本申請是申請日為2007年6月29日的、發(fā)明名稱為“自動注射裝置”的、申請?zhí)枮?01310133277.7的發(fā)明專利申請的分案申請，上述申請?zhí)枮?01310133277.7的發(fā)明專利申請是申請日為2007年6月29日的pct/us2007/015095號發(fā)明專利申請的分案申請，該pct申請進(jìn)入中國國家階段獲得的國家申請?zhí)枮?00780024818.5。相關(guān)申請的交叉參考本發(fā)明要求2006年6月30日提交的題為“自動注射裝置”的美國臨時專利申請60/817,849，2006年8月18日提交的題為“自動注射裝置”的美國臨時專利申請60/838,905，2007年2月2日提交的題為“監(jiān)測和治療與tnfα有關(guān)的疾病的方法”的美國臨時專利申請60/899,262，2006年10月6日提交的題為“用于治療節(jié)段性回腸炎的方法和組合物”的美國臨時專利申請60/849967，2007年3月1日提交的題為“用于治療節(jié)段性回腸炎的方法和組合物”的美國臨時專利申請60/904626，2007年3月14日提交的題為“用于治療節(jié)段性回腸炎的方法和組合物”的美國臨時專利申請60/918174，和2006年6月30日提交的美國臨時專利申請60/818231的優(yōu)先權(quán)。以上各優(yōu)先權(quán)文件的內(nèi)容均并入本發(fā)明作為參考。本發(fā)明涉及向患者注射物質(zhì)，例如藥物的一種注射裝置。
背景技術(shù)：
：最常見的給藥途徑之一是利用注射，例如靜脈內(nèi)、皮下或肌肉注射。裝有藥物的注射器被用于注射，這通常由受過訓(xùn)練的醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行。在某些情形，患者接受使用注射器的訓(xùn)練以便能自我注射。另外，某些藥物被配制在預(yù)灌裝的注射器中供患者使用，以避免患者充滿注射器的需要。然而，一些患者可能不喜歡進(jìn)行自我注射，特別是如果患者害怕針頭的話。自動注射裝置為注射器提供了另一種輸送藥物的方法。自動注射裝置已經(jīng)被用來例如在緊急情況下輸送藥物，例如服用腎上腺素以對抗嚴(yán)重的過敏反應(yīng)的作用，例如由食物過敏引起的過敏反應(yīng)。自動注射裝置還被提到用來在心臟病發(fā)作時給予抗心律失常藥物和選擇性溶血栓劑(例如參見美國專利3,910,260、4,004,577、4,689,042、4,755,169和4,795,433)。在例如美國專利3,941,130、4,261,358、5,085,642、5,092,843、5,102,393、5,267,963、6,149,626、6,270,479和6,371,939中，也描述了各種類型的自動注射裝置。一般，先前的自動注射裝置在操作時，先使注射器的針頭向前運動并從保護(hù)性外殼中伸出來，然后起動該注射器以便經(jīng)由針頭射出一定劑量的液體。在對注射器內(nèi)的液體負(fù)載加壓之前先使注射器朝向患者的皮膚運動，以致使針頭暴露，這有助于在進(jìn)行實際注射之前防止液體從針頭中漏出。先前的這些注射裝置有幾個缺點。例如，先前的裝置包括一個暴露的針頭，患者需要將其注射到自身體內(nèi)，這造成大多數(shù)患者的憂慮和擔(dān)心，特別是那些“害怕打針”的患者。先前的裝置對于患者還難以使用、保持不被污染和/或提供準(zhǔn)確劑量的藥物。另外，患有慢性自身免疫病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及老年和機(jī)體殘疾的患者，可能缺乏使用現(xiàn)有的注射裝置的自身施藥生物療法所需要的靈巧性。因此，需要患者能安全使用并有助于患者堅持他們的生物學(xué)治療方案的自我給藥裝置。tnfα抑制劑在治療自身免疫病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎和節(jié)段性回腸炎等方面有效。這些抑制劑，包括諸如抗體和抗體融合蛋白等生物試劑，通常用注射方法給藥。例如，tnfα抑制劑阿達(dá)木單抗(abbottlaboratories，lakecounty，illinois)已作為供患者自我給藥的預(yù)灌裝注射器上市，因此顯示為用改進(jìn)的自動注射注射裝置和方法使用的重要的候選者。發(fā)明概要本發(fā)明提供了向患者施行注射治療的改進(jìn)裝置、其元件和方法。在一項實施方案中，本發(fā)明提供了一種用來從活動地放置在該裝置殼體內(nèi)的注射器的針頭噴射一定劑量流體藥物的自動注射裝置。使用之前，本發(fā)明的注射器處在殼體內(nèi)的后縮位置。在由按動起動按鈕開始的第一操作階段，驅(qū)動裝置推動注射器向殼體近端運動，使注射器的針頭從該近端伸出。在此第一操作階段，當(dāng)該裝置的近端貼靠注射部位時，驅(qū)動裝置使針頭插入使用者皮膚的皮下區(qū)域。在第二操作階段，一個驅(qū)動裝置(它可以是與使針頭插入的驅(qū)動裝置相同或不同的元件)使裝在注射器內(nèi)的流體射入到皮下區(qū)域中。本發(fā)明的自動注射裝置可以用來注射一定劑量的腫瘤壞死因子-α(tnf-α)抑制劑以治療多種疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、節(jié)段性回腸炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎和幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在一項實施方案中，使用者患有其中tnfα起有害作用的疾病，選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、節(jié)段性回腸炎、強直性脊椎炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎和幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該自動注射裝置可包括一個窗口，以便使用者能觀察注射器的內(nèi)容物和/或內(nèi)容物水平面。另外，自動注射裝置可以包含一個指示器以便當(dāng)注射完成時作出指示。還可以提供一個“仿造”或示范訓(xùn)練用的自動注射裝置，用來訓(xùn)練使用者使用該自動注射裝置注射一種物質(zhì)，而不必真正將物質(zhì)注射到使用者體內(nèi)。本發(fā)明提供一種用于將物質(zhì)皮下注射到使用者或患者內(nèi)的自動注射裝置，其中包括一個有第一開口端和第二端的殼體，以活動方式放置在殼體內(nèi)的注射器，該注射器包括一個用來盛放物質(zhì)的筒形部分，與該筒形部分流體連通用來從注射器中噴射物質(zhì)的中空針頭，和用來將筒形部分密封并選擇性地向該物質(zhì)施壓以迫使物質(zhì)流出中空針頭的塞子，一個注射器驅(qū)動元件用來首先使注射器朝向殼體的第一端移動從而使針頭從第一端伸出，并用來隨后向塞子施壓，該注射器驅(qū)動元件包括一個用來向塞子選擇性施壓的加壓器、一個可壓縮的膨脹的中央部分，和處在該注射器驅(qū)動元件的第二端和該可壓縮的膨脹的中央部分之間的凸緣，以及用來向注射器驅(qū)動元件施加朝向殼體第一開口端的偏壓第一偏壓裝置，該第一偏壓裝置布置在注射器驅(qū)動元件的凸緣和殼體的第二端之間。在一項實施方案中，該自動注射裝置還包括一個安置在殼體上的起動按鈕，用來起動注射器的驅(qū)動元件。在另一實施方案中，該自動注射裝置包括一個與殼體連接用以起動注射器驅(qū)動元件的起動按鈕。在另一實施方案中，自動注射裝置還包含一個由起動按鈕驅(qū)動的止動銷，用來在通過起動按鈕驅(qū)動之前將注射器驅(qū)動元件鎖定在后縮位置。本發(fā)明還包括一種自動注射裝置，用來將物質(zhì)皮下注射給使用者，該裝置包括一個有第一開口端和第二端的殼體，一個以活動方式置于殼體內(nèi)的注射器，該注射器包括一個用來盛放物質(zhì)的筒形部分、與該筒形部分流體連通的用來從注射器射出物質(zhì)的中空針頭，和用來將筒形部分密封并對物質(zhì)選擇性施壓以便將物質(zhì)壓擠出該中空針頭的一個塞子，一個驅(qū)動器用于使注射器選擇性地朝向殼體的第一端運動，從而使針頭從該殼體的第一開口端伸出，以及一個用來在注射器朝向殼體的第一開口端運動之后將物質(zhì)從注射器中擠出的驅(qū)動器。一個可取下的第一蓋可以蓋住殼體的第一端。驅(qū)動器可以包括一個第一偏壓裝置，一個第二偏壓裝置，一個凸緣型注射器驅(qū)動器和/或另一個驅(qū)動裝置。在一項實施方案中，該自動注射裝置還包含裝在注射器筒狀部分內(nèi)的一定劑量的一種物質(zhì)，例如tnf抑制劑。本發(fā)明包括一種向使用者皮下注射某種物質(zhì)的一種自動注射裝置，該裝置包括一個具有開口的第一端、第二端及安置在側(cè)壁上用于觀察殼體內(nèi)部的窗口的一個殼體，以活動方式安置在殼體內(nèi)的注射器，該注射器包括一個盛放物質(zhì)的筒形部分、與該筒形部分流體連通的用來從注射器中射出物質(zhì)的一個中空的針頭，和用來將筒形部分密封和選擇性向物質(zhì)施壓以便從中空針頭中壓出該物質(zhì)的一個塞子，用來使注射器選擇性地朝殼體第一端運動、從而使針頭伸出殼體的第一端的一個驅(qū)動器，和用來在注射器朝向殼體第一端運動之后使物質(zhì)從注射器中排出的一個驅(qū)動器。在一項實施方案中，所述窗口具有基本上鎖眼形的形狀。在另一實施方案中，該窗口包含一個在該窗口一定位置處的充滿線，用于指示物質(zhì)的全劑量。本發(fā)明進(jìn)一步提供了用來將某一物質(zhì)皮下注射到使用者體內(nèi)的一種自動注射裝置，該裝置包含一個有開口第一端和第二端的殼體，以活動方式安置在殼體內(nèi)的一個注射器，該注射器包括一個盛放物質(zhì)的筒形部分、一個與該筒形部分流體連通的用來從注射器中射出物質(zhì)的中空針頭，和用來密封該筒形部分并對該物質(zhì)選擇性施壓以便將物質(zhì)經(jīng)由中空針頭壓出的一個塞子，一個用來對塞子選擇性施壓的注射器驅(qū)動元件，該注射器驅(qū)動元件包括一個安裝成插入到注射器筒形部分內(nèi)的加壓器，一個可壓縮的膨脹的中央部分和安置在可壓縮的膨脹的中央部分與注射器驅(qū)動元件的第二端之間的指示器，用于在注射器的內(nèi)容物已被排出時作出指示。本發(fā)明包括一種用來將一種物質(zhì)皮下注射到使用者體內(nèi)的一種自動注射裝置，該裝置包括具有一個開口第一端、第二端和在側(cè)壁上形成的窗口的一個殼體；以活動方式安置在該殼體內(nèi)的注射器，用于存放和選擇性地從開口第一端射出該物質(zhì)；以及當(dāng)注射器基本上排空了該物質(zhì)時與側(cè)壁中的窗口對齊的一個指示器。本發(fā)明的另一方面包括一種自動注射裝置，其中包含一個具有基本上管狀構(gòu)型的殼體，該殼體有開口第一端和第二端；以活動方式安置在殼體內(nèi)的注射器，該注射器包含一定劑量的物質(zhì)，例如tnf抑制劑，其中該注射器在殼體內(nèi)運動以便將tnf抑制劑注射到使用者體內(nèi)。在一項實施方案中，該自動注射裝置還包含一個用來指示物質(zhì)(例如tnf抑制劑)已經(jīng)從注射器中射出的指示器。在一項實施方案中，該自動注射裝置還包含一個在殼體內(nèi)形成的窗口，以便能觀察殼體的內(nèi)部。在一項實施方案中，該自動注射裝置還包括一個指示器，當(dāng)物質(zhì)(例如tnf抑制劑)已經(jīng)從注射器中射出時，它與窗口對齊。本發(fā)明的另一方面是一種用來將一種物質(zhì)皮下注射到使用者體內(nèi)的自動注射裝置，該裝置包括一個有開口的第一端和第二端的殼體；一個柱塞，它包括一個在第一端與注射器的塞子連接的圓棒，一個可壓縮的中央膨脹部分，和位于該圓棒的第二端和該可壓縮的中央膨脹部分之間的一個凸緣；以及用來向該柱塞施加朝向殼體的開口第一端的偏壓的一個偏壓裝置，該偏壓裝置安置在位于凸緣和殼體第二端之間的圓棒的第二端附近。在一項實施方案中，該自動注射裝置還包括一個安置在殼體上用來驅(qū)動柱塞的起動按鈕。在一項實施方案中，該自動注射裝置還包括一個通過該起動按鈕驅(qū)動的止動銷，用來將柱塞在被起動按鈕驅(qū)動之前鎖定在后縮位置上。在本發(fā)明的一項實施方案中，該自動注射裝置還在殼體上包含一個窗口，用來觀察殼體內(nèi)部。在又一實施方案中，該自動注射裝置還包括一個用來指示注射器已被排空的指示器。在另一實施方案中，自動注射裝置包括一個含有一定劑量要注射給使用者的一種物質(zhì)(例如tnf抑制劑)的注射器。在另一實施方案中，自動注射裝置還包括一個可以取下的蓋子，用來蓋住殼體的第一端和第二端。在一項實施方案中，本發(fā)明提供了一種自動注射裝置，該裝置還包括一個針頭護(hù)套，在從注射器中射出物質(zhì)后，它套在伸出第一端的針頭上。本發(fā)明的特色是含有一定劑量的tnfα抑制劑(例如阿達(dá)木單抗)的自動注射裝置。在一項實施方案中，該自動注射裝置還包含裝在注射器的筒形部分中的一定劑量的tnf抑制劑。本發(fā)明包括一個用于自動注射裝置的殼體，它包含一個中空的基本上管形的殼體，有一個開口的第一端和一個第二端，該中空的基本上管形的殼體被構(gòu)造成其中可以滑動地容納一個注射器；在殼體的內(nèi)表面有一個用來限制注射器沿第一方向運動的第一擋板；在殼體的內(nèi)表面上還有一個用來限制注射器沿第二方向運動的第二擋板。在一項實施方案中，該殼體還包含一個在開口的第一端和該第一擋板之間形成的擱板，用來放置一個偏壓裝置，以便施加偏壓使注射器離開殼體的第一端。在一項實施方案中，該殼體還包含一個在殼體的側(cè)壁上形成的窗口，以便能觀察殼體的內(nèi)部。在一項實施方案中，該殼體還包含一個安置在管狀殼體的第二端處的起動按鈕，用來選擇性地驅(qū)動注射器從后縮的第一位置向伸出的第二位置運動，在伸出位置處，注射器的針頭從該第一端伸出，并且當(dāng)注射器處在伸出的第二位置時，施加壓力以便從注射器中射出物質(zhì)。本發(fā)明還包括一種用于自動注射裝置中的注射器，它包括一個盛放物質(zhì)的筒形部分；一個與該筒形部分流體連通的中空針頭；一個用來密封筒形部分的塞子，該塞子可在筒形部分中運動以增加筒形部分內(nèi)的壓力，將物質(zhì)從中空針頭中擠出；在筒形部分的中間部分形成的第一個擋板，用來緊靠該自動注射裝置的殼體中的一個擋板，以便限制注射器沿第一方向的運動；和在筒形部分的遠(yuǎn)端形成的第二擋板，用于限制注射器相對于自動注射裝置沿第二方向的運動。在另一實施方案中，這些擋板可以在筒的其它部位形成。在一項實施方案中，注射器還包括一個柱塞，用來選擇性地先使注射器朝向自動注射裝置殼體的開口第一端運動，從而使針頭從第一端伸出，隨后向塞子施壓，使注射器經(jīng)由中空針頭射出物質(zhì)。在一項實施方案中，柱塞包括在第一端與塞子連接的圓棒和一個可壓縮的膨脹的中央部分。在另一實施方案中，柱塞還包括一個指示器，用來指示該注射器何時經(jīng)由中空針管基本上射出了所有物質(zhì)。在一項實施方案中，注射器還在其筒形部分裝有一定劑量的tnf抑制劑。