本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
：，涉及一種調(diào)節(jié)血脂的藥物，特別涉及一種匹伐他汀鈣片劑藥物組合物，更特別涉及通過(guò)干法制粒壓片法或者通過(guò)經(jīng)典的濕法制粒壓片法制備的匹伐他汀鈣片劑藥物組合物。進(jìn)一步的，本發(fā)明涉及一種通過(guò)干法制粒壓片法或者通過(guò)經(jīng)典的濕法制粒壓片法制備匹伐他汀鈣片劑藥物組合物的方法。本發(fā)明制備的匹伐他汀鈣片劑藥物組合物具有優(yōu)異的效果。
背景技術(shù)：
：：高血脂癥是影響人類健康的一種重大疾病。高血脂癥對(duì)身體的損害是隱匿、逐漸、進(jìn)行性和全身性的。它的直接損害是加速全身動(dòng)脈粥樣硬化，因?yàn)槿淼闹匾鞴俣家揽縿?dòng)脈供血、供氧，一旦動(dòng)脈被粥樣斑塊堵塞，就會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果。動(dòng)脈硬化引起的腎功能衰竭等，都與高血脂癥密切相關(guān)。大量研究資料表明，高血脂癥是腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死獨(dú)立而重要的危險(xiǎn)因素。高血脂癥血漿膽固醇、甘油三酯、總脂等血脂成分的濃度超過(guò)正常標(biāo)準(zhǔn)。高血脂癥的主要危害是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而導(dǎo)致眾多的相關(guān)疾病，其中最常見(jiàn)的一種致命性疾病就是冠心病。嚴(yán)重乳糜微粒血癥可導(dǎo)致急性胰腺炎，是另一致命性疾病。此外，高血脂癥也是促進(jìn)高血壓、糖耐量異常、糖尿病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。高血脂癥還可導(dǎo)致脂肪肝、肝硬化、膽石癥、胰腺炎、眼底出血、失明、周?chē)芗膊?、跛行、高尿酸血癥。有些原發(fā)性和家族性高血脂癥患者還可出現(xiàn)腱狀、結(jié)節(jié)狀、掌平面及眼眶周?chē)S色瘤、青年角膜弓等。常用的降血脂藥如煙酸類、樹(shù)脂類或貝特類等療效都難盡人意，降脂作用最好的是被稱為他汀類(statins)的藥物。他汀類藥物共同的作用機(jī)制是都屬于3-羥-3-甲基-戊二酰輔酶a(hmg-coa)還原酶抑制劑，目前在世界廣泛應(yīng)用的主要有6種：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。而近期由kowa公司開(kāi)發(fā)的新型他汀類藥物匹他伐他汀鈣，因其良好的降膽固醇作用而被稱為“超級(jí)他汀類藥物”。在日本人群中的試驗(yàn)表明，匹他伐他汀鈣(pitavastatin，人們特別是原研廠商有時(shí)以代號(hào)nk-104表示)具有顯著降低低密度脂蛋白膽固醇(ldl-c)效應(yīng)，其作用與阿托伐他汀相似，而強(qiáng)于其他5種他汀類藥物。匹他伐他汀鈣的安全性和耐受性良好，在日本已批準(zhǔn)上市。專家預(yù)言，該藥與astrazeneca公司的另一種超級(jí)他汀即羅伐他汀(rosuvastan)將成為未來(lái)幾年內(nèi)引領(lǐng)他汀類藥物市場(chǎng)的兩種主要藥物。匹伐他汀鈣(pitavastatincalcium)，其分子式：c50h46caf2n2o8，分子量：880.98，化學(xué)名：(+)-雙{(3r,5s,6e)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3–喹啉基]-3,5-二羥基-6-庚酸}單鈣鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：匹伐他汀鈣原料藥是一種白色或類白色粉末；無(wú)臭，無(wú)味。匹伐他汀鈣原料藥在氯仿或0.1mol/lhcl中微溶，在丙酮或甲醇中極微溶解，在乙腈、無(wú)水乙醇、水或0.1mol/lnaoh中幾乎不溶。匹伐他汀鈣是日本日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社和興和株式會(huì)社共同開(kāi)發(fā)的新型他汀類降血脂藥物，于2003年7月在日本首次獲準(zhǔn)上市，上市劑型為片劑，國(guó)內(nèi)進(jìn)口的匹伐他汀鈣片商品名為“力清之”，適應(yīng)癥為高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥。匹伐他汀鈣屬第三代他汀類藥物，與其他他汀類藥物比較，具有能有效降低ldl-c、tg水平，藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)優(yōu)異，半衰期長(zhǎng)，藥物相互作用潛力低，安全性好等特點(diǎn)，被稱為“超級(jí)他汀”。匹伐他汀鈣通過(guò)抑制肝臟中的hmg-coa還原酶，抑制膽固醇的合成來(lái)降低血液中膽固醇的濃度。hmg-coa還原酶是膽固醇生物合成過(guò)程中的限速酶，匹伐他汀鈣抑制此酶，可降低肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量，刺激肝細(xì)胞表面ldl受體表達(dá)增加，促進(jìn)ldl和ldl前體從循環(huán)中清除；此外，通過(guò)在肝臟中持續(xù)抑制膽固醇的合成，減少vldl的分泌，可降低血液中甘油三脂的濃度，同時(shí)，增強(qiáng)了對(duì)血漿中l(wèi)dl膽固醇濃度的降低作用。在國(guó)外進(jìn)行的大量臨床研究表明匹伐他汀鈣對(duì)改善治療高膽固醇血癥患者，包括家族性高脂血癥患者、雜合型家族性高膽固醇血癥患者，及伴有非胰島素依賴性糖尿病的高脂血癥患者和高甘油三脂血癥患者的血脂狀況是安全有效的，對(duì)高齡患者及肝功能障礙的患者也具有同樣的作用。長(zhǎng)期使用療效穩(wěn)定，沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)及死亡現(xiàn)象的發(fā)生。含有匹伐他汀鈣等高膽固醇血癥治療藥通常以片劑、顆粒劑、膠囊劑等口服制劑使用，口服制劑通常設(shè)計(jì)成在服用后0.5-3小時(shí)，其有效成分在血中的濃度達(dá)到峰值，然后迅速消失。但是，由于膽固醇在生物體內(nèi)的合成在深夜至早晨進(jìn)行，因此，有效成分在血中的濃度與膽固醇生物合成的時(shí)間段不一致的可能性大。此外，已知匹伐他汀鈣的有效性好且安全性高，但從防止副作用的角度考慮，其在血中的濃度最好不要過(guò)分高。另外，還要求匹伐他汀鈣能夠長(zhǎng)時(shí)間地維持其優(yōu)異的降低高膽固醇的作用。匹伐他汀鈣分子結(jié)構(gòu)中，含有3,5-二羥基-6-庚烯酸的有機(jī)基團(tuán)。由于它的制劑在儲(chǔ)存穩(wěn)定性方面不一定能滿足藥學(xué)上的要求，需要具備有優(yōu)良儲(chǔ)存穩(wěn)定性的藥物組合物。因此，制備滿足藥用要求的匹伐他汀鈣片劑是有臨床需求的。例如，cn101890013a(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01010237658.6)公開(kāi)了一種用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物及其制備方法。其特征為：堿性試劑為氧化鎂，其水溶液或懸浮液的ph為大于9但小于12，能顯著提高含匹伐他汀鈣組合物的穩(wěn)定性。據(jù)信該匹伐他汀鈣組合物適合長(zhǎng)期儲(chǔ)存，臨床療效好。且其制備工藝簡(jiǎn)單，操作方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。cn102048701b(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01010581413.5)公開(kāi)了一種匹伐他汀鈣腸溶緩釋微丸制劑及其制備方法，可以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的如下問(wèn)題：(1)匹伐他汀鈣在胃液較低的ph環(huán)境中易發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)化，穩(wěn)定性差；(2)普通片劑釋放過(guò)快導(dǎo)致其有效成分得不到充分發(fā)揮其降低膽固醇的作用。技術(shù)方案：一種匹伐他汀鈣腸溶緩釋微丸制劑，所述微丸制劑由內(nèi)到外依次為含藥丸心、隔離層、緩釋層和腸溶層，所述含藥丸心包括匹伐他汀鈣和藥用輔料。發(fā)明還提供了上述微丸制劑的制備方法。據(jù)信該發(fā)明所制得微丸在胃液中不釋放，避免了藥物暴露在酸性環(huán)境中，采用微孔膜包衣技術(shù)可以使藥物從丸心中緩慢釋放，保持血藥濃度平穩(wěn)，減少服藥次數(shù)，增加患者順應(yīng)性。cn102861018a(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01110185652.3)公開(kāi)了一種匹伐他汀鈣制劑，其采用直接粉末壓片工藝，藥物與輔料的重量比為1∶90-150，其中藥用輔料由下述組分及重量百分比組成：填充劑為20-35％；崩解劑：20-405；粘合劑為20-305；潤(rùn)滑劑為0.3-205；包衣粉為2-5％。所用輔料均為常用的藥用輔料，藥物穩(wěn)定性好，生物利用度高，在壓片中粉末流動(dòng)性好，可壓性強(qiáng)，能夠滿足包衣和生產(chǎn)的要求。cn103505425a(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01210214839.6)公開(kāi)了一種匹伐他汀鈣片劑及制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
