專利名稱:用于涂布微凸起構(gòu)件的連續(xù)條帶的方法和裝置的制作方法
用于涂布微凸起構(gòu)件的連續(xù)條帶的方法和， 發(fā)明領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及給予和增強(qiáng)生物活性劑穿過(guò)皮膚的透皮遞送。特別地，本發(fā)明涉及應(yīng)用帶有生物活性劑干燥涂層的皮M臓用微凸起通過(guò)角質(zhì)層給予生物 活性劑的經(jīng)皮遞送系統(tǒng)。更特別地，本發(fā)明涉及一種方法和裝置，其中涂層是M31含有活性齊啲制劑的多次涂布而形成的。發(fā)明背景[0002]活性劑(或藥物)最常規(guī)的是口服或注射給藥。但遺感的是，許多活性 齊臟口服時(shí)完全無(wú)效或基本上失去功效，原因是它們不被吸收或是在iSA血液 前有不利的影響，并因此不具備需要的活性。另一方面，在確定注射過(guò)程中藥 劑沒有改變的情況下的藥劑直接靜脈或皮下注射給藥是困難、不方便、疼痛和 不舒服的，有時(shí)候會(huì)導(dǎo)致患者的依從性差。[0003]因此，原則上，透皮轉(zhuǎn)運(yùn)為需要經(jīng)皮下注射或靜脈iira的活性藥劑提供了一種給藥方法。在這里的"透皮"是常規(guī)術(shù)語(yǔ)，指的是活性藥劑(例如治療藥 劑，如藥物或免疫活性劑，如疫苗)經(jīng)由皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)至局部組織或者全身循環(huán)系 統(tǒng)而基本上不割傷或穿破皮膚，例如用外科手術(shù)刀割破皮膚，或用注射針頭刺 破皮膚。透皮藥劑的轉(zhuǎn)運(yùn)包括經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)以及基于外部能量的轉(zhuǎn)運(yùn)，例如 電(離子電滲透)及超聲(例如音滲透)。[0004]較為普通的被動(dòng)透皮藥齊囀運(yùn)系統(tǒng)典型地包括一個(gè)藥物j)e庫(kù)，含有高濃度的活性藥劑。貯庫(kù)適合與皮膚接觸，能夠使藥齊腿過(guò)皮膚擴(kuò)散至患者身體組 織或血液中。[0005]眾所周知，透皮藥物流量依賴于皮膚的狀況、藥物分子的大小和物掛化 學(xué)性質(zhì)和穿過(guò)皮膚的濃度梯度。由于許多藥物的低滲透性，被動(dòng)透皮轉(zhuǎn)運(yùn)的應(yīng) 用是有限的。低滲透性主要是歸因于角質(zhì)層，該層是皮膚的最外層，由扁平的 充滿角蛋白纖維(即kemtinocytes)的死亡細(xì)胞構(gòu)成，其外圍環(huán)繞脂質(zhì)雙舒層。 這種高度規(guī)則結(jié)構(gòu)柳旨質(zhì)雙分子層帶給角質(zhì)層相對(duì)的不滲透性能。[0006]已經(jīng)發(fā)展了許多用于機(jī)械穿透或破裂皮膚最外層而形成aA皮膚的am的技賴n裝置，為的是增加透皮轉(zhuǎn)運(yùn)藥劑的量。在美國(guó)專利3,964,482中有對(duì)藥 物轉(zhuǎn)運(yùn)裝置的說(shuō)明。[0007]其它的使用微小皮M鵬構(gòu)件以增強(qiáng)透皮藥齊囀運(yùn)的系統(tǒng)和裝置公開于 美國(guó)專利5,879,326、 3,814,097、 5,250,023、 3,964,482，再公布的25,637，和PCT 公開號(hào)WO 96/37155、 WO 96/37256、AVO 96/17648、 WO 97/03718、 WO 98/11937、 WO 98/00193、 WO 97/48440、 WO 97/48441、 WO 97/48442、 WO 98/00193、 W^O 99/64580、 WO 98/28037、 WO 98/29298和WO 98/29365;所有這些文獻(xiàn)均 全文結(jié)合在此做參考。[0008]已公開的系統(tǒng)和裝置采用各種形狀和大小的用于刺破皮膚最外層(艮晩 質(zhì)層)的刺破部件。這些參考文獻(xiàn)中公開的刺破部件一般擴(kuò)展自細(xì)的扁平的部 件，例如襯墊或薄片。部分體中的朿lj破部件非常的小， 一些微凸起長(zhǎng)度只有 約25400微米，厚度只有約5-50微米。這些微小的刺窗切割部件在角質(zhì)層上 形成相應(yīng)的微小裂口準(zhǔn)口并因此增強(qiáng)了透皮藥齊啲轉(zhuǎn)運(yùn)。已公開的系統(tǒng)進(jìn)一步典型地包括一個(gè)盛載藥劑的j)t庫(kù)以及一個(gè)將藥劑從 貯庫(kù)中轉(zhuǎn)移通過(guò)角質(zhì)層的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，例如通過(guò)裝置自身的中空尖頭。這樣的裝 置的一個(gè)實(shí)例在WO 93/17754中公開，其帶有一個(gè)盛裝液體藥劑的貯庫(kù)。但是 該J)t庫(kù)必須施加壓力以使液體藥齊腿過(guò)微小的管狀部件進(jìn)入皮膚。這樣的，的缺點(diǎn)包括為給液體])e庫(kù)施壓而增加的，所致的復(fù)雜化和費(fèi)用，以及由于加壓轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的存在而導(dǎo)致的復(fù)雜化。[0010]如在此全文弓間的美國(guó)專利10/045,842中所公開的，將要轉(zhuǎn)運(yùn)的活性藥 劑涂布涂布在微凸起上而取代盛裝在物理性lt庫(kù)中是可能的。這消除了使用分離的物理性ie庫(kù)的必要性并發(fā)展了活性齊棉躋蜮組合物，特別^Jie庫(kù)而言。[0011] —個(gè)能夠重復(fù)在透皮遞^g的皮鵬IJ破部分涂層的可精確控制的涂布 方法是輥涂法，如美國(guó)專利6，855,372中所述，該文獻(xiàn)全文結(jié)合引用在此作參考。 所記載的方法通常包括將多個(gè)微凸起陣列遞送至U帶有活性制劑的薄膜的滾軸 上，以將可控量的的制劑轉(zhuǎn)移至微凸起的尖端。[0012]盡管有使用帶有生物活性齊臉布的透皮遞送，的優(yōu)點(diǎn)，要得到所需的 活性藥劑載藥量的均勻涂布是困難的。 一種改善均勻性和載藥的方式是多次藥 劑涂布形成固體涂層，在涂布間允許制劑干燥。然而，這類方法導(dǎo)致制備過(guò)程 復(fù)雜化。因此，所需要制備大容量的涂層微凸起構(gòu)件系統(tǒng)，每個(gè)都有多次活性劑制劑涂布形成的涂層。[0013]因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于將多次涂布的生物活性齊脾擠U 傳送至微凸起陣列上以形成固體涂層的方法和裝置。[0014]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種用于增加在透皮皿裝置上的生物活性 劑的載量和均勻性的方法和裝置。[0015]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種使用生物活性劑的單一忙庫(kù)對(duì)微凸起陣列施加多個(gè)涂層的方法和裝置。[0016]本發(fā)明的另一個(gè)目的是減小能夠?qū)ν钙みfi^g進(jìn)行多次生物活性齊棉U 齊餘布的高容量方法所需要的空間。[0017]本發(fā)明的另一個(gè)目的是減小能夠有效凃布高容量微凸起陣列的所需生物 活性劑制劑的量。發(fā)明推M[0018]根據(jù)以上所述目的和那些下面將被提及的明顯的內(nèi)容，向具有多個(gè)角質(zhì)層刺破微凸起的微凸起構(gòu)件涂布生物活性齊棉U齊啲裝置和方法通常包括一^置，所述裝置具有上面固定有微凸起構(gòu)件的柔性傳送條帶，產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒，其中傳 送條帶螺旋式纏繞在產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒上，和生物活性劑制劑的ie庫(kù)，所述生物活性劑制劑的C:庫(kù)適合與產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒配合，以在傳送條帶纏繞產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒時(shí)，傳送至少一次涂布，雌兩次涂布的生物活性劑制齊侄微凸起上。[0019]在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒與所 性傳送條帶一起旋轉(zhuǎn)。[0020]在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒是固定的。優(yōu)選的是，在 指出的具體實(shí)施方式
