本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一種具有鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物。

背景技術(shù)：

鎮(zhèn)痛藥主要作用于中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性抑制和緩解各種疼痛，減輕疼痛而致恐懼緊張和不安情緒疼痛的藥物。包括以嗎啡為代表的麻醉性鎮(zhèn)痛藥和以阿司匹林為代表的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，在解除患者痛苦方面發(fā)揮了巨大作用。但有些鎮(zhèn)痛藥反復(fù)使用，易產(chǎn)上成癮性。因此，開發(fā)一種新穎的鎮(zhèn)痛藥物具有重大的意義。

蟾酥是蟾蜍耳后腺及表皮腺體的分泌物，白色乳狀液體或淺黃色漿液，有毒。蟾酥提取漿液，干燥，上色，密封保存后可以入藥。具有解毒、鎮(zhèn)痛、開竅、抗腫瘤等多種功能而被廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，蟾酥中含有大量的蟾蜍毒素類、甾體類以及生物堿類化學(xué)成分，也有報(bào)道一部分蟾蜍毒素類化合物具有鎮(zhèn)痛作用，但要么一些化合物鎮(zhèn)痛作用太弱，要么一些具有優(yōu)異鎮(zhèn)痛作用的化合物毒性太強(qiáng)對(duì)人體損傷較大，所以導(dǎo)致市場(chǎng)上很少有蟾蜍毒素類鎮(zhèn)痛藥物。因此，以蟾蜍毒素類化合物為出發(fā)點(diǎn)，開發(fā)一種化學(xué)成分明確、高效、低毒的鎮(zhèn)痛藥物具有廣闊的市場(chǎng)前景。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，提供一種具有鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物。

本發(fā)明所要解決的上述技術(shù)問題，通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：

本發(fā)明首先提供一種酯蟾毒配基、蟾毒靈以及沙蟾毒精聯(lián)用在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。

優(yōu)選地，所述的酯蟾毒配基、蟾毒靈以及沙蟾毒精的重量比為1～2:1～3:1～3。

進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的酯蟾毒配基、蟾毒靈以及沙蟾毒精的重量比為1:1～3:1～3。

更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的酯蟾毒配基、蟾毒靈以及沙蟾毒精的重量比為1:0.8～2:1.5～2.5。

本發(fā)明經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)研究表明，將酯蟾毒配基、蟾毒靈以及沙蟾毒精聯(lián)用后能產(chǎn)生非常明顯的協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，且三者聯(lián)用后能夠相互減毒，實(shí)驗(yàn)表明其能有效的降低對(duì)細(xì)胞的毒性。因此，將酯蟾毒配基、蟾毒靈以及沙蟾毒精三者組合后可以作為鎮(zhèn)痛藥物使用。

本發(fā)明還提供一種具有鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物，其包含如下有效成分：酯蟾毒配基、蟾毒靈以及沙蟾毒精。

優(yōu)選地，所述的酯蟾毒配基、蟾毒靈以及沙蟾毒精的重量比為1～2:1～3:1～3。

進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的酯蟾毒配基、蟾毒靈以及沙蟾毒精的重量比為1:1～3:1～3。

更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的酯蟾毒配基、蟾毒靈以及沙蟾毒精的重量比為1:0.8～2:1.5～2.5。

優(yōu)選地，所述的藥物組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。

優(yōu)選地，所述的藥物組合物的劑型為液體注射劑、粉針劑、片劑、膠囊劑、軟膠囊、散劑、丸劑或口服液。

有益效果：本發(fā)明提供了一種全新的具有鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物，組合物中酯蟾毒配基、蟾毒靈以及沙蟾毒精混合后能發(fā)揮協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，尤其是將酯蟾毒配基、蟾毒靈以及沙蟾毒精按重量比1:0.8～2:1.5～2.5混合后其協(xié)同鎮(zhèn)痛效果更明顯；此外，將酯蟾毒配基、蟾毒靈以及沙蟾毒精三者混合后能夠發(fā)生相互減毒作用，實(shí)施例試驗(yàn)表明，三者混合后能明顯降低對(duì)細(xì)胞的毒性。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但實(shí)施例對(duì)本發(fā)明不做任何形式的限定。

實(shí)施例1酯蟾毒配基、蟾毒靈以及沙蟾毒精聯(lián)用鎮(zhèn)痛試驗(yàn)