：。發(fā)明的技術(shù)方案是：一種匹伐他汀鈣組合物，其特征在于，含有匹伐他汀鈣1.00g，乳糖60g～80g，磷酸三鈣7～9g，羥丙纖維素7～9g，硬脂酸鎂1.00g，胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑適量，制成1000片。cn104095850a(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01310115599.9)公開(kāi)了一種穩(wěn)定的匹伐他汀鈣藥物組合物，使用氧化鋅、氧化鋁、氧化鐵中的至少一種作為穩(wěn)定劑，所得匹伐他汀鈣藥物組合物及進(jìn)一步制備得到的制劑產(chǎn)品均具有良好的穩(wěn)定性，且制劑的溶出性質(zhì)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。cn103690508a(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01310699697.1)公開(kāi)了一種含匹伐他汀鈣的片劑組合物及其制備方法，其中包含了主藥匹伐他汀鈣與多孔性填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、歐巴代薄膜預(yù)混劑，同時(shí)采用粉末直接壓片方法，可顯著提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。cn103784417a(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?201410081343.5)公開(kāi)了一種含硅酸鎂的匹伐他汀鈣片，具體的說(shuō)是提供一種堿性輔料穩(wěn)定匹伐他汀鈣片及其制備方法。其特征為：藥用輔料硅酸鎂在處方中不僅作為堿性輔料，還可作為原料分散劑；作為堿性輔料能顯著提高含匹伐他汀鈣片的穩(wěn)定性；作為分散劑能進(jìn)一步解決匹伐他汀鈣原料靜電結(jié)團(tuán)問(wèn)題，有利于原料分散均勻。發(fā)明片劑的制備工藝為粉末直接壓片法。據(jù)信該發(fā)明制備的匹伐他汀鈣片含量均勻，溶出效果好，放置過(guò)程中質(zhì)量穩(wěn)定，制備方法簡(jiǎn)單易行，有利于工業(yè)化應(yīng)用。cn103845300b(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01410105075.6)公開(kāi)了一種匹伐他汀鈣片及其制備方法，匹伐他汀鈣片包括片芯和包衣層，以重量份數(shù)計(jì)，片芯各組分如下：匹伐他汀鈣1.0～2.0份；填充劑40.0～75.5份；崩解劑3.5～40.0份；粘合劑0.5～1.5份；潤(rùn)滑劑1.0～1.5份；穩(wěn)定劑2.5～5.0份。該發(fā)明一種示例性的匹伐他汀鈣片包括片芯和包衣層，以重量份數(shù)計(jì)，片芯各組分如下：匹伐他汀鈣1.0～2.0份；填充劑40.0～75.5份；崩解劑3.5～40.0份；粘合劑0.5～1.5份；潤(rùn)滑劑1.0～1.5份；穩(wěn)定劑2.5～5.0份；穩(wěn)定劑為硅酸鎂鋁、氫氧化鎂的一種或兩種；匹伐他汀鈣片的制備步驟為：按處方稱取原料，過(guò)100目篩，與部分穩(wěn)定劑混合均勻后，得混合物一；將填充劑和部分崩解劑，以過(guò)篩方式混合均勻后，得混合物二；將混合物一與混合物二按等量遞加法混合均勻后，得原輔料混合物；添加粘合劑用20目篩過(guò)篩兩遍，制成濕顆粒；將濕顆粒置于烘箱中，45～60℃鼓風(fēng)干燥，干燥失重2～6％后，用20目篩整粒，得干顆粒；向干顆粒中添加潤(rùn)滑劑和剩余的穩(wěn)定劑和崩解劑，混合均勻；壓片；包衣；先加的部分穩(wěn)定劑為穩(wěn)定劑總質(zhì)量的30％～40％，剩余的穩(wěn)定劑為穩(wěn)定劑總質(zhì)量的60％～70％。據(jù)信該發(fā)明不僅能夠使匹伐他汀鈣在片劑中穩(wěn)定，而且可以改善小劑量匹伐他汀鈣在片劑中的含量均勻度。匹伐他汀鈣片穩(wěn)定且含量均勻度高，適合長(zhǎng)期儲(chǔ)存，適于工業(yè)化生產(chǎn)。cn103989680b(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01410212317.1)公開(kāi)了一種一種含有匹伐他汀鈣的藥物組合物，所述的藥物組合物含有匹伐他汀、填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑，還含有黃原膠。在該發(fā)明中一個(gè)示例性的匹伐他汀鈣片劑制備方法為：取ph9.5的碳酸氫鈉水溶液，加入黃原膠3.2g后，以1800rpm的速度攪拌；邊攪拌邊將匹伐他汀鈣2g加入到步驟(1)所得的溶液中，攪拌均勻；邊攪拌邊將微晶纖維素137g加入步驟(1)所得的溶液中，攪拌均勻后靜置；將步驟(3)的產(chǎn)物凍干成粉末狀；將步驟(4)所得的粉末與微粉硅膠4.2g混合均勻，加入聚維酮k30制成適宜軟材，20目篩制粒；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7.5g、硬脂酸鎂2.5g與步驟(5)所得的干顆粒混勻，壓片，得匹伐他汀鈣片劑。據(jù)信該發(fā)明的產(chǎn)品穩(wěn)定性好，溶出完全，具有更加優(yōu)秀的產(chǎn)品質(zhì)量；據(jù)信該發(fā)明的產(chǎn)品生產(chǎn)操作簡(jiǎn)單易行，適合于工業(yè)生產(chǎn)。另外，針對(duì)匹伐他汀鈣藥物在ph較低的環(huán)境中不穩(wěn)定的性質(zhì)，興和株式會(huì)社在cn1137684c(中國(guó)專利號(hào)96192065.3)中詳細(xì)闡述了一種用堿試劑穩(wěn)定匹伐他汀鈣的藥物組合物，所用的抗酸劑是硅酸鋁酸鎂，ph調(diào)節(jié)劑是l-精氨酸或磷酸氫二鉀，其水溶液或懸浮液的ph為大于7但小于8。例如其中實(shí)施列1中記載了使用如下組成制備的片劑：匹伐他汀鈣1mg、乳糖101.4mg、低取代羥丙基纖維素12mg、羥丙基甲基纖維素2mg、硅酸鎂鋁(即亦通常稱為鋁硅酸鎂或硅酸鋁酸鎂，aluminiummagnesiumsilicate，其例如收載于2015年版《中國(guó)藥典》四部第562頁(yè)；其亦可使用偏硅酸鎂鋁例如收載于美國(guó)藥典的magnesiumaluminometasilicate代替)2.4mg、硬脂酸鎂1.2mg，該片劑通過(guò)濕法制粒壓片法制成。此外，由上述cn1137684c的專利權(quán)人日本興和株式會(huì)社(kowa)向日本市場(chǎng)和美國(guó)市場(chǎng)推出的匹伐他汀鈣片(商品名分別為リバロ錠和)，這些市售片劑的藥品說(shuō)明書(shū)上均記載了這些片劑(包裹薄膜衣的包衣片)的片芯組分為匹伐他汀鈣、乳糖、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鋁硅酸鎂、硬脂酸鎂。上述リバロ錠自2003年上市以來(lái)一直未變更處方。在一定程度上表明上述配方制備的匹伐他汀鈣片的藥學(xué)性質(zhì)是令人滿意的。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，仍然存在對(duì)匹伐他汀鈣片的配方和/或制備方法進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)的必要。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種具有優(yōu)良藥學(xué)性能的匹伐他汀鈣片，例如通過(guò)配方和/或制備方法的優(yōu)化來(lái)提供一種具有優(yōu)良藥學(xué)性能的匹伐他汀鈣片。已經(jīng)出人意料的發(fā)現(xiàn)，采用本發(fā)明配方和/或制備方法來(lái)制備匹伐他汀鈣片，其具有優(yōu)良藥學(xué)性能。本發(fā)明因此發(fā)現(xiàn)而得以完成。為此，本發(fā)明第一方面提供了一種匹伐他汀鈣片劑藥物組合物，其包括片芯和包裹在該片芯表面的包衣層，以重量份數(shù)計(jì)，所述片芯包括：匹伐他汀鈣1份、填充劑40～120份、崩解劑4～20份、粘合劑0.5～5份、穩(wěn)定劑0.5～5份、潤(rùn)滑劑0.3～3份。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的匹伐他汀鈣片劑藥物組合物，以重量份數(shù)計(jì)，所述片芯包括：匹伐他汀鈣1份、填充劑45～90份、崩解劑5～10份、粘合劑0.75～2.5份、穩(wěn)定劑1～3份、潤(rùn)滑劑0.5～1.5份。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的匹伐他汀鈣片劑藥物組合物，其中所述包衣層重量是片芯重量的1～5％，例如2～4％。此百分?jǐn)?shù)亦通常稱為包衣增重等稱謂，即在包衣過(guò)程中增加的重量相對(duì)于片芯重量的百分?jǐn)?shù)。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的匹伐他汀鈣片劑藥物組合物，其中所述包衣層是通過(guò)常規(guī)包衣工藝包裹在所述片芯表面的。片劑包衣工藝特別是薄膜衣包衣工藝是本領(lǐng)域公知的。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的匹伐他汀鈣片劑藥物組合物，其中所述包衣層是薄膜衣層。薄膜衣材料是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并且可以通過(guò)市售途徑購(gòu)得，示例性的薄膜衣成膜材料例如但不限于羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇等。典型的薄膜衣成膜材料是羥丙基甲基纖維素，例如歐巴代系列的商品。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的匹伐他汀鈣片劑藥物組合物，其中所述薄膜衣材料中還包括下述中的一種或多種：滑石粉、二氧化鈦、著色劑等。