中，產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒包括螺旋斜軌(flight)，該螺旋斜軌限制所述傳送條帶呈螺旋纏繞模式。優(yōu)選的還有，產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒在螺旋斜軌之間有多個(gè)氣孔， 以傳送壓縮空氣，并減小傳送條帶與所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒之間的摩擦。[0021]在一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，貯庫(kù)含有制劑存留表面，并且其中所述 產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒相對(duì)于所述存留表面放置，使得所述微凸起構(gòu)件在傳送中微凸起以預(yù) 設(shè)水平浸入到在所述存留表面上的所述制劑中。更優(yōu)選的是，其中所述制劑存 留表面含有可旋轉(zhuǎn)的圓柱形涂布轉(zhuǎn)筒的外表面，其適合接收所述生物活性劑制 劑的薄膜。在記載的具體實(shí)施方式
中，涂布轉(zhuǎn)筒能部分地浸入到所述生物活性 齊蹄」齊啲容器中。[0022]本發(fā)明還包括一種用于將生物活性齊棉躋'」涂布于帶有多個(gè)可刺破角質(zhì)層 的微凸起的微凸起構(gòu)件的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括上面固定有微凸起構(gòu)件的柔性傳送 條帶，產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒，其中傳送條帶螺旋式纏繞在產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒上，和生物活性齊蹄厠 的貯庫(kù)，所述生物活性劑制劑貯庫(kù)適合與產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒配合，以在傳送條帶纏繞產(chǎn) 品轉(zhuǎn)筒時(shí)，傳送至少兩次涂布的生物活性劑制劑至微凸起上，其中傳送條帶上 固定有多個(gè)微凸起構(gòu)件。[0023]優(yōu)選的是，系統(tǒng)進(jìn)一步包括可控溫度和濕度的適合于在將生物活性劑制 齊帷送至微凸起構(gòu)件后接收攜帶微凸起構(gòu)件的傳送條帶的干燥室。根據(jù)本發(fā)明，系統(tǒng)還可以包括用于層壓微凸起構(gòu)件的粘合背傘中源。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，系統(tǒng)進(jìn)一步包括切割器，以從傳送 條帶上切割與蟲的微凸起構(gòu)件，例如激光切割器。[0026]在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，系統(tǒng)進(jìn)一步包括用于將單獨(dú)的微凸 起構(gòu)件固定在固定環(huán)上的栓塞。[0027]本發(fā)明還包括一種用于將生物活性齊U制劑涂布于帶有多個(gè)可刺破角質(zhì)層 的微凸起的微凸起構(gòu)件的方法，所述方法包括以下步驟提供在上面固定有微 凸起構(gòu)件的柔性傳送條帶，將傳送條帶螺旋式纏繞在產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒上，和傳送所述 微凸起構(gòu)件通過(guò)所述生物活性劑制劑的貯庫(kù)，以在傳送條帶纏繞產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒時(shí)， 傳送至少兩次涂布的生物活性齊棉躋侄微凸起上。[0028]在記載的具體實(shí)施方式
中，產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒包括螺旋斜軌(ffight)，該螺旋斜軌限 制所述傳送條帶呈螺旋纏繞模式。優(yōu)選的還有，產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒在螺旋斜軌之間有多 個(gè)氣孔，以傳送壓縮空氣，并減小傳送條帶與所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒之間的摩擦。在本發(fā)明另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，所述方法包括提供貯庫(kù)，貯庫(kù)含有制 齊U存留表面，并且其中所述存留表面相對(duì)于所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒放置，使得所述微凸 起構(gòu)件在傳 過(guò)忙庫(kù)時(shí)，微凸起以預(yù)設(shè)水平浸入到在所述存留表面上的所述 制劑中。更 的是，其中所述制齊碎留表面含有可旋轉(zhuǎn)的圓柱麟布轉(zhuǎn)筒的 外表面，通過(guò)其可施加活性劑制劑的薄膜。在記載的具體實(shí)施方式
中，涂布轉(zhuǎn) 筒能部分地浸入至岍述生物活性齊糊齊啲容器中。[0030]本發(fā)明的方法適于固定于傳送條帶上的多個(gè)微凸起構(gòu)件的過(guò)程，以容許 微多進(jìn)行帶有生物活性齊臉層的高容量微凸起構(gòu)件的制備。附圖簡(jiǎn)述[0031]進(jìn)一步的特征和優(yōu)點(diǎn)將在以下明確泰逸，本發(fā)明的 具體實(shí)施方式
的特別說(shuō)明，如附圖所說(shuō)明的，其中相同的特征通常指的是視圖中相同的部分或部件，具體如下[0032]附
圖1是根據(jù)本發(fā)明的微凸起陣列的一個(gè)實(shí)例的一部分的透視亂附圖2是在微凸起上具有沉積于其上的涂層的附圖1中微凸起陣歹啲透 視圖；[0034]附圖3A-C是根據(jù)本發(fā)明的傳送多次涂布的制劑至多個(gè)微凸起構(gòu)件的系 統(tǒng)視亂其中3A是該系統(tǒng)的一個(gè)具體實(shí)施方式
的概要圖，3B是該系統(tǒng)的另外 一個(gè)具體實(shí)施方式
的概要圖，以及3C是3B的系統(tǒng)的一部分的橫剖面圖；附圖4是本發(fā)明的用來(lái)接收攜帶微凸起構(gòu)件的螺旋纏繞傳送條帶的產(chǎn)品 轉(zhuǎn)筒的透視圖；[(X)36]附圖5是如附圖4所示的產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒的橫剖面圖；禾口[0037]附圖6是表示根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒傳送微凸起構(gòu)件通過(guò)制劑C:庫(kù)的相互作用的側(cè)視圖。發(fā)明詳述[0038]在詳細(xì)描述本發(fā)明之前，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明不被限定在特定舉例的物質(zhì)、 制劑、方法或結(jié)構(gòu)上，這些當(dāng)然可以變化。因此，雖然有相當(dāng)多的類似或等同 于這里所描述的那些物質(zhì)和方法能夠用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，在這里僅描述優(yōu)選的物 質(zhì)和方法。[0039]還應(yīng)當(dāng)理解這里所用的術(shù)語(yǔ)僅是以描述本發(fā)明的特定的具體實(shí)施方式