選取nih雄性小鼠160只，體重18-22g，動(dòng)物檢疫合格后，隨機(jī)分成16組，分別是空白對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組1～14和陽(yáng)性藥(消炎痛)對(duì)照組，每組10只小鼠。

實(shí)驗(yàn)前各組小鼠先灌胃給藥，空白對(duì)照組小鼠每日給予等體積的純凈水；連續(xù)給藥3天，每天給藥1次，實(shí)驗(yàn)組給藥劑量為1mg/kg，陽(yáng)性藥對(duì)照組給藥劑量為15mg/kg。最后1天給藥后2h，每只小鼠腹腔注射1.44％冰醋酸0.1ml/10g，記錄注射致痛劑20min后內(nèi)各鼠扭體次數(shù)，然后計(jì)算藥物鎮(zhèn)痛百分率。試驗(yàn)結(jié)果見表1。

鎮(zhèn)痛率％＝(空白組扭體次數(shù)-給藥組扭體次數(shù))÷空白組扭體次數(shù)×100％

實(shí)驗(yàn)組1單獨(dú)使用酯蟾毒配基；實(shí)驗(yàn)組2單獨(dú)使用蟾毒靈；實(shí)驗(yàn)組3單獨(dú)使用沙蟾毒精；實(shí)驗(yàn)組4使用重量比為1:1.5的酯蟾毒配基和蟾毒靈；實(shí)驗(yàn)組5使用重量比為1:2的酯蟾毒配基和沙蟾毒精；實(shí)驗(yàn)組6使用重量比為1.5:2的蟾毒靈和沙蟾毒精；實(shí)驗(yàn)組7使用重量比為1:1.5:2的酯蟾毒配基、蟾毒靈和沙蟾毒精；實(shí)驗(yàn)組8使用重量比為1:1:2的酯蟾毒配基、蟾毒靈和沙蟾毒精；實(shí)驗(yàn)組9使用重量比為1:0.8:1.5的酯蟾毒配基、蟾毒靈和沙蟾毒精；實(shí)驗(yàn)組10使用重量比為1:2:1.5的酯蟾毒配基、蟾毒靈和沙蟾毒精；實(shí)驗(yàn)組11使用重量比為1:2:2.5的酯蟾毒配基、蟾毒靈和沙蟾毒精；實(shí)驗(yàn)組12使用重量比為1:3:1的酯蟾毒配基、蟾毒靈和沙蟾毒精；實(shí)驗(yàn)組13使用重量比為1:1:3的酯蟾毒配基、蟾毒靈和沙蟾毒精；實(shí)驗(yàn)組14使用重量比為2:3:1的酯蟾毒配基、蟾毒靈和沙蟾毒精。

表1.酯蟾毒配基、蟾毒靈以及沙蟾毒精聯(lián)用鎮(zhèn)痛試驗(yàn)結(jié)果

注：##表示與空白對(duì)照組相比p＜0.05

從表1數(shù)據(jù)可以看出，單獨(dú)使用酯蟾毒配基、蟾毒靈和沙蟾毒精時(shí)，蟾毒靈的鎮(zhèn)痛率最好，酯蟾毒配基和沙蟾毒精的效果和陽(yáng)性對(duì)照藥相當(dāng)。

從表1數(shù)據(jù)還可以看出酯蟾毒配基、蟾毒靈和沙蟾毒精兩兩配合使用時(shí)，其鎮(zhèn)痛率并無(wú)明顯改善，說(shuō)明酯蟾毒配基、蟾毒靈和沙蟾毒精兩兩配合使用并不能產(chǎn)生協(xié)同鎮(zhèn)痛效果。

從實(shí)驗(yàn)組7～14數(shù)據(jù)可以看出，當(dāng)酯蟾毒配基、蟾毒靈和沙蟾毒精三者配對(duì)時(shí)，鎮(zhèn)痛效果明顯得到改善，其鎮(zhèn)痛率大于75％，這說(shuō)明酯蟾毒配基、蟾毒靈和沙蟾毒精三者配合使用能產(chǎn)生明顯的協(xié)同鎮(zhèn)痛效果，其效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于陽(yáng)性對(duì)照藥。尤其是實(shí)驗(yàn)組7～11，酯蟾毒配基、蟾毒靈以及沙蟾毒精的重量比在1:0.8～2:1.5～2.5范圍內(nèi)協(xié)同鎮(zhèn)痛效果最佳，其鎮(zhèn)痛率大于86％。

