專利名稱:一種以對乙酰氨基酚、地雷他定和硫酸偽麻黃堿為活性成分的緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以對乙酰氨基酚、地雷他定和硫酸偽麻黃堿為活性成分的緩釋制劑及其制備方法、用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
感冒，俗稱″傷風(fēng)″，是由多種病毒引起的一種呼吸道常見病，其中30％-50％是由某種血清型的鼻病毒引起。普通感冒雖多發(fā)于初冬，但任何季節(jié)，如春天、夏天也可發(fā)生，不同季節(jié)的感冒的致病病毒并非完全一樣。感冒病例分布是散發(fā)性的，不引起流行，常易合并細(xì)菌感染。普通感冒起病較急，早期癥狀有咽部干癢或灼熱感、噴嚏、鼻塞、流涕，開始為清水樣鼻涕，2～3天后變稠；可伴有咽痛；一般無發(fā)熱及全身癥狀，或僅有低熱、頭痛。
感冒不僅給患者的個(gè)人生活和學(xué)習(xí)造成極大的不良影響，而且如果不能及時(shí)得到控制和治療，往往容易演變?yōu)榉窝椎绕渌徊“Y。因此需要引起足夠的重視。
對乙酰氨基酚為乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥。通過抑制環(huán)氧化酶，選擇性抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素的合成，導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張、出汗而達(dá)到解熱的作用，其解熱作用強(qiáng)度與阿司匹林相似；通過抑制前列腺素等的合成和釋放，提高痛閾而起到鎮(zhèn)痛作用，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥，作用較阿司匹林弱，僅對輕、中度疼痛有效。本品無明顯抗炎作用。
地雷他定為非鎮(zhèn)靜性的長效三環(huán)類抗組胺藥，是地雷他定的活性代謝物，可通過選擇性地拮抗外周H1受體，緩解季節(jié)性過敏性鼻炎或慢性特發(fā)性蕁麻疹的相關(guān)癥狀。另外，體外研究結(jié)果，本品可抑制組胺從人肥大細(xì)胞釋放。動物研究提示，本品不易通過血腦屏障。本品口服吸收迅速、良好，1.5小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，大部分經(jīng)肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物仍具活性，原形藥物及代謝物自尿和糞便排出。
硫酸偽麻黃堿是天然麻黃中的一種生物堿，口服后可使血管收縮，能逐漸且持續(xù)減輕上呼吸道粘膜充血的癥狀。鹽酸偽麻黃堿主要通過促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放，間接發(fā)揮擬交感神經(jīng)作用；具有選擇性的收縮上呼吸道毛細(xì)血管，消除鼻咽部黏膜充血、腫脹、減輕鼻塞癥狀，對全身其他臟器的血管無明顯收縮作用，對心率、心律、血壓和中樞神經(jīng)無明顯影響。
以上三種成份制成復(fù)方制劑能全面克服與季節(jié)性過敏性鼻炎和普通感冒有關(guān)的癥狀，包括同時(shí)伴有疼痛和發(fā)熱的鼻塞、打噴嚏、鼻出血、瘙癢和流淚等癥狀。
經(jīng)過查詢，未見任何有關(guān)本復(fù)方制備成緩釋制劑的制備方法的文獻(xiàn)報(bào)道及專利。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供了一種以對乙酰氨基酚、地雷他定和硫酸偽麻黃堿為活性成分的緩釋制劑的制備方法。這種制劑具有服用次數(shù)少、藥物在體內(nèi)緩慢釋放、血藥濃度平穩(wěn)、波動小、生物利用度高、安全性高的特點(diǎn)。
本緩釋制劑中，每單個(gè)劑量單位中，含有對乙酰氨基酚125-500mg、硫酸偽麻黃堿15-60mg、地雷他定0.625-2.5mg。
本發(fā)明所描述的緩釋制劑中，包括對乙酰氨基酚、硫酸偽麻黃堿緩釋部分和地雷他定速釋部分。其中本緩釋制劑中對乙酰氨基酚體外釋放特征為2h(10-30％)，4h(20-50％)，8h(不低于50％)；硫酸偽麻黃堿體外釋放特征為2h(30-60％)，4h(50-80％)，8h(不低于80％)；地雷他定(速釋)體外釋放特征為0.5h(大于75％)本發(fā)明所述的緩釋制劑，其藥物的體外釋放特性可以通過緩釋基質(zhì)或緩釋的包衣配方組成的進(jìn)行包衣而獲得。
本發(fā)明所述的緩釋基質(zhì)，包括羥丙甲基纖維素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸單硬脂酸、甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖中的一種或幾種。