， 并不用來(lái)限制本發(fā)明。[0040]除非另有說(shuō)明，這里所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)都具有所屬領(lǐng)域普通 技術(shù)人員常規(guī)理解相同的意思。[0041]而且，這里所引用的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)，無(wú)論在先還是在后， 都將全文引用在此作為參考。[0042]最后，除非有明確的指示，用于說(shuō)明書和權(quán)利要求
書中的單數(shù)形式的名 詞均包括復(fù)數(shù)形式。因此，例如，"一種生物活性劑"包括兩個(gè)或更多的該種藥 抓"一種微凸起"包括兩個(gè)或更多的微凸起等等。定義[0043]在這里，術(shù)語(yǔ)"透皮"意思是為局部或全身治療而使藥劑傳JliSA皮膚和/或穿過(guò)皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)。[0044]在這里，術(shù)語(yǔ)"透皮流量"意思是透皮縦率。[0045]在這里，術(shù)語(yǔ)"共同遞送"意思是在藥劑遞送前、在藥劑透皮流量期間或 之前、在藥劑透皮流量期間、在藥劑透皮流量期間或之后、禾口/或在藥劑透皮流 量之后給予附加的藥劑。另外，兩種或更多的免疫活性劑可以被配制成本發(fā)明 的生物相容的涂層，形成兩種不同的免疫活性齊啲共同鵬。在這里，術(shù)語(yǔ)"生物活性靴'指的是含有活性藥劑或藥物物質(zhì)的組合物或 混合物，在以治療有效量給藥時(shí)，是藥理學(xué)有效的。這些活性劑的例子包括但 不限于小舒量化合物、多肽、蛋白質(zhì)、寡核苷酸、核酸和多糖。可用于本發(fā)明的合適的生物活性劑包括但不限于生長(zhǎng)素釋放激素 (GHRH)、生長(zhǎng)素釋放因子(GHRF)、胰島素、insultropin、降鈣素、奧曲肽、內(nèi) 啡肽、TRN、 NT-36 (化學(xué)名為N-[[(s)4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]羰基]-L-組氨酰 基-L-脯氨酉劃安)、liprecin、垂體激素(例如，HGH、 HMG、醋酸去氨加壓素等 荀、卵泡黃體素、aANF、生長(zhǎng)因子如生長(zhǎng)因子釋放因子(GFRF)、 bMSH、 GH、 生長(zhǎng)激素抑制素、緩、劍太、人體成長(zhǎng)激素、血小板衍生的生長(zhǎng)因子釋放因子、 天冬翻安酶、硫酸博萊霉素、木瓜凝乳蛋白酶、膽囊收縮素、絨毛膜促性腺激 素、促紅細(xì)胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制因子)、胰高血糖素、HCG、 7jC蛭肽、透明質(zhì)酸酶、干擾素-a、干擾素-|3、干擾素-Y、白細(xì)胞介素、白細(xì)胞介 素-10 (IL-IO)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、胰高血糖素、黃體化激素釋放激素 (LHRH)、 LHRH對(duì)以物(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、格 那瑞林和napfarelin、促生育素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、催產(chǎn)素、鏈激酶、組 織纖維蛋白溶酶原激活劑、尿激酶、后葉加壓素、脫氨基[Val4， D-Arg8]精氨 酸加壓素、去氮基加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、 ACTH類似物例如ACTH (1-24)、 ANP、 ANP清除抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、血管加壓素激動(dòng)劑、 緩mS太拮抗劑、西利酶、CSI's、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、腦啡肽、FAB片 段、IgE肽抑制劑、IGF-1、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、集落刺激因子、甲狀旁腺激素和激 動(dòng)抓甲狀旁腺激素驗(yàn)劑、甲狀旁腺、麟(PTH)、PTH類似物例如PTH(l-34)、 前列腺素拮抗劑、噴替吉肽、蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S、'瞎抑制抓胸腺素a-l、 溶栓劑、TNF、后葉加壓素拮抗劑類似物、a-l抗胰蛋白瞰重組)和TGF-l3。[0048]在這里，術(shù)語(yǔ)"免疫活性齊U""指的是含有各種來(lái)源的抗原藥齊訴口/或'疫苗' 物質(zhì)的組合物或混合物，在以免疫有效量給藥時(shí)，能夠弓胞有益的免疫應(yīng)答。 這些藥劑的例子包括但不限于病毒和細(xì)菌、基于蛋白質(zhì)的疫苗、基于多糖的疫 苗和基于核苷酸的疫苗。[0049]可用于本發(fā)明的適合的抗原藥劑包括但不限于蛋白質(zhì)形式、多糖偶合物 形式、低聚糖形式和脂蛋白形式的抗原。這些亞單位形式的疫苗包括百日咳桿 斷重組的PT疫苗-無(wú)細(xì)卿、破傷順鄉(xiāng)胞桿菌(純化的、重組)、白喉?xiàng)U菌(純 化的、重組)、細(xì)胞巨化病毒灘蛋白亞單位)、A組鏈球菌屬(糖蛋白亞單位， 帶有破傷風(fēng)毒素的糖結(jié)合物A組多糖，連接于變性毒素亞單位載體的M蛋白質(zhì) 服，M蛋白，多價(jià)體鄉(xiāng)-特定抗原決定簇，半胱氨酸蛋白酶，C5a肽斷、乙 型肝炎病毒(重組Pre Sl、 Pre-S2、 S、重組核心蛋白)、丙型肝炎病毒(重組-表 達(dá)的表面蛋白和抗原決定銜、人乳頭狀瘤病毒沐殼蛋白，TA-GN重組蛋白 L2和E7 [來(lái)自HPV-6],來(lái)自HPV-ll的MEDI-501重組VLPL1,四價(jià)重組BLP U [來(lái)自HPV-6]， HPV-11, HPV-16和HPV-18, LAMP-E7 [來(lái)自HPV-16])、嗜肺 性軍團(tuán)病桿菌(純化細(xì)菌表面蛋白)、腦膜炎雙球菌(破傷風(fēng)毒素的糖結(jié)合物)、 綠膿假單胞斷合劍太)、風(fēng)疹病毒(合劍太)、月市炎鏈球菌(M^嚴(yán)合物[1,4,5,6B, 9N, 14,18C, 19V, 23F]，綴合在腦膜炎球菌B OMP上，蹄綴合物[4,6B, 9V， 14, 18C, 19F, 23F],綴合在CRM197上，蹄綴合物[l, 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F]，綴合在CRM1970上、梅毒螺旋體(表面脂蛋白)、7jl痘-帶狀皰疹病爭(zhēng)亞 單位，糖蛋白)和霍亂弧菌(脂多糖綴合物)。[0050]全部病毒或細(xì)菌包括但不限于減活或滅活病毒，例如呼BM合胞體病毒 (RSV)、巨細(xì)胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳頭狀瘤病毒、風(fēng)疹病 毒和7K痘帶狀皰疹病毒，減活或滅活細(xì)菌，例如百日咳桿菌、破傷風(fēng)桿菌、白 喉?xiàng)U菌、A組鏈球菌、legionella pneumophila,腦膜炎雙球菌、綠膿桿菌、肺炎 雙球菌、梅毒螺旋體和霍亂弧菌，以及它們的混合物。[0051]許多可商購(gòu)的含有抗原的疫苗也具有本發(fā)明的功效，它們包括但不限于 流感疫苗、Lyme病疫苗、狂犬疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、兒童痘病疫苗、 小痘病疫苗、肝炎疫苗、百日咳菌疫苗和白喉疫苗。[0052]根據(jù)本發(fā)明方法轉(zhuǎn)運(yùn)的含有核酸的免疫活性劑包括但不限于單股和^JK 核酸，例如超螺旋質(zhì)粒DNA;線性質(zhì)粒DNA;粘粒；細(xì)菌Aig染色體(BACs);酵母A3t染色體(YACs);哺乳動(dòng)物A3t染色體；和RNA^，例如mRNA。 核酸的大小可以達(dá)到上千千堿S(Mlobases)。另外，在本發(fā)明某些具體實(shí)施方式