實(shí)施例2酯蟾毒配基、蟾毒靈以及沙蟾毒精聯(lián)用細(xì)胞毒性測(cè)試

將hep-2細(xì)胞培養(yǎng)在96孔培養(yǎng)板中，待單層細(xì)胞長(zhǎng)好后，加入用維持液稀釋好的系列濃度樣品溶液100μl，在5％co2、37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)3天；然后加入10μlmtt溶液，mtt溶液的濃度為5mg/ml，用緩沖溶液配置，繼續(xù)培養(yǎng)4小時(shí)；吸出樣品溶液，加入二甲亞砜，室溫下，將96孔板置于微空孔板振蕩器中振蕩10分鐘；用酶標(biāo)儀測(cè)定各孔的od值，測(cè)量波長(zhǎng)為570nm，參比波長(zhǎng)為630nm，計(jì)算樣品對(duì)細(xì)胞的半數(shù)致死毒性濃度(cc50)。每組設(shè)4個(gè)平衡孔，每組實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。計(jì)算結(jié)果，畫出曲線，求出半數(shù)毒性濃度(cc50)。

樣品分別為蟾毒靈；酯蟾毒配基；蟾毒靈；沙蟾毒精；酯蟾毒配基：蟾毒靈(1:1.5)；酯蟾毒配基：沙蟾毒精(1:2)；蟾毒靈：沙蟾毒精(1.5:2)；酯蟾毒配基：蟾毒靈：沙蟾毒精(1:1.5:2)；酯蟾毒配基：蟾毒靈：沙蟾毒精(1:1:2)；酯蟾毒配基：蟾毒靈：沙蟾毒精(1:2:2.5)；酯蟾毒配基：蟾毒靈：沙蟾毒精(1:1:3)；酯蟾毒配基：蟾毒靈：沙蟾毒精(2:3:1)。上述各比例為重量比，各樣品的細(xì)胞毒性測(cè)試數(shù)據(jù)見表2。

表2.細(xì)胞毒性測(cè)試結(jié)果

從表2數(shù)據(jù)中可以看出，單獨(dú)使用酯蟾毒配基、蟾毒靈和沙蟾毒精或二者的組合，其對(duì)細(xì)胞的cc50值遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于酯蟾毒配基、蟾毒靈和沙蟾毒精三者的組合，這說(shuō)明酯蟾毒配基、蟾毒靈和沙蟾毒精三者的組合后產(chǎn)生相互減毒作用，其細(xì)胞毒性大幅降低，這也說(shuō)明酯蟾毒配基、蟾毒靈和沙蟾毒精三者的組合后使用可以降低藥物對(duì)人體的傷害，有利于用藥安全。

實(shí)施例3具有鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物

將酯蟾毒配基、蟾毒靈以及沙蟾毒精按重量比1:1.5:2混合作為有效成分，然后按制藥領(lǐng)域常規(guī)的方法制成粉針劑。

實(shí)施例4具有鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物

將酯蟾毒配基、蟾毒靈以及沙蟾毒精按重量比1:1:2混合作為有效成分，然后按制藥領(lǐng)域常規(guī)的方法制成粉針劑。

實(shí)施例5具有鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物

將酯蟾毒配基、蟾毒靈以及沙蟾毒精按重量比1:2:2.5混合作為有效成分，然后按制藥領(lǐng)域常規(guī)的方法制成液體注射劑。

實(shí)施例6具有鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物

將酯蟾毒配基、蟾毒靈以及沙蟾毒精按重量比1:1:2.5混合作為有效成分，然后按制藥領(lǐng)域常規(guī)的方法制成液體注射劑。

實(shí)施例7具有鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物

將酯蟾毒配基、蟾毒靈以及沙蟾毒精按重量比1:1:3混合作為有效成分，然后按制藥領(lǐng)域常規(guī)的方法制成膠囊劑。

實(shí)施例8具有鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物

將酯蟾毒配基、蟾毒靈以及沙蟾毒精按重量比2:3:1混合作為有效成分，然后按制藥領(lǐng)域常規(guī)的方法制成片劑。