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的匹伐他汀鈣片劑藥物組合物，其中所述薄膜衣材料中的著色劑例如但不限于下列中的一種或多種：三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、胭脂紅、焦糖、β-胡蘿卜素、磷酸核黃素鈉、鋁色淀等。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的匹伐他汀鈣片劑藥物組合物，其中所述填充劑選自：乳糖、微晶纖維素、磷酸三鈣(本領(lǐng)域通常亦稱之為磷酸鈣)、預(yù)膠化淀粉或甘露醇中的一種或多種。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的匹伐他汀鈣片劑藥物組合物，其中所述崩解劑選自：羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮或羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。羥丙纖維素優(yōu)選低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)聚維酮優(yōu)選交聯(lián)聚維酮-xl。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的匹伐他汀鈣片劑藥物組合物，其中所述穩(wěn)定劑選自：硅酸鎂鋁、偏硅酸鎂鋁、氫氧化鎂、碳酸鈣或氯化鈣中的一種或多種。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的匹伐他汀鈣片劑藥物組合物，其中所述粘合劑選自：羥丙甲纖維素、聚維酮、或淀粉。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述粘合劑是將其配制成溶液的形式即配制成粘合劑溶液添加到所述片芯中的。在一個(gè)實(shí)施方案中，配制粘合劑溶液所用的溶劑是水或者濃度低于80％的乙醇水溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述粘合劑在所述粘合劑溶液中的濃度為1～10％，特別是1～5％。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的匹伐他汀鈣片劑藥物組合物，其中所述潤(rùn)滑劑選自：硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠和聚乙二醇6000中的一種，其中優(yōu)選硬脂酸鎂。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的匹伐他汀鈣片劑藥物組合物，其中所述片芯是通過(guò)干法制粒壓片或者濕法制粒壓片的工藝制備得到的。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的匹伐他汀鈣片劑藥物組合物，其是使匹伐他汀鈣與所述穩(wěn)定劑和部分潤(rùn)滑劑一起預(yù)先混合并粉碎后添加到所述制備片劑的工藝中的。在一個(gè)實(shí)施方案中，與匹伐他汀鈣一起添加的所述部分潤(rùn)滑劑其重量是匹伐他汀鈣重量的5～10％。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的匹伐他汀鈣片劑藥物組合物，其中所述片芯是通過(guò)包括如下步驟的濕法制粒壓片的工藝制備得到的：(1)使匹伐他汀鈣與穩(wěn)定劑和部分潤(rùn)滑劑一起預(yù)先混合并粉碎成可通過(guò)100目的細(xì)粉，得到匹伐他汀鈣混合粉；其余物料各自分別粉碎成可通過(guò)80目的細(xì)粉，備用；(2)將填充劑加至濕法混合多功能造粒機(jī)中，在攪拌狀態(tài)下依次緩緩加入步驟(1)所得匹伐他汀鈣混合粉和全部或部分崩解劑，混合均勻(崩解劑可以全部加到濕顆粒中，此時(shí)在制劑領(lǐng)域通常稱為內(nèi)加法，還可以將其一部分加到濕顆粒中(內(nèi)加)，另一部分加到干顆粒中(外加)，例如可將處方量的30～70％的崩解劑在制備濕顆粒時(shí)加入而剩余的崩解劑在終混時(shí)加入)；(3)在攪拌狀態(tài)下向濕法混合多功能造粒機(jī)內(nèi)的物料中噴入另外配制的粘合劑溶液以進(jìn)行濕法制粒；(4)將濕顆粒轉(zhuǎn)移到烘箱中鼓風(fēng)干燥或者轉(zhuǎn)移到流化床中流化干燥，直至顆粒的干燥失重小于5％，用篩整粒，得干顆粒，加入余量潤(rùn)滑劑和任選的余量崩解劑，混合均勻，壓片，即得。本發(fā)明片劑中活性成分含量非常低，要均勻地添加到片劑中，使制得的片劑具有優(yōu)良的含量均勻度，通常就需要進(jìn)行繁雜的混合操作，例如教科書(shū)上教導(dǎo)的等量遞增混合法，這些混合方式對(duì)于工業(yè)化生產(chǎn)是非常麻煩而且復(fù)雜的，并造成生產(chǎn)周期顯著延長(zhǎng)。本發(fā)明采用匹伐他汀鈣與穩(wěn)定劑和部分潤(rùn)滑劑一起預(yù)先混合并粉碎的方式，這部分物料體積相對(duì)來(lái)說(shuō)非常小，甚至這樣處理的一批中間物料可用于若干批次的片劑制備，然后這種混合中間物料與其它物料一起通過(guò)生產(chǎn)上常用且操作簡(jiǎn)單、適合工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的濕法混合多功能造粒機(jī)進(jìn)行濕法造粒，可以高效的制備片劑。這種濕法混合多功能造粒機(jī)進(jìn)行濕法制粒制片工藝，比起等量遞增法混合物料、以及干法制粒制片工藝、粉末直接壓片工藝等來(lái)說(shuō)，生產(chǎn)效率顯著更高，成本顯著的更低，產(chǎn)品的批間差異小，生產(chǎn)設(shè)備與車(chē)間環(huán)境亦是更為常規(guī)的，生產(chǎn)過(guò)程亦是顯著更容易控制的。一個(gè)方面，本發(fā)明人已以發(fā)現(xiàn)，通過(guò)上述工藝方法制得的片劑，不但具有優(yōu)異的含量均勻度，而且已經(jīng)出人意料的發(fā)現(xiàn)，使匹伐他汀鈣與穩(wěn)定劑和部分潤(rùn)滑劑一起預(yù)先混合并粉碎成細(xì)粉后，在后續(xù)的濕法制粒、干燥、干顆粒與潤(rùn)滑劑等其余物料終混、以及壓片期間的顆粒送料等過(guò)程中，機(jī)器設(shè)備表面殘存的粉末中活性成分的含量與總體顆粒中活性成分的含量相同；而如果匹伐他汀鈣不預(yù)先與穩(wěn)定劑和部分潤(rùn)滑劑三者一起混合并粉碎成細(xì)粉的話，后續(xù)的工藝過(guò)程中，機(jī)器設(shè)備內(nèi)表面殘存的粉末中活性成分含量顯著的高于總體顆粒中活性成分的含量，這一方面會(huì)造成嚴(yán)重的藥物浪費(fèi)，另一方面亦容易造成壓片前期階段與后期階段的過(guò)程中活性成分含量漸漸偏移的情形，還可能會(huì)引發(fā)其它一些不可預(yù)知的問(wèn)題。另一方面，已經(jīng)出人意料的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在第一步驟中使匹伐他汀鈣與穩(wěn)定劑和部分潤(rùn)滑劑一起預(yù)先混合并粉碎成細(xì)粉的過(guò)程中，添加微量的枸櫞酸鈉特別是其量是匹伐他汀鈣重量的10～20％時(shí)，可以使片劑具有顯著更優(yōu)的穩(wěn)定性，特別是片劑在長(zhǎng)期貯藏過(guò)程中rrt1.7雜質(zhì)增長(zhǎng)速度顯著的慢，而當(dāng)使用與此枸櫞酸鈉類似的物質(zhì)例如枸櫞酸或者酒石酸鈉時(shí)卻不能實(shí)現(xiàn)此rrt1.7雜質(zhì)的效果。因此，根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的匹伐他汀鈣片，所述片芯中還添加有枸櫞酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，枸櫞酸鈉的量是匹伐他汀鈣重量的10～20％。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的匹伐他汀鈣片劑藥物組合物，其中所述片劑每片中包括匹伐他汀鈣0.5～5mg，例如每片中包括匹伐他汀鈣1～4mg，例如每片中包括匹伐他汀鈣1mg、2mg、3mg、4mg。進(jìn)一步的，本發(fā)明第二方面提供了制備匹伐他汀鈣片劑藥物組合物的方法，所述匹伐他汀鈣片劑藥物組合物包括片芯和包裹在該片芯表面的包衣層，該方法包括制備片芯和將所得片芯進(jìn)行包衣的步驟；所述片芯是通過(guò)干法制粒壓片或者濕法制粒壓片的工藝制備得到的。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，以重量份數(shù)計(jì)，其中所述匹伐他汀鈣片劑藥物組合物的片芯包括：匹伐他汀鈣1份、填充劑40～120份、崩解劑4～20份、粘合劑0.5～5份、穩(wěn)定劑0.5～5份、潤(rùn)滑劑0.3～3份。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，以重量份數(shù)計(jì)，其中所述匹伐他汀鈣片劑藥物組合物的片芯包括：匹伐他汀鈣1份、填充劑45～90份、崩解劑5～10份、粘合劑0.75～2.5份、穩(wěn)定劑1～3份、潤(rùn)滑劑0.5～1.5份。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述包衣層重量是片芯重量的1～5％，例如2～4％。此百分?jǐn)?shù)亦通常稱為包衣增重等稱謂，即在包衣過(guò)程中增加的重量相對(duì)于片芯重量的百分?jǐn)?shù)。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述包衣層是通過(guò)常規(guī)包衣工藝包裹在所述片芯表面的。片劑包衣工藝特別是薄膜衣包衣工藝是本領(lǐng)域公知的。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述包衣層是薄膜衣層。