中，核酸可以和蛋白質(zhì)制劑結(jié)合或者包括一種或多種化學(xué)修飾劑，例如偶磷硫 代基團(tuán)。核酸的編碼序列包括與免鵬答所需相反的抗原序列。另外，在DNA 的情況下，促進(jìn)齊訴B聚腺嘌呤序列也可以結(jié)合在疫苗結(jié)構(gòu)中。能夠編碼的抗原 包括所有的傳染性疾病的抗原組分，病原體以及癌癥抗原。因此核酸被發(fā)現(xiàn)可 以在例如傳染病、癌癥、變態(tài)反應(yīng)病、自體免疫病和炎性疾病領(lǐng)域中應(yīng)用。同抗原一同應(yīng)用的合適的免疫應(yīng)答增強(qiáng)輔助劑可以包括疫苗，該疫苗含 有磷酸觀繊;氫氧化鋁;藻類葡聚糖;p-葡聚糖;霍亂霉素B亞單位;CRL 1005: 嵌段聚合物，平均值為F8和"205; y菊糖直銜無(wú)分銜p-D(2-m)聚呋喃果 糖氧基-a-D-葡萄糖；Geibu輔助劑N-乙酰氨基葡萄糖-((3-14)-N-乙m壁?；?-L-丙氨酰-D-谷醐安(GMDP), 二甲基-二-十八烷基氯化銨(DDA)， L"脯氨醱辛鹽 復(fù)合物(Zn-Pro-8);咪喹莫特(1-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5《]喹啉4-胺； ImmTher : N-乙酰基葡萄糖胺基-N-乙酰基胞壁?；谋彼?D-異谷氨酸-L-丙氨酸-甘油基二棕櫚離；MTP-PE月旨質(zhì)體C59H108N6019PNa-3H20 (MTP); Murametide:Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3; Ple醒:|3-葡聚糖；QS-21; S畫28463: 4-氨基Aa- 二甲基-lH-咪唑并[4,5《]喹啉-l-乙醇；斯克拉沃氏肽 VQGEESNDK'HC1(IL-1卩163-171肽)；和蘇氨酰-MDP(Termurtide，): N誦乙?；?胞壁?；?L蘇氨酰-D-異谷氨,安，和白細(xì)胞介素18,IL"2， IL~12,IL-15,輔助劑 還包括DNA寡核苷酸，例如含有寡核苷酸的CpG。另外，還可以應(yīng)用免疫控 制淋巴因子如IL48、 1L-2、 IL-12、 IL-15、 IL"4、 ILIO， y干擾素和NFKB控制 信號(hào)蛋白的編碼核酸序列。[0054]記載的免疫活性齊他可以是各種不同的形式，例如游離堿、酸、帶電或 不帶電分子、分子復(fù)合物組分或藥學(xué)可接受鹽。進(jìn)一步說(shuō)，可以使用在體內(nèi)pH 值、酶等劍牛下容易水解的藥齊啲簡(jiǎn)單衍生物(例如醚、酉旨，醐安笱。在這里，術(shù)語(yǔ)"生物有效量"或"生物有效率"指的是需要刺激或引發(fā)希望 的免疫反應(yīng)的免疫活性齊啲量或率，這種反應(yīng)通常是得到有益的結(jié)果。應(yīng)用于 本發(fā)明^^^^^層的免疫活性劑的量是要達(dá)到戶萬(wàn)希望的免疫結(jié)果所需的免疫活性 劑轉(zhuǎn)運(yùn)必要的量。在實(shí)際應(yīng)用中，該量會(huì)根據(jù)所轉(zhuǎn)運(yùn)的特定免疫活性劑、轉(zhuǎn)運(yùn) 的部位以及用于將免疫活性劑轉(zhuǎn)運(yùn)入皮膚組織的溶解性和轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力學(xué)的不同而變化很大。[0056]由于所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員都能領(lǐng)會(huì)，轉(zhuǎn)運(yùn)的免疫活性齊啲齊糧也可以M:改變微凸起陣列(或貼片)的大小、密度等來(lái)變化，控。[0057]在這里，術(shù)語(yǔ)"涂布制靴'的意思是包括用于涂布微凸起和/或微凸起陣列的自由流動(dòng)的組合物或混合物。[0058]在這里，術(shù)語(yǔ)"生物可相容的涂層"和"固#^層"意思是包括以基本上是 固體狀態(tài)存在的"涂布制靴'。[0059]在這里，術(shù)語(yǔ)"微凸起'指的是適合于刺破或割破活體動(dòng)物，特別是哺乳 動(dòng)物，更特別是人皮膚的角質(zhì)層進(jìn)入下面的真皮層的刺破部件。微凸起可以是 各種不同的糊犬，例如針、空心針、刀片、釘、沖頭以及它們的組合。在這里，術(shù)語(yǔ)"微凸起構(gòu)件"一般指的是用于刺破角質(zhì)層的含有以一定陣 列形式存在的多個(gè)微凸起所組成的微凸起陣列。微凸起構(gòu)件可以ffi31自 一薄片 刻蝕或沖壓多個(gè)微凸起并且折疊或彎曲薄片表面之上的微凸起而形成。微凸起 構(gòu)件還可以通過(guò)其它已知的方式形成，例如通過(guò)形成一個(gè)或多個(gè)帶有微凸起的 條帶，微凸起鵬個(gè)條帶的邊緣陣列，如在美國(guó)專利6,050,988中t臓的，該文 獻(xiàn)全文引用在此作為參考。[0061]術(shù)語(yǔ)"透皮"意思是藥劑(例如藥物或疫苗)為局部或全身治療而進(jìn)入皮膚和/或穿過(guò)皮鵬送。[0062]術(shù)語(yǔ)"透皮流量"意思是透皮遞送率。[0063]常規(guī)的向微凸起^^布的方法典型地包括將(多個(gè))微凸起部分^A活性 齊脾躋U，使得僅有部錄度的微凸起得以涂布。涂布后，微凸起從涂布制劑中 移出，然后干燥以在微凸起上形成干燥的藥劑涂層。這樣，通常比較昂貴的藥 齊敝有刺破艦的裝置的部分得至賒布，即只有微凸起而不是基底被藥劑涂布。本發(fā)明提供了一種體和方法，可選擇性地為微凸起的皮膚組刺破部分 提供制劑，使得微凸起表面上形成含有藥劑的涂層。制劑干燥形成含有藥劑的 固術(shù)余層。[0065]微凸起適合于刺破角質(zhì)層進(jìn)入深層的真皮層，但^i^的是不深至毛細(xì)血 管床造成顯著出血。刺破皮膚的角質(zhì)層，含有藥劑的涂層被體液(細(xì)胞內(nèi)液和 細(xì)胞外液例如間質(zhì)液、血液或其混合)溶解并釋放進(jìn)入皮膚進(jìn)行局部或全身治 療。[0066]附圖1說(shuō)明了用于本發(fā)明的角質(zhì)層刺破微凸起構(gòu)件10的一個(gè)具體實(shí)施的 應(yīng)用。附圖1顯示帶有多個(gè)微凸起12的微凸起構(gòu)件10的一部分。微凸起12從 帶有開 L 16的薄片14以基本90度角延伸。微凸起構(gòu)件10可以與包括了用來(lái)將帶有將系統(tǒng)與皮膚粘合的背襯和粘合齊啲藥劑轉(zhuǎn)運(yùn)頓樣系統(tǒng)相配合。在附 圖1和附圖2中顯示的微凸起構(gòu)件10的具體實(shí)施例中，微凸起12 ^M31從薄 金屬片14亥鵬或沖壓多個(gè)微凸起12并彎曲薄片平面之外而形成的。金屬如不 銹鋼和鈦是雌的。金屬微凸起構(gòu)件和制備方法在Trautoan等人的美國(guó)專利 6,083,196; Zuck的美國(guó)專利6,050,988;和Daddona等人的美國(guó)專利6,091,975 中公開，該文獻(xiàn)結(jié)合在此作參考?？险{(diào)在本發(fā)明的其它微凸起構(gòu)件通過(guò)使用硅 片亥鵬技術(shù)刻蝕硅片或通過(guò)4頓亥l勉的'鵬模具模壓塑料制成。硅和塑料微凸 起構(gòu)件在Godshall等人的美國(guó)專利5,879,326中披露，其公開的內(nèi)^E此引用作為參考。[0067]如所示的那樣，微凸起12的凸起長(zhǎng)度im小于約1000阿。在一個(gè)具體 實(shí)施方式中，微凸起12的凸起長(zhǎng)度小于500 ^m，更雌的是，小于250拜。 微凸起12還優(yōu)選寬度范圍為大約25中，可以提高微凸起構(gòu)件10的生物可相 容性，使其應(yīng)用于患者皮膚后減小或消除流血和剌激現(xiàn)象。特別地，微凸起12 長(zhǎng)度小于145^m，更伏選的是，長(zhǎng)度范圍大約50-145,，更優(yōu)選的是，長(zhǎng)度 范圍大約70。根據(jù)本發(fā)明， 一個(gè)連續(xù)的柔性帶有一系列微凸起構(gòu)件10的傳送條帶22裝載在產(chǎn)品巻軸24上。上部巻軸26被設(shè)計(jì)并 布置以將粘著背襯28層壓到條帶22上，根據(jù)所需要的涂布施加次數(shù)圍繞產(chǎn)品 轉(zhuǎn)筒30將26進(jìn)行一定次數(shù)的螺旋纏繞。[0073]微凸起構(gòu)件10然后傳i^M具有生物活性劑制劑的涂布貯庫(kù)32，至噠 并ffiil—千燥室34進(jìn)行最后的干燥。千燥后，帶有粘著背襯28的微凸起構(gòu)4牛 10在激光切割位置36進(jìn)行模壓切割并由栓塞40固定在一固定環(huán)38上。裝配的 產(chǎn)品42 fflil傳送帶44傳送用于進(jìn)一步的加工，多余的粘著背襯28通過(guò)傳出巻 軸46接收。[0074]現(xiàn)在提及附圖3B，顯示另一個(gè)提供多個(gè)用于涂布微凸起構(gòu)件10的含活 性劑制劑的系統(tǒng)21的具體實(shí)施方式
