要求6所述的廣譜抗菌藥物,其為抗耐藥的大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種灰黃青霉(Penicillium griseofulvum)CPCC400528,其保藏號為CGMCC NO.5752,由其發(fā)酵制備產(chǎn)生的抗菌活性化合物,其分子式為C7H6O4,結構如式(I)所示式(I),該化合物對多種革蘭氏陽性病原菌,革蘭氏陰性病原菌具有較好的生長抑制作用,隨著濃度增加,其抑制作用逐漸增強;同時對多種耐藥菌株也具有良好的抑制作用。本發(fā)明的菌株易于發(fā)酵培養(yǎng),產(chǎn)量高,活性化合物的制備工藝簡單易控,制備的化合物抗菌活性明顯,為抗菌新藥的研發(fā)奠定了基礎,具有十分廣闊的市場前景。
文檔編號C07D493/04GK103255061SQ20121003428
公開日2013年8月21日 申請日期2012年2月15日 優(yōu)先權日2012年2月15日
發(fā)明者余利巖, 王莉寧, 張志明, 張濤, 游雪甫, 胡辛欣, 劉紅宇, 魏玉珍 申請人:中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術研究所
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