本發(fā)明還提供了一個用于注射裝置的注射器驅(qū)動元件，包括一個有第一端、第二端和可壓縮的中央部分的棒狀部分，和一個在該棒狀部分的第一端形成的、用來向注射器的塞子施壓的加壓器。在一項實施方案中，注射器驅(qū)動元件還包括一個在棒狀部分的第二端上形成的錨定部分，用來將一個螺旋彈簧固定在注射器驅(qū)動元件上。在一項實施方案中，該彈簧驅(qū)動元件還包括一個在固體的棒狀部分內(nèi)于可壓縮的膨脹的中央部分和該棒狀部分的第二端之間形成的指示器，用來指示注射完成。在一項實施方案中，注射器驅(qū)動元件還包括一個制動凸緣，用來在起動前將螺旋彈簧固定在被壓縮的位置。在一項實施方案中，注射器驅(qū)動元件還包括一個用于螺旋彈簧在錨定端和制動凸緣之間伸展的彈簧底座。在一項實施方案中，該彈簧底座包括圍繞該螺旋彈簧的柔性支柱。在另一實施方案中，錨定端包括從底座伸出的固定腳，并被構(gòu)造成與起動按鈕以可脫扣的方式嚙接。本發(fā)明還提供了一種制品，其中包含一種包裝材料和含有tnfα抑制劑的一種自動注射裝置。在一項實施方案中，該tnfα抑制劑包括阿達(dá)木單抗。在一項實施方案中，阿達(dá)木單抗的劑量為40mg。該制品還可以包括一個酒精片和/或用來固定該自動注射裝置的劑量盤。本發(fā)明還提供一種制品，其中包括一種有預(yù)灌裝注射器的自動注射裝置，注射器中裝有一定劑量的tnfα抑制劑；和一個酒精片紙墊，裝有利用該自動注射裝置向使用者的皮膚內(nèi)注射上述劑量以治療關(guān)節(jié)炎的操作指南。本發(fā)明還包括一種注射物質(zhì)的方法，其步驟包括提供一個自動注射裝置，該裝置包括一個殼體，殼體中有一個開口的第一端，一個第二端和活動地安置在裝有該物質(zhì)的殼體內(nèi)的注射器，一個蓋住第一端的蓋子和蓋住在第二端上的起動按鈕的蓋子；取下第一個蓋子；取下第二個蓋子以暴露出起動按鈕；將該裝置的第一端貼近使用者的皮膚定位；起動該起動按鈕使注射器的針頭先從第一端伸出并進(jìn)入使用者的皮膚，并隨后經(jīng)由針頭射出該物質(zhì)進(jìn)入使用者的皮下區(qū)域；在擠出該物質(zhì)后移除該裝置。在一項實施方案中，該自動注射裝置保持與使用者的皮膚成大約90°角。在一項實施方案中，當(dāng)注射器中的物質(zhì)基本上排空時，指示器對使用者作出指示。在一項實施方案中，注射器中裝載和射出的物質(zhì)是一定劑量的tnf抑制劑。在本發(fā)明的另一實施方案中，該方法包括(a)將自動注射裝置定位在使用者的注射部位；(b)連接上驅(qū)動裝置，開始向使用者注射物質(zhì)；(c)保持驅(qū)動裝置連接一段預(yù)定的時間以繼續(xù)注射物質(zhì)；和(d)在經(jīng)過預(yù)定的一段時間后從注射部位移除自動注射裝置。在本發(fā)明的另一實施方案中，該方法包括(a)將自動注射裝置定位在注射部位；(b)連接驅(qū)動裝置以開始向使用者注射物質(zhì)；(c)保持驅(qū)動裝置的連接以繼續(xù)注射物質(zhì)，直到能察覺到可見的完成指示器；和(d)一旦察覺到指示反應(yīng)完全的可見指示器，從注射部位移除該自動注射裝置。本發(fā)明的特色還在于一種訓(xùn)練接受者使用自動注射裝置的方法。本發(fā)明的一個方面是用來訓(xùn)練接受者使用自動注射裝置的一種裝置，包括一個有窗口和在其第一末端有一只起動按鈕的殼體；以活動方式安置在該殼體內(nèi)的一個指示器，在使用者起動該起動按鈕之后，指示器與殼體的窗口對齊。在一項實施方案中，該裝置還包括用來使指示器從隱藏的位置選擇性地移動到與窗口對齊的位置的驅(qū)動元件。在一項實施方案中，該驅(qū)動元件包括在其被起動按鈕選擇性鎖定的第一端上有一個錨定部分的圓棒，一個用來制動偏壓裝置朝向殼體第一端運動的帶有凸緣的部分，其中指示器是形成在圓棒的第二端和帶凸緣部分之間。本發(fā)明還提供了一種用來訓(xùn)練接受者使用自動注射裝置的試劑盒，其中自動注射裝置包括一個針頭和一種藥物，試劑盒中含有：(a)示范性的自動注射裝置，它沒有針頭和藥物；和(b)關(guān)于使用該自動注射裝置的操作指南。在一項實施方案中，操作指南向接受者傳達(dá)一種使用該示范性自動注射裝置的方法，該方法包括：(a)將自動注射裝置定位在注射部位；(b)連接驅(qū)動裝置以便開始注射藥物；(c)保持驅(qū)動裝置的連接一段預(yù)定的時間以繼續(xù)注射藥物；和(d)在經(jīng)過預(yù)定的一段時間后，從注射部位移除該自動注射裝置。在一項實施方案中，預(yù)定的一段時間是10秒。在另一實施方案中，預(yù)定的一段時間至少是10秒。在一項實施方案中，操作指南還指明，驅(qū)動裝置的初始連接伴隨著可聽見的聲音。在另一實施方案中，操作指南指明，藥物的注射的完成伴隨著可見的完成指示器。在一項實施方案中，操作指南進(jìn)一步指示，在將自動注射裝置于注射部位處定位之前，可以先將注射部位消毒。在一項實施方案中，操作指南進(jìn)一步指示，在將自動注射裝置于注射部位處定位之前，先檢查該自動注射裝置的藥物劑量和配方是否適當(dāng)。在一項實施方案中，操作指南還向接受者傳達(dá)了以下的至少一項信息：(a)該自動注射裝置與預(yù)灌裝注射器相比，患者使用時疼痛更小；(b)與預(yù)灌裝注射器相比，患者更愿意使用自動注射裝置；(c)對于患者，該自動注射裝置比預(yù)灌裝注射器更容易使用；(d)對于患者，該自動注射裝置用起來比預(yù)灌裝注射器更方便；(e)與預(yù)灌裝注射器相比，該自動注射裝置減小了害怕打針的患者的憂慮，因為在該裝置內(nèi)針頭是看不見的；和(f)該自動注射裝置被設(shè)計成從最初使用該裝置就容易使用。在一項實施方案中，接受者是開該藥物處方的醫(yī)師。在另一實施方案中，接受者是使用該藥物的患者。在又一實施方案中，接受者是一名家庭護(hù)理員，例如家庭成員。本發(fā)明還包括一種示范性自動注射裝置，其包含一個殼體，該殼體有一個開口的第一端、一個第二端以及在其側(cè)壁上形成的一個窗口；在該殼體內(nèi)以可活動的方式安置的一個注射器；一個與該注射器結(jié)合的用來壓下注射器的驅(qū)動裝置；和一個指示器，當(dāng)注射器被完全壓下時它與側(cè)壁上的窗口對齊。本發(fā)明的特色在于一種用來宣傳一種包含向接受者施用的藥物的自動注射裝置的視聽裝置，其中該裝置向接受者傳達(dá)至少一項以下信息：(a)與預(yù)灌裝注射器相比，該自動注射裝置對患者使用時疼痛更?。?b)與預(yù)灌裝注射器相比，患者更愿意使用該自動注射裝置；(c)該自動注射裝置比預(yù)灌裝的注射器更容易被患者使用；(d)患者使用自動注射裝置比預(yù)灌裝注射器更方便；(e)與預(yù)灌裝注射器相比，自動注射裝置減小了害怕打針的患者的憂慮，因為在該裝置中看不見針頭；和(f)該自動注射裝置被設(shè)計成從該裝置最初使用就很容易。本發(fā)明還包括用于訓(xùn)練接受者使用該自動注射裝置的視聽裝置或印刷材料，其中該自動注射裝置包括一個驅(qū)動裝置和一種藥物，視聽裝置向接受者傳達(dá)以下的操作指南：(a)將自動注射裝置在注射部位定位；(b)連接驅(qū)動裝置以開始注射藥物；(c)將驅(qū)動裝置的連接保持預(yù)定的一段時間以繼續(xù)注射藥物；和(d)在經(jīng)過預(yù)定的一段時間后從注射部位移除該自動注射裝置。本發(fā)明還包括用于訓(xùn)練接受者使用自動注射裝置的視聽裝置或印刷材料，其中該自動注射裝置包括一個驅(qū)動裝置和一種藥物，視聽裝置向接受者傳達(dá)以下的操作指南：(a)將自動注射裝置定位在注射部位；(b)連接驅(qū)動裝置以開始注射藥物；(c)保持驅(qū)動裝置的連接以便繼續(xù)注射藥物，直到察覺到可見的完成指示器；和(d)一旦察覺到可見的完成指示器，就移除該自動注射裝置。本發(fā)明還提供一種訓(xùn)練接受者使用自動注射裝置的方法，其中該自動注射裝置包括一個驅(qū)動裝置和一種藥物。在一項實施方案中，該方法包括向接受者傳達(dá)以下操作指南：(a)將自動注射裝置定位在注射部位；(b)連接驅(qū)動裝置以開始注射藥物；(c)保持驅(qū)動裝置的連接以便繼續(xù)注射藥物，直到察覺到可見的完成指示器；和(d)一旦察覺到可見的完成指示器，就移除該自動注射裝置。在一項實施方案中，自動注射裝置包括一個指示器窗口，可見的完成指示器包括在指示器窗口中出現(xiàn)的彩色(例如黃色)指示器。在一項實施方案中，該操作指南還指示，驅(qū)動裝置的最初連接伴隨著可聽見的聲音。在一項實施方案中，操作指南還指示，驅(qū)動裝置的連接保持預(yù)定的一段時間，例如10秒，以便繼續(xù)注射藥物。在一項實施方案中，操作指南還指示，在將自動注射裝置于注射部位處定位之前，先將注射部位消毒。在一項實施方案中，該操作指南還指示，在將自動注射裝置定位在注射部位處之前，先對該自動注射裝置檢查藥物的劑量和配方是否合適。在另一方面，本發(fā)明涉及一種訓(xùn)練使用者使用自動注射裝置的方法，其中該自動注射裝置包括一個針頭和一種藥物，所述方法包括向使用者提供：(a)一種示范性自動注射裝置，它沒有針頭和藥物，和(b)關(guān)于使用該自動注射裝置的操作指南。在另一方面，本發(fā)明涉及一種用于訓(xùn)練接受者使用自動注射裝置的試劑盒，該裝置包括一個針頭和一種藥物，所述試劑盒包括：(a)示范性或“訓(xùn)練用”自動注射裝置，它沒有針頭和藥物；和(b)關(guān)于使用該自動注射裝置的操作指南。在又一方面，本發(fā)明涉及一種訓(xùn)練接受者使用自動注射裝置的方法，其中該自動注射裝置包含一個驅(qū)動裝置和一種藥物。所述的訓(xùn)練方法包括向接受者傳達(dá)以下操作指南：(a)將該自動注射裝置定位在注射部位；(b)連接驅(qū)動裝置以開始注射藥物；(c)保持驅(qū)動裝置的連接一段預(yù)定的時間以便繼續(xù)注射藥物；和(d)在經(jīng)過預(yù)定的一段時間之后，從注射部位處移除自動注射裝置。對于連接驅(qū)動裝置，優(yōu)選的預(yù)定時間包括10秒鐘，或者連接驅(qū)動裝置至少10秒。在某些實施方案中，操作指南進(jìn)一步指示，驅(qū)動裝置的初始連接伴隨著可聽見的聲音。在某些實施方案中，操作指南還指示，藥物注射的完成伴隨著可看見的完成指示器。在其它一些實施方案中，操作指南還指示，在將該自動注射裝置定位在注射部位之前，先將注射部位消毒。在一些實施方案中，操作指南還指示，在將自動注射裝置定位在注射部位之前，應(yīng)當(dāng)先檢查該自動注射裝置的藥物劑量和配方是否合適。在另一方面，本發(fā)明涉及一種訓(xùn)練使用者使用自動注射裝置的方法，其中該自動注射裝置包括一個驅(qū)動裝置和一種藥物。所述訓(xùn)練方法包括向接受者傳達(dá)以下操作指南：(a)將自動注射裝置定位在注射部位；(b)連接驅(qū)動裝置以開始注射藥物；(c)保持驅(qū)動裝置的連接以便繼續(xù)注射藥物，直到察覺到可見的完成指示器；和(d)一旦察覺到可見的完成指示器，就移除該自動注射裝置。在一項優(yōu)選的實施方案中，自動注射裝置包括一個指示器窗口，可見的完成指示器包括一個出現(xiàn)在該指示器窗口中的彩色指示器。該彩色指示器可以是例如黃色指示器。在一項實施方案中，操作指南以印刷的文件形式或以視聽裝置的形式提供。在另一實施方案中，視聽裝置是家用錄像系統(tǒng)(vhs)盒式錄像帶或數(shù)字化視頻光盤(dvd)。在一項實施方案中，操作指南以口頭形式傳達(dá)給接受者。在一項實施方案中，接受者是開藥物處方的醫(yī)師。在一項實施方案中，接受者是使用該藥物的患者。本發(fā)明還包括一種制品，其中包含一種包裝材料，一種tnfα抑制劑(如阿達(dá)木單抗)，和裝在該包裝材料內(nèi)的標(biāo)簽或包裝插頁，該標(biāo)簽或包裝內(nèi)插頁指出，在利用本發(fā)明的自動注射裝置將tnfα抑制劑用于治療其中tnfα有害的疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的研究中，最常見的不良事件(aes)是支氣管炎，超敏感性，關(guān)節(jié)疼痛，咳嗽和鼻炎。本發(fā)明還提供了一種制品，其中包括：包裝材料，自動注射裝置，例如充滿了tnfα抑制劑的自注射筆；和裝在包裝材料內(nèi)的標(biāo)簽或包裝插頁，指示不管注射部位是大腿還是腹部，該tnfα抑制劑的生物等效性均是類似的。本發(fā)明的制品可以包含一個標(biāo)簽。在一項實施方案中，本發(fā)明的標(biāo)簽指示該tnfα抑制劑，例如tnf抗體或其抗原結(jié)合部分，如何被包裝成一種制品。在一項實施方案中，本發(fā)明的標(biāo)簽指示，該tnfα抑制劑，例如tnf抗體或其抗原結(jié)合部分，被分配在裝有6個酒精片和6個劑量盤的紙盒中(例如，帶標(biāo)簽的crohn’sdiseasestarterpackage)。在另一實施方案中，該標(biāo)簽指示每個劑量盤均由一次性注射筆組成，每只筆則包括一只1ml預(yù)灌裝的玻璃注射器，帶有固定的27號1/2英寸針頭，提供40mg(0.8ml)的tnfα抑制劑。本發(fā)明還涉及用來施加藥物的自動注射裝置，特別是涉及用來宣傳這種裝置的使用的組合物和方法，以及用來訓(xùn)練使用者(例如患者和醫(yī)務(wù)人員)使用這種裝置的組合物和方法。本發(fā)明至少部分地是以將用來施用阿達(dá)木單抗的自動注射裝置和用來施用阿達(dá)木單抗(humira)的預(yù)灌裝注射器進(jìn)行比較的臨床研究結(jié)果為基礎(chǔ)。該研究揭示了自動注射裝置的許多優(yōu)點，并確定了當(dāng)訓(xùn)練某人使用該裝置時，要強調(diào)的使用裝置的具體方面。因此，一方面，本發(fā)明涉及一種向接受者宣傳一種包含藥物的自動注射裝置的方法。該方法包括向接受者傳達(dá)選自以下的至少一項信息：(a)與預(yù)灌裝注射器相比，該自動注射裝置對患者使用時疼痛更??；(b)與預(yù)灌裝注射器相比，患者更愿意使用該自動注射裝置；(c)該自動注射裝置比預(yù)灌裝的注射器更容易被患者使用；(d)患者使用自動注射裝置比預(yù)灌裝注射器更方便；(e)與預(yù)灌裝注射器相比，自動注射裝置減小了害怕打針的患者的憂慮，因為在該裝置中看不見針頭；和(f)該自動注射裝置被設(shè)計成從該裝置最初使用就很容易。在一項優(yōu)選的實施方案中，傳達(dá)給使用者的信息是，與預(yù)灌裝的注射器相比，自動注射裝置對于患者使用時疼痛更小，例如，80％的患者在臨床試驗中將自動注射裝置評定為疼痛小于預(yù)灌裝注射器。在另一項優(yōu)選的實施方案中，傳達(dá)給接受者的信息是，與預(yù)灌裝注射器相比，患者更愿意使用自動注射裝置，例如，臨床試驗中90％的患者喜歡自動注射裝置勝過預(yù)灌裝注射器。在一些實施方案中，使用者被告知，與包含一個三斜面針頭的預(yù)灌裝注射器相比，自動注射裝置含有一個五斜面針頭。另一方面，本發(fā)明涉及用來向使用者宣傳一種裝有藥物的自動注射裝置的視聽裝置，其中該裝置向使用者傳達(dá)以上提供的至少一項信息。在本發(fā)明的方法和組合物中，可以利用例如口頭方式和/或書面方式向接受者傳達(dá)宣傳信息或訓(xùn)練操作指南。