。如附圖3B的說(shuō)明，系統(tǒng)21與附圖3A所 示的系統(tǒng)20非常相似。然而，在本具體實(shí)施方式
中，柔性傳送條帶23包括一 個(gè)帶有一系列在其上連續(xù)相隔安置的微凸起構(gòu)件10的粘合層25。附圖3C中說(shuō) 明了一個(gè)顯示帶有粘合層25的可變形傳送條帶23的附圖3B的一部分的橫軸剖 面圖。[0075]傳送條帶23進(jìn)一步包括一個(gè)保護(hù)層27，位置在粘合層25和微凸起構(gòu)件 IO的上方。在進(jìn)入涂布貯庫(kù)之前，保護(hù)層27被去除并由巻軸26接收?，F(xiàn)在提及附圖4和5，合適的產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒30用透視圖顯示(附圖4)和橫切 圖顯示(附圖5)。產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒30利用一螺旋斜軌48將條帶22限制在一個(gè)適當(dāng)?shù)?螺旋纏繞結(jié)構(gòu)中。tt^的是，產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒30是固定的并包括多個(gè)孔50，當(dāng)將壓縮 空氣i4A轉(zhuǎn)筒30內(nèi)部時(shí)所述孔適合提供空氣。這可以減小條帶22與產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒 30之間的摩擦以得到順滑的傳送。另外，產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒30可以隨條帶22的運(yùn)動(dòng)而 旋轉(zhuǎn)。[0077]提及附圖6，顯示產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒30的側(cè)視亂說(shuō)明了在微凸起構(gòu)件10在忙 庫(kù)32中涂布時(shí)，與條帶22間的相互作用。特別地，涂布貯庫(kù)32包括一個(gè)旋轉(zhuǎn) 的涂布轉(zhuǎn)筒52，涂布轉(zhuǎn)筒52部分浸入至晗有活性劑制劑54的浴室中?；钚詣?制劑54置于開放的容器56中。涂布轉(zhuǎn)筒52按箭頭所指順時(shí)針旋轉(zhuǎn)。當(dāng)傳皿 過(guò)貯庫(kù)32時(shí)，涂布轉(zhuǎn)筒52有足夠的表面積與條帶22的每次纏繞相作用。當(dāng)轉(zhuǎn) 筒旋轉(zhuǎn)通過(guò)浴室時(shí)，制劑54被旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)筒52的表面帶起。提供醫(yī)用刀片58以用 于在醫(yī)用刀片58的下游控制制劑的厚度。這樣，旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)筒52的外表面60成為 制劑的存留表面，形成傳送制劑54至微凸起構(gòu)件10的微凸起12上的區(qū)域，該傳送是ttt條帶22以逆時(shí)針方向傳送的。[0078]當(dāng)條帶22圍繞產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒周圍移動(dòng)時(shí)，京KA了轉(zhuǎn)筒30底部或其周邊7 點(diǎn)位置和5點(diǎn)位置之間的"涂布區(qū)域"?？梢灶I(lǐng)會(huì)的，微凸起12在6點(diǎn)位置浸入 活性劑制劑最深。優(yōu)選的是，微凸起12浸入的深度小于微凸起的長(zhǎng)度。 一旦微 凸起構(gòu)件10從轉(zhuǎn)筒30的5點(diǎn)位置移動(dòng)至下一個(gè)纏繞的大約7點(diǎn)位置，微凸起 構(gòu)件10就受到空氣干燥，形成微凸起12上的一部分固體涂層18。 *微凸起 構(gòu)件10浸入活性劑制劑54的次數(shù)與條帶22纏繞產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒30的次數(shù)相一致。正如所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員所能領(lǐng)會(huì)的，4頓在產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒30上的螺旋纏 繞提供了從單一貯庫(kù)32中多次浸入以涂布微凸起構(gòu)件10，還利用了連續(xù)條帶加 工。M使用單一的貯庫(kù)，"存留"容積相對(duì)于生產(chǎn)過(guò)程百分產(chǎn)率最大化而過(guò)到 最小值。而且，系統(tǒng)20是一連續(xù)條帶的加工過(guò)程，鼬多產(chǎn)生高容量的涂布微凸 起構(gòu)件。所用的生物活性劑通常都是昂貴的，本生產(chǎn)過(guò)程所產(chǎn)生的高產(chǎn)量是非 常有益的。而且，可商購(gòu)的無(wú)菌產(chǎn)品典型地需要4頓隔離器，需要密實(shí)、有效 空間陣列的單一涂布C:庫(kù)。進(jìn)一步地，螺旋的產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒30允許有柔性，fflil簡(jiǎn) 單變化纏繞數(shù)就可以改變浸入的次數(shù)。[0080]雖然本發(fā)明根據(jù)優(yōu)選的應(yīng)用滾軸涂布裝置的具體實(shí)施方式
進(jìn)行描述，但 所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道其它向微凸起構(gòu)件涂布活性劑制劑的方法。一 般地，條帶22對(duì)產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒30的螺旋纏繞可在制劑涂布的轉(zhuǎn)筒30的位置上將每 個(gè)微凸起構(gòu)件10順序定位。例如，可以使用可控制活性齊棉臍U水平的儲(chǔ)罐。其 它涂布原理在如美國(guó)專利系列申請(qǐng)10/608,304、 10/880,701和10/984,510中披露， 這些文獻(xiàn)均^:文弓l用在此作為參考。[0081]用于本發(fā)明的活性劑制劑典型地是生物學(xué)或藥理學(xué)活性劑的溶液或懸浮 液，最典型的是水性溶液或懸浮液?；钚詣┲苿?粘度范圍約5中，涂布包括含有生物活性齊啲制劑，生物 活性劑選自以下成分組成的組生長(zhǎng)素釋放激素(GHRH)、生長(zhǎng)素釋放因子 (GHRF)、胰島素、insultropin、,素、奧曲肽、內(nèi)啡月太、TRN、 NT-36 (化學(xué) 名為N-[[(sM-氧代-2-氮雜環(huán)丁閨羰基]-L-組氨酰-L-脯氨醐窮、liprecin、垂體 激素(例如，HGH、 HMG、醋酸去氨加壓素等^)、卵泡黃體素、aANF、生長(zhǎng) 因子如生長(zhǎng)因子釋放因子(GFRF)、 bMSH、 GH、生長(zhǎng)激素抑制素、緩激肽、 人體成長(zhǎng)激素、血小板衍生的生長(zhǎng)因子釋放因子、天冬翻安酶、硫酸博萊霉素、 木瓜凝乳蛋白酶、膽囊收縮素、絨毛膜促性腺激素、促紅細(xì)胞生成素、依前列 醇(血小板聚集抑制因子)、胰高血糖素、HCG、 7K蛭肽、透明質(zhì)酸酶、干擾素-a、 干擾素-(3、干擾素-Y、白細(xì)胞介素、白細(xì)胞介素-10(IL"10)、i^工細(xì)胞生成素(EPO)、 粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因刊G-CSF)、胰高 血糖素、黃體化激素釋放激素(LHRH)、 LHRH類似物(例如戈舍瑞林、亮丙瑞 林、乙基醐安、曲普瑞林、格那瑞林和napfarebn、促生育素(尿促卵泡素(FSH) 和LH))、催產(chǎn)素、鏈激酶、組織纖維蛋白溶酶原歡活劑、尿激酶、后葉加壓素、 脫氨基[Val4， D-Arg8]精氨酸加壓素、去氨基加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH)、 ACTH類似物例如ACTH(l-24)、 ANP、 ANP清除抑制劑、血管緊張素n驗(yàn)劑、血管加壓素激動(dòng)劑、緩激肽離劑、西利酶、csi's、辭丐素基因相關(guān)肽(CGRP)、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制劑、IGF-1、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、 集落刺激因子、甲狀旁腺激素和激動(dòng)劑、甲狀旁腺激素拮抗劑、甲狀旁腺激素(PTH)、 PTH對(duì)以物例如PTH(l-34)、前列腺素拮抗劑、噴替吉肽、蛋白質(zhì)C、 蛋白質(zhì)S、腎素抑制抓胸腺素a-l、溶栓劑、TNF、后葉加壓素離劑類似物、 a-l抗胰蛋白瞰重組)和TGF-p。