薄膜衣材料是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并且可以通過(guò)市售途徑購(gòu)得，示例性的薄膜衣成膜材料例如但不限于羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇等。典型的薄膜衣成膜材料是羥丙基甲基纖維素，例如歐巴代系列的商品。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述薄膜衣材料中還包括下述中的一種或多種：滑石粉、二氧化鈦、著色劑等。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述薄膜衣材料中的著色劑例如但不限于下列中的一種或多種：三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、胭脂紅、焦糖、β-胡蘿卜素、磷酸核黃素鈉、鋁色淀等。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述填充劑選自：乳糖、微晶纖維素、磷酸三鈣、預(yù)膠化淀粉或甘露醇中的一種或多種。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述崩解劑選自：羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮或羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。羥丙纖維素優(yōu)選低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)聚維酮優(yōu)選交聯(lián)聚維酮-xl。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述穩(wěn)定劑選自：硅酸鎂鋁、偏硅酸鎂鋁、氫氧化鎂、碳酸鈣或氯化鈣中的一種或多種。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述粘合劑選自：羥丙甲纖維素、聚維酮、或淀粉。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述粘合劑是將其配制成溶液的形式即配制成粘合劑溶液添加到所述片芯中的。在一個(gè)實(shí)施方案中，配制粘合劑溶液所用的溶劑是水或者濃度低于80％的乙醇水溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述粘合劑在所述粘合劑溶液中的濃度為1～10％，特別是1～5％。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述潤(rùn)滑劑選自：硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠和聚乙二醇6000中的一種，其中優(yōu)選硬脂酸鎂。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述匹伐他汀鈣片劑藥物組合物是使匹伐他汀鈣與所述穩(wěn)定劑和部分潤(rùn)滑劑一起預(yù)先混合并粉碎后添加到所述制備片劑的工藝中的。在一個(gè)實(shí)施方案中，與匹伐他汀鈣一起添加的所述部分潤(rùn)滑劑其重量是匹伐他汀鈣重量的5～10％。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述片芯是通過(guò)包括如下步驟的濕法制粒壓片的工藝制備得到的：(1)使匹伐他汀鈣與穩(wěn)定劑和部分潤(rùn)滑劑一起預(yù)先混合并粉碎成可通過(guò)100目的細(xì)粉，得到匹伐他汀鈣混合粉；其余物料各自分別粉碎成可通過(guò)80目的細(xì)粉，備用；(2)將填充劑加至濕法混合多功能造粒機(jī)中，在攪拌狀態(tài)下依次緩緩加入步驟(1)所得匹伐他汀鈣混合粉和全部或部分崩解劑，混合均勻(崩解劑可以全部加到濕顆粒中，此時(shí)在制劑領(lǐng)域通常稱為內(nèi)加法，還可以將其一部分加到濕顆粒中(內(nèi)加)，另一部分加到干顆粒中(外加)，例如可將處方量的30～70％的崩解劑在制備濕顆粒時(shí)加入而剩余的崩解劑在終混時(shí)加入)；(3)在攪拌狀態(tài)下向濕法混合多功能造粒機(jī)內(nèi)的物料中噴入另外配制的粘合劑溶液以進(jìn)行濕法制粒；(4)將濕顆粒轉(zhuǎn)移到烘箱中鼓風(fēng)干燥或者轉(zhuǎn)移到流化床中流化干燥，直至顆粒的干燥失重小于5％，用篩整粒，得干顆粒，加入余量潤(rùn)滑劑和任選的余量崩解劑，混合均勻，壓片，即得。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述片劑每片中包括匹伐他汀鈣0.5～5mg，例如每片中包括匹伐他汀鈣1～4mg，例如每片中包括匹伐他汀鈣1mg、2mg、3mg、4mg。在本發(fā)明中，片芯，亦通常稱為“素片”。進(jìn)一步的，本發(fā)明第三方面提供了一種匹伐他汀鈣片劑藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防高膽固醇血癥或家族性高膽固醇血癥的藥品中的用途。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀鈣片劑藥物組合物如本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀鈣片劑藥物組合物包括片芯和包裹在該片芯表面的包衣層，以重量份數(shù)計(jì)，所述片芯包括：匹伐他汀鈣1份、填充劑40～120份、崩解劑4～20份、粘合劑0.5～5份、穩(wěn)定劑0.5～5份、潤(rùn)滑劑0.3～3份。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀鈣片劑藥物組合物以重量份數(shù)計(jì)，所述片芯包括：匹伐他汀鈣1份、填充劑45～90份、崩解劑5～10份、粘合劑0.75～2.5份、穩(wěn)定劑1～3份、潤(rùn)滑劑0.5～1.5份。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀鈣片劑藥物組合物中所述包衣層重量是片芯重量的1～5％，例如2～4％。此百分?jǐn)?shù)亦通常稱為包衣增重等稱謂，即在包衣過(guò)程中增加的重量相對(duì)于片芯重量的百分?jǐn)?shù)。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀鈣片劑藥物組合物中所述包衣層是通過(guò)常規(guī)包衣工藝包裹在所述片芯表面的。片劑包衣工藝特別是薄膜衣包衣工藝是本領(lǐng)域公知的。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀鈣片劑藥物組合物中所述包衣層是薄膜衣層。薄膜衣材料是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并且可以通過(guò)市售途徑購(gòu)得，示例性的薄膜衣成膜材料例如但不限于羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇等。典型的薄膜衣成膜材料是羥丙基甲基纖維素，例如歐巴代系列的商品。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀鈣片劑藥物組合物中所述薄膜衣材料中還包括下述中的一種或多種：滑石粉、二氧化鈦、著色劑等。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀鈣片劑藥物組合物中所述薄膜衣材料中的著色劑例如但不限于下列中的一種或多種：三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、胭脂紅、焦糖、β-胡蘿卜素、磷酸核黃素鈉、鋁色淀等。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀鈣片劑藥物組合物中所述填充劑選自：乳糖、微晶纖維素、磷酸三鈣、預(yù)膠化淀粉或甘露醇中的一種或多種。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀鈣片劑藥物組合物中所述崩解劑選自：羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮或羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。羥丙纖維素優(yōu)選低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)聚維酮優(yōu)選交聯(lián)聚維酮-xl。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀鈣片劑藥物組合物中所述穩(wěn)定劑選自：硅酸鎂鋁、偏硅酸鎂鋁、氫氧化鎂、碳酸鈣或氯化鈣中的一種或多種。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀鈣片劑藥物組合物中所述粘合劑選自：羥丙甲纖維素、聚維酮、或淀粉。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述粘合劑是將其配制成溶液的形式即配制成粘合劑溶液添加到所述片芯中的。在一個(gè)實(shí)施方案中，配制粘合劑溶液所用的溶劑是水或者濃度低于80％的乙醇水溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述粘合劑在所述粘合劑溶液中的濃度為1～10％，特別是1～5％。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀鈣片劑藥物組合物中所述潤(rùn)滑劑選自：硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠和聚乙二醇6000中的一種，其中優(yōu)選硬脂酸鎂。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀鈣片劑藥物組合物中所述片芯是通過(guò)干法制粒壓片或者濕法制粒壓片的工藝制備得到的。