另外或者附加地，該視聽裝置可以是例如一種家用錄像系統(tǒng)(vhs)盒式錄像帶或數(shù)字化視頻光盤(dvd)。在本發(fā)明的方法中，宣傳信息或訓(xùn)練操作指南的接受者可以是例如開藥物處方的醫(yī)師，使用該藥物的患者，或家庭護(hù)理人員。在本發(fā)明的方法和組合物中，優(yōu)選該自動注射裝置提供皮下藥物注射。自動注射裝置的優(yōu)選實施方案在本文中描述。在本發(fā)明的方法和組合物中使用的自動注射裝置可以含有一種物質(zhì)或藥物，例如，抗體、細(xì)胞因子，疫苗，融合蛋白或生長因子。在一項優(yōu)選的實施方案中，該藥物是一種tnfα抑制劑(例如，抗-tnf抗體或其抗原結(jié)合部分，tnf融合蛋白或重組tnf結(jié)合蛋白)，例如英夫利昔單抗(remicadetm，centocor，horsham，pa)，cdp571，cdp870，抗tnfdab，戈利木單抗，阿達(dá)木單抗，依那西普(enbreltm，amgen，california)，p55tnfr1gg(lenercept)或r-tbp-1。一種特別優(yōu)選的用在自動注射裝置中的藥物是阿達(dá)木單抗另一種特別優(yōu)選的用在自動注射裝置中的藥物是一種分離的人抗體，它自人tnfα解離的kd值為1×10-8m或更小，koff速率常數(shù)為1×10-3s-1或更小，二者均由表面等離子體共振測定，它還在體外l929試驗中中和人tnfα細(xì)胞毒性，ic50值為1×10-7m或更低。在一項實施方案中，自動注射裝置，包括其應(yīng)用和組合物，含有一定劑量的tnfα抑制劑。在一項實施方案中，該抗-tnfα抗體或其抗原結(jié)合部分，選自嵌合抗體、人源化抗體、人抗和多價抗體。在一項實施方案中，該抗-tnfα抗體是具有以下特點的一種分離的人抗體或其抗原結(jié)合部分：a)從人tnfα上解離，由表面等離子體共振測得，koff速率常數(shù)為1×10-3s-1或更小；b)具有一個輕鏈cdr3域，其中含有seqidno：3氨基酸序列，或從seqidno：3出發(fā)在1、4、5、7或8位被單一丙氨酸取代，或在1、3、4、6、7、8和/或9位被1-5個保守氨基酸取代修飾；和c)具有一個重鏈cdr3域，其中含有seqidno：4氨基酸序列，或從seqidno：4出發(fā)，在2、3、4、5、6、8、9、10或11位被單一丙氨酸取代，或在2、3、4、5、6、8、9、10、11和/或12位被1-5個保守氨基酸取代修飾。在一項實施方案中，該抗-tnfα抗體是一種分離的人抗體或其抗原結(jié)合部分，具有一個含seqidno：1氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)(lcvr)和一個含seqidno：2氨基酸序列的重鏈可變區(qū)(hcvr)。在一項實施方案中，該抗-tnfα抗體或其抗原結(jié)合部分是選自英夫利昔單抗，戈利木單抗和阿達(dá)木單抗。在一項實施方案中，該tnfα抑制劑選自英夫利昔單抗、cdp571、cdp870、抗-tnfdab、戈利木單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普、p55tnfrigg和r-tbp-1。在一項實施方案中，裝入自動注射裝置內(nèi)的物質(zhì)是一種制劑，其中包含阿達(dá)木單抗、氯化鈉、磷酸二氫鈉二水合物、磷酸氫二鈉二水合物、檸檬酸鈉、檸檬酸-水合物、甘露醇、吐溫80和水。在一項實施方案中，使用該自動注射裝置向使用者輸送一種抗tnfα抗體或其抗原結(jié)合部分，其中按照每兩周一次的給藥方案或多變量給藥方案給藥。附圖簡述本發(fā)明的上述及其它目的、特點和優(yōu)點，以及發(fā)明本身，當(dāng)結(jié)合附圖一起閱讀時，會由以下對優(yōu)選實施方案的描述中得到更充分的了解。圖1是根據(jù)本發(fā)明的一項示例性實施方案的自動注射裝置的透視圖。圖2是根據(jù)本發(fā)明的一項示例性實施方案的自動注射裝置的部件分解圖。圖3是本發(fā)明一項實施方案的自動注射裝置在使用前的橫截面示意圖。圖4是圖3的自動注射裝置在隨后的操作階段中的橫截面示意圖。圖5是圖3的自動注射裝置在最后操作階段中的橫截面示意圖。圖6示例說明了根據(jù)本發(fā)明一項實施方案的一種自動注射裝置的實施方案。圖7是根據(jù)本發(fā)明一項示例性實施方案的圖6的自動注射裝置的起動裝置組合件的部件分解圖。圖8a-8c是示例說明圖7的起動裝置組合件的遠(yuǎn)側(cè)殼體元件、螺旋彈簧和注射器驅(qū)動元件在沒有起動按鈕的情況下組裝時的不同視圖。圖9是圖7的起動裝置組合件的遠(yuǎn)側(cè)殼體元件的透視圖。圖10是圖7的起動裝置組合件的注射器驅(qū)動元件的透視圖。圖11是根據(jù)本發(fā)明一項示例性實施方案的圖6的自動注射裝置的注射器殼體組合件的部件分解圖。圖12示例說明圖11的注射器殼體組合件的注射器載體的一項實施方案。圖13示例說明圖11的注射器殼體組合件的階形護(hù)罩的一項實施方案。圖14示例說明圖11的注射器殼體組合件的近側(cè)蓋的一項實施方案。圖15a和15b分別是根據(jù)本發(fā)明一項實施方案的圖11的組合式注射器殼體組合件的透視側(cè)面圖和橫截側(cè)面圖。圖16a和16b是彼此成90度偏角的橫截面圖，示例說明了一個組裝的自動注射裝置，其中注射器殼體組合件與起動裝置組合件偶聯(lián)在一起。圖17是本發(fā)明一項實施方案的自動注射裝置的注射器殼體組合件與起動裝置組合件之間的界面細(xì)部圖，圖示說明了根據(jù)本發(fā)明一項實施方案的注射器驅(qū)動元件的指示器。圖18-22是根據(jù)本發(fā)明另一實施方案的一種自動注射裝置的橫截面圖。圖23是根據(jù)本發(fā)明一項實施方案的一種自動注射裝置的顯示窗口的細(xì)部圖。圖24示例說明了本發(fā)明的一項示例實施方案的自動注射裝置在將藥物，例如tnf抑制劑，注射到使用者皮下區(qū)域中的應(yīng)用。圖25示例說明了用于自我注射阿達(dá)木單抗的自動注射筆的示意圖。圖26顯示了在第3次就診后得到的最后的患者偏愛結(jié)果。圖27顯示了改換成注射筆的可能性結(jié)果和將該注射筆向他人推薦的可能性結(jié)果。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了自動注射裝置，其元件，以及將物質(zhì)(例如液體藥物)注射給患者以控制或治療醫(yī)學(xué)病癥的方法。在一項實施方案中，該自動注射裝置是注射筆，即，一種自動注射器筆或自動注射筆(本文中可互換使用)。本發(fā)明還提供一種示范性或“訓(xùn)練用”自動注射裝置，它可用來訓(xùn)練患者如何使用自動注射裝置。本發(fā)明還涉及用來施用物質(zhì)(本文中也稱作藥物)的自動注射裝置，特別是涉及用來宣傳這種裝置的使用的組合物和方法，及用來訓(xùn)練人們使用這種裝置的組合物和方法。本發(fā)明至少部分地是基于將施用阿達(dá)木單抗的自動注射裝置和施用阿達(dá)木單抗的預(yù)灌裝注射器進(jìn)行對比的臨床研究結(jié)果。該研究在本文的實施例1和2中詳細(xì)說明，它揭示了本發(fā)明的自動注射裝置的許多優(yōu)點，并確定了當(dāng)訓(xùn)練接受者使用該裝置時應(yīng)當(dāng)強調(diào)的使用該裝置的方法的具體方面。i.定義為了能更容易地理解本發(fā)明，一些術(shù)語定義如下：本文中使用的“自動注射裝置”(或“自動注射器”)是指一種能使個體(也稱作使用者或患者)自我施用一定劑量的物質(zhì)(例如液體藥物)的裝置，其中該裝置與標(biāo)準(zhǔn)的注射器不同在于，它包含一個在連接后能向該個體自動釋放藥物的裝置。本文中使用的術(shù)語“預(yù)灌裝注射器”包括在向個體施用藥物前的即刻灌裝入藥物的注射器，和灌裝了藥物并在這種預(yù)灌裝形式下貯存一段時間之后對個體施用該藥物的一種注射器。這里使用的術(shù)語“接受者”，指接受本文所述的本發(fā)明的方法和組合物的宣傳信息或訓(xùn)練操作指南的任何人或個體。優(yōu)選的接受者包括開具要用自動注射裝置施用的藥物處方的醫(yī)師，和使用要利用自動注射裝置施用的藥物的患者，及其護(hù)理人員。這里使用的術(shù)語“傳達(dá)給接受者”，包括本文所述的本發(fā)明方法和組合物的宣傳信息或訓(xùn)練操作指南藉以傳遞或表達(dá)給接受者的任何手段。向接受者傳達(dá)信息或操作指南的手段的非限制性實例包括口頭交流、書面通信和經(jīng)由視聽裝置傳遞。這里使用的術(shù)語“裝置的最初使用”是指該自動注射裝置第一次用來向個體施用一種物質(zhì)，例如藥物。這里使用的術(shù)語“印刷文件”是指上面印有書面信息的任何文件。印刷文件的非限制實例包括小冊子、活頁、產(chǎn)品插頁、小傳單、活動掛圖、對折卡片和包裝標(biāo)簽。這里使用的術(shù)語“視聽裝置”是指能以聽覺和視覺形式交流信息的任何裝置。視聽裝置的非限制性實例包括家用錄像系統(tǒng)(vhs)盒式錄像帶、數(shù)字化視頻光盤(dvd)、cd-roms，數(shù)字化盒式錄像帶，8mm或35mm電影膠片以及計算機(jī)顯示的網(wǎng)絡(luò)播放。這里使用的術(shù)語“示范性自動注射裝置”或“訓(xùn)練用裝置”或“訓(xùn)練器”，是指用來演示使用自動注射裝置的步驟，包括外觀及使用該裝置的感覺的一種自動注射裝置，但它不適合施用物質(zhì)，例如藥物，因為它缺少用來施用物質(zhì)(例如藥物)的一個或多個必需的元件，例如藥物和/或針頭。在一項優(yōu)選的實施方案中，該示范性自動注射裝置和真正的自動注射裝置相比，缺少針頭和物質(zhì)(例如藥物)。ii.本發(fā)明的自動注射裝置下面將聯(lián)系一些示例性實施方案描述本發(fā)明。雖然本發(fā)明是就使用該裝置實現(xiàn)一定劑量的tnf抑制劑的皮下注射進(jìn)行描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，本發(fā)明不限于該示例性實施方案，并且該注射裝置可用來向使用者注射任何合適的物質(zhì)。此外，該自動注射裝置的元件和使用方法不限于下述的示例性實施方案。這里使用的術(shù)語“遠(yuǎn)側(cè)”是指當(dāng)該裝置貼靠人體以便注射或模擬注射時，自動注射裝置中最遠(yuǎn)離使用者的注射部位的自動注射裝置或元件的部分或末端。術(shù)語“近側(cè)”是指在注射期間自動注射裝置或其元件最靠近使用者注射部位的部分或末端。圖1和2簡略地說明了根據(jù)本發(fā)明的示例性實施方案適合向患者皮下注射一定劑量的物質(zhì)(例如液體藥物)的一種自動注射裝置10。該自動裝置10包括一個用來放置容器(例如注射器)的殼體12，容器內(nèi)裝有一定劑量的要對患者注射的物質(zhì)，詳情如下所述。該殼體12優(yōu)選具有管狀構(gòu)型，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，殼體12可具有適合放置注射器或要注射物質(zhì)的其它容器的任何尺寸、形狀和構(gòu)型。雖然本發(fā)明將參照裝在殼體12內(nèi)的注射器進(jìn)行說明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，自動注射裝置10可以使用任何適合貯存和分配某種物質(zhì)的容器。參看圖2，注射器優(yōu)選以可滑動方式裝在殼體12內(nèi)，詳情如下所述。在未起動的位置，注射器被封套保護(hù)，后縮在殼體12內(nèi)。當(dāng)裝置被起動時，注射器的針頭伸出殼體12的第一端(邁側(cè)端)20，從而能從注射器向患者體內(nèi)射出物質(zhì)。如圖所示，殼體20的第一端，即近側(cè)端，包括一個開口28，在裝置10的起動期間注射器的針頭經(jīng)由開口28伸出。繼續(xù)參看圖1和2，殼體20的第二(遠(yuǎn)側(cè))端30，即遠(yuǎn)側(cè)端，包括一個起動按鈕32，用來驅(qū)動注射器從殼體12內(nèi)的套封位置移動至伸出位置，并隨后從針頭中向患者排出物質(zhì)。殼體12裝有一個或多個驅(qū)動器，行使注射器運動和從注射器中排出物質(zhì)的功能。示于圖1和2中的示例性自動注射裝置10還可以包括一只可取下的第一蓋24(或針頭蓋)，用來蓋住殼體12的第一端20，以便防止注射器中的針頭在使用前露出。在該示例性實施方案中，第一蓋24可以包括一個輪轂26，用來鎖住和/或蓋住裝置10的內(nèi)部元件，直到使用者準(zhǔn)備起動裝置10?；蛘呤?，第一蓋24可以包括一個螺紋螺桿部分，殼體12在開口28處的內(nèi)表面可以包含螺紋。任何合適的配合裝置均可按照本發(fā)明的教導(dǎo)使用。第二個可取下的蓋子34(或驅(qū)動器蓋子)可以蓋住殼體12的第二端30，以防止起動按鈕被意外起動。第二個蓋子34可以有獨特的顏色以便有別于該裝置的第一端20和第二端30，但本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到蓋子34和殼體12可具有任何合適的顏色、尺寸和構(gòu)型。在圖1和2的示例性實施方案中，殼體12和蓋子24及34還可以包含圖樣、符號和/或數(shù)字，以方便自動注射裝置10的使用。例如，在該示例性實施方案中，如圖2所示，殼體12在外表面上有一個指向該裝置的第一端20的箭頭125，指示裝置10應(yīng)當(dāng)如何相對于患者放置(即，以第一端20貼近注射部位)。此外，第一個蓋子24上標(biāo)記著“1”，指示使用者應(yīng)當(dāng)先取下該裝置的第一個蓋子24，而第二個蓋子標(biāo)記著“2”，指示在準(zhǔn)備和隨后使用示例性自動注射裝置10注射期間，第二個蓋子34應(yīng)當(dāng)在取下第一個蓋子24之后取下。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，自動注射裝置10可以帶有任何合適的圖像、符號和/或數(shù)字以簡化使用指南，或者該自動注射裝置可以省略這些圖樣、符號和/或數(shù)字。如圖2中所示，殼體的第一端20的直徑可以比第二端30的大。可以在兩個直徑之間的過渡區(qū)形成一個臺階29來容納第二個蓋子34，以有助于第二個蓋子34在殼體第二端30上的密封。如圖1和2所示，殼體12還優(yōu)選包括一個顯示窗130以便使用者能觀察殼體12內(nèi)放置的注射器的內(nèi)容物，詳情如下所述。窗口130可以包括在殼體12的側(cè)壁上的開口，也可以在殼體12中包含透明材料以便能觀察裝置10的內(nèi)部。殼體12可以由任何合適的外科用材料形成，包括但不限于，塑料和其它已知材料。圖3-5是根據(jù)本發(fā)明一項實施方案的自動注射裝置10的內(nèi)部組件示意圖。如圖所示，注射器50或適合某種物質(zhì)的其它容器被放置在殼體12的內(nèi)部。示例性注射器50包括一個中空的筒形部分53，用來盛放一定劑量的要注射的液體物質(zhì)。