[0086]在本發(fā)明另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，生物活性劑包括含有至少一種免疫活 性劑的制劑，包括但不限于病毒和細(xì)菌、基于蛋白質(zhì)的疫苗、基于多糖的疫苗 和基于核苷酸的疫苗。[0087]可用于本發(fā)明的適合的抗原藥劑包括但不限于蛋白質(zhì)形式、多糖偶合物 形式、低聚糖形式和脂蛋白形式的抗原。這些亞單位形式的疫苗包括百日咳桿 斷重組的PT疫苗-無(wú)細(xì)卿、破傷順狀芽胞桿菌(純化的、重組)、白喉?xiàng)U菌(純 化的、重組)、細(xì)胞巨化病毒(糖蛋白亞單位)、A組鏈球菌屬(糖蛋白亞單位， 帶有破傷風(fēng)毒素的糖結(jié)合物A組多糖，連接于變性毒素亞單位載體的M蛋白質(zhì) 服，M蛋白，多價(jià)體鄉(xiāng)-特定抗原決定簇，半胱氨酸蛋白酶，C5a肽,、乙 型肝炎病毒(重組Pre Sl、 Pre-S2、 S、重組核心蛋白)、丙型肝炎病毒(重組-表 達(dá)的表面蛋白和抗原決定簇)、人乳頭狀瘤病毒(衣殼蛋白，TA-GN重組蛋白 L2和E7 [來(lái)自HPV-6],來(lái)自HPV-ll的MEDI-501重組VLPL1,四價(jià)重組BLP L1[來(lái)自HPV-6],HPV-11,HPV-16和HPV-18， LAMP-E7 [來(lái)自HPV-16])、嗜月巿 性軍團(tuán)病桿菌(純化細(xì)菌表面蛋白)、腦膜炎雙球菌(破傷風(fēng)毒素的糖結(jié)合物)、 綠膿假單胞菌(合鄉(xiāng)太)、風(fēng)疹病毒(合劍太)、肺炎鏈球菌(蹄綴合物[1,4，5，6B, 9N, 14,18C, 19V, 23F],綴合在腦膜炎球菌B OMP上，Iffi綴合物[4,6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F],綴合在CRM197上，蹄綴合物[l, 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F]，綴合在CRM1970上、梅毒螺旋體(表面脂蛋白)、水痘-帶狀皰疹病#(亞 單位，糖蛋白)和霍亂弧菌(脂多糖綴合鄉(xiāng)。[0088]全部病毒或細(xì)菌包括但不限于減活或滅活病毒，例如呼吸道合胞體病毒 (RSV)、巨細(xì)胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳頭狀瘤病毒、風(fēng)疹病 毒和ZK痘帶狀皰疹病毒，減活或滅活細(xì)菌，例如百日咳桿菌、破傷風(fēng)桿菌、白 喉?xiàng)U菌、A組鏈球菌、legionellapneumophila、腦膜炎雙球菌、綠膿桿菌、肺炎 雙球菌、梅毒螺旋體和霍亂弧菌，以及它們的混合物。[0089]許多可商購(gòu)的含有抗原的疫苗也具有本發(fā)明的功效，它們包括但不限于 流感疫苗、Lyme病疫苗、狂犬疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、兒童痘病疫苗、 小痘病疫苗、肝炎疫苗、百日咳菌疫苗和白喉疫苗。[0090]根據(jù)本發(fā)明方法轉(zhuǎn)運(yùn)的含有核酸的免疫活性齊抱括但不限于單股和)^殳 核酸，例如超螺旋質(zhì)粒DNA;線性質(zhì)粒DNA;粘粒；細(xì)菌Ai^染色體(BACs); 酵母Ait染色體(YACs);哺乳動(dòng)物A^染色體；和RNA^T，例如mRNA。 核酸的大小可以達(dá)到上千千堿S(kilobases)。另外，在本發(fā)明某些具體實(shí)施方式
中，核酸可以和蛋白質(zhì)制齊隙合或者包括一種或多種化學(xué)修飾劑，例如偶磷硫 代基團(tuán)。核酸的編碼序列包括與免艦答所需相反的抗原序列。另外，在DNA 的情況下，促進(jìn)劑和聚腺嘌呤序列也可以結(jié)合在疫苗結(jié)構(gòu)中。能夠編碼的抗原 包括所有的傳染性疾病的抗原組分，病原體以及癌癥抗原。因此核酸被發(fā)現(xiàn)可 以在例如傳染病、癌癥、變態(tài)反應(yīng)病、自體免疫病和炎性疾病領(lǐng)域中應(yīng)用。同抗原一同應(yīng)用的合適的免疫應(yīng)答增強(qiáng)輔助劑可以包括疫苗，該疫苗含 有磷酸鋁繊交;氫氧化鋁;藻類葡聚糖;(3-葡聚糖;霍亂霉素B亞單位;CRL 1005: 嵌段聚合物，平均值為F8和y^205; Y菊糖直敏無(wú)分枝)P-D(2-〉1)聚呋喃果 糖氧基-a-D-葡萄糖；Gerbu輔助劑N-乙酰氨基葡萄糖-((3-l"4)-N-乙llJl壁?；?-L-丙氨酰-D-谷翻安(GMDP), 二甲基-二-十八烷基氯化銨pDA), L脯氨勝辛鹽 復(fù)合物(Zn-Pro-8);咪喹莫特(1-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉4-胺； ImmTher : N-乙?；咸烟前坊?N-乙?；邗；谋彼?D-異谷氨酸-L-丙氨酸-甘油基二棕W司艦；MTP-PE月旨質(zhì)體C59HlogN6019PNa-3H20 (MTP); Murametide:Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3; Pleuran:卜葡聚糖；QS-21; S-28463: 4-氨基-a,a- 二甲基-lH-咪唑并[4,5《]喹啉-l-乙醇；斯克拉沃氏肽 VQGEESNDK'HC1 (IL-ip 163-171肽)；和蘇氨酰畫MDP (Termurtide ): N-乙?；?胞壁酰基-L-蘇氨酰-D-異谷氨醐安，和白細(xì)胞介素18,IL-2， IL-12,IL~15,輔助劑 還包括DNA寡核苷酸，例如含有寡核苷酸的CpG。另外，還可以應(yīng)用免疫控 制淋巴因子如il-18, el-2il-12, il-15, il10, y干擾素和nf kb控制信號(hào)蛋 白的編碼核驗(yàn)列。記載的免疫活性齊吔可以是各種不同的形式，例如游離堿、 酸、帶電或不帶電分子、分子復(fù)合物組分或藥學(xué)可接受鹽。進(jìn)一步說(shuō)，可以使 用在體內(nèi)pH值、酶等斜牛下容易水解的藥齊啲簡(jiǎn)單衍生物(例如醚、酉旨，醐安 #)。