本發(fā)明所述的緩釋包衣配方中，常用的緩釋材料包括乙基纖維素及其水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類(如RS100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D)其中的一種或幾種。在緩釋包衣配方中，必要時(shí)還可以加入一些致孔劑、抗粘劑、增塑劑等。增塑劑可為丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯，鄰苯二甲酸二甲酯(乙酯、丁酯)等；致孔劑可為聚乙二醇、聚維酮、蔗糖、鹽類、HPMC等；抗粘劑可為滑石粉、高嶺土等。
本發(fā)明所描述的迅速溶出的地雷他定釋放系統(tǒng)，其特征在于系將地雷他定單獨(dú)制備成速釋微丸等，或?qū)⑵浠鞈矣诎孪到y(tǒng)中進(jìn)行包衣，生成立即釋放層。
具體實(shí)施方式通過以下實(shí)例來對本發(fā)明的對乙酰氨基酚、地雷他定和硫酸偽麻黃堿制劑做進(jìn)一步具體說明，但并不僅限于以下實(shí)例。
實(shí)施例1本復(fù)方緩釋微丸膠囊處方
對乙酰氨基酚 250g
硫酸偽麻黃堿 30g
地雷他定 1.25g微晶纖維素 180g共制成 1000粒緩釋包衣成分(1000ml)
乙基纖維素水分散體 300g純化水 加至1000ml
普通外包衣成分(1000ml)
PVP 50g50％乙醇 加至1000ml
制備方法將對乙酰氨基酚、硫酸偽麻黃堿過100目篩，微晶纖維素過60目篩，原輔料混合均勻后，加入純化水適量制濕軟材，14-20目孔徑擠成長約3-5cm的條狀物、底部轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為800-1000rpm，滾圓約3-5分鐘，即可，干燥，備用；取含藥微丸，置于包衣流化床中，調(diào)節(jié)入風(fēng)壓力0.4-0.6bar、溫度30-50℃，調(diào)整轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速150-200rpm，啟動蠕動泵，噴入配制好的包衣溶液進(jìn)行包衣，增重控制在5-20％，使達(dá)到滿意的體外釋放效果，包衣完畢后干燥；另取地雷他定，溶解于適量普通包衣液中，同上法進(jìn)行包衣，直至將藥液噴包完畢，干燥。取以上干燥的混合裝填于合適的膠囊殼中，即得。
實(shí)施例2本復(fù)方緩釋骨架片劑處方
對乙酰氨基酚 500g
硫酸偽麻黃堿 60g
地雷他定 2.5gHPMC-K4M 75gHPMC-K15M 25g磷酸二氫鈣 125gEC 100g微晶纖維素 10g5％PVP-k30乙醇溶液 適量純化水 適量滑石粉 適量共制成 1000粒制備方法將對乙酰氨基酚、硫酸偽麻黃堿等主藥均過100目篩，備用。取對乙酰氨基酚，與乙基纖維素、HPMC-K4M、50g磷酸二氫鈣混合均勻后，加入2％PVP-k30 60％醇溶液制濕軟材，18目篩制粒，干燥，16目篩整粒，備用；另取硫酸偽麻黃堿，與HPMC-K15M、余量磷酸二氫鈣混合均勻，同法制備成顆粒，備用；另取地雷他定，加入微晶纖維素，混合均勻后用適量純化水制軟材，同法制備成顆粒，備用。取以上三種顆?；旌暇鶆?，加入滑石粉，控制壓力，壓片，即可。
實(shí)施例3本復(fù)方緩釋骨架微丸膠囊處方
對乙酰氨基酚 250g
硫酸偽麻黃堿 30g
單硬脂酸甘油酯 60g
棕櫚酸蠟 20g
乳糖40g
2％HPMC水溶液 適量地雷他定 1.25g微晶纖維素 200g純化水 適量共制成 1000粒制備方法將對乙酰氨基酚、硫酸偽麻黃堿過100目篩，與單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸蠟加入熔融混合均勻，冷卻，刮下研細(xì)，與乳糖混合均勻，用2％HPMC水溶液作為粘合劑制備軟材，0.5-1.5mm孔徑擠成長約3-5cm的條狀物、底部轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為500-1000rpm，滾圓約3-5分鐘，即可，低溫干燥，備用；另取地雷他定，與微晶纖維素混合均勻，同上法制備成含藥微丸，干燥，備用；取以上干燥微丸混合裝填于合適的膠囊殼中，即得。
實(shí)施例4本復(fù)方緩釋包衣片片芯處方
對乙酰氨基酚 500g
硫酸偽麻黃堿 60g
地雷他定 2.5g微晶纖維素 250g乳糖 80g純化水 適量滑石粉 適量共制成 1000粒緩釋包衣液處方組成
乙基纖維素 20g
丙烯酸樹脂R 100 70g檸檬酸三乙酯 12g
滑石粉 15g乙醇 加至1000ml
普通包衣液組成HPMC 20g