該示例的筒形部分53基本上是圓柱形的，但本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，筒形部分53可具有任何合適的形狀或構(gòu)型。作為塞子54畫出的一個密封物將筒形部分內(nèi)的劑量密封。注射器50還可以包括一個中空的針頭55，它與筒形部分53連接并以流體連通，通過向塞54施壓，該劑量可經(jīng)由針頭55排出。中空針頭55從筒形部分53的近側(cè)第一端53a伸出。如下所述，筒形部分53的第二端53b包括一個凸緣56或其它合適的裝置，用來貼靠作為123示意畫出的殼體12內(nèi)的擋板，以限制注射器50在殼體12內(nèi)的運動。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，本發(fā)明不限于注射器50的這一示例性實施方案，任何適合盛放一定劑量要注射的物質(zhì)的容器均可按著本發(fā)明的教導(dǎo)使用。在圖3-5的示例性實施方案中，針頭55是一只固定的27號半英寸針頭。示例的針頭55的尖可以包含5個斜面以促進(jìn)插入。然后，針頭55可具有適合刺穿使用者的皮膚以便向皮下區(qū)域輸送物質(zhì)的任何尺寸、形狀和構(gòu)型，不限于該示例性實施方案。合適的針頭類型是本領(lǐng)域所熟知的。圖3-5中示出的自動注射裝置10還包括一個以柱塞形式示例畫出的注射器驅(qū)動器70，用來選擇性運動和驅(qū)動注射器50，以便將注射器50內(nèi)包含的劑量注射給使用者。該示例畫出的柱塞70包括一個棒狀部分71，它與塞54整體集成、連接，或流體連通，用于向塞54選擇性施壓，以便從針頭55中排出以上劑量。柱塞70可以包括一個帶凸緣的第二端72。在一項實施方案中，注射器驅(qū)動器包括多個元件和/或在本發(fā)明的自動注射裝置中存在多個驅(qū)動器。圖3-5的柱塞70由第一偏壓裝置施加朝向裝置10的第一端20的偏壓，該偏壓裝置圖示成安置在柱塞70的帶凸緣第二端的附近或之上的螺旋彈簧88。在示于圖3-5中的實施方案里，螺旋彈簧88的近側(cè)端88a緊靠柱塞70的帶凸緣第二端72，選擇性施壓并使柱塞70向近側(cè)運動?；蛘呤牵?0延伸穿過彈簧88的中心。在使用裝置10之前，螺旋彈簧88(或其它合適的裝置)被壓縮在柱塞70和殼體12之間，儲存能量。觸發(fā)器91由任何合適的起動裝置(例如示于圖1和2中的起動按鈕32)起動，它將柱塞70和第一偏壓裝置88保持在后縮的鎖定位置，如圖3所示，起動按鈕32被起動。在該示例性實施方案中，觸發(fā)器91鎖住柱塞70的帶凸緣第二端72。當(dāng)使用者起動該起動按鈕32或其它起動裝置時，觸發(fā)器91松開柱塞70的帶凸緣第二端72，使螺旋彈簧88得以向帶凸緣的第二端72施壓，將柱塞70推向裝置10的第一端。在圖3-5中以螺旋彈簧89的形式畫出的第二偏壓裝置將注射器50在使用前固定在殼體12內(nèi)的后縮位置，如圖1和3中所示。在該后縮位置，針頭55最好整個被套封在殼體12內(nèi)。示例畫出的螺旋彈簧89被安置在筒形部分53的近側(cè)部分附近，并且可以放置在于殼體內(nèi)部形成的擱板121上。螺旋彈簧89的頂端緊靠注射器50的帶凸緣第二端56。第二偏壓裝置89的彈簧力將注射器50的帶凸緣第二端56推離殼體12的第一端20，從而將注射器50保持在后縮位置，直至被驅(qū)動。裝置10的其它元件也可以將注射器相對于殼體12定位。第一偏壓裝置88和第二偏壓裝置89可以具有適合用來對裝置的某些元件施加偏壓的任何合適的構(gòu)型和張力。例如，第一偏壓裝置88具有適合使柱塞70和注射器50在被松開時向前運動的任何合適的尺寸、形狀、能量和性能。第二偏壓裝置89具有適合使注射器50在起動前后縮的任何尺寸、形狀、能量和性能。其它適合促進(jìn)運動和從注射器中排出的裝置也可以使用。仍舊參看圖3-5的示例性實施方案，柱塞70還包括一個可壓縮的膨脹的中央部分76。在該示例性實施方案中，棒71在中央部分被劈分形成一對凸出的彎部78，它們限定了可壓縮的膨脹的中央部分76。凸出的彎部78可以作為模制的柱塞70的一部分預(yù)先形成，也可以分離地附接在柱塞70上。凸出的彎部78是可壓縮的，因此它們能容易地向內(nèi)徑向運動，使棒的這一部分與棒的其余部分同樣地適應(yīng)環(huán)境?？蓧嚎s的膨脹的中央部分76有利于注射器50的運動，隨后該劑量分兩個基本上分離的階段排出，如下所述。如圖4所示，當(dāng)驅(qū)動裝置320起動觸發(fā)器91以松開柱塞70時，螺旋彈簧88的彈簧力推動柱塞70朝前(近側(cè))運動。在第一操作階段，運動的柱塞70推動彈簧50向前，于是針頭55的尖部從殼體12的第一端20伸出。由第一螺旋彈簧88提供了最初的偏壓力足以克服第二螺紋彈簧89的偏壓力，使得注射器50能對抗第二螺旋彈簧89的反向偏壓力進(jìn)行運動。在該第一操作階段，由凸出的彎部78形成的柱塞70的膨脹區(qū)76?？吭谕残尾糠?3的第二端56上，阻止柱塞70在注射器筒形部分53中的運動。用這種方式，來自第一螺旋彈簧88的所有偏壓力都被用來使注射器朝向裝置10的第一端20向前運動。示于圖3-5中的起動裝置320可具有適合松開柱塞70或驅(qū)動裝置10的任何尺寸、形狀、構(gòu)型和位置。例如，仍舊參看圖2，起動裝置320可以是在殼體12的遠(yuǎn)端30上形成的起動按鈕32，或者可以包括其它合適的裝置、例如止動銷、旋鈕開關(guān)和本領(lǐng)域已知的其它裝置。雖然畫出的起動裝置320的位置接近裝置10的遠(yuǎn)端30，但本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，該起動裝置320可以位于裝置10上的任何合適的位置。注射器50朝向裝置10的近側(cè)端20的前向運動繼續(xù)對抗螺旋彈簧89的偏壓力，直到筒形部分53的帶凸緣末端56緊靠住擋板123，例如殼體12上的一個凸出物或凸緣，如圖4所示。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，可以使用另外的止動或限制裝置，本發(fā)明不限于圖示的止動裝置。如圖4所示，第一操作階段推動針頭55的尖部穿過裝置10的第一端20處的開口28，使得針頭55能夠刺穿患者的皮膚。在這一階段，注射器筒形部分53最好保持密封，沒有從針頭55排出物質(zhì)。由止動裝置56和123造成的干擾，保持針頭55在后繼步驟中處在從裝置10的近側(cè)開口端28伸出的選定位置。直到止動裝置56、123停住了注射器50的運動，柱塞70的可壓縮的中央膨脹部分76一直阻止柱塞70相對于筒形部分53發(fā)生運動。止動擋板56、123可處在相對于開口第一端20的任何合適的位置，以便使注射器50能穿過皮膚任何適合注射的深度。在殼體12的止動裝置123卡位凸緣部分56，或其它的止動裝置，停止了筒形部分53的進(jìn)一步運動之后，發(fā)生第二操作階段，螺旋彈簧88的延續(xù)的偏壓力繼續(xù)推動柱塞70相對于殼體12運動，如圖5中所示。此偏壓力造成柱塞70的彎部78徑向朝內(nèi)壓縮并滑入筒形部分53的內(nèi)部。此時元件123和56之間的干擾將筒形部分53保持在所選定的位置(針頭露出)，且彎部78處在壓扁狀態(tài)，螺旋彈簧88將柱塞70推入到筒形部分內(nèi)。在柱塞70克服了為使彎部78壓縮并進(jìn)入筒形部分53內(nèi)所必需的力之后，柱塞70對塞54施壓，造成注射器50的內(nèi)容物經(jīng)由伸出的針頭55排出。因為第一操作階段已經(jīng)使針頭50移至皮膚內(nèi)部，所以筒形部分53的內(nèi)容物被直接注射到患者皮下區(qū)域中。參看圖6，在本發(fā)明的一項實施方案中，自動注射裝置10可包含兩個咬合的元件：一個包括裝置10的近側(cè)元件(例如，注射器筒53，螺旋彈簧89，針頭55和其它近側(cè)元件)的注射器殼體組件121，和一個包括該裝置的遠(yuǎn)側(cè)元件(例如，用來驅(qū)動注射器的裝置)的起動裝置組件122。注射器殼體組件121和起動裝置組件122可以用任何合適的方法連接。在圖示的實施方案中，起動裝置組件122的近側(cè)端122a可以被裁制和結(jié)構(gòu)成能插入注射器殼體組件121的遠(yuǎn)側(cè)端121b中。此外，起動裝置組件122的近側(cè)端122a上的一個或多個接片127(圖7、8a-8c和9中詳細(xì)示出)可以卡扣連接到注射器殼體組件122的遠(yuǎn)側(cè)端121b上的相應(yīng)開口126中，以保證兩個組件121、122及其中安置的元件對準(zhǔn)和匹配。圖7是根據(jù)本發(fā)明的示例實施方案的起動裝置組件122的部件分解圖。如圖所示，該起動裝置組件122包括圖示的起動按鈕32，圖示的起動器蓋34、一個遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12b(起動體)和一個螺旋彈簧88或其它偏壓裝置。圖示的起動裝置組件122還包括一個注射器驅(qū)動器，圖中作為注射器驅(qū)動元件700畫出，它從遠(yuǎn)側(cè)殼體12b的近側(cè)端122a中伸出，用來使注射器50在第一階段運動，并驅(qū)動注射器50在第二階段中排出其內(nèi)容物。圖8a-8c示例說明了在沒有起動按鈕32的情形下組裝的遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12b、螺旋彈簧88和注射器起動組件700。圖9是遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12b的透視圖，圖10是根據(jù)本發(fā)明示例實施方案的注射器起動元件700的透視圖。如圖1-2和7-9所示，遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12b包括一個基本上管形的主體，它可以包含輪廓線128以便于使用者抓住裝置10。在遠(yuǎn)側(cè)區(qū)30中可以形成一個臺階29以便于如上所述地放置起動器蓋34。在臺階29的前方，遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12b的尺寸和形狀被構(gòu)造成能插入注射器殼體121的遠(yuǎn)側(cè)端中。構(gòu)成接片127以便于將兩個殼體元件12a和12b連接和/或鎖合在一起。如圖9所示，接片127可以形成在遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12b的近側(cè)端表面上的凹區(qū)127a中，并且還可以或者代之以包含肋條127b，用來導(dǎo)引接片進(jìn)入相對于近側(cè)殼體元件12a的鎖定位置。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，可以使用任何適合將兩個組件偶聯(lián)在一起的裝置，本發(fā)明不限于圖示的偶聯(lián)裝置。如圖2和8c所示，遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12b可以包括一個與該遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12b的較小直徑的遠(yuǎn)側(cè)端匹配的錨接蓋12c，用來將用于起動裝置10的起動裝置錨接在遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12b上。錨接蓋12c和遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12b的界面可以形成凹槽1234以便于起動按鈕32卡扣連接在遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12b的遠(yuǎn)側(cè)端上，或者可以如上所述地用其它合適的連接裝置連接。參看圖3和10，注射器驅(qū)動元件700優(yōu)選是任何合適的材料形成的整體元件，例如縮醛塑料，但也可以使用其它合適的材料。注射器驅(qū)動元件700包括一個用來向相應(yīng)的注射器50的塞54施壓的加壓端754，一個具有可壓縮的中央膨脹部分(圖中作為柱塞彎部78畫出)的柱塞棒部分70，以及其它的元件，例如如下所述的用來將螺旋彈簧88錨接在注射器驅(qū)動元件700上的元件?？蓧嚎s的中央膨脹部分76促進(jìn)相應(yīng)的注射器50運動進(jìn)入伸出的位置并如上所述地分兩步擠壓出注射器50的內(nèi)容物?；蛘呤牵⑸淦骺梢园鄠€用來使注射器50運動和/或促進(jìn)其排出的驅(qū)動器。圖2和10的注射器驅(qū)動元件700還可以在固體棒部分70離開彎部78的遠(yuǎn)側(cè)包含一個指示器190。在裝置10的操作期間和注射完成之后，指示器190被構(gòu)造成與殼體12上的窗口130對齊，以指示注射完成。指示器190優(yōu)選具有獨特的顏色或結(jié)構(gòu)以表示注射完成。如圖2、7、8c和10中所示，圖示的注射器驅(qū)動元件700還包括一個制動凸緣720，用來將驅(qū)動螺旋彈簧88保持在壓縮位置，直至起動。制動凸緣720由一種材料按一定尺寸制造，使得當(dāng)裝置10被起動時，注射器驅(qū)動元件700能容易地在殼體12內(nèi)滑動式地運動。由制動凸緣720遠(yuǎn)側(cè)延伸，注射器驅(qū)動元件700形成一個供驅(qū)動螺旋彈簧88用的底座788。底座788末端是觸發(fā)器錨定部分789。圖示的底座788可以包括彈簧88圍繞其盤旋的柔性支柱788a、788b。觸發(fā)器錨定部分789可以包含從底座788伸出的凸腳7891，并被構(gòu)造成與錨接蓋12c和/或遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12b選擇性嚙合。與遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12b的遠(yuǎn)側(cè)端偶聯(lián)的起動按鈕32被構(gòu)造成固定住觸發(fā)器錨定部分789，直至起動。當(dāng)起動時，起動按鈕32松開觸發(fā)器錨定部分789，使螺旋彈簧88得以推動注射器驅(qū)動元件700在上述操作中朝向裝置10的近側(cè)端20運動。在示于圖2、8c和10的后縮錨定位置(相應(yīng)于圖3的示意圖)，觸發(fā)器錨接部分789與保持凸腳7891在鎖定位置的殼體12相互作用，對抗螺旋彈簧88的偏壓力，將注射器驅(qū)動元件700保持在后縮位置。在此位置中，凸緣720使彈簧88緊靠遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12b的遠(yuǎn)側(cè)壁712收縮。錨接蓋12c的開口713使起動按鈕32得以進(jìn)入錨接部分789。在此后縮位置，注射器驅(qū)動元件700的加壓器754從遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12b的近側(cè)端122a上的開口228伸出。當(dāng)遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12b偶聯(lián)在對應(yīng)的注射器驅(qū)動裝置121上時，加壓器754伸入到注射器的筒形部分內(nèi)。加壓器754可以與裝置10內(nèi)安置的注射器50的塞54連成整體，相同，相連接或者相連通，并可具有適合向塞54加壓的任何尺寸、形狀和構(gòu)型。在一項實施方案中，加壓器754具有和相應(yīng)的注射器50的筒形部分53的形狀相對應(yīng)的橫截面，從而基本上密封住筒形部分53，并且該加壓器754被構(gòu)造成能在筒形部分53中滑動運動，以便向塞54施壓和驅(qū)動注射器50。在圖示的圖7-10實施方案中，注射器驅(qū)動元件700構(gòu)成一個單一的整體裝置，用來錨定相應(yīng)的注射器50、彈簧88和其它元件，驅(qū)動并使注射器運動至伸出位置，和分別地排出注射器50的內(nèi)容物。圖11是本發(fā)明一項示例實施方案的注射器殼體組件121的部件分解圖，它被構(gòu)造成與圖7-10的起動裝置組件122偶聯(lián)和相互作用。圖示的注射器殼體組件121包括一個近側(cè)外殼元件12a，近側(cè)蓋24，近側(cè)的第二偏壓裝置89，注射器載體500和一個階形護(hù)罩12d，當(dāng)組裝并包含近側(cè)開口28時，形成殼體12的近側(cè)部分20，正如圖2中也示出的。元件12a、12d、89、500和24合作安置了包含要注射物質(zhì)的注射器50，并有利于裝置10如上所述地分兩個不同的操作階段操作。圖12、13和14分別詳細(xì)圖示出注射器載體500、階式護(hù)罩12d和近側(cè)蓋24的示例性實施方案。圖15a和15b分別是根據(jù)本發(fā)明一項實施方案的組裝注射器殼體組件121的透視側(cè)面圖和橫斷側(cè)面圖。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，本發(fā)明不限于該示例性實施方案。現(xiàn)在參看圖1、2、11、12和15b，圖示的實施方案的注射器載體500包封了在裝置10中使用的注射器50的遠(yuǎn)側(cè)一半。注射器50停放在載體500上，二者均被裝在殼體12中。在操作期間，注射器50和載體500朝前(例如近側(cè))在殼體12內(nèi)移動。殼體12停止和限制載體500的運動，而載體500接下來停止和限制注射器50的運動。圖示的注射器載體500具有基本上管狀的結(jié)構(gòu)，包括窗口切斷口501，它優(yōu)選與殼體12a上的窗口130對齊，以使使用者能在操作之前觀察注射器50的內(nèi)容物。注射器載體500可以包括一個帶凸緣的遠(yuǎn)側(cè)端562，它被構(gòu)造成與注射器50的帶凸緣的遠(yuǎn)側(cè)端56(示于圖3和15b中)對接。帶凸緣的遠(yuǎn)側(cè)端562可以起注射器50的阻尼器的作用。注射器500還可以包括一個中間凸緣563，它在圖示的實施方案中和在近側(cè)殼體元件12a上的內(nèi)部擋板256(示于圖15b中)相互作用，對于注射器50構(gòu)成擋板，以限制注射器50朝前運動。圖示的注射器載體還可以包括一個限制注射器50沿向后的遠(yuǎn)側(cè)方向運動的近側(cè)錨定部分503。在圖示的實施方案中，近側(cè)錨定部分503包括一個構(gòu)造成與內(nèi)部擋板256嚙合的徑向凹槽。一個注射器載體偶合器504向前伸出，越過近側(cè)錨定部分503，以促進(jìn)注射器500與彈簧89的遠(yuǎn)端及階形護(hù)罩12d的聯(lián)結(jié)，如圖15b中所示。在一項實施方案中，注射器載體500固定在殼體12中，注射器50則在注射器載體500內(nèi)相對于它選擇性地和可控地滑動。或者是，注射器載體500在殼體12內(nèi)以可滑動形式放置，并選擇性地在殼體12內(nèi)攜帶注射器50。注射器載體500可以具有適合在殼體12內(nèi)攜帶或?qū)б⑸淦?0的任何構(gòu)型和尺寸。參看圖13和15b，圖示的階形護(hù)罩12d構(gòu)成殼體12的近側(cè)端20。圖示的階形護(hù)罩12d具有基本上管形的主體，包括一個限定裝置10的近側(cè)開口28的近側(cè)凸臺112，在裝置10的工作期間，針頭55穿過開口28伸出。管狀主體部分116的臺階113形成了近側(cè)凸臺112，其直徑小于階形護(hù)罩12d的管狀主體部分116。如圖15b中所示，臺階113對于彈簧89構(gòu)成一個前向擋板，限制彈簧89并阻止彈簧89朝向裝置10的近側(cè)端20的前向運動。在圖15b中示出的示例性實施方案中，階形護(hù)罩12d的遠(yuǎn)側(cè)邊緣115緊靠近側(cè)殼體元件12a的擋板256的近側(cè)邊。現(xiàn)在參看圖13，遠(yuǎn)側(cè)臂114從階形護(hù)罩12d伸出并鎖住階形護(hù)罩12d，以防止偶然的針頭伸出。參看圖14、15a和15b，圖示的蓋24的內(nèi)部可包括多個徑向凹槽241、243，用來接納階形護(hù)罩12d和近側(cè)殼體12a的突出部分。例如，正如在圖15b中最佳圖示的，第一徑向外部凹槽241接納近側(cè)殼體元件12a的側(cè)壁242的近側(cè)端。第二徑向內(nèi)部凹槽243則接納凸臺112的近側(cè)端。當(dāng)蓋子24連接到殼體12上時，帽蓋凸臺26伸入到殼體12的內(nèi)腔1012中，包圍住置于其中的注射器50的近側(cè)端。在一項實施方案中，蓋子24的內(nèi)部針頭蓋246(示于圖15b中)套封住注射器針頭55。當(dāng)去掉蓋子24時，注射器針頭55暴露在殼體12的內(nèi)腔1012中。蓋子24還可以在其近側(cè)端248包含一個開口。如上所述和圖15a中示出的，近側(cè)殼體元件12a中的開口126接納起動裝置組件122的接片127，以促進(jìn)裝置10的組裝。上述的窗口130可以在近側(cè)殼體元件12a中形成，以便使用者能觀察裝在組件121中的注射器的內(nèi)容物，以及觀察指示器190，它在注射完成后將充滿窗口130。圖16a和16b是彼此成90°偏移角的橫斷面圖，說明了組裝好的自動注射裝置10，其中注射器殼體組件121和起動裝置組件122聯(lián)接在一起，以致使注射器驅(qū)動元件700的加壓器754伸入到裝在注射器殼體組件121內(nèi)的注射器50的筒形部分中，并與注射器50的塞54連通。如圖16b中所示，注射器驅(qū)動元件700的觸發(fā)器錨接部分789是通過起動按鈕32朝向殼體12的遠(yuǎn)側(cè)端錨接。當(dāng)使用者按下起動按鈕32時，與起動按鈕32連接的驅(qū)動臂32a壓迫觸發(fā)器錨接部分789的突出腳7891，松開注射器驅(qū)動裝置700和彈簧88。在操作之前，作為彎部78畫出的注射器驅(qū)動元件700的可壓縮的中央膨脹部分76?？吭谧⑸淦?0的凸緣56之上，以便使可壓縮的中央膨脹部分76在受到松開的螺旋彈簧88的推動時，能對注射器筒形部分53施加壓力，從而使注射器50在被驅(qū)動時在殼體12內(nèi)向前運動。如上所述，一旦擋板，例如示于圖15b和圖16a中的近側(cè)殼體元件12a上的擋板256，卡住該注射器并阻止伸出的注射器50再向前運動時，彈簧88上的持續(xù)的偏壓力將繼續(xù)使注射器驅(qū)動元件700向前運動，造成可壓縮的中央膨脹部分76被壓縮并運動進(jìn)入注射器50的筒形部分53中。注射器驅(qū)動元件700在筒形部分53中的前向運動引起加壓器754對塞54施壓，造成注射器內(nèi)容物排放到注射部位中。還如圖16a和16b中所示，起動器蓋34可以包括一個穩(wěn)定的凸出物340，它經(jīng)由起動器按鈕32伸出并處在注射器驅(qū)動元件700的突出腳7891之間，以便在起動之前穩(wěn)定該裝置的元件。圖17是本發(fā)明一項實施方案的自動注射裝置10的注射器殼體組件121和起動裝置組件122(參見圖6和8a)之間接口的詳細(xì)視圖，示意說明了根據(jù)本發(fā)明一項實施方案的注射器驅(qū)動元件700的指示器190。指示器190可以具有獨特的顏色和/或結(jié)構(gòu)，以便向使用者指示注射完成。還參看圖2，指示器190被構(gòu)造成，當(dāng)可壓縮的中央膨脹部分76被壓扁并向前移動到筒形部分53中，從而使注射器驅(qū)動元件700完成注射，并且將注射器50的內(nèi)容物完全或基本上完全排出針頭并進(jìn)入患者體內(nèi)之后，指示器190與殼體12的窗口130對齊。于是，在裝置10操作之前，注射器筒形部分與窗口130對齊，可以看到其中的內(nèi)容物。在注射之后，隨著注射器筒形部分已經(jīng)朝著裝置10的近側(cè)端20運動，針頭55將從近側(cè)端20伸出到注射部位內(nèi)，并且注射器驅(qū)動元件700已在注射器筒形部分53內(nèi)向前運動，指示器190與窗口對齊以指示注射完成。因此，即使操作的第一階段(注射器50移入暴露的位置，針頭55伸出)完成，指示器不會與窗口130對齊或者指示注射的完成，這要等到注射器驅(qū)動元件700已經(jīng)將注射器50的內(nèi)容物推出筒形部分53為止。圖18-22是根據(jù)本發(fā)明一項示例性實施方案的組裝好的自動注射裝置10’的橫截面圖。自動注射裝置10’的這一示例實施方案包括兩個配套的近側(cè)和遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12a和12b。近側(cè)和遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12a和12b配套形成一個完整的殼體12。如圖所示，構(gòu)成殼體12近側(cè)端的近側(cè)殼體元件12a接納遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12b的近側(cè)端。協(xié)同的凸臺312和凹槽313，或多個協(xié)同的凸臺和凹槽313，有利于圖示實施方案中近側(cè)和遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12a和12b的配合。其它合適的匹配裝置也可以采用。在遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12b的外表面上形成的擱板29可以對第二個可取出的蓋子34構(gòu)成擋板。如圖所示，起動按鈕32’可以是一只蓋住遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12b的蓋子。圖示的起動按鈕32’相對于遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12b滑動并起動注射器驅(qū)動器，例如柱塞70或注射器驅(qū)動元件700。在靠近遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12b的遠(yuǎn)端30處的遠(yuǎn)側(cè)殼體元件12b的外表面上形成的一個擱板/臺階138使起動按鈕32’得以相對殼體12進(jìn)行運動并對運動加以限制，如圖20和22中所示。圖示的起動按鈕32’以可松開的方式固定住柱塞70’的柔性錨接接臂172。當(dāng)按下時，起動按鈕32’松開柔性錨接臂172，使得作為彈簧88’畫出的第一偏壓裝置將柱塞70’朝裝置10’的近側(cè)端推動。在圖18-22的實施方案中，柱塞70’還包含一個凸緣72’，位于可壓縮的中央膨脹部分78和柱塞棒71’的遠(yuǎn)側(cè)端之間。第一偏壓裝置88’位于殼體12的內(nèi)部遠(yuǎn)側(cè)端和凸緣72’之間，對柱塞70施加朝向殼體12’近側(cè)端的偏壓。如上所述，當(dāng)起動按鈕34’松開錨定臂172時，螺旋彈簧88’或其它合適的偏壓裝置將柱塞推向裝置10的遠(yuǎn)側(cè)端20。圖示的實施方案10’還包括一個在柱塞棒71’的中間部分于凸緣72’和可壓縮的膨脹部分76(圖中以柔性彎部78’表示)之間形成的指示器l90。圖18-22的注射器50’可以包含凸出物或其它合適的元件以促進(jìn)注射器在殼體12’內(nèi)的受控運動。例如，參看圖18，注射器50’包括一個套筒157，它構(gòu)成一個近側(cè)凸出物158，用于?？吭跉んw12’的內(nèi)表面上形成的第一凸出物168的近側(cè)邊，以便限制注射器50’在殼體12’中沿遠(yuǎn)側(cè)方向的遠(yuǎn)動。套筒157也可以形成一個凸緣159，它可以緊靠第一凸出物168的遠(yuǎn)側(cè)邊，以便限制注射器50’在注射期間沿近側(cè)方向運動。在圖18-22中，作為螺旋彈簧89’畫出的第二偏壓裝置安置在注射器50’的近側(cè)部分附近。在殼體12’的近側(cè)內(nèi)表面處形成的擱板169接納螺旋彈簧89’的近側(cè)端。參看圖19，注射器套筒157的近側(cè)突出物158，或其它合適安置的裝置，接納螺旋彈簧89’的遠(yuǎn)側(cè)端。如上所述，第二偏壓裝置89’對殼體12’內(nèi)后縮位置上的注射器50’施加偏壓，直至裝置10起動。如圖18-22中所示，自動注射裝置10’裝有一個指示器190以便指示裝置10的使用者注射器50中的劑量何時已完全或基本上完全射出。在圖示的實施方案中，指示器190是形成在柱塞棒71’的位于可壓縮的中央膨脹部分76和凹緣72’之間的部位上。當(dāng)柱塞棒71在操作期間運動時，指示器190朝前運動，并且當(dāng)注射器中的劑量排空時與窗口130對齊。指示器190優(yōu)選具有與所注射的物質(zhì)不同的顏色或樣式，它完全充滿窗口，指示該劑量已被排出。任何合適的指示器均可使用。在該劑量經(jīng)由針頭55從裝置10中射出后，針頭護(hù)套可以自動地前進(jìn)，套住從殼體近側(cè)端20伸出的暴露的針頭55以防止偶然的扎刺，該護(hù)套可以由護(hù)罩12d的近端20形成。參看圖23，圖示的殼體12包括一個穿過殼體12的側(cè)壁形成的窗口130，以便使用者能觀察注射器的內(nèi)容物。圖示的窗口130優(yōu)選具有鎖眼形狀。例如，窗口130包括基本上是直線的第一端132，還可包括一個彎曲的內(nèi)緣132a。窗口130的第二端134可以基本上是半球形，并且比窗口130的第一端132要寬。窗口130可包括一個充滿線135，以便能確定注射器內(nèi)有適當(dāng)?shù)膭┝?。根?jù)本發(fā)明的一項實施方案，圖示的自動注射裝置可用來釋放一定劑量的tnf抑制劑，用以治療關(guān)節(jié)炎和其它疾病。在一項實施方案中，裝在注射器50或50’內(nèi)的溶液含有40mg的藥物產(chǎn)品(tnfα阻斷劑或抑制劑)、1ml阿達(dá)木單抗：40mg阿達(dá)木單抗，4.93mg氯化鈉，0.69mg二水含磷酸二氫鈉(monobasicsodiumphosphatedehydrate)，1.22mg二水合磷酸氫二鈉，0.24mg檸檬酸鈉，1.04mg-水合檸檬酸，9.6mg甘露醇，0.8mg吐溫50和注射用水，必要時加入usp氫氧化鈉將ph調(diào)節(jié)至約5.2。