[0092]另外合適的抗原劑包括下列形式的抗原蛋白質(zhì)、多糖配合體、低聚糖、 脂蛋白、亞單位疫苗、百日咳桿斷重組的pt疫苗-無(wú)細(xì)卿、破傷i^t狀芽胞桿 菌(純化的、重組)、白喉?xiàng)U菌(純化的、重組)、細(xì)胞巨化病毒(糖蛋白亞單位)、A組鏈球菌屬(糖蛋白亞單位，帶有破傷風(fēng)毒素的糖結(jié)合物A組多糖，連接于變 性毒素亞單位載體的M蛋白風(fēng)肽，M蛋白，多價(jià)體鄉(xiāng)4寺定抗原決定簇，半胱氨酸蛋白酶，C5a肽,、乙型肝炎病毒(重組Pre Sl、 Pre-S2、 S、重組核心 蛋白)、丙型肝炎病毒(重組-表達(dá)的表面蛋白和抗原決定銜、人乳頭狀瘤病毒 (衣殼蛋白，TA-GN重組蛋白L2和E7 [來(lái)自HPV-6],來(lái)自HPV-11的MEDI-501 重組VLP Ll,四價(jià)重組BLP Ll [來(lái)自HPV4], HPV-11,HPV-16和HPV-18, LAMP-E7 [來(lái)自HPV-16])、嗜肺性軍團(tuán)病桿菌(純化細(xì)菌表面蛋白)、腦膜炎雙 球菌(破傷風(fēng)毒素的糖結(jié)合物)、綠膿假單胞菌(合湖太)、風(fēng)疹病毒(合劍太)、肺 炎鏈球菌(糖苷結(jié)合物[1,4,5,6B,9N,14,18C,19V,23F]，結(jié)合在腦膜炎球菌B OMP，糖苷結(jié)合物[4,6B,9V,14,18C,19F,23F]，結(jié)合在CRM197,糖苷結(jié)合物 [1,4,5,6B,9V,14,18C,19F,23F]，結(jié)合在CRM970)、梅毒螺旋體(表面月旨蛋白)、 7K痘-帶狀皰疹病寧亞單位，糖蛋白)和霍亂弧菌(脂多糖結(jié)合物)、全部病毒或 細(xì)菌包括但不限于減活或滅活病毒、巨細(xì)胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病 毒、人乳頭狀瘤病毒、風(fēng)疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、減活或滅活細(xì)菌、百日 咳桿菌、破傷風(fēng)桿菌、白喉?xiàng)U菌、A組鏈球菌、legionella pneumophila、腦膜炎 雙球菌、綠膿桿菌、肺炎雙球菌、梅毒螺旋體和霍亂弧菌、流感疫苗、Lyme病 疫苗、狂犬疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、兒童痘病疫苗、小痘病疫苗、肝炎 疫苗、百日咳菌疫苗和白喉疫苗、核酸、單股和)^殳核酸、超螺旋質(zhì)粒DNA;線性質(zhì)粒DNA;粘粒；細(xì)菌A3t染色鄉(xiāng)ACs);酵母Ait染色辦YACs);哺乳動(dòng)物Ait染色體；和RNA肝。[0093]在所有盼瞎況下，涂布后，通過(guò)各種方式^P燥微凸起上的活性劑制劑。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，涂布裝置在室溫環(huán)境下干燥。在其它具體實(shí)施方式
中，在多個(gè)活性劑制劑敷料轉(zhuǎn)移至微凸起上后，可用烘箱完成最后干燥。各種不同的 驢和濕度水平育,用于干燥微凸起上的涂布溶液。另外，裝置可以被加熱、凍干、冷凍千燥或者使用對(duì)以的從涂布中去除7K分的技術(shù)。[0094]其它已知的輔助劑可以加入涂布溶液中，只要它們不會(huì)Xt凃布溶液必要的溶出性和粘度特性和B驗(yàn)布的物理完整性有不利的影響。[0095]在不背離本發(fā)明精神和范圍的情況下，所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員肖的多對(duì)本發(fā)明進(jìn)行改變和修飾以適應(yīng)各種不同的應(yīng)用和狀況。像這樣，這些改變和修飾是適當(dāng)?shù)?、公正的和可以預(yù)期的，均在以下權(quán)利要求
書所 的所有范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1. 一種將生物活性劑制劑涂布于帶有多個(gè)可刺破角質(zhì)層的微凸起的微凸起構(gòu)件的裝置，所述裝置包括上面固定有所述微凸起構(gòu)件的柔性傳送條帶，產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒，其中所述傳送條帶螺旋式纏繞在所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒上，和所述生物活性劑制劑的貯庫(kù)，所述生物活性劑制劑的貯庫(kù)適合與所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒配合，以當(dāng)所述傳送條帶纏繞所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒時(shí)，將至少一次涂布的所述生物活性劑傳送至所述微凸起上。
2. 如權(quán)利要求
1的，，其中傳送至少兩次涂布的所述生物活性齊侄所述 微凸起上。
3. 如權(quán)利要求
1的裝置，其中所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒與所 性傳送條帶一起旋轉(zhuǎn)。
4. 如才又利要求1的^*，其中所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒是固定的。
5. 如權(quán)利要求
4的體，其中所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒進(jìn)一步包括螺方賴特九，該螺旋 斜軌限制所述傳送條帶呈螺旋纏繞模式。
6. 如權(quán)利要求
5的裝置，其中所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒進(jìn)一步包括在所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒表 面上位于所述螺旋斜軌之間的多個(gè)氣孔，其中所述氣孑L用來(lái)傳送壓縮空氣以減 小所述傳送條帶與所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒之間的摩擦。
7. 如權(quán)利要求
1的裝置，其中所述lt庫(kù)含有制齊瞎留表面，并且其中所述 產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒相對(duì)于所述存留表面放置，使得所述微凸起構(gòu)件在傳送中微凸起以預(yù) 設(shè)水平浸入到在所述存留表面上的所述制劑中。
8. 如權(quán)利要求
6的裝置，其中所述制劑存留表面含有可旋轉(zhuǎn)的圓柱,布轉(zhuǎn)筒的外表面，其適合接收所述生物活性劑制劑的薄膜。
9. 如權(quán)利要求
7的裝置，其中所述涂布轉(zhuǎn)筒部分地浸入到所述生物活性劑 制劑的容器中。
10. 如權(quán)利要求
8的裝置，其中所述涂布轉(zhuǎn)筒的表面積足以作用于所述傳送 條帶在所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒所需位置上的每個(gè)纏繞。
11. 一種用于將生物活性齊脾糊涂布于帶有多個(gè)可刺破角質(zhì)層的微凸起的 微凸起構(gòu)件的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括上面固定有所述微凸起構(gòu)件的柔性傳送條帶；產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒，其中所述傳送條帶螺旋式纏繞在所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒上；和所述生物活性劑制劑的貯庫(kù)，所述生物活性齊糊齊啲r:庫(kù)適合與所述產(chǎn)品 轉(zhuǎn)筒配合，以當(dāng)所述傳送條帶纏繞所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒時(shí)，將至少一次涂布的所述生物活性劑傳送至所述微凸起上；其中所述傳送條帶上固定有多個(gè)所述微凸起構(gòu)件。
12. 如權(quán)禾腰求ll的系統(tǒng)，其中傳送至少兩次涂布的所述生物活性劑至所 述微凸起上。
13. 如權(quán)利要求
ll的系統(tǒng)，其進(jìn)一步包括千燥室，在將所述生物活性齊唰 齊U傳送至所述微凸起后，所述干燥室適合接收攜帶所述微凸起構(gòu)件的所述傳送 條帶。
14. 如權(quán)利要求
ll的系統(tǒng)，其進(jìn)一步包括用于層壓所述微凸起構(gòu)件的粘合 背鄉(xiāng)。
15. 如權(quán)利要求
ll的系統(tǒng)，其進(jìn)一步包括切割器，以/AM述傳送條帶上切 割單獨(dú)的微凸起構(gòu)件。
16. 如權(quán)利要求
15的系統(tǒng)，其進(jìn)一步包括用于將所述賴蟲的微凸起構(gòu)件固 定在固定環(huán)上的栓塞。
17. —種用于將生物活性齊糊齊賒布于帶有多個(gè)可刺破角質(zhì)層的微凸起的 微凸起構(gòu)件的方法，所述方法包括以下步驟提供上面固定有所述微凸起構(gòu)件的柔性傳送條帶； 將所述傳送條帶螺旋式纏繞在產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒上；禾口傳送所述微凸起構(gòu)件通過(guò)所述生物活性齊糊劑的IG庫(kù)，以當(dāng)所述傳送條帶 纏繞所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒時(shí)，將至少一次涂布的所述生物活性齊U傳送至所述微凸起上。