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀鈣片劑藥物組合物是使匹伐他汀鈣與所述穩(wěn)定劑和部分潤(rùn)滑劑一起預(yù)先混合并粉碎后添加到所述制備片劑的工藝中的。在一個(gè)實(shí)施方案中，與匹伐他汀鈣一起添加的所述部分潤(rùn)滑劑其重量是匹伐他汀鈣重量的5～10％。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀鈣片劑藥物組合物中所述片芯是通過(guò)包括如下步驟的濕法制粒壓片的工藝制備得到的：(1)使匹伐他汀鈣與穩(wěn)定劑和部分潤(rùn)滑劑一起預(yù)先混合并粉碎成可通過(guò)100目的細(xì)粉，得到匹伐他汀鈣混合粉；其余物料各自分別粉碎成可通過(guò)80目的細(xì)粉，備用；(2)將填充劑加至濕法混合多功能造粒機(jī)中，在攪拌狀態(tài)下依次緩緩加入步驟(1)所得匹伐他汀鈣混合粉和全部或部分崩解劑，混合均勻(崩解劑可以全部加到濕顆粒中，此時(shí)在制劑領(lǐng)域通常稱為內(nèi)加法，還可以將其一部分加到濕顆粒中(內(nèi)加)，另一部分加到干顆粒中(外加)，例如可將處方量的30～70％的崩解劑在制備濕顆粒時(shí)加入而剩余的崩解劑在終混時(shí)加入)；(3)在攪拌狀態(tài)下向濕法混合多功能造粒機(jī)內(nèi)的物料中噴入另外配制的粘合劑溶液以進(jìn)行濕法制粒；(4)將濕顆粒轉(zhuǎn)移到烘箱中鼓風(fēng)干燥或者轉(zhuǎn)移到流化床中流化干燥，直至顆粒的干燥失重小于5％，用篩整粒，得干顆粒，加入余量潤(rùn)滑劑和任選的余量崩解劑，混合均勻，壓片，即得。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀鈣片劑藥物組合物每片中包括匹伐他汀鈣0.5～5mg，例如每片中包括匹伐他汀鈣1～4mg，例如每片中包括匹伐他汀鈣1mg、2mg、3mg、4mg。在本發(fā)明中所述的匹伐他汀鈣是其無(wú)水物或者是其五水合物。在本發(fā)明上述制備方法的步驟中，雖然其描述的具體步驟在某些細(xì)節(jié)上或者語(yǔ)言描述上與下文具體實(shí)施方式部分的制備例中所描述的步驟有所區(qū)別，然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明全文的詳細(xì)公開(kāi)完全可以概括出以上所述方法步驟。本發(fā)明的任一方面的任一實(shí)施方案，可以與本發(fā)明其它任一實(shí)施方案進(jìn)行組合，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實(shí)施方案中，任一技術(shù)特征可以適用于本發(fā)明其它任一實(shí)施方案中的該技術(shù)特征，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。下面對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文，并且如果這些文獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時(shí)，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對(duì)這些術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)作更詳盡的說(shuō)明和解釋，提及的術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。本發(fā)明所用的匹伐他汀鈣，可以指其無(wú)水物或者水合物例如五水合物，在本發(fā)明的具體實(shí)例中，如未特別說(shuō)明，是指其無(wú)水物。本發(fā)明所用的乳糖可以指其無(wú)水物或者水合物例如一水合物，在本發(fā)明的具體實(shí)例中，如未特別說(shuō)明，是指其無(wú)水物。本發(fā)明提供的匹伐他汀鈣片劑藥物組合物呈片劑形式其適用于高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥。在使用前應(yīng)當(dāng)注意，使用本藥之前應(yīng)進(jìn)行充分檢查，確診是高膽固醇癥或家族性高膽固醇癥后，才能使用。對(duì)于家族性高膽固醇癥中的同型結(jié)合子患者缺少治療經(jīng)驗(yàn)，臨床上判定治療無(wú)效后，方可將本藥作為低密度脂蛋白非藥物療法的一個(gè)輔助用藥。通常來(lái)講，成人每次服用1～2mg匹伐他汀鈣，每天1次，飯后口服。根據(jù)年齡、病情可以酌情增減藥量，低密度脂蛋白值下降不明顯時(shí)，可以考慮增加藥量，每天的最大用藥量為4mg。注意：障礙患者首次服藥劑量由1mg/天開(kāi)始，每天最大藥量為2mg。隨著給藥量增加，可能會(huì)出現(xiàn)橫紋肌溶解癥，因此在增大給藥量時(shí)，要注意觀察ck值是否上升，尿中是否出現(xiàn)肌球素，肌肉痛或乏力感等橫紋肌溶解的前期癥狀。匹伐他汀鈣是通過(guò)拮抗性抑制合成膽固醇途徑所必須的限速酶－h(huán)mg-coa還原酶，從而阻止肝臟內(nèi)膽固醇的合成。其結(jié)果促進(jìn)了肝臟內(nèi)的ldl受體表達(dá)，使從血中到肝臟的ldl攝取增加，因此血漿總膽固醇下降。另外，由于肝臟內(nèi)持續(xù)的膽固醇合成障礙，也導(dǎo)致了向血液中分泌的vldl減少，從而血漿中的甘油三酯下降。hmg-coa還原酶的抑制作用：匹伐他汀鈣在利用大鼠的肝微粒體的試驗(yàn)中，對(duì)hmg-coa還原酶具有拮抗性的阻斷作用，阻斷作用的ic50值為6.8nm(體外試驗(yàn))。膽固醇的合成抑制作用：匹伐他汀鈣在利用人肝癌由來(lái)細(xì)胞(hepg2)的試驗(yàn)中，在一定濃度下對(duì)于膽固醇合成有抑制作用(體外試驗(yàn))。另外，經(jīng)口給藥的肝臟抑制膽固醇的合成作用是有選擇性的(大鼠)。降血脂作用：口服匹伐他汀鈣可顯著降低血漿中的總膽固醇和甘油三酯(狗、豚鼠)。抑制脂質(zhì)蓄積和內(nèi)膜肥厚的作用：匹伐他汀鈣可以抑制載有氧化的ldl巨嗜細(xì)胞(小鼠單球由來(lái)株細(xì)胞)內(nèi)膽甾醇酯的蓄積(體外試驗(yàn))。另外，經(jīng)口服給藥對(duì)于頸動(dòng)脈磨損的模型也有明顯的抑制內(nèi)膜肥厚的作用(兔子)。匹伐他汀鈣的藥理作用機(jī)制主要體現(xiàn)為兩個(gè)方面：(1)ldl受體表達(dá)的促進(jìn)作用：匹伐他汀鈣對(duì)于hepg2細(xì)胞的ldl受體mrna的表達(dá)起促進(jìn)作用，增加ldl的結(jié)合量，攝取量，apob的分解量(體外試驗(yàn))。另外，口服時(shí)，與用量正相關(guān)地促進(jìn)ldl受體的表達(dá)(豚鼠)；(2)vldl分泌降低作用：口服匹伐他汀鈣，可明顯地降低vldl-甘油三酯的分泌(豚鼠)。匹伐他汀鈣的藥代動(dòng)力學(xué)已有充分的研究。國(guó)外健康成人的體內(nèi)動(dòng)態(tài)方面：(1)單次口服給藥的血藥濃度：國(guó)外文獻(xiàn)資料顯示，日本健康成年男子各6名空腹單次口服匹伐他汀鈣2mg、4mg時(shí)，血漿中主要存在原形藥物和其主要代謝產(chǎn)物內(nèi)酯體；2mg給藥后的原形藥物的藥代動(dòng)力參數(shù)如下表所示；食物對(duì)于原形藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響為：餐后單次給藥和空腹單次給藥相比，出現(xiàn)tmax延遲和cmax的下降，但餐前和餐后給藥的auc無(wú)明顯差異；tmax(h)cmax(ng/ml)auc(ng·h/ml)空腹0.826.158.8餐后1.816.854.3(2)重復(fù)口服給藥的血藥濃度：國(guó)外文獻(xiàn)資料顯示，日本6名健康成年男子早餐后每日一次口服匹伐他汀鈣4mg，連續(xù)7日重復(fù)給藥，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下表所示，重復(fù)給藥引起的變動(dòng)很小，t1/2約為11小時(shí)；另外，高齡者6名與非高齡者5名每日一次連續(xù)5天口服匹伐他汀鈣2mg時(shí)，兩組的藥代參數(shù)無(wú)明顯差異；(3)與環(huán)孢素合并用藥時(shí)的血藥濃度(國(guó)外數(shù)據(jù))：6名健康成年男子1日1次連續(xù)6天口服匹伐他汀鈣2mg，第6天匹伐他汀鈣給藥前1小時(shí)，單次口服給藥環(huán)孢素2mg/kg，血漿中濃度auc增加到4.6倍，cmax增加到6.6倍；(4)與貝特類藥物合并用藥時(shí)的血藥濃度(國(guó)外數(shù)據(jù)，非日本人)：24名健康成人1日1次連續(xù)6天口服匹伐他汀鈣4mg，從第8天開(kāi)始與非諾貝特和吉非羅齊合并用藥7天，血漿中濃度(auc)非諾貝特增加到1.2倍，吉非羅齊增加到1.4倍。國(guó)內(nèi)健康成人的體內(nèi)動(dòng)態(tài)方面：(1)單次口服給藥的血藥濃度：中國(guó)健康成人的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，本品1mg、2mg、4mg單次空腹口服后(n＝10)吸收迅速，吸收程度隨劑量增加而成比例增加(在1～4mg劑量范圍內(nèi)符合線性藥代動(dòng)力學(xué)特征)；餐后單次給藥和空腹單次給藥相比(n＝10)，出現(xiàn)tmax延遲和cmax下降，但空腹和餐后給藥的auc無(wú)明顯差異；與日本人藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相比，本品的tmax和cmax無(wú)明顯差異，auc較高；食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響與國(guó)外(日本)文獻(xiàn)報(bào)道一致；(2)重復(fù)口服給藥的血藥濃度：中國(guó)健康成人的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，本品2mg一日一次早餐后服用(n＝10)，連續(xù)7天，藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯改變，未見(jiàn)藥物蓄積現(xiàn)象。