圖24說明了根據(jù)本發(fā)明的一項示例性實施方案用該裝置向使用者釋放一定劑量的物質(zhì)，例如tnf抑制劑。在第一步中，向使用者提供一只預(yù)裝好的自動注射裝置，例如上述的裝置10或裝置10’。接著，使用者選擇和準(zhǔn)備用來在皮下區(qū)域接受該物質(zhì)的注射部位400。例如，使用者可以用合適的清洗裝置，例如一種酒精棉片(可以與本發(fā)明的裝置10或10’結(jié)合在一起)，清洗注射部位。在該準(zhǔn)備工作后，使用者配制用于注射的劑量。例如，使用者可以通過窗口130檢查溶液，以保證溶液有適當(dāng)?shù)念伾统矶?，并且液體的水平面是在充滿線上以保證劑量合適。在確保預(yù)灌裝注射器中的劑量和內(nèi)容物合適之后，使用者取下裝置10或10’的第一蓋24和第二蓋34，暴露出第一端20上的開口28和第二端30上的起動按鈕32。然后，使用者放置該自動注射裝置10或10’，以開口第一端20貼靠或鄰近注射部位。使用者可以擠壓這一區(qū)域的皮膚以方便注射。自動注射裝置10或10’優(yōu)選保持與使用者的身體成大約90°角，如圖24中所示。在放置后，使用者壓下起動按鈕32以開始注射。起動按鈕的壓下可以產(chǎn)生一個可聽見的指示(噪音)，例如“卡嗒”聲，以指示開始注射。如上所述，起動按鈕32的壓下造成該起動按鈕松開錨定器，例如注射器驅(qū)動元件700的錨接端789，從而使偏壓彈簧88推動注射器驅(qū)動元件700，以及因此注射器50，朝向裝置10或10’的近側(cè)端20運動。在注射器50刺穿皮膚或進(jìn)入施藥部位之后，注射器50的前向運動停止，注射器驅(qū)動裝置或其它裝置隨即推動注射器塞54擠出注射器50的內(nèi)容物。使用者將自動注射裝置10或10’在圖24中所示的位置保持預(yù)定的一段時間。如果在自動注射裝置10中裝有指示器190，使用者要將自動注射裝置10保持就位，直至指示器190充滿窗口130，指示全部或基本上全部劑量的物質(zhì)已被排出。隨后，使用者移除裝置100以便將針頭55拔出皮膚。針頭55優(yōu)選自動地被套封以防止意外的扎刺。然后使用者可以丟棄排空的自動注射裝置10或10’。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，可以提供一種訓(xùn)練用自動注射裝置，用于訓(xùn)練使用者如何使用自動注射(training)裝置10或10’。圖示的訓(xùn)練用注射裝置模擬自動注射裝置10或10’的功能，但不向患者注射物質(zhì)。訓(xùn)練用自動注射裝置可具有和上述的自動注射裝置10及10’基本上相似的元件，但沒有針頭和/或藥物。例如，訓(xùn)練用自動注射裝置可以裝入空氣，在起動后空氣從注射器筒形部分53排出。訓(xùn)練用自動注射裝置的操作推進(jìn)該注射器并排出空氣或其它良性物質(zhì)，優(yōu)選不刺穿使用者的皮膚。訓(xùn)練用自動注射裝置優(yōu)選包括一個指示器，例如指示器190。訓(xùn)練用自動注射裝置可以幫助訓(xùn)練使用者習(xí)慣于自動注射裝置的操縱、聲音、感覺、操作、指示器190的使用和/或時間控制，而不浪費寶貴的資源。本發(fā)明提供了明顯優(yōu)于先有的施藥(特別是tnfα抑制劑)方法的優(yōu)越性。例如，這種自動注射裝置強化了給藥，方便，疼痛較小，包含一個隱藏的針夾，在某種程度上消除了“害怕打針”的患者的擔(dān)心和憂慮，于是害怕不再是一個因素。此外，該自動注射裝置有效地釋放出藥物或其它物質(zhì)，同時是安全的。本發(fā)明的自動注射裝置還具有安全性的優(yōu)點。與傳統(tǒng)的注射器不同，該自動注射裝置沒有針頭暴露。自動注射裝置包括一個針頭護(hù)套，它包圍針頭并保護(hù)患者在使用前后免受針刺傷害。另外，自動注射裝置上的安全蓋防止了意外的錯誤起動，而這在預(yù)灌裝注射器中可能發(fā)生。一個聽得見的“卡嗒”聲告知注射開始，而檢測窗口中的醒目的指示器指示患者全部劑料已完全施用。本發(fā)明的自動注射裝置的使用實例還詳細(xì)描述于美國臨時專利申請no.60/818231中，該申請在本文中被全文引用作為參考。在pct/ep2005/002487中描述了自動注射裝置的其它實例，該專利也專門全文引用作為參考。美國外觀設(shè)計專利申請29/265691和29/265,646也描述了自動注射裝置，它們也都被并入本文作為參考。iii.供本發(fā)明的組合物和方法使用的tnfα抑制劑本發(fā)明可以用來向使用者(本文中也稱作患者)施用一定劑量的物質(zhì)，例如一種液體藥物，如tnfα抑制劑。在一項實施方案中，本發(fā)明的自動注射裝置釋放的劑量含有一種人tnfα抗體，或其抗原結(jié)合部分。一種特別優(yōu)選的藥物是tnfα抑制劑。本文中使用的術(shù)語“人tnfα”(本文中縮寫成htnfα或簡稱為htnf)，是指以17kd分泌型形式和26kd膜結(jié)合形式存在的一種人細(xì)胞因子，其生物學(xué)活化形式由非共價鍵合的17kd分子的三聚體組成。在例如pennica，d.，etal.(1984)nature312：724-729；davis，j.m.，etal.(1987)biochemistry26：1322-1326；和jones，e.y.，etal.(1989)nature338：225-228中進(jìn)一步描述了htnfα的結(jié)構(gòu)。人tnfα一詞包括重組人tnfα(rhtnfα)，它可以用標(biāo)準(zhǔn)的重組表達(dá)方法制備，或由市場購買(r&dsystems，catalogno.210-ta，minneapolis，mn)。tnfα也稱作tnf。術(shù)語“tnfα抑制劑”是指干擾tnfα活性的一種試劑。該術(shù)語也包括本文中描述的各種抗-tnfα人抗體(本文中可與tnfα抗體互換使用)和抗體部分，以及在美國專利6,090,382，6,258,562，6,509,015和美國專利申請09/801185和10/302356中提到的那些。在一項實施方案中，本發(fā)明中使用的tnfα抑制劑是一種抗tnfα抗體或其片段，包括英夫利昔單抗(johnsonandjohuson；在美國專利5,656,272中提到，本文中并入作為參考)，cdp571(一種人源化的單克隆克tnf-αigg4抗體)，cdp870(一種人源化的單克隆抗tnf-α抗體片段)，抗tnfdab(peptech)，cnto148(戈利木單抗；medarexandcentocor，見wo02/12502)，和阿達(dá)木單抗(abbottlaboratories，一種人抗tnfmab，在美國專利6,090,382中作為d2e7描述)。在美國專利6,593,458，6,498,237，6,451,983和6,448,380中描述了可以在本發(fā)明中使用的其它tnf抗體，上述專利均并入本文作為參考。在另一實施方案中，tnfα抑制劑是一種tnf融合蛋白，例如依那西普(amgen.；在wo91/03553和wo09/406476中提取，并入本文中作為參考)。在另一實施方案中，tnfα抑制劑是一種重組tnf結(jié)合蛋白(r-tbp-i)(serono)。這里使用的“抗體”一詞，是指含有由二硫鍵連接的四個多肽鏈(兩個重(h)鏈和兩個輕(l)鏈)的免疫球蛋白分子。每個重鏈由重鏈可變區(qū)(本文中縮寫成hcvr或vh)和重鏈恒定區(qū)構(gòu)成。重鏈恒定區(qū)由三個域ch1、ch2和ch3組成。每個輕鏈區(qū)由輕鏈可變區(qū)(本文中縮寫成lcvr或vl)和輕鏈恒定區(qū)構(gòu)成。輕鏈恒定區(qū)由一個域cl組成。vh和vl區(qū)可以進(jìn)一步再分成高變區(qū)，稱作互補決定區(qū)(cdr)，夾雜著稱為構(gòu)架區(qū)(fr)的更保守的區(qū)域。各vh和vl均由三個cdr和四個fr組成，從氨基端向羧基端按以下次序排列：fr1，cdr1，fr2，cdr2，fr3，cdr3，fr4。在美國專利6,090,382，6,258,562和6,509,015中更詳細(xì)地描述了本發(fā)明的抗體，它們均被全文并入本文作為參考。本文中使用的術(shù)語抗體的“抗原結(jié)合部分”(或簡稱“抗體部分”)，是指抗體的一個或多個保留與抗原(例如htnfα)特異結(jié)合能力的片段。已經(jīng)表明，全長抗體的片段能行使抗體的抗原結(jié)合功能。包含在術(shù)語抗體的“抗原結(jié)合部分”的結(jié)合片段的實例包括：(1)fab片段，一種由vl、vh、cl和ch1域組成的一價片段；(2)f(ab’)2片段，一種含有通過二硫橋鍵在絞鏈區(qū)聯(lián)接形成的兩個fab片段的二價片段；(3)由vh和ch1域組成的fd片段；(4)由抗體的單臂的vl和vh域組成的fv片段；(5)一個dab片段(wardetal(1989)nature341：544-546)，它由vh或vl域構(gòu)成；(6)一個分離的互補決定區(qū)(cdr)：和(7)一個可變域(dvd)抗體。另外，雖然fv片段的兩個域vl和vh是被分別的基因編碼，但它們能夠利用重組方法通過合成的接頭連接，這種接頭使它們能被制成一個單一的蛋白鏈，其中vl和vh區(qū)配對形成一價的分子(稱作單鏈fv(scfv)；見birdetal.(1988)science242：423-426；和hustonetal.(1988)proc.natl.acad.sci.usa85：5879-5883)。這種單鏈抗體也被包括在術(shù)語抗體的“抗原結(jié)合部分”中。其它形式的單鏈抗體，例如雙特異抗體，也被包括在內(nèi)。雙特異抗體是二價的、雙特異性抗體，其中vh和vl域被表達(dá)在一個單一多肽鏈上，但是使用的接頭太短，不能使同一鏈上的兩個域之間配對，從而迫使該域與另一鏈的互補域配對，并產(chǎn)生了兩個抗體結(jié)合位(例如見holligeretal.(1993)proc.natl.acad.sci.usa90：6444-6448，poljaketal.(1994)structure2：1121-1123)。本發(fā)明的抗體部分更詳細(xì)地描述在美國專利6,090,382，6,258,562，6,509,015中，這些專利均在本文中全文引用作為參考。在一項實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物中使用的tnf抑制劑包括tnf融合蛋白，例如依那西普(amgen；在wo91/03553和wo09/406476中描述，并入本文作為參考)，以及重組tnf結(jié)合蛋白(r-tbp-i)(serono)。在一項實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物中使用的tnf抑制劑包括分離的人抗體或其抗原結(jié)合部分，它們以高親合性和低脫離速率與人tnfα結(jié)合，并具有高中和能力。優(yōu)選本發(fā)明的人抗體是重組的中和人抗-htnfα抗體。最優(yōu)選的本發(fā)明重組中和抗體在本文中稱作d2e7，也稱作或阿達(dá)木單抗(d2e7vl區(qū)的氨基酸序列顯示在美國專利6,090,382的seqidno：1中，d2e7vh區(qū)的氨基酸序列顯示在美國專利6,090,382的seqidno：2中)。在salfeldetal.，美國專利6,090,382，6,258,562和6,509,015中描述了d2e7的性質(zhì)，它們均并入本文作為參考。tnfα抑制劑的其它實例包括嵌合和人源化的鼠抗htnfα抗體，它們已經(jīng)過治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(例如見elliottetal.(1994)lancet344，1125-1127；eliotetal.(1994)，lancet344：1105-1110；rankinetal.(1995)br.j.rheumatol.34：334-342)。在另一實施方案中，本發(fā)明使用的tnfα抑制劑是一種抗tnfα抗體或其片段，包括英夫利昔單抗(johnsonandjohnson；描述于美國專利5,656,272中，并入本文作為參考)，cdp571(一種人源化單克降抗tnfαigg抗體)，cdp870(一種人源化的單克隆抗tnfα抗體片段)，抗tnfdab(peptech)和cnto148(戈利木單抗，medarexandcentocor，見wo02/12502)。本文中使用的術(shù)語“重組人抗體”包括利用重組方法制備、表達(dá)、創(chuàng)造或分離的所有人抗體，例如用轉(zhuǎn)染到宿主細(xì)胞內(nèi)的重組表達(dá)載體表達(dá)的抗體(下文進(jìn)一步說明)，從重組的組合人抗體文庫中分離的抗體(下面進(jìn)一步說明)從動物(例如小鼠)中分離出的人免疫球蛋白基因轉(zhuǎn)基因抗體(例如見tayloretal.(1992)nucl.acidres.20：6287)或利用涉及將人免疫球蛋白基因序列剪接成其它dna序列的任何其它方法制備、表達(dá)、創(chuàng)造或分離的抗體。這些重組人抗體具有從人種系免疫球蛋白序列衍生的可變區(qū)和恒定區(qū)。但是，在某些實施方案中，這些重組人抗體經(jīng)受體外誘變(或者，當(dāng)使用動物的人ig序列轉(zhuǎn)基因時，體內(nèi)體細(xì)胞誘變)。因此該重組抗體的vh和vl區(qū)的氨基酸序列雖然與人種系vh和vl序列有關(guān)或由其衍生，但可能不是天然存在于體內(nèi)人抗體種系所有組成成分之中的序列。這些嵌合抗體、人源化抗體、人抗體和雙特異抗體能夠用本領(lǐng)域已知的重組dna技術(shù)制備，例如利用下述文獻(xiàn)中描述的方法制備：pct國際專利申請pct/us86/02269，歐洲專利申請184,187，歐洲專利申請171,496，歐洲專利申請173,494，pct國際專利申請wo86/01533，美國專利4,816,587，歐洲專利申請125,023；betteretal.(1988)science240：1041-1043；liuetal.(1987)proc.natl.acad.sci.usa84：3439-3443；liuetal.(1987)j.immunol.139：3521-3526；sunetal.(1987)proc.natl.acad..sci.usa84：214-218；nishimuraetal.(1987)cancerres.47：999-1005；woodetal.(1985)nature314：446-449；shawetal.(1988)j.natl.cancerinst.80：1553-1559；morrison(1985)science229：1202-1207；oietal.(1986)biotechniques4：214；u.s.pat.no.5,225,539；jonesetal.(1986)nature321：552-525；verhoeyanetal.(1988)science239：1534；andbeidleretal.(1988)j.immunol.141：4053-4060，queenetal.，proc.natl.acad.sci.usa86：10029-10033(1989)，us5,530,101，us5,585,089，us5,693,761，us5,693,762，selicketal.，wo90/07861，和winter，us5,225,539。這里使用的“分離的抗體”一詞，是指基本上不含具有不同抗原特異性的其它抗體的一種抗體(例如，特異地結(jié)合htnfα的一種分離的抗體基本上不含與非htnfα的其它抗原特異結(jié)合的抗體)。但是，特異地結(jié)合htnfα的分離的抗體可以具有與其它抗原(例如來自其它物種的tnfα)的交叉反應(yīng)活性。另外，分離的抗體可以基本上不含其它的細(xì)胞物質(zhì)和/或化學(xué)物質(zhì)。這里使用的術(shù)語“中和抗體”(或“中和htnfα活性的抗體”)是指與htnfα結(jié)合，造成htnfα的生物活性被抑制的一種抗體。htnfα的生物活性的抑制可以通過測定一種或多種htnfα生物活性(例如htnfα誘發(fā)的細(xì)胞毒性(體內(nèi)或體外)、htnfα誘發(fā)的細(xì)胞活化和htnfα與htnfα受體的結(jié)合)的指示劑確定。這些htnfα生物活性指示劑可以利用本領(lǐng)域已知的一種或多種體內(nèi)或體外試驗標(biāo)準(zhǔn)來確定(見美國專利6,090,382)。最好是，利用對htnfα誘發(fā)l929細(xì)胞的細(xì)胞毒性的抑制作用評價抗體中和htnfα活性的能力。作為htnfα活性的附加的或替代的參數(shù)，也可以測定抗體對于htnfα誘發(fā)elam-1在huvec上的表達(dá)(作為htnfα誘發(fā)的細(xì)胞活化的量度)的抑制能力。本文中使用的術(shù)語“表面等離子體共振”，是指一種光學(xué)現(xiàn)象，它可以用來通過檢測生物傳感器基質(zhì)內(nèi)的蛋白質(zhì)濃度的改變，例如使用biacore系統(tǒng)(pharmaciabiosensorab，uppsala，swedenandpiscataway，mj)，進(jìn)行實時生物特異性相互作用分析。關(guān)于進(jìn)一步的說明，參見美國專利6,258,562的實施例1和etal.(1993)ann.biol.clin.51：19；etal.(1991)biotechniques11：620-627；johnssonetal.(1995)j.mol.recognit.8：125；和johnnsonetal.(1991)anal.biochem.198：268。本文中使用的術(shù)語“koff”是指抗體從抗體/抗原復(fù)合體中解離的脫落速率常數(shù)。本文中使用的術(shù)語“kd”是指特定的抗體-抗原相互作用的解離常數(shù)。本文中使用的術(shù)語“ic50”是指為抑制所關(guān)心的生物學(xué)終點，例如中和細(xì)胞毒性活性，所需的抑制劑濃度。本文中使用的術(shù)語“劑量”是指優(yōu)選使用本發(fā)明的自動注射裝置施用給使用者的某種物質(zhì)(例如tnfα抑制劑)的數(shù)量。在一項實施方案中，該劑量包含有效數(shù)量，例如20mg、40mg、80mg和160mg的tnfα抑制劑阿達(dá)木單抗。這里使用的術(shù)語“用藥”是指施用一種物質(zhì)(例如抗-tnfα抗體)以達(dá)到治療目的(例如治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)?！坝盟幏桨浮泵枋隽四澄镔|(zhì)(例如tnfα抑制劑)的治療時間表，例如，在一段長時間內(nèi)和/或在整個治療期間內(nèi)的治療時間表，例如，在第0周施用第一劑量的tnfα，隨后按兩周一次的用藥方案施用第二劑量的tnfα。這里使用的術(shù)語“兩周一次用藥方案”、“兩周一次用藥”和“兩周一次施用”，是指向患者施用某種物質(zhì)(例如抗tnfα抗體)以達(dá)到治療目的的時間過程，例如，整個治療過程。兩周一次用藥方案不意味著包括每周一次用藥方案。最好是，每9-19天施用該物質(zhì)，更優(yōu)選每11-17天，再好的是每13-15天，最優(yōu)選的是每14天。在一項實施方案中，兩周一次用藥方案從患者在治療的第0周開始。在另一實施方案中，按照兩周一次用藥方案施用一個維持劑量。在一項實施方案中，負(fù)荷劑量和維持劑量均按照兩周一次用藥方案施用。在一項實施方案中，兩周一次用藥方案包括這樣一種用藥方案，其中在從第0周開始的每隔一周向患者施用tnfα抑制劑。在一項實施方案中，兩周一次用藥方案包括這樣一種用藥方案，其中對患者每隔一周連續(xù)施用tnfα抑制劑一段給定的時間，例如，4周、8周、16周、24周、26周、32周、36周、42周、48周、52周、56周等。在美國專利20030235585中也描述了雙周一次給藥方法，該專利并入本文作為參考。術(shù)語“聯(lián)合”，例如在短語“第一藥物與第二藥物聯(lián)合”中的聯(lián)合，包括第一藥物和第二藥物共同給藥，例如可以將它們?nèi)芙饣蛘呋旌显谕环N藥學(xué)上可接受的載體中，或者施用第一藥物，接著施用第二藥物，或者先施用第二藥物，接著施用第一藥物。如在短語“伴隨治療”中的術(shù)語“伴隨”包括在第二種藥物存在下服用一種藥物。伴隨治療方法包括其中共同施用第一、第二、第三或另外物質(zhì)的方法。伴隨治療法還包括其中第一藥物或其它藥物在第二藥物或其它藥物存在下施用，其中的第二或其它藥物，例如，可以預(yù)先施用。伴隨治療方法可以由不同的患者分階段實行。例如，一個主題可以是向使用者施用第一藥物，第二主題可以是向使用者施用第二藥物，并且給藥步驟可以同時，或接近同時，或隔一段時間進(jìn)行，只要第一物質(zhì)(及其它物質(zhì))是在第二物質(zhì)(和其它物質(zhì))存在下接替施用。執(zhí)行者和使用者可以是同一實體(例如人)。本文中使用的術(shù)語“聯(lián)合療法”是指施用兩種或多種治療用物質(zhì)，例如抗tnfα抗體和另一藥物。其它藥物可以在施用抗tnfα抗體的同時、之前或之后施用。本發(fā)明上下文中使用的術(shù)語“治療”意味著包括用于治療某種病癥，例如tnfα在其中起有害作用的病癥(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的治療性治療以及預(yù)防性或抑制性措施。在一項實施方案中，本發(fā)明提供了藉助一種自動注射裝置，使用tnfα抑制劑，例如人tnfα抗體或其抗原結(jié)合部分，治療tnfα在其中起有害作用的某種病癥(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的改進(jìn)的應(yīng)用和組合物。經(jīng)由本發(fā)明的自動注射裝置釋放的物質(zhì)可以是一種tnfα抑制劑。tnfα抑制劑包括干擾tnfα活性的任何試劑(或物質(zhì))。在一項優(yōu)選的實施方案中，tnfα抑制劑可以中和tnfα活性，特別是與tnfα活性在其中有害的病癥(包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎，節(jié)段性回腸炎，牛皮癬和牛皮癬關(guān)節(jié)炎)有關(guān)的有害的tnfα活性。在一項實施方案中，本發(fā)明中使用的tnfα抑制劑是一種抗tnfα抗體(本文中也稱為tnfα抗體)，或其抗原結(jié)合片段，包括嵌合抗體、人源化抗體和人抗體?？梢栽诒景l(fā)明中使用的tnfα抗體的實例包括，但不限于，英夫利昔單抗(johnson&johnson；美國專利5,656,272中提到，并入本文中作為參考)，cdp571(一種人源化的單克隆抗tnfαigg4抗體)，cdp870(一種人源化的單克隆抗tnfα抗體片段)，抗tnfdab(peptech)，cnto148(戈利木單抗，medarexandcentocor，見wo02/12502)，和阿達(dá)木單抗(abbottlaboratories，一種人抗tnfmab，美國專利6,090,382中作為d2e7描述)。在美國專利6,593,458,6,498,237、6,451,983和6,448,380中描述了可以在本發(fā)明中使用的其它tnf抗體，各專利均并入本文作為參考?？梢栽诒景l(fā)明的方法和組合物中使用的tnfα抑制劑的其它實例包括依那西普(enbrel，見wo91/03553和wo09/406476)，可溶性tnf受體i型，一種聚乙二醇化的可溶性tnf受體i型(pegstnf-r1)，p55tnfr1gg(lenercept)和重組tnf結(jié)合蛋白(r-tbp-i)(serono)。tnfα抑制劑的實例包括，但不限于，英夫利昔單抗(remicadetm)，cdp571，cdp870，抗tnfdab，戈利木單抗，阿達(dá)木單抗，依那西普(enbreltm)，p55tnfr1gg(lenercept)和r-tbp-1。一種特別優(yōu)選的tnfα抑制劑是阿達(dá)木單抗在一項實施方案中，術(shù)語“tnfα抑制劑”不包括英夫利昔單抗。在一項實施方案中，術(shù)語“tnfα抑制劑”不包括阿達(dá)木單抗。在另一實施方案中，術(shù)語“tnfα抑制劑”不包括阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗。在一項實施方案中，術(shù)語“tnfα抑制劑”不包括依那西普，并且任選地，不包括阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗，以及阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗。在一項實施方案中，術(shù)語“tnfα抗體”不包括英夫利昔單抗。在一項實施方案中，術(shù)語“tnfα抗體”不包括阿達(dá)木單抗。在另一實施方案中，術(shù)語“tnfα抗體”不包括阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗。在一項實施方案中，本發(fā)明的特色在于治療或確定tnfα抑抑劑治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的效力的應(yīng)用和組合物，其中該tnfα抗體是一種分離的人抗體或其抗原結(jié)合部分，它以高親合性和低脫離速率與人tnfα結(jié)合，并具有高的中和能力。本發(fā)明中使用的人抗體優(yōu)選是重組的中和人抗-htnfα抗體。本發(fā)明最優(yōu)選的重組中和抗體在本文中被稱作d2e7，也稱為或阿達(dá)木單抗(d2e7vl區(qū)的氨基酸序列示于seqidno：1中；d2e7vh區(qū)的氨基酸序列示于seqidno：2中)。在salfeld等的美國專利6,090,382、6,258,562和6,509,015中描述了d2e7(阿達(dá)木單抗/)的性質(zhì)，上述專利均并入本文作為參考。本發(fā)明的方法還可以用已進(jìn)行過治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床實驗的嵌合的和人源化的鼠抗-htnfα抗體來實施(例如參見elliott.m.j.，etal.(1994)lancet344：1125-1127；elliot，m.j.etal.(1994)lancet344：1105-1110；rankin.e.c.，etal.(1995)br.j.rheumatoc.34：334-342)。在一項實施方案中，本發(fā)明方法包括測定阿達(dá)木單抗抗體和抗體部分，與阿達(dá)木單抗有關(guān)的抗體和抗體部分，或具有和阿達(dá)木單抗等價性質(zhì)(例如以低解離動力學(xué)和高中和能力與htnfα高親和性結(jié)合)的其它人抗體和抗體部分，在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎方面的效力。在一項實施方案中，本發(fā)明提供了使用一種分離的人抗體或其抗原結(jié)合部分的治療方法，該抗體從人tnfα上解離的kd為1×10-8m或更小，koff速率常數(shù)為1×10-3s-1或更小，二者均由表面等離子體共振方測定，并且該抗體在標(biāo)準(zhǔn)的體內(nèi)l929試驗中和人tnfα細(xì)胞毒性，ic50為1×10-7m或更小。更優(yōu)選的是，這種分離的人抗體或其抗原結(jié)合部分自人tnfα上解離的koff為5×10-4s-1或更小，或者進(jìn)一步優(yōu)選的是，koff為1×10-4s-1或更小。更優(yōu)選的是，這種分離的人抗體或其抗原結(jié)合部分，在標(biāo)準(zhǔn)的體內(nèi)l929試驗中中和人tnfα細(xì)胞毒性，ic50為1×10-8m或更小，甚至更優(yōu)選的是ic50為1×10-9m或更小，進(jìn)一步更優(yōu)選的是，ic50為1×10-10m或更小。在一項優(yōu)選的實施方案中，抗體是一種分離的人重組抗體或其抗原結(jié)合部分。本領(lǐng)域眾所周知的是，抗體的重鏈和輕鏈cdr3域在抗體與抗原的結(jié)合特異性/親和性中起重要作用。因此，另一方面，本發(fā)明涉及通過施用人抗體治療節(jié)段性回腸炎，該抗體對于和htnfα結(jié)合具有慢的解離動力學(xué)，并且具有結(jié)構(gòu)上和d2e7相同或相關(guān)的輕鏈和重鏈cdr3域。d2e7vlcdr3的位點9可以被ala或thr占據(jù)而基本上不影響koff。因此，對于d2e7vlcdr3的共有基序包含氨基酸序列：q-r-y-n-r-a-p-y-(t/a)(seqidno：3)。另外，d2e7vhcdr3的位點12可以被tyr或asn占據(jù)，而基本上不影響koff。因此，對于d2e7vhcdr3的共有基序包含氨基酸序列：v-s-y-l-s-t-a-s-s-l-d-(y/n)(seqidno：4)。還有，如同美國專利6,090,382的實施例2所證實的，d2e7重鏈和輕鏈的cdr3域適合被單一的丙氨酸殘基取代(在vlcdr3內(nèi)的1、4、5、7或8位，或在vhcdr3內(nèi)的2、3、4、5、6、8、9、10或11位)，而基本上不影響koff。再者，熟練的技術(shù)人員會理解，給定d2e7vl和vhcdr3域?qū)Ρ彼崛〈倪m應(yīng)性，在保持抗體低脫離速率的同時，其它氨基酸在cdr3域內(nèi)的取代是可能的，尤其是用保守氨基酸取代。優(yōu)選在d2e7vl和/或vhcdr3域內(nèi)進(jìn)行不超過1-5個保守氨基酸的取代。更優(yōu)選的是，在d2e7vl和/或vhcdr3域內(nèi)進(jìn)行不超過1-3個保守氨基酸的取代。另外，保守氨基酸的取代不應(yīng)發(fā)生在對于和htnfα結(jié)合起關(guān)鍵作用的氨基酸位置。d2e7vlcdr3的位點2和5及d2e7vhcdr3的位點1和7像是與htnfα相互作用的關(guān)鍵位置，因此，保持氨基酸取代最好不發(fā)生在這些位置(雖然在d2e7vlcdr3的位點5的丙氨酸取代是可接受的，如上所述)(見美國專利6,090,382)。