PEG4000 5g吐溫-80 10g滑石粉 4g乙醇 加至150ml純化水 適量制備方法取對乙酰氨基酚，過100目篩，加入100g微晶纖維素、30g乳糖，混合均勻，用純化水適量制軟材，16目篩制粒，干燥，16目篩整粒，備用；另取硫酸偽麻黃堿，加入余量地微晶纖維素及乳糖，同法制備成顆粒，備用；取兩種以上顆粒，混合均勻后，加入滑石粉適量，壓片，得片芯，備用；取乙基纖維素、丙烯酸樹脂R 100加入乙醇充分?jǐn)嚢枋谷芙?，加入檸檬酸三乙酯及滑石粉，繼續(xù)攪拌得到均勻混懸液，備用；另取HPMC、地雷他定等同法制備成載藥普通包衣液，備用；取片芯，置于包衣流化床中，調(diào)節(jié)入風(fēng)壓力0.4-0.6bar、溫度30-50℃，調(diào)整轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速150-200rpm，啟動蠕動泵，噴入配制好的緩釋包衣溶液進(jìn)行包衣，使達(dá)到滿意的體外釋放效果，干燥，繼續(xù)用含藥得普通包衣液進(jìn)行包衣另取地雷他定，溶解于適量普通包衣液中，同上法進(jìn)行包衣，直至將藥液噴包完畢，干燥。即得。
實(shí)施例4本復(fù)方緩釋包衣片(實(shí)施例4)體外釋放效果本發(fā)明如實(shí)施例1制備的制劑按照《中華人民共和國藥典》2005版的有關(guān)要求的方法進(jìn)行測定。
試驗(yàn)條件如下溶出度測定儀ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無限電廠)轉(zhuǎn)速60rpm溶出介質(zhì)人工腸液溶出體積1000ml測定結(jié)果如下表一本發(fā)明緩釋部分溶出度測定結(jié)果
表二本發(fā)明速釋部分地雷他定溶出度測定結(jié)果
以上試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明按照本發(fā)明所描述的制備方法制備的制劑，在體外獲得所期望的釋藥行為。這樣的釋藥行為可以減少服用次數(shù)(由原來的一日3-4次，減少到一日兩次，早晚各服一次)；同時(shí)能使藥物在體內(nèi)緩慢釋放，血藥濃度平穩(wěn)、波動小、最終使得該制劑具有生物利用度高、安全性高的特點(diǎn)。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明為一種以對乙酰氨基酚、地雷他定和硫酸偽麻黃堿為活性成分的緩釋制劑，其特征在于，它是由對乙酰氨基酚、硫酸偽麻黃堿形成的緩釋部分，地雷他定速釋部分組成。
2.如權(quán)利要求
1所述的緩釋制劑，其特征在于，每個(gè)劑量單位中含有對乙酰氨基酚125-500mg、硫酸偽麻黃堿15-60mg、地雷他定0.625-2.5mg。
3.如權(quán)利要求
1所述的緩釋制劑，其特征在于，緩釋制劑中對乙酰氨基酚釋放特征為2h(10-30％)，4h(20-50％)，8h(不低于50％)。
4.如權(quán)利要求
1所述的緩釋制劑，其特征在于，緩釋制劑中硫酸偽麻黃堿釋放特征為2h(30-60％)，4h(50-80％)，8h(不低于80％)。
5.如權(quán)利要求
1所述的緩釋制劑，其特征在于，地雷他定(速釋)釋放特征為0.5h(大于75％)。
6.如權(quán)利要求
1所述的緩釋制劑，其特征在于包括由一個(gè)緩釋基質(zhì)或一個(gè)可以使藥物緩釋的包衣配方組成的釋放系統(tǒng)。也可以是兩者的聯(lián)合應(yīng)用。
7.權(quán)利要求
6所述的緩釋基質(zhì)，其特征在于，包括羥丙甲基纖維素HPMC-K4M、HPMC-K15M、HPMC-K100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖中的一種或幾種。
8.權(quán)利要求
6所述的包衣配方中的主要緩釋劑，其特征在于，包括乙基纖維素及其水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)中的一種或幾種。
9.權(quán)利要求
5所述的迅速溶出的釋放系統(tǒng)，其特征在于系將氯雷他定單獨(dú)制備成速釋顆粒、小丸等，或?qū)⑵浠鞈矣诎孪到y(tǒng)中進(jìn)行包衣，生成立即釋放層。
10.權(quán)利要求
1-3所述的緩釋制劑，其特征在于，可以是片劑、顆粒劑、緩釋小丸、緩釋膠囊。
專利摘要
本發(fā)明涉及一種以對乙酰氨基酚、地雷他定和硫酸偽麻黃堿為活性成分的緩釋制劑及其制備方法。在其體外釋藥特征中，對乙酰氨基酚、硫酸偽麻黃堿呈緩釋特征，而地雷他定則呈速釋特征。本緩釋制劑中對乙酰氨基酚釋放特征為2h(10－30％)，4h(20－50％)，8h(不低于50％)；硫酸偽麻黃堿2h(30－60％)，4h(50－80％)，8h(不低于80％)；地雷他定(速釋)0.5h(大于75％)。
文檔編號A61K31/167GK1994278SQ200610167780
公開日2007年7月11日 申請日期2006年12月21日
發(fā)明者楊梓逸 申請人:北京潤德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan