本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的制備工藝。
背景技術(shù)：
頭孢哌酮為第三代廣譜半合成頭孢菌素，能對(duì)抗多種β-內(nèi)酰胺酶的降解作用，抗菌譜廣，對(duì)革蘭陽性菌及陰性菌均有作用。然而，頭孢哌酮易被β-內(nèi)酰胺酶破壞，失去藥效。
目前，為了抑制此類酶對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用，除了開發(fā)能抵抗酶水解的β-內(nèi)酰胺類抗生素外，還發(fā)展了β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與β-內(nèi)酰胺類抗生素的藥物組合物。酶抑制劑與β-內(nèi)酰胺類抗生素的組合不但增強(qiáng)了抗生素的活性，還增大了其抗菌譜，提高了對(duì)感染的治療效果。他唑巴坦為一種不可逆競(jìng)爭(zhēng)型的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其自身無抗菌活性，但具有強(qiáng)效的抑酶作用，與頭孢哌酮合用可增強(qiáng)其藥效并延長(zhǎng)其作用時(shí)間，有明顯的協(xié)同作用。
注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的復(fù)方于2003獲批準(zhǔn)上市。由于頭孢派酮鈉的穩(wěn)定性較差，為保證在有效期內(nèi)產(chǎn)品合格，必須在干燥冷處保存。在與他唑巴坦鈉組合成復(fù)方后，穩(wěn)定性并沒得到改善。這是頭孢哌酮鈉所有復(fù)方制劑的不足之處。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了解決現(xiàn)有的注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉穩(wěn)定性差的問題，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑，并且提供了其制備方法。
本發(fā)明提供一種注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉組合物，其按重量份計(jì)包括如下組分：
頭孢哌酮鈉4-8份；
他唑巴坦鈉1份；
吐溫805-15份；
膽固醇2-5份；
去氧膽酸鈉1-5份；
焦亞硫酸鈉2-5份；
甘氨酸5-10份；
海藻糖5-20份。
本發(fā)明采用焦亞硫酸鈉和甘氨酸組成的穩(wěn)定劑，吐溫80、膽固醇作為乳化劑，去氧膽酸鈉作為助乳化劑，海藻糖作為凍干支持劑，有效地提高了頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉在制備和存儲(chǔ)過程中的穩(wěn)定性，且制劑溶解快速，不產(chǎn)生結(jié)晶和渾濁現(xiàn)象，保證了臨床使用的療效和安全性。
本發(fā)明的制備方法如下：
步驟(1)在惰性氣體保護(hù)下，將吐溫80、膽固醇、去氧膽酸鈉、焦亞硫酸鈉、甘氨酸用注射用水溶劑，然后加入頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉，混合均勻，90℃水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)；
步驟(2)將上述液體保溫70-90℃條件下采用組織搗碎器剪切攪拌10min，轉(zhuǎn)速15000r/min，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化4次，得乳化液；
步驟(3)向乳化液中加入海藻糖，溶解后過濾分裝，冷凍干燥，得頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉（4:1）混懸粉針劑的制備
處方(100瓶)：
頭孢哌酮鈉100g
他唑巴坦鈉25g
吐溫80150g
膽固醇75g
去氧膽酸鈉37.5g
焦亞硫酸鈉100g
甘氨酸150g
海藻糖100g
制備方法
在惰性氣體保護(hù)下，將吐溫80、膽固醇、去氧膽酸鈉、焦亞硫酸鈉、甘氨酸用注射用水溶劑，然后加入頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉，混合均勻，90℃水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)。將上述液體保溫70-90℃條件下采用組織搗碎器剪切攪拌10min，轉(zhuǎn)速15000r/min，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化4次，得乳化液。向乳化液中加入海藻糖，溶解后過濾分裝，冷凍干燥，得頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑。
長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)
批號(hào)1：100601批量：5000支規(guī)格：1.0g/瓶包裝：西林瓶
考察條件：25±2℃/60±10%rh
實(shí)施例2頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉（8:1）混懸粉針劑的制備
處方(100瓶)：
頭孢哌酮鈉200g
他唑巴坦鈉25g
吐溫80300g
膽固醇150g
去氧膽酸鈉75g
焦亞硫酸鈉200g
甘氨酸300g
海藻糖200g
制備方法
在惰性氣體保護(hù)下，將吐溫80、膽固醇、去氧膽酸鈉、焦亞硫酸鈉、甘氨酸用注射用水溶劑，然后加入頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉，混合均勻，90℃水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)。將上述液體保溫70-90℃條件下采用組織搗碎器剪切攪拌10min，轉(zhuǎn)速20000r/min，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化4次，得乳化液。向乳化液中加入海藻糖，溶解后過濾分裝，冷凍干燥，得頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑。
長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)
批號(hào)1：100501批量：4212瓶規(guī)格：1.125g/瓶包裝：西林瓶
考察條件：25±2℃/60±10%rh
通過長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉在制備和存儲(chǔ)過程中具有良好的穩(wěn)定性，保證了臨床使用的療效和安全性。