肝功能障礙者的體內(nèi)動(dòng)態(tài)方面(國(guó)外資料)：(1)肝硬化患者(非日本人數(shù)據(jù))：肝硬化患者12名和健康成人6名單次口服匹伐他汀鈣2mg時(shí)，血漿中濃度與健康成人相比，child-pughgradea患者的cmax為健康成人的1.3倍，auc為1.6倍，child-pughgradeb患者的cmax為健康成人的2.7倍，auc為3.9倍；(2)脂肪肝：肝功能障礙者(脂肪肝)6名與肝功能正常者6名1日1次連續(xù)7天口服匹伐他汀鈣2mg，對(duì)藥物動(dòng)態(tài)的影響很小。尿中排泄(國(guó)外數(shù)據(jù))方面：健康成年男性各6名分別單次口服匹伐他汀鈣2mg、4mg，尿中的藥物排泄率很低，原形藥物不到0.6％，內(nèi)酯體不到1.3％，總計(jì)不到2％；健康成年男性6名連續(xù)7天每日一次口服匹伐他汀鈣4mg，尿中原形藥物和內(nèi)酯體的排泄率從第1次給藥到第7天給藥沒(méi)有增加，并隨著停止給藥而迅速減少。匹伐他汀鈣的代謝方面，匹伐他汀鈣在體內(nèi)通過(guò)環(huán)化為內(nèi)酯體，側(cè)鏈的β氧化，喹啉環(huán)的羥基化和葡萄糖醛酸或氨基乙磺酸內(nèi)聚化等方法進(jìn)行代謝，主要通過(guò)糞便排泄(大鼠，狗)；在人體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)血中有原形藥物和其主要代謝產(chǎn)物內(nèi)酯體，其他代謝產(chǎn)物如丙酸的衍生物，8-羥基化體只發(fā)現(xiàn)極少量的存在；同樣尿中也只發(fā)現(xiàn)極少量的原形藥物，內(nèi)酯體、脫氫內(nèi)酯體、8-羥基化體和它們的內(nèi)聚體。有關(guān)藥物代謝酶的研究表明，匹伐他汀鈣在采用人肝微粒體的代謝試驗(yàn)中，只有很少被代謝，主要由cyp2c9產(chǎn)生8位羥基體(體外試驗(yàn))；在對(duì)于cypf分子種類的模型基質(zhì)的抑制試驗(yàn)中，cyp2c9的基質(zhì)甲苯磺丁脲，cyp3a4的基質(zhì)睪酮的代謝沒(méi)有影響(體外試驗(yàn))。血漿蛋白結(jié)合率的研究表明，匹伐他汀鈣血漿蛋白結(jié)合率很高，在人血漿及4％人血清白蛋白中的結(jié)合率為99.5～99.6％，在0.06％人α1酸性糖蛋白中的結(jié)合率為94.3％～94.9％(體外試驗(yàn))。本發(fā)明提供的匹伐他汀鈣片劑藥物組合物呈現(xiàn)優(yōu)異的藥學(xué)性質(zhì)。例如，如本發(fā)明上下文所記載的，本發(fā)明片劑呈現(xiàn)優(yōu)異的含量均勻性，制備過(guò)程中不會(huì)造成明顯的活性成分損失；此外，還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)本發(fā)明方法和/或配方制備的匹伐他汀鈣片劑藥物組合物，其具有優(yōu)異的化學(xué)穩(wěn)定性例如以特殊雜質(zhì)增長(zhǎng)速度表征的化學(xué)穩(wěn)定性。上述技術(shù)效果是現(xiàn)有技術(shù)根本無(wú)法預(yù)見(jiàn)的。具體實(shí)施方式通過(guò)下面的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實(shí)施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種變化和修飾。本發(fā)明對(duì)試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描述。雖然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。下面的各種試驗(yàn)中，可以以每1mg匹伐他汀鈣的量列明，其余各組分與此量呈相應(yīng)比例；但在實(shí)際制備片劑時(shí)，每批次總物料的投料量至少是10kg的量。在壓片時(shí)，可以根據(jù)情況壓制成每片含有活性成分1mg、2mg、或4mg，或者一批片劑制備中一部分壓制成每片含有活性成分1mg、一部分壓制成2mg、一部分壓制成4mg，在未特別注明的情況下，以每片含有活性成分1mg的規(guī)格壓片。在下面制備片劑時(shí)，如未另外說(shuō)明，使用的匹伐他汀鈣是其無(wú)水物。片劑性能的評(píng)價(jià)方法：1、活性成分的含量測(cè)定方法：照日本藥典第jpxvii版(英文版，officialmonographs/pitavastatincalciumtablets部分，第1425頁(yè))收載的“pitavastatincalciumtablets”項(xiàng)下含量測(cè)定方法，即其中第1426頁(yè)右欄的“assay”部分所載的方法，采用該hplc法測(cè)定各種物料(例如包衣片、素片、終混顆粒干燥顆粒等物料)中活性成分匹伐他汀鈣的含量。經(jīng)測(cè)定，下文實(shí)施例1-實(shí)施例8、實(shí)施例11-實(shí)施例15、實(shí)施例9所得全部片劑(包括它們的素片和包衣片)以及市售片劑，其每片中的活性成分含量均在標(biāo)示量(即理論投料量)的98～102％范圍內(nèi)，均符合其標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定95～105％范圍內(nèi)。全部片劑(包括它們的素片和包衣片)，照本發(fā)明所述40℃6月處置，測(cè)定由此處置后活性成分的殘余率，結(jié)果顯示各批樣品均在93～98％范圍內(nèi)，例如實(shí)施例1-實(shí)施例8、實(shí)施例13、實(shí)施例15、實(shí)施例9所得全部片劑以及市售片劑殘余率均在96～98％范圍內(nèi)，實(shí)施例11、實(shí)施例12、實(shí)施例14的全部片劑殘余率均在92～94％范圍內(nèi)，均符合一般要求殘余率大于90％的要求，但是明顯的仍然存在差異，例如穩(wěn)定劑不在步驟(1)中添加的實(shí)施例14片劑活性成分含量降低明顯。2、有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法：照日本藥典第jpxvii版(英文版，officialmonographs/pitavastatincalciumtablets部分，第1425頁(yè))收載的“pitavastatincalciumtablets”項(xiàng)下含量測(cè)定方法，即其中第1425頁(yè)右欄的“purityrelatedsubstances”部分所載的方法，采用該hplc法測(cè)定各種物料(例如包衣片、素片、終混顆粒干燥顆粒等物料)中有關(guān)物質(zhì)的量。根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)的方法，用面積百分?jǐn)?shù)法計(jì)算各峰的量，對(duì)匹伐他汀鈣片劑通常要求：樣品溶液色譜圖中相對(duì)于匹伐他汀鈣的相對(duì)保留時(shí)間約1.1處(此雜質(zhì)在本發(fā)明中可稱為rrt1.1雜質(zhì))和約1.7(此雜質(zhì)在本發(fā)明中可稱為rrt1.7雜質(zhì))處的峰各自小于0.5％，除匹伐他汀鈣和上述兩峰外的其它色譜峰的量分別小于0.1％，除匹伐他汀鈣外全部峰的總量小于1.5％。需要說(shuō)明的是，不同的色譜方法在測(cè)定有關(guān)物質(zhì)時(shí)，其結(jié)果可能是不同的，原因在于不同方法的色譜分離效率的不同，例如某些雜質(zhì)在某些方法中可能與主成峰重疊或者多個(gè)雜質(zhì)重疊，從而導(dǎo)致重疊的雜質(zhì)峰不能檢測(cè)到。經(jīng)測(cè)定，下文實(shí)施例1-實(shí)施例8、實(shí)施例11-實(shí)施例15、實(shí)施例9所得全部片劑(包括它們的素片和包衣片)以及市售匹伐他汀鈣片(h20140937，興和產(chǎn))，其有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果均符合上述日本藥典的規(guī)定，即rrt1.1雜質(zhì)和rrt1.7雜質(zhì)均小于0.5％、其它雜質(zhì)均小于0.1％、總雜質(zhì)均小于1.5％。例如全部片劑(它們大多數(shù)是用同一批原料藥制備得到)在制得后經(jīng)測(cè)定，rrt1.1雜質(zhì)均在0.13～0.16％范圍內(nèi)、rrt1.7雜質(zhì)均在0.08～0.11％范圍內(nèi)，其它雜質(zhì)均小于0.03％，總雜質(zhì)均小于0.5％，并且各種片劑樣品之間未見(jiàn)明顯的差異。使實(shí)施例1-實(shí)施例8、實(shí)施例11-實(shí)施例15、實(shí)施例9所得全部片劑(包括它們的素片和包衣片)以及市售匹伐他汀鈣片經(jīng)歷本發(fā)明所述40℃6月處置，測(cè)定由此處置前后有關(guān)物質(zhì)的變化情況，結(jié)果顯示，各種片劑的rrt1.1雜質(zhì)和其它雜質(zhì)未見(jiàn)明顯變化，例如全部片劑樣品在此6月處置后rrt1.1雜質(zhì)增加百分?jǐn)?shù)(％)均在41～73％范圍內(nèi)，其它雜質(zhì)增加百分?jǐn)?shù)(％)均在28～54％范圍內(nèi)；但是，不同片劑在rrt1.7雜質(zhì)增加方面呈現(xiàn)顯著的不同，并且這種由于rrt1.7雜質(zhì)的不同增加速度還引發(fā)總雜質(zhì)增加量的的不同(從總雜質(zhì)增加量講，其基本上是rrt1.1雜質(zhì)+rrt1.7雜質(zhì)+其它雜質(zhì)三類之和，因此不同片劑樣品中總雜質(zhì)增加量方面的差異主要是rrt1.7雜質(zhì)貢獻(xiàn)的)，具體的說(shuō)，實(shí)施例1-實(shí)施例8及市售片劑的rrt1.7雜質(zhì)增加百分?jǐn)?shù)(％)均在203～284％范圍內(nèi)，實(shí)施例11-實(shí)施例15的rrt1.7雜質(zhì)增加百分?jǐn)?shù)(％)均在321～407％范圍內(nèi)，實(shí)施例9的rrt1.7雜質(zhì)增加百分?jǐn)?shù)(％)均在52～84％范圍內(nèi)。在本發(fā)明的補(bǔ)充試驗(yàn)中，參照實(shí)施例9不同的僅是將其中的枸櫞酸鈉改為枸櫞酸或者酒石酸鈉，所得片劑同樣地經(jīng)40℃6月處置后，發(fā)現(xiàn)除了rrt1.7雜質(zhì)增加速度不同于實(shí)施例9片劑外，其它雜質(zhì)變化情況均與實(shí)施例9相同或相近，這些未用枸櫞酸鈉而改用其它物質(zhì)的片劑，它們的rrt1.7雜質(zhì)增加百分?jǐn)?shù)(％)均在227～276％范圍內(nèi)，這表明枸櫞酸鈉對(duì)于抑制片劑中rrt1.7雜質(zhì)增長(zhǎng)速度是有益的。需要指出的是，雖然實(shí)施例1-實(shí)施例8以及實(shí)施例11-實(shí)施例15這些片劑的rrt1.7雜質(zhì)在6個(gè)月后未超過(guò)0.5％，主要由其貢獻(xiàn)的總雜質(zhì)在6月后亦未超過(guò)1.5％，但是這種結(jié)果仍然是非常危險(xiǎn)的，原因在于如果所用的原料中rrt1.7雜質(zhì)偏高或者其它原因?qū)е轮瞥傻钠瑒┰诔跏紶顟B(tài)下就有較高量的rrt1.7雜質(zhì)，即片劑中的基礎(chǔ)rrt1.7雜質(zhì)含量就偏高的話，片劑在長(zhǎng)期貯藏后此rrt1.7雜質(zhì)就容易突破標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定小于0.5％的規(guī)定。3、片劑中活性成分的含量均勻度：照《中國(guó)藥典》2015年版四部“0941含量均勻度檢查法”中的規(guī)范進(jìn)行測(cè)定，每個(gè)片劑中匹伐他汀鈣的含量照本發(fā)明上述“活性成分的含量測(cè)定方法”測(cè)定，并以a+2.2s所得結(jié)果與15.0比較，a+2.2s≤15.0則片劑含量均勻度合格，并且a+2.2s值越小越好。以測(cè)定，實(shí)施例1-實(shí)施例8、實(shí)施例11-實(shí)施例15、實(shí)施例9所得全部片劑(均以它們的素片進(jìn)行測(cè)定)，這些片劑的a+2.2s均小于15，均符合藥典的一般規(guī)定，但是各片劑之間仍然存在明顯的差異。具體是，實(shí)施例1-實(shí)施例8以及實(shí)施例9所得全部片劑它們的a+2.2s值均在2.3～3.6范圍內(nèi)；但是實(shí)施例11-實(shí)施例15所得全部片劑它們的a+2.2s值均在9.1～11.6范圍內(nèi)，這些片劑與實(shí)施例1-實(shí)施例8以及實(shí)施例9片劑在a+2.2s值方面的差別與本發(fā)明“含量偏移”中所發(fā)現(xiàn)的結(jié)果具有明顯的相關(guān)性。4、片劑中活性成分的溶出度：照日本藥典第jpxvii版(英文版，officialmonographs/pitavastatincalciumtablets部分，第1425頁(yè))收載的“pitavastatincalciumtablets”項(xiàng)下溶出度測(cè)定方法，即其中第1426頁(yè)左欄的“dissolution”部分所載的方法測(cè)定。根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)的方法，對(duì)匹伐他汀鈣片劑在900ml水中漿法50轉(zhuǎn)/min經(jīng)15min的溶出量通常要求大于85％。照上述方法測(cè)定實(shí)施例1-實(shí)施例8、實(shí)施例11-實(shí)施例15、實(shí)施例9所得全部片劑以及市售片劑，結(jié)果顯示，實(shí)施例1-實(shí)施例8、實(shí)施例13-實(shí)施例15、實(shí)施例9所得全部片劑以及市售片劑在900ml水中漿法50轉(zhuǎn)/min經(jīng)15min的溶出度均在93～97％范圍內(nèi)；而實(shí)施例11-實(shí)施例12所得全部片劑以及市售片劑在900ml水中漿法50轉(zhuǎn)/min經(jīng)15min的溶出度均在77～89％范圍內(nèi)，例如實(shí)施例11和實(shí)施例12的溶出度均在79～83％范圍內(nèi)(不同溶出度測(cè)定方法/條件會(huì)導(dǎo)致同一產(chǎn)品的溶出度不同，這是該結(jié)果與文獻(xiàn)結(jié)果不一致的可能原因)；5、穩(wěn)定性處置：將片劑在模擬上市的密封包裝條件下，置40℃溫度下放置6個(gè)月(此過(guò)程在本發(fā)明中可稱為穩(wěn)定性處置或稱為40℃6月處置)，測(cè)定在0月時(shí)的相關(guān)參數(shù)(該0月值通常等于片劑制成后測(cè)定的值)以及在6月時(shí)的相關(guān)參數(shù)，對(duì)相關(guān)參數(shù)0月和6月值進(jìn)行比較，以評(píng)價(jià)片劑的穩(wěn)定性。經(jīng)此40℃6月處置，可以比較經(jīng)此處置前后活性成分含量變化、有關(guān)物質(zhì)測(cè)定所得個(gè)別雜質(zhì)或總雜質(zhì)變化的情況，來(lái)評(píng)價(jià)片劑經(jīng)此模擬市售條件下有效期內(nèi)的穩(wěn)定性。對(duì)于活性成分含量變化，可以使用活性成分的殘余率來(lái)表征，即：殘余率(％)＝[6月含量÷0月含量]×100％對(duì)于個(gè)別雜質(zhì)或總雜質(zhì)變化的情況，可以使用該雜質(zhì)或多個(gè)雜質(zhì)的增加百分?jǐn)?shù)來(lái)表征，即：增加百分?jǐn)?shù)(％)＝[(6月雜質(zhì)含量—0月雜質(zhì)含量)÷0月雜質(zhì)含量]×100％6、含量偏移：在片劑進(jìn)行壓片時(shí)，終混干顆粒物料在飼料斗中漸漸減少，測(cè)定壓片初始時(shí)主體顆粒中的活性成分含量(以h1表示)、壓片終了前主體顆粒中的活性成分含量(以h2表示)、壓片完成后飼料斗內(nèi)壁表面提取的粉末中的活性成分含量(以h3表示)。理論上講，理想狀態(tài)太，h1、h2、h3三者應(yīng)該是相同的，然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在制備匹伐他汀鈣片劑時(shí)，相對(duì)于h1而言，h2經(jīng)常會(huì)有偏低而h3經(jīng)常會(huì)偏高，這種含量偏移是不希望發(fā)生的，可以采用偏移值r表示，r＝h3÷h2，該r值越接近于1是越理想的，越偏離1越不理想，當(dāng)呈現(xiàn)上述現(xiàn)象時(shí)r會(huì)大于1。在片劑制備過(guò)程中，照上述方法測(cè)定實(shí)施例1-實(shí)施例8、實(shí)施例11-實(shí)施例15、實(shí)施例9中的r值，結(jié)果顯示實(shí)施例1-實(shí)施例8以及實(shí)施例9中在制備全部片劑時(shí)r值均在1.07～1.18范圍內(nèi)，而實(shí)施例11-實(shí)施例15中在制備全部片劑時(shí)r值均在2.33～3.64范圍內(nèi)，顯示活性成分有明顯的工藝遷移，這種明顯的含量偏移會(huì)造成片劑含量不均勻，并且這種結(jié)果與本文所測(cè)定的含量均勻度結(jié)果是吻合的?？梢钥吹剑M管上述實(shí)施例1-實(shí)施例8以及實(shí)施例9工藝在r值方面呈現(xiàn)優(yōu)良效果，然而在實(shí)施例15中發(fā)現(xiàn)當(dāng)將其中的硬脂酸鎂替換為滑石粉、微粉硅膠或聚乙二醇6000這些常用潤(rùn)滑劑時(shí)，卻不能實(shí)現(xiàn)r值低于1.2的效果，這表明為避免含量偏移而使用硬脂酸鎂是必須的。另外，可以看到，如實(shí)施例13和實(shí)施例14所示的，潤(rùn)滑劑和穩(wěn)定劑的加入時(shí)機(jī)對(duì)于實(shí)現(xiàn)r值低于1.2的效果也是必須的。從本發(fā)上下文可見(jiàn)，當(dāng)進(jìn)行濕法制粒時(shí)，使用烘箱干燥和流化床干燥對(duì)于各項(xiàng)結(jié)果無(wú)影響。實(shí)施例1：制備匹伐他汀鈣片劑片芯處方：匹伐他汀鈣1mg、乳糖101.4mg、低取代羥丙基纖維素12mg、羥丙基甲基纖維素(2910)2mg、硅酸鎂鋁2.4mg、硬脂酸鎂1.2mg；片芯制法：(1)使匹伐他汀鈣與穩(wěn)定劑和部分潤(rùn)滑劑(其量是匹伐他汀鈣量的8％)一起預(yù)先混合并粉碎成可通過(guò)100目的細(xì)粉，得到匹伐他汀鈣混合粉；其余物料各自分別粉碎成可通過(guò)80目的細(xì)粉，備用；(2)將填充劑加至濕法混合多功能造粒機(jī)中，在攪拌狀態(tài)下依次緩緩加入步驟(1)所得匹伐他汀鈣混合粉和全部或部分崩解劑(加入40％)，混合均勻；(3)在攪拌狀態(tài)下向濕法混合多功能造粒機(jī)內(nèi)的物料中噴入另外配制的粘合劑溶液(溶劑為水，濃度4％)以進(jìn)行濕法制粒；(4)將濕顆粒轉(zhuǎn)移到烘箱中55～60℃鼓風(fēng)干燥，直至顆粒的干燥失重小于3％，用20目篩整粒，得干顆粒，加入余量潤(rùn)滑劑和余量崩解劑，混合均勻，壓片(終混顆粒分成三份，采用不同壓片沖模分別壓制成每片含有活性成分1mg、2mg、4mg不同規(guī)格的片)，即得片芯或素片。包衣：包衣材料包括羥丙基甲基纖維素15重量份、聚乙二醇3重量份、滑石粉1重量份、二氧化鈦1重量份、三氧化二鐵0.2重量份，用水配制成固形物濃度5％的包衣液。用此包衣液對(duì)片芯包衣，包衣增重3％。