18. 如權(quán)利要求
17的方法，其中傳送至少兩次涂布的所述生物活性劑至所 述微凸起上。
19. 如權(quán)利要求
17的方法，其中所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒進(jìn)一步包括螺鉱斜軌，該螺 方歸斗軌限制所述傳送條帶呈螺旋纏繞模式。
20. 如權(quán)利要求
19的方法，其中所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒進(jìn)一步包括在所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒 表面上位于所述螺旋斜軌之間的多個(gè)氣孔，進(jìn)一步包括經(jīng)由所述氣 L傳送壓縮 空氣以減小所述傳送條帶與所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒之間的摩擦的步驟。
21. 如權(quán)利要求
17的方法，其中所述貯庫(kù)進(jìn)一步含有生物活性劑制劑存留 表面，所述存留表面相對(duì)于所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒放置，使得所述微凸起構(gòu)件在傳鄉(xiāng)過(guò)所述JJC庫(kù)時(shí)，所述微凸起以預(yù)設(shè)7jC平浸入到在所述存留表面上的所述制劑中。
22. 如權(quán)利要求
21的方法，其中所述生物活性齊脾擠U存留表面含有圓柱形 涂布轉(zhuǎn)筒，進(jìn)一步包括將所述生物活性劑制劑的薄膜涂布于所述存留表面并且 旋轉(zhuǎn)所述涂布轉(zhuǎn)筒的步驟。
23. 如權(quán)利要求
22的方法，其中所述將所述生物活性劑制劑的薄膜涂布于 所述存留表面的步驟包括旋轉(zhuǎn)所述涂布轉(zhuǎn)筒，同時(shí)所述涂布轉(zhuǎn)筒部分地浸入到 所述生物活性劑制劑的容器中。
24. 如權(quán)利要求
17的方法，其進(jìn)一步包括艦提供所恥面固定有多個(gè)所 述微凸起構(gòu)件的所述傳送條帶耐各涂布的生物活性齊脾'則涂布于多個(gè)微凸起構(gòu) 件的步驟。
25. —種用于將生物活性劑制劑涂布于帶有多個(gè)可刺破角質(zhì)層的微凸起的微凸起構(gòu)件的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括柔性傳送條帶，其帶有安置于其上面的粘著層和基本是連續(xù)的可去除的保 護(hù)層，所述微凸起構(gòu)件粘接在所述粘著層上，位于所述保護(hù)層與所述粘著層之 間；產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒，其中所述傳送條帶螺旋式纏繞在所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒上；禾口 所述生物活性劑制劑的貯庫(kù)，所述生物活性劑制劑的j)t庫(kù)適合與所述產(chǎn)品 轉(zhuǎn)筒配合，以在從所述傳送條帶上去除所述保護(hù)層后并且當(dāng)所述傳送條帶纏繞 所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒時(shí)，將至少一次涂布的所述生物活性劑傳送至所述微凸起上。
26. 如權(quán)利要求
25的系統(tǒng)，其中所述傳送條帶上固定有多個(gè)所述微凸起構(gòu)件。
27. 如權(quán)利要求
25的系統(tǒng)，其中傳超少兩次涂布的所述生物活性劑至所 述微凸起上。
28. 如權(quán)利要求
26的系統(tǒng)，其進(jìn)一步包括千燥室，在將所述生物活性齊棉ij 劑傳送至所述微凸起后，所述干燥室適合接收攜帶所述微凸起構(gòu)件的所述傳送 條帶。
29. 如權(quán)利要求
26的系統(tǒng)，其中進(jìn)一步包括切割器，以從所述傳送條帶上 切割單獨(dú)的微凸起構(gòu)件。
30. —種用于將生物活性齊糊劑涂布于帶有多個(gè)可刺破角質(zhì)層的微凸起的 微凸起構(gòu)件的方法，所述方法包括以下步驟提供柔性傳送條帶，其帶有安置于其上面的粘著層和基本是連續(xù)的可去除 的保護(hù)層，所述微凸起構(gòu)件安置在所述粘著層上，位于所述保護(hù)層與所述粘著層之間；AA^f述傳送條帶上去除所述保護(hù)層-，將所述傳送條帶螺旋式纏繞在產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒上；禾口傳送所述微凸起構(gòu)件通過(guò)所述生物活性劑制齊啲貯庫(kù)，以當(dāng)所述傳送條帶 纏繞所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒時(shí)，將至少一次涂布的所述生物活性劑傳送至所述微凸起上。
31. 如權(quán)利要求
30的方法，其中傳送至少兩次涂布的所述生物活性劑至所 述微凸起上。
32. 如豐又利要求30的方法，其中所述所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒進(jìn)一步包括螺旋斜軌， 該螺鉱斜軌限制所述傳送條帶呈螺旋纏繞模式。
33. 如權(quán)利要求
32的方法，其中所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒進(jìn)一步包括^ff述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒 表面上位于所述螺旋斜軌之間的多h孔，進(jìn)一步包括經(jīng)由所述氣 L傳送壓縮 空氣以減小所述傳送條帶與所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒之間的摩擦的步驟。
34. 如權(quán)利要求
30的方法，其中所述C:庫(kù)進(jìn)一步含有生物活性劑制劑存留 表面，所述存留表面相對(duì)于所述產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒放置，使得所述微凸起構(gòu)件在傳鄉(xiāng) 過(guò)所述貯庫(kù)時(shí)，所述微凸起以預(yù)設(shè)水平^A到在所述存留表面上的所述制劑中。
35. 如權(quán)利要求
34的方法，其中所述生物活性劑制劑存留表面含有圓柱形 涂布轉(zhuǎn)筒，進(jìn)一步包括將所述生物活性劑制劑的薄膜涂布于所述存留表面并且 旋轉(zhuǎn)所述涂布轉(zhuǎn)筒的步驟。
36. 如權(quán)利要求
35的方法，其中所述將所述生物活性劑制劑的薄膜涂布于 所述存留表面的步驟包括旋轉(zhuǎn)所述涂布轉(zhuǎn)筒，同時(shí)所述涂布轉(zhuǎn)筒部分地浸入到 所述生物活性齊棉躋啲容器中。
37. 如權(quán)利要求
30的方法，其進(jìn)一步包括M提供所述上面固定有多個(gè)所 述微凸起構(gòu)件的所述傳送條帶而將涂布的生物活性齊脾躋條布于多個(gè)微凸起構(gòu) 件的步驟。
專利摘要
本發(fā)明提供了一種用于選擇性地提供制劑多次涂布于微凸起構(gòu)件的皮膚刺破部分，以在微凸起上形成含有制劑的涂層的裝置和方法。將制劑干燥以形成含有藥劑的固體涂層。攜帶多個(gè)微凸起構(gòu)件的連續(xù)傳送條帶螺旋式纏繞在產(chǎn)品轉(zhuǎn)筒上，以使得每個(gè)微凸起構(gòu)件在多個(gè)時(shí)間傳送通過(guò)貯庫(kù)。貯庫(kù)用以在每次通過(guò)貯庫(kù)時(shí)傳送制劑至微凸起構(gòu)件上。
文檔編號(hào)A61M37/00GKCN101252967SQ200680022075
公開日2008年8月27日 申請(qǐng)日期2006年6月20日
發(fā)明者J·多納, P·達(dá)多納 申請(qǐng)人:阿爾扎公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan