本發(fā)明涉及的是一種阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑及其制備方法，屬于生物技術(shù)、生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑是一種抗寄生蟲藥。阿苯達(dá)唑具有廣譜驅(qū)蟲活性，對線蟲、絳蟲、吸蟲有較強(qiáng)的驅(qū)殺作用。其作用機(jī)理是通過與蠕蟲體內(nèi)的微管蛋白結(jié)合，阻止其與α-微管蛋白進(jìn)行多聚化組成微管，從而影響蠕蟲體內(nèi)的有絲分裂、蛋白裝配及能量代謝等細(xì)胞繁殖過程。
伊維菌素對體內(nèi)外寄生蟲特別是節(jié)肢昆蟲和體內(nèi)線蟲具有良好驅(qū)殺作用，主要用于驅(qū)除豬的胃腸道線蟲、肺線蟲和體外寄生蟲。其驅(qū)蟲機(jī)理在于促進(jìn)突觸前神經(jīng)元釋放γ-氨基丁酸（gaba），從而打開gaba介導(dǎo)的氯離子通道。氯離子流能降低細(xì)胞膜阻抗，引起突觸后膜靜止電位輕微的去極化，從而干擾神經(jīng)肌肉間的信號傳遞，使蟲體松弛麻痹，導(dǎo)致蟲體死亡或被排出體外。
本品主要成分阿苯達(dá)唑具有致畸胎作用；伊維菌素超劑量可引起中毒，無特效解毒藥。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的問題是：克服現(xiàn)有技術(shù)中阿苯達(dá)唑的致畸胎作用和伊維菌素超劑量采食引起中毒的不足，提出一種可行的阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑及其制備方法。通過對阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑工藝配方進(jìn)行改進(jìn)、采用等密度等量遞增混合法制備阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑，可以為其安全使用提供有效保障，對阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑的生產(chǎn)和應(yīng)用具有重大的現(xiàn)實意義。
實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案是：
一種阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑，包括如下質(zhì)量百分比的組分：
阿苯達(dá)唑5.5~6.5%，
伊維菌素0.22~0.26%，
藥用炭10~15%，
玉米芯粉5~10%，
安宮保胎植物提取精華4.5~5.5%，
余量為淀粉。
所述阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑的制備方法，包括以下步驟：
（1）按下述質(zhì)量百分比稱取各組分，分別過5號篩，備用；
阿苯達(dá)唑5.5~6.5%，
伊維菌素0.22~0.26%，
藥用炭10~15%，
玉米芯粉5~10%，
安宮保胎植物提取精華4.5~5.5%，
余量為淀粉；
（2）伊維菌素的預(yù)混合；
取淀粉和玉米芯粉按質(zhì)量比為5:1~1:1混合成密度與伊維菌素相等的輔料a；
取配方量的伊維菌素與等量的輔料a充分混合均勻，得伊維菌素預(yù)混合物1；
然后再取淀粉和玉米芯粉按質(zhì)量比為5:1~1:1混合成密度與伊維菌素預(yù)混合物1相等的輔料b；
取伊維菌素預(yù)混合物1與等量的輔料b充分混合均勻，得伊維菌素預(yù)混合物2；
依此類推，采用等密度等量遞增混合法對伊維菌素進(jìn)行5次預(yù)混合，使伊維菌素均勻的分布到輔料中，得到a粉；
（3）取配方量的阿苯達(dá)唑與等量的淀粉混合均勻，得到b粉；
（4）將a粉、b粉與其他原輔料一起進(jìn)行總混合，制得阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑成品。
所述制得的阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑成品有效成分的含量偏差小，伊維菌素含量均勻度測定的a+1.80s平均值小于10.0（國家標(biāo)準(zhǔn)為a+1.80s平均值小于15.0）。
現(xiàn)有阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑的原配方為阿苯達(dá)唑、伊維菌素與活性炭等配制而成，配方中的阿苯達(dá)唑可能伴有至畸胎和胚胎毒性；安宮保胎植物提取精華可以保護(hù)細(xì)胞膜，調(diào)節(jié)機(jī)體的氧化過程，促進(jìn)性腺發(fā)育，防止流產(chǎn)和畸胎；因此在配方中添加安宮保胎植物提取精華，可以減小阿苯達(dá)唑的副作用。
目前，伊維菌素在標(biāo)準(zhǔn)配方中的含量極低（含0.25%），按照常規(guī)的混合方法制備，經(jīng)?；旌喜痪鶆?，導(dǎo)致用藥時有些動物因藥物采食量不足達(dá)不到治療效果或采食過量而中毒；本發(fā)明采用等密度等量遞增混合法對伊維菌素進(jìn)行預(yù)混合，使伊維菌素均勻的分布到輔料中。