實(shí)施例2：制備匹伐他汀鈣片劑片芯處方：匹伐他汀鈣1mg、乳糖120mg、低取代羥丙基纖維素4mg、羥丙基甲基纖維素(1828)5mg、硅酸鎂鋁0.5mg、硬脂酸鎂3mg；片芯制法：(1)使匹伐他汀鈣(用其五水合物，投料量折算成匹伐他汀鈣計(jì))與穩(wěn)定劑和部分潤(rùn)滑劑(其量是匹伐他汀鈣量的9％)一起預(yù)先混合并粉碎成可通過(guò)100目的細(xì)粉，得到匹伐他汀鈣混合粉；其余物料各自分別粉碎成可通過(guò)80目的細(xì)粉，備用；(2)將填充劑加至濕法混合多功能造粒機(jī)中，在攪拌狀態(tài)下依次緩緩加入步驟(1)所得匹伐他汀鈣混合粉和全部或部分崩解劑(加入60％)，混合均勻；(3)在攪拌狀態(tài)下向濕法混合多功能造粒機(jī)內(nèi)的物料中噴入另外配制的粘合劑溶液(溶劑為30％乙醇水溶液，濃度2％)以進(jìn)行濕法制粒；(4)將濕顆粒轉(zhuǎn)移到烘箱中40～45℃鼓風(fēng)干燥，直至顆粒的干燥失重小于4％，用18目篩整粒，得干顆粒，加入余量潤(rùn)滑劑和余量崩解劑，混合均勻，壓片，即得片芯或素片。包衣：歐巴代y-1-7000，用水配制成固形物濃度4％的包衣液。用此包衣液對(duì)片芯包衣，包衣增重4％。實(shí)施例3：制備匹伐他汀鈣片劑片芯處方：匹伐他汀鈣1mg、乳糖(一水合物)40mg、低取代羥丙基纖維素20mg、羥丙基甲基纖維素(2208)0.5mg、硅酸鎂鋁5mg、硬脂酸鎂0.3mg；片芯制法：(1)使匹伐他汀鈣與穩(wěn)定劑和部分潤(rùn)滑劑(其量是匹伐他汀鈣量的6％)一起預(yù)先混合并粉碎成可通過(guò)100目的細(xì)粉，得到匹伐他汀鈣混合粉；其余物料各自分別粉碎成可通過(guò)80目的細(xì)粉，備用；(2)將填充劑加至濕法混合多功能造粒機(jī)中，在攪拌狀態(tài)下依次緩緩加入步驟(1)所得匹伐他汀鈣混合粉和全部或部分崩解劑(加入30％)，混合均勻；(3)在攪拌狀態(tài)下向濕法混合多功能造粒機(jī)內(nèi)的物料中噴入另外配制的粘合劑溶液(溶劑為50％乙醇水溶液，濃度1％)以進(jìn)行濕法制粒；(4)將濕顆粒轉(zhuǎn)移到烘箱中50～55℃鼓風(fēng)干燥，直至顆粒的干燥失重小于3％，用16目篩整粒，得干顆粒，加入余量潤(rùn)滑劑和余量崩解劑，混合均勻，壓片，即得片芯或素片。包衣：歐巴代y-1-7027，用水配制成固形物濃度5％的包衣液。用此包衣液對(duì)片芯包衣，包衣增重4％。實(shí)施例4：制備匹伐他汀鈣片劑片芯處方：匹伐他汀鈣1mg、乳糖45mg、低取代羥丙基纖維素10mg、羥丙基甲基纖維素(2906)0.75mg、硅酸鎂鋁3mg、硬脂酸鎂0.5mg；片芯制法：(1)使匹伐他汀鈣與穩(wěn)定劑和部分潤(rùn)滑劑(其量是匹伐他汀鈣量的5％)一起預(yù)先混合并粉碎成可通過(guò)100目的細(xì)粉，得到匹伐他汀鈣混合粉；其余物料各自分別粉碎成可通過(guò)80目的細(xì)粉，備用；(2)將填充劑加至濕法混合多功能造粒機(jī)中，在攪拌狀態(tài)下依次緩緩加入步驟(1)所得匹伐他汀鈣混合粉和全部或部分崩解劑(加入70％)，混合均勻；(3)在攪拌狀態(tài)下向濕法混合多功能造粒機(jī)內(nèi)的物料中噴入另外配制的粘合劑溶液(溶劑為40％乙醇水溶液，濃度5％)以進(jìn)行濕法制粒；(4)將濕顆粒轉(zhuǎn)移到烘箱中45～55℃鼓風(fēng)干燥，直至顆粒的干燥失重小于4％，用20目篩整粒，得干顆粒，加入余量潤(rùn)滑劑和余量崩解劑，混合均勻，壓片，即得片芯或素片。包衣：包衣材料包括羥丙基甲基纖維素15重量份、聚乙二醇5重量份、滑石粉1重量份、二氧化鈦1重量份、三氧化二鐵0.2重量份，用水配制成固形物濃度7％的包衣液。用此包衣液對(duì)片芯包衣，包衣增重2％。實(shí)施例5：制備匹伐他汀鈣片劑片芯處方：匹伐他汀鈣1mg、乳糖90mg、低取代羥丙基纖維素5mg、聚維酮(k30)2.5mg、硅酸鎂鋁1mg、硬脂酸鎂1.5mg；片芯制法：(1)使匹伐他汀鈣與穩(wěn)定劑和部分潤(rùn)滑劑(其量是匹伐他汀鈣量的10％)一起預(yù)先混合并粉碎成可通過(guò)100目的細(xì)粉，得到匹伐他汀鈣混合粉；其余物料各自分別粉碎成可通過(guò)80目的細(xì)粉，備用；(2)將填充劑加至濕法混合多功能造粒機(jī)中，在攪拌狀態(tài)下依次緩緩加入步驟(1)所得匹伐他汀鈣混合粉和全部崩解劑(加入100％)，混合均勻；(3)在攪拌狀態(tài)下向濕法混合多功能造粒機(jī)內(nèi)的物料中噴入另外配制的粘合劑溶液(溶劑為80％乙醇水溶液，濃度4％)以進(jìn)行濕法制粒；(4)將濕顆粒轉(zhuǎn)移到烘箱中50～60℃鼓風(fēng)干燥，直至顆粒的干燥失重小于5％，用20目篩整粒，得干顆粒，加入余量潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片，即得片芯或素片。包衣：包衣材料包括羥丙基甲基纖維素12重量份、聚乙二醇2重量份、滑石粉1重量份、二氧化鈦1重量份、三氧化二鐵0.2重量份，用水配制成固形物濃度5％的包衣液。用此包衣液對(duì)片芯包衣，包衣增重4％。實(shí)施例6：制備匹伐他汀鈣片劑分別參照實(shí)施例1的配方和制法，不同的僅是將其中硅酸鎂鋁改為等量的偏硅酸鎂鋁，得到5種規(guī)格為匹伐他汀鈣1mg/片的片劑。實(shí)施例7：制備匹伐他汀鈣片劑分別參照實(shí)施例1、2、3的配方和制法，不同的僅是將其中乳糖改為等量的微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉或磷酸鈣，得到3種規(guī)格為匹伐他汀鈣1mg/片的片劑；分別參照實(shí)施例1的配方和制法，不同的僅是將其中乳糖改為等量的乳糖、微晶纖維素、磷酸三鈣三者以重量比3：2：10比例的混合物，得到規(guī)格為匹伐他汀鈣1mg/片的片劑；分別參照實(shí)施例2的配方和制法，不同的僅是將其中乳糖改為等量的微晶纖維素、磷酸三鈣二者以重量比5∶10比例的混合物，得到規(guī)格為匹伐他汀鈣1mg/片的片劑；分別參照實(shí)施例5的配方和制法，不同的僅是將其中乳糖改為等量的乳糖、磷酸三鈣二者以重量比6∶10比例的混合物，得到規(guī)格為匹伐他汀鈣1mg/片的片劑。實(shí)施例8：制備匹伐他汀鈣片劑分別參照實(shí)施例4、5的配方和制法，不同的僅是將其中低取代羥丙基纖維素改為等量的交聯(lián)聚維酮-xl或羧甲基淀粉鈉，得到2種規(guī)格為匹伐他汀鈣1mg/片的片劑；分別參照實(shí)施例1-5的配方和制法，不同的僅是在制備過(guò)程的步驟(4)中，將制得的濕顆粒轉(zhuǎn)移到流化床干燥機(jī)中，使?jié)耦w粒流化(55～60℃)干燥直至顆粒的干燥失重達(dá)到相應(yīng)參照實(shí)施例的限度以下，得到5種規(guī)格為匹伐他汀鈣1mg/片的片劑；分別參照實(shí)施例9中的參照實(shí)施例1-3的配方和制法，不同的僅是在制備過(guò)程的步驟(4)中，將制得的濕顆粒轉(zhuǎn)移到流化床干燥機(jī)中，使?jié)耦w粒流化(50～55℃)干燥直至顆粒的干燥失重達(dá)到相應(yīng)參照實(shí)施例的限度以下，得到3種規(guī)格為匹伐他汀鈣1mg/片的片劑；實(shí)施例9：制備匹伐他汀鈣片劑分別參照本發(fā)明實(shí)施例1-5，不同的僅是在步驟(1)中與活性成分一起還添加了枸櫞酸鈉(五個(gè)實(shí)例中量分別是匹伐他汀鈣重量的15％、10％、20％、12％、18％)，得到5種片劑(壓制成1mg/片的規(guī)格)。實(shí)施例11：制備匹伐他汀鈣片劑(684c-e1)片芯處方：匹伐他汀鈣1mg、乳糖101.4mg、低取代羥丙基纖維素12mg、羥丙基甲基纖維素(2910)2mg、硅酸鎂鋁2.4mg、硬脂酸鎂1.2mg；片芯制法：將除硬脂酸鎂外的各組分混合，制成均勻的粉末混合物，其中加入適量的純水，將所得混合物攪拌造粒并以制成顆粒，加入硬脂酸鎂，與前述顆粒混合，然后將其壓制成片劑。實(shí)施例12：制備匹伐他汀鈣片劑(300b-e1)片芯處方：匹伐他汀鈣1mg、乳糖50mg、低取代羥丙基纖維素25mg、交聯(lián)聚維酮-xl4mg；5％羥丙基甲基纖維素e50(50％乙醇溶液)19mg、硅酸鎂鋁2.7mg、硬脂酸鎂1mg；制法：將匹伐他汀鈣粉碎過(guò)100目篩后，稱取處方量的匹伐他汀鈣與1/3處方量的硅酸鎂鋁混合均勻后，得混合物一；將處方量的乳糖、微晶纖維素、l-羥丙纖維素和1/2處方量的交聯(lián)聚維酮-xl混合均勻后，得混合物二；將混合物一與混合物二按等量遞加法混合均勻后，得原輔料混合物，將制好的5％羥丙甲纖維素e50(50％乙醇溶液)加入原輔料混合物中，制備成軟材；用20目篩將軟材過(guò)篩兩遍，得濕顆粒；將濕顆粒置于55℃烘箱中鼓風(fēng)干燥，使干燥失重為4％時(shí)，取出用20目整粒，得干顆粒。向干顆粒中添加硬脂酸鎂和剩余的交聯(lián)聚維酮-xl、硅酸鎂鋁，混合均勻；壓片；包衣(同本發(fā)明實(shí)施例1)，包衣增重為1.2％。實(shí)施例13：制備匹伐他汀鈣片劑分別參照本發(fā)明實(shí)施例1-5，不同的僅是在制法中，步驟(1)中不添加潤(rùn)滑劑而是將全部潤(rùn)滑劑在步驟(4)中添加，得到5種片劑(壓制成1mg/片的規(guī)格)。實(shí)施例14：制備匹伐他汀鈣片劑分別參照本發(fā)明實(shí)施例1-5，不同的僅是在制法中，穩(wěn)定劑不是在步驟(1)中添加而是在步驟(2)中添加，得到5種片劑(壓制成1mg/片的規(guī)格)。實(shí)施例15：制備匹伐他汀鈣片劑分別參照本發(fā)明實(shí)施例1-3，不同的僅是分別將其中的潤(rùn)滑劑替換為滑石粉、微粉硅膠和聚乙二醇6000，得到3種片劑(壓制成1mg/片的規(guī)格)。以上所述實(shí)施例僅是為充分說(shuō)明本發(fā)明而所舉的較佳的實(shí)施例，本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。本
技術(shù)領(lǐng)域：
：的技術(shù)人員在本發(fā)明基礎(chǔ)上所作的等同替代或變換，均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明的保護(hù)范圍以權(quán)利要求書(shū)為準(zhǔn)。當(dāng)前第1頁(yè)12當(dāng)前第1頁(yè)12