專利名稱：氨基康普立停衍生物的合成及其作為口服抗腫瘤藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,涉及一系列的康普立停(Combretastatin) A4衍生物及其制備方法，及其在制備微管蛋白抑制劑中的用途。
背景技術(shù)：
Combretastatins系列化合物最初是從南非Combretum caffrum樹(shù)干中提取分離得到的。它具有抗腫瘤活性，可以直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)增殖的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤新生血管的生成，達(dá)到消滅腫瘤的目的。Combretastatins系列化合物具有順式
1,2-二苯乙烯結(jié)構(gòu)。其中combretastatin A_4[CA_4,康普立停,順式-1-(3，4，5-三甲氧基)苯基-2-(3'-羥基-4'-甲氧基)苯基乙烯]具有最強(qiáng)的抑制微管聚合作用(PettitG R, etal. J. Med. Chem(1995) 38 1666-1672)。最近，由于CA-4作為腫瘤血管靶向試劑，顯示出其阻斷腫瘤血管的優(yōu)良特性(Thorpe PE. Clin Cancer Res. 2004Jan 15，10 (2) : 415-27 ;West CM, Price P.Anticancer Drugs. 2004 Mar,15 (3):179-87 ；Young SL,ChaplinDJ. Expert Opin Investig Drugs. 2004Sep，13 (9) : 1171-82.)。美國(guó) Oxigene, Inc.公司用CA-4作為抗腫瘤新藥，已進(jìn)入III期臨床研究。1997年日本味之素株式會(huì)社(AjinomotoCo. )T. Hatanaka等人發(fā)現(xiàn)把CA-4的3'位的羥基改造成氨基，其抗癌活性大大提高(USP5674906)。但是，Combretastatins系列化合物的水溶性很差，使其臨床應(yīng)用受到很大的限制。而且將CA-4的3'位的羥基改造成氨基后，目前通常的將CA-4改造成其磷酸鹽的方法并不適用。雖然日本味之素株式會(huì)社已經(jīng)將氨基CA-4用氨基酸進(jìn)行了修飾，增加了其水溶性，使其成為針劑能對(duì)癌癥病人使用。但其使用方法還是有諸多不便。因此，本發(fā)明將提供一種新的氨基CA-4衍生物，該化合物通過(guò)消化道吸收，并通過(guò)血液傳輸?shù)饺砀鞑课?，?duì)各種腫瘤都有一定的療效，尤其是肝癌和結(jié)腸癌。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種含有下面通式(I )表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.一種含有下面通式(I )表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有下面通式II(a)或II (b)
3.根據(jù)權(quán)利要求2所示化合物，其中R1是甲基，乙基，二氟甲基，2，2，2-三氟乙基；R2是氫*，氟，甲基，乙基；R4是氣，甲基，乙基，氣甲基，環(huán)己基，苯基，卩比淀基，唾吩基，咲喃基，卩比略基，喊淀基，四氫呋喃基，哌嗪基，乙酰基，叔丁氧羰基；R5獨(dú)立地選自氫，氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，甲氧基，乙氧基，輕基，巰基，氨基，硝基，氰基，胺甲?；?。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的化合物優(yōu)選自(Z)-1-(3, 4, 5-三甲氧基苯基)-2-(3-(N-甲基哌啶_4_甲?；?氨基_4_乙氧基苯基)乙??；(Z)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-(N-甲基哌啶-4-甲?；?氨基_4_甲氧基苯基)乙??；(Z)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2- (3- (N-甲基哌啶_4_甲?；?氨基-4- 二氟甲氧基苯基)乙??；(Z)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2- (3- (N-甲基哌啶_4_甲?；?氨基-4-三氟乙氧基苯基)乙稀；(Z)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2- (3- (N-羥甲基哌啶_4_甲?；?氨基-4-甲氧基苯基)乙??；(Z)-1-(3, 4, 5-三甲氧基苯基)-2-(3-(2-吡咯基哌啶-4-甲?；?)氨基_4_甲氧基苯基)乙??；(Z)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-(吡啶-3-甲?；?氨基_4_甲氧基苯基)乙烯；(Z)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-(2-乙酰氨基吡啶_5_甲酰基)氨基_4_甲氧基苯基)乙??；(Z)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2- (3- (2-三氟甲基吡啶_5_甲?；?)氨基_4_甲氧基苯基)乙稀;(Z)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-(2-氟吡啶-5-甲?；?氨基_4_甲氧基苯基) 乙烯；(Z)-1-氟-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-(N-甲基哌啶_4_甲?