本發(fā)明方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下特點：
（1）采用本發(fā)明方法最終得到的阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑副作用小，孕畜可用；
（2）本發(fā)明方法步驟簡便，易操作；
（3）本發(fā)明制備的阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑成品有效成分的含量偏差小，伊維菌素含量均勻度測定的a+1.80s平均值小于10.0（國家標(biāo)準(zhǔn)為a+1.80s平均值小于15.0。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的說明，但不是對本發(fā)明的限定。
實施例1
制備的阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑，包括如下質(zhì)量百分比的組分：
阿苯達(dá)唑5.8%
伊維菌素0.24%
安宮保胎植物提取精華5%
藥用炭12%
玉米芯粉2.0%
淀粉加至全量。
所述的阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑的制備方法，包括如下步驟：
（1）按上述的質(zhì)量百分比準(zhǔn)確稱取各組分，分別過5號篩，備用；
（2）伊維菌素的預(yù)混合：
取淀粉和玉米芯粉按質(zhì)量比為5:1~1:1混合成密度與伊維菌素相等的輔料a；
取配方量的伊維菌素與等量的輔料a充分混合均勻，得伊維菌素預(yù)混合物1；
然后再取淀粉和玉米芯粉按質(zhì)量比為5:1~1:1混合成密度與伊維菌素預(yù)混合物1相等的輔料b；
取伊維菌素預(yù)混合物1與等量的輔料b充分混合均勻，得伊維菌素預(yù)混合物2；
依此類推，采用等密度等量遞增混合法對伊維菌素進(jìn)行5次預(yù)混合，使伊維菌素均勻的分布到輔料中，得到a粉；
（3）取阿苯達(dá)唑與等量的淀粉混合均勻，得到b粉；
（4）將a粉、b粉與其他原輔料一起進(jìn)行總混合，配制得阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑成品。
實施例2
制備的阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑，包括如下質(zhì)量百分比的組分：
阿苯達(dá)唑6.0%
伊維菌素0.25%
安宮保胎植物提取精華5%
藥用炭12%
玉米芯粉2.3%
淀粉加至全量。
制備方法同實施例1。
實施例3
制備的阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑，包括如下質(zhì)量百分比的組分：
阿苯達(dá)唑6.3%
伊維菌素0.26%
安宮保胎植物提取精華5%
藥用炭12%
玉米芯粉2.6%
淀粉加至全量。
制備方法同實施例1。
對比例1
伊維菌素按照常規(guī)等量遞增法進(jìn)行預(yù)混合。
制備的阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑，包括如下質(zhì)量百分比的組分：
阿苯達(dá)唑5.8%
伊維菌素0.24%
安宮保胎植物提取精華5%
藥用炭12%
淀粉加至全量。
所述的阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑制備方法，包括如下步驟：
（1）按所述的質(zhì)量百分比準(zhǔn)確稱取各組分，分別過5號篩，備用；
（2）伊維菌素的預(yù)混合：
取伊維菌素與等量淀粉充分混合均勻，得伊維菌素預(yù)混合物1；
然后再取伊維菌素預(yù)混合物1與等量淀粉充分混合均勻，得伊維菌素預(yù)混合物2；
依此類推，采用等量遞增混合法對伊維菌素進(jìn)行5次預(yù)混合，使伊維菌素均勻的分布到輔料中，得到a粉；
（3）取阿苯達(dá)唑與等量的淀粉混合均勻，得到b粉；
（4）將a粉、b粉與其他原輔料一起進(jìn)行總混合，配制得阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑成品。
對比例2
伊維菌素按照常規(guī)等量遞增法進(jìn)行預(yù)混合。
制備的阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑，包括如下質(zhì)量百分比的組分：
阿苯達(dá)唑6.0%
伊維菌素0.25%
安宮保胎植物提取精華5%
藥用炭12%
玉米芯粉2.3%
淀粉加至全量。
制備方法同對比例1。
對比例3
伊維菌素按照常規(guī)等量遞增法進(jìn)行預(yù)混合。
制備的阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑，包括如下質(zhì)量百分比的組分：
阿苯達(dá)唑6.3%
伊維菌素0.26%
安宮保胎植物提取精華5%
藥用炭12%
玉米芯粉2.6%
淀粉加至全量。
制備方法同對比例1。
對比例4
伊維菌素按照標(biāo)準(zhǔn)配方，不添加安宮保胎植物提取精華。
制備的阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑，包括如下質(zhì)量百分比的組分：
阿苯達(dá)唑6.0%
伊維菌素0.25%
藥用炭12%
玉米芯粉2.3%
淀粉加至全量。
制備方法同對比例1。
試驗1
含量均勻度檢測：證明藥物分散均勻；
試驗?zāi)康模候炞C本發(fā)明所提供的阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑含量均勻度是否達(dá)到規(guī)定要求。
試驗方法：按照《中國獸藥典》（2015年版）附錄0941含量均勻度檢查法，每個批次各取十個平行樣進(jìn)行檢測。
實施例1的伊維菌素含量均勻度檢測結(jié)果，如表1所示：
注：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，含伊維菌素應(yīng)為標(biāo)示量的90~110%，含量均勻度（a+1.80s）平均值應(yīng)小于15.0。
從表1檢測結(jié)果可見，實施例1所提供的阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑的伊維菌素含量均勻度（a+1.80s）完全符合規(guī)定。
對比例1的伊維菌素含量均勻度檢測結(jié)果，如表2所示：
注：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，含伊維菌素應(yīng)為標(biāo)示量的90~110%，含量均勻度（a+1.80s）平均值應(yīng)小于15.0。
從表2檢測結(jié)果可見，對比例1所提供的阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑的伊維菌素含量均勻度（a+1.80s）不符合規(guī)定。
實施例2的伊維菌素含量均勻度檢測結(jié)果，如表3所示：
注：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，含伊維菌素應(yīng)為標(biāo)示量的90~110%，含量均勻度（a+1.80s）平均值應(yīng)小于15.0。
從表3檢測結(jié)果可見，實施例2所提供的阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑的伊維菌素含量均勻度（a+1.80s）完全符合規(guī)定。
對比例2的伊維菌素含量均勻度檢測結(jié)果，如表4所示：
注：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，含伊維菌素應(yīng)為標(biāo)示量的90~110%，含量均勻度（a+1.80s）平均值應(yīng)小于15.0。
從表4檢測結(jié)果可見，對比例2所提供的阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑的伊維菌素含量均勻度（a+1.80s）不符合規(guī)定。
實施例3的伊維菌素含量均勻度檢測結(jié)果，如表5所示：
注：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，含伊維菌素應(yīng)為標(biāo)示量的90~110%，含量均勻度（a+1.80s）平均值應(yīng)小于15.0。
從表5檢測結(jié)果可見，實施例3所提供的阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑的伊維菌素含量均勻度（a+1.80s）完全符合規(guī)定。
對比例3的伊維菌素含量均勻度檢測結(jié)果，如表6所示：
注：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，含伊維菌素應(yīng)為標(biāo)示量的90~110%，含量均勻度（a+1.80s）平均值應(yīng)小于15.0。
從表6檢測結(jié)果可見，對比例3所提供的阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑的伊維菌素含量均勻度（a+1.80s）不符合規(guī)定。
試驗2
安全性試驗：證明藥物副作用??；
試驗?zāi)康模候炞C本發(fā)明所提供的阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑是否孕畜可用。
試驗方法：挑選胎次相同的健康懷孕母豬150頭，隨機(jī)分成3組，每組50頭。
用實施例2和對比例4制備的阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑，按照標(biāo)準(zhǔn)說明書規(guī)定的用法用量，每噸飼料添加樣品1000g，分別飼喂懷孕母豬，連續(xù)飼喂一周；對照組飼喂空白飼料。試驗期間統(tǒng)計死胎、畸形仔和弱仔數(shù)量。
試驗結(jié)果統(tǒng)計，如表7所示：
注：試驗從母豬妊娠第46天開始，到母豬產(chǎn)仔后結(jié)束。
從表7統(tǒng)計結(jié)果可見，實施例2所提供的阿苯達(dá)唑伊維菌素預(yù)混劑不會導(dǎo)致母豬發(fā)生死胎、畸形仔和弱仔，沒有至畸胎作用，在母豬孕期可以使用。
本發(fā)明所用的安宮保胎植物提取精華由本企業(yè)中藥提取車間自己提取，社會公眾亦可通過購買中藥飲片進(jìn)行提取獲得；所用的玉米芯粉可以在市場上購買，或?qū)⒂衩仔痉鬯楂@得。