；?氨基_4_甲氧基苯基)乙稀;(Z)-1-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-(N-甲基哌啶_4_甲?；?氨基_4_甲氧基苯基)乙稀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的化合物在藥學(xué)上可接受的鹽，或含至少一個(gè)堿性成鹽基團(tuán)，與其成鹽的酸可以是藥學(xué)上常用的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，包括無(wú)機(jī)酸鹽酸、硫酸、磷酸；有機(jī)羧酸乙酸、丙酸、三氟乙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、各種天然的或合成的氨基酸、苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、扁桃酸、肉桂酸、煙酸、異煙酸；有機(jī)磺酸甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、2-萘磺酸。當(dāng)存在多個(gè)堿性基團(tuán)時(shí)，可以生成多酸加成鹽。
6.一種藥物組合物，其特征在于，它含有治療有效量的如權(quán)利要求1-5所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述，藥學(xué)上可接受的載體主要包括口服制劑所使用的稀釋劑，潤(rùn)滑劑，聚乙二醇。片劑還可包含粘合劑，淀粉，明膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，必要時(shí)還可包含粉碎劑，泡騰混合物，或吸附劑，染料，調(diào)味劑，增甜劑。
8.—種如權(quán)利要求1-5所述的化合物在制備微管蛋白聚集抑制劑中的應(yīng)用。
9.一種如權(quán)利要求1-5所述的化合物在制備治療非正常新生血管引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述，非正常新生血管引起的疾病包括各種腫瘤，主要有肺癌、 小細(xì)胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳房癌、腎癌、膽管癌、前列腺癌、睪丸癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮頸癌、支氣管癌、黑色素瘤、腺癌、汗腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、囊性腺癌、膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星型細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維肉瘤、成纖維細(xì)胞瘤、纖維瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、軟骨肉瘤、軟骨瘤、軟骨肌瘤、脊索瘤、絨毛膜腺瘤、絨毛血管瘤、絨毛上皮瘤、成絨毛膜細(xì)胞瘤、骨肉瘤、 成骨細(xì)胞瘤、破骨細(xì)胞瘤、骨軟骨纖維瘤、骨軟骨肉瘤、股囊瘤、骨牙質(zhì)瘤、骨纖維瘤、骨纖維肉瘤、血管瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管瘤、淋巴瘤、內(nèi)皮瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、間皮瘤、結(jié)締組織瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性白血病、紅細(xì)胞增多癥、多發(fā)性骨髓瘤。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述，非正常新生血管引起的疾病還包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病視網(wǎng)膜病、早熟視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、牛皮癬、紅斑痤瘡、卡波濟(jì)肉瘤、特異性反應(yīng)性角膜炎、流行性角膜結(jié)膜炎、新生血管性青光眼、細(xì)菌性潰瘍、真菌性潰瘍、單純性皰疹感染、帶狀皰疹感染、原生動(dòng)物感染、分支桿菌感染、多動(dòng)脈炎、肉樣瘤、鞏膜炎、潮紅、口干眼燥關(guān)節(jié)炎綜合癥、全身性紅斑狼瘡、艾滋病綜合癥、梅毒。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式(Ⅰ)所示的用于抑制腫瘤新生血管生成的化合物、及其可藥用鹽或其構(gòu)型異構(gòu)體。其中取代基R1、R2、R3如說(shuō)明書(shū)中所定義。本發(fā)明還公開(kāi)了包括所示式(Ⅰ)化合物的制備方法、藥物組合物，以及這些化合物作為微管蛋白抑制劑在抑制腫瘤新生血管方面的用途，尤其是作為口服制劑方面的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P17/06GK103012248SQ201310011060
公開(kāi)日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2013年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月11日
發(fā)明者王建平, 王建國(guó) 申請(qǐng)人:浙江大德藥業(yè)集團(tuán)有限公司