因此，在另一實施方案中，抗體或其抗原結(jié)合部分優(yōu)選具有以下特點：a)由表面等離子體共振測得從人tnfα解離的koff速率常數(shù)為1×10-3s-1或更小；b)具有一個輕鏈cdr3域，其中含有seqidno：3氨基酸序列，或由seqidno：3出發(fā)，被單一的丙氨酸在第1、4、5、7或8位取代，或被1-5個保守氨基酸在第1、3、4、6、7、8和/或9位取代修飾；c)具有一個重鏈cdr3域，其中含有seqidno：4氨基酸序列，或者由seqidno：4出發(fā)，被單一的丙氨酸在第2、3、4、5、6、8、9、10或11位取代，或被1-5個保守氨基酸在第2、3、4、5、6、8、9、10、11和/或12位取代修飾。更優(yōu)選的是，抗體或其抗原結(jié)合部分，以5×10-4s-1或更小的koff從人tnfα上解離。甚至更優(yōu)選的是，抗體或其抗原結(jié)合部分以1×10-4s-1或更小的koff從人tnfα上解離。在另一實施方案中，抗體或其抗原結(jié)合部分含有一個輕鏈可變區(qū)(lcvr)和一個重鏈可變區(qū)(hcvr)，lcvr中有一個cdr3域，其中含有seqidno：3氨基酸序列，或從seqidno：3出發(fā)被單一的丙氨酸在第1、4、5、7或8位取代修飾，該hcvr中有一個cdr3域，其中含有seqidno：4氨基酸序列，或從seqidno：4出發(fā)被單一的丙氨酸在第2、3、4、5、6、8、9、10或11位取代修飾。優(yōu)選該lcvr還有一個其中含seqidno：5氨基酸序列的cdr2域(即，d2e7vlcdr2)，而hcvr還有一個其中含seqidno：6氨基酸序列的cdr2域(即d2e7vhcdr2)。更優(yōu)選的是，該lcvr還有一個含seqidno：7氨基酸序列的cdr1域(即，d2e7vlcdr1)，而hcvr有一個含seqidno：8氨基酸序列的cdr1域(即d2e7vhcdr1)。對于vl，構(gòu)架區(qū)優(yōu)選來自vxi人種系家族，更優(yōu)選來自a20人種系vx基因，最優(yōu)選來自美國專利6,090,382的圖1a和1b中所示的d2e7vl構(gòu)架序列。對于vh，構(gòu)架區(qū)優(yōu)選來自vh3人種系家族，更優(yōu)選來自dp-31人種系vh基因，最優(yōu)選來自美國專利6,090,382的圖2a和2b中所示的d2e7vh構(gòu)架序列。因此，在另一實施方案中，抗體或其抗原結(jié)合部分優(yōu)選含有一個其中含seqidno：1氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)(lcvr)(即，d2e7vl)，和一個其中含seqidno：2氨基酸序列的重鏈可變區(qū)(即d2e7vh)。在一些實施方案中，抗體含有一個重鏈恒定區(qū)，例如一個igg1、igg2、igg3、igg4、iga、ige、igm或igd恒定區(qū)。優(yōu)選該重鏈恒定區(qū)是一個igg1重鏈恒定區(qū)域igg4重鏈恒定區(qū)。另外，抗體可含有一個輕鏈恒定區(qū)，或是κ輕鏈恒定區(qū)，或是λ輕鏈恒定區(qū)。優(yōu)選該抗體含一個κ輕鏈恒定區(qū)。或者是，抗體部分可以是例如一個fab片段或一個單鏈fv片段。在另一實施方案中，本發(fā)明包括一種包含與d2e7相關(guān)的vl和vh域的分離的人抗體或其抗原結(jié)合部分的應(yīng)用。例如，具有輕鏈可變區(qū)(lcvr)或重鏈可變區(qū)(hcvr)的抗體或其抗原結(jié)合部分，該lcvr有一個cdr3域，其中含有選自seqidno：3，seqidno：11，seqidno：12，seqidno：13，seqidno：14，seqidno：15，seqidno：16，seqidno：17，seqidno：18，seqidno：19，seqidno：20，seqidno：21，seqidno：22，seqidno：23，seqidno：24，seqidno：25和seqidno：26的氨基酸序列，該hcvr有一個cdr3域，其中含有選自seqidno：4，seqidno：27，seqidno：28，seqidno：29，seqidno：30，seqidno：31，seqidno：32，seqidno：33，seqidno：34和seqidno：35的氨基酸序列。在本發(fā)明的方法和組合物中使用的tnfα抗體可以被修飾以改進(jìn)對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。在一些實施方案中，tnfα抗體或其抗原結(jié)合片段被化學(xué)修飾以提供所要求的效果。例如，本發(fā)明的抗體和抗體片段的聚乙二醇化可以利用本領(lǐng)域已知的任何聚乙二醇化反應(yīng)進(jìn)行，如在以下參考文獻(xiàn)中所述的反應(yīng)：focusongrowthfactors3：4-10(1992)；ep0154316和ep0401384(它們均全文并入作為參考)。優(yōu)選該聚乙二醇化通過與活性的聚乙二醇分子(或類似的活性水溶性聚合物)的?；磻?yīng)或烷基化反應(yīng)實現(xiàn)。一種優(yōu)選用于本發(fā)明的抗體和抗體片段的聚乙二醇化的水溶性聚合物是聚乙二醇(peg)。這里使用的“聚乙二醇”一詞包括已用來衍生轉(zhuǎn)化其它蛋白質(zhì)的任何形式的peg，例如單(cl-clo)烷氧基-或芳氧基-聚乙二醇。制備本發(fā)明的聚乙二醇化抗體和抗體片段的方法一般包括以下步驟：(a)抗體或抗體片段與聚乙二醇，例如peg的活性酯或醛衍生物，在抗體或抗體片段變成聯(lián)結(jié)上一個或多個peg基團(tuán)的條件下反應(yīng)，和(b)得到反應(yīng)產(chǎn)物。對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，根據(jù)已知參數(shù)和所要求的結(jié)果來選擇最佳反應(yīng)條件或?；磻?yīng)是顯而易見的。聚乙二醇化抗體和抗體片段通?？赏ㄟ^本文所述的施用tnfα抗體和抗體片段，用來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。一般來說，聚乙二醇化抗體和抗體片段，與未聚乙二醇化的抗體或抗體片段相比，具有增大的半壽期。聚乙二醇化抗體和抗體片段可以單獨使用，共同使用，或與其它的藥物組合物聯(lián)合使用。在本發(fā)明的另一實施方案中，tnf抗體或其片段可以被修改，其中該抗體的恒定區(qū)被修飾，以便與未修飾的抗體相比，減小至少一個恒定區(qū)介導(dǎo)的生物效應(yīng)子功能。為修飾本發(fā)明的抗體使其與fc受體的結(jié)合減弱，可以使抗體的免疫球蛋白恒定區(qū)節(jié)段在對于fc受體(fcr)相互作用所必需的特定區(qū)域處發(fā)生突變(例如見，canfield.s.m.和s.l.morrison(1991)j.exp.med.173：1483-1491；和lund.j.etal.(1991)j.ofimmunol.147：2657-2662)?？贵w與fcr結(jié)合能力降低也會降低依賴fcr相互作用的其它效應(yīng)子功能，例如調(diào)理作用和吞噬作用以及抗原依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒性。在本發(fā)明的組合物和方法中使用的抗體或抗體部分可以衍生轉(zhuǎn)化成或連接上另一功能分子(例如另一種肽或蛋白)。因此，本發(fā)明的抗體和抗體部分打算包括本文所述的人抗htnfα抗體的衍生的和別樣的修飾形式，包括免疫粘附分子。例如，本發(fā)明的抗體或抗體部分可以被功能性地連接(利用化學(xué)偶聯(lián)、遺傳融合、非共價結(jié)合或其它)到一個或多個其它分子實體上，例如另一種抗體(如，雙特異抗體)、可檢測的試劑、細(xì)胞毒性劑、藥物試劑和/或能介導(dǎo)抗體或抗體部分與另一分子(例如鏈霉親和素核心區(qū)或聚組胺標(biāo)記物)的結(jié)合的蛋白或肽。一類衍生抗體通過兩個或多個抗體(同一類型或不同類型，以產(chǎn)生雙特異抗體)交聯(lián)制備。合適的交聯(lián)劑包括具有用一個合適的間隔物分開的兩個截然不同的活性基團(tuán)的異基雙功能交聯(lián)劑(例如間馬來酰亞胺基苯甲酰-n-羥基丁二酰亞胺酯)或同基雙功能交聯(lián)劑(例如辛二酸二丁二酰亞胺)。這些交聯(lián)劑可由piercechemicalcompany，rockford，il得到。本發(fā)明的抗體或抗體部分可以藉其衍生轉(zhuǎn)化的適用的可檢測試劑包括熒光化合物。示例性熒光可檢測試劑包括熒光素，異硫氰酸熒光素，羅丹明、5-二甲基胺-1-萘磺酰氯，藻紅蛋白等?？贵w也可以用可檢測的酶衍生轉(zhuǎn)化，例如堿性磷酸酶、辣根過氧化物酶、葡糖氧化酶等。當(dāng)抗體用可檢測的酶衍生轉(zhuǎn)化時，通過加入另一種試劑對其檢測，酶利用該試劑產(chǎn)生一種可檢測的反應(yīng)產(chǎn)物。例如，當(dāng)可檢測試劑辣根過氧化物酶存在時，加入過氧化氫和二氨基聯(lián)苯胺產(chǎn)生可檢測的有色反應(yīng)產(chǎn)物。抗體也可以用生物素衍生轉(zhuǎn)化并通過間接測定親和素或鏈霉親和素的結(jié)合來檢測。本發(fā)明方法和組合物中使用的抗體或抗體部分可以通過免疫球蛋白輕鏈和重鏈基因在宿主細(xì)胞內(nèi)的重組表達(dá)來制備。為重組表達(dá)抗體，將宿主細(xì)胞用攜帶編碼該抗體的免疫球蛋白輕鏈和重鏈的dna片段的一種或多種重組表達(dá)載體轉(zhuǎn)染，以便使該輕鏈和重鏈表達(dá)在宿主細(xì)胞內(nèi)，并優(yōu)選分泌在宿主細(xì)胞于其中培養(yǎng)的培養(yǎng)基中，從該培養(yǎng)基可以回收抗體。使用標(biāo)準(zhǔn)的重組dna方法得到抗體重鏈和輕鏈基團(tuán)，將這些基因結(jié)合到重組表達(dá)載體中并向載體中引入宿主細(xì)胞，如在sambrook，fritschandmaniatis(eds)，molecularcloning，alaboratorymanual，secondedition，coldspringharbor，n.y.，(1989)，ausubel，f.m.etal.(eds)currentprotocolsinmolecularbiology，greenpublishingassociates，(1989)和美國專利4,816,397(boss等)中提到的那些。為表達(dá)阿達(dá)木單抗(d2e7)或阿達(dá)木單抗(d2e7)相關(guān)抗體，先得到編碼輕鏈和重鏈可變區(qū)的dna片段。這些dna可以通過用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(pcr)擴(kuò)增和修飾種系輕和重鏈可變序列得到。對于人的重和輕鏈可變區(qū)基團(tuán)，種系dna序列是本領(lǐng)域已知的(例如見，“vbase”人種系序列數(shù)據(jù)庫，還參見kabat，e.a.，etal.(1991)sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，fifthedition，u.s.departmentofhealthandhumanservices，nihpublicationno.91-3242；tomlinson，i.m.，etal.(1992)″therepertoireofhumangerm1inevhsequencesaboutfiftygroupsofvhsegmentswithdifferenthypervariableloops"j.mol.biol.227：776-798；andcox，j.p.l.etal.(1994)″adirectoryofhumangerm-linev78segmentsrevealsastrongbiasintheirusage″eur.j.immunol.24：827-836；上述各文獻(xiàn)的內(nèi)容均專門并入作為參考)。為得到編碼d2e7或d2e7相關(guān)抗體的重鏈可變區(qū)的dna片段，利用標(biāo)準(zhǔn)的pcr擴(kuò)增了一些vh3家族人種系vh基因。最優(yōu)選擴(kuò)增dp-31vh種系序列。為得到編碼d2e7或d2e7相關(guān)抗體的輕鏈可變區(qū)的dna片段，利用標(biāo)準(zhǔn)的pcr擴(kuò)增了一些vxi家族的人種系vl基因。最優(yōu)選的是，將a20vl種系序列擴(kuò)增。適合用來擴(kuò)增dp-31種系vh和a20種系vl序列的pcr引物可以根據(jù)在以上引用的參考文獻(xiàn)中公開的核苷酸序列，用標(biāo)準(zhǔn)方法設(shè)計。一旦得到了種系vh和vl片段，可以使這些序列突變以便編碼這里公開的d2e7或d2e7相關(guān)性氨酸酸序列。被種系vh和vldna序列編碼的氨基酸序列先與d2e7或d2e7相關(guān)性vh和vl氨基酸序列比較，以鑒定在d2e7或d2e7相關(guān)序列中與種系不同的氨基酸殘基。然后，利用遺傳編碼確定應(yīng)當(dāng)進(jìn)行何種核苷酸變化，使種系dna序列的合適核苷酸突變，以便使突變的種系序列編碼d2e7或d2e7相關(guān)氨基酸序列。種系序列的突變發(fā)生利用標(biāo)準(zhǔn)方法實現(xiàn)，例如pcr介導(dǎo)的突變發(fā)生(其中突變的核苷酸被結(jié)合到pcr引物中，于是該pcr產(chǎn)物包含突變物)或定點誘變。另外，應(yīng)當(dāng)指出，如果通過pcr擴(kuò)增編碼氨基酸得到的“種系”序列在構(gòu)架區(qū)中與真正的種系構(gòu)型不同(即，與真正的種系序列比較，由于例如體細(xì)胞突變，擴(kuò)增的序列不同)，可能最好是將這些氨基酸差別變回到真正的種系序列(即，“構(gòu)架殘基”回復(fù)突變成種系構(gòu)型)。一旦得到編碼d2e7或d2e7相關(guān)vh和vl節(jié)段的dna片段(通過如上所述的種系vh和vl基因的擴(kuò)增和突變發(fā)生)，就可利用標(biāo)準(zhǔn)的重組dna技術(shù)進(jìn)一步處理這些dna片段，例如將可變區(qū)基因轉(zhuǎn)化成全長抗體鏈基因、fab片段基團(tuán)或scfv基因。在這些操作中，一個vl或vh編碼的dna片段被有效地連接到編碼另一蛋白的nda片段，例如抗體恒定區(qū)或柔性接頭。在這里使用的“有效地連接”一詞，意味著兩個dna片段被連接成由該兩個片段編碼的氨基酸序列保持在讀框內(nèi)。編碼vh區(qū)的分離的dna可以通過將vh-編碼的dna有效地連接到編碼重鏈恒定區(qū)(ch1、ch2和ch3)的另一dna分子上，轉(zhuǎn)化成全長重鏈基因。人重鏈恒定區(qū)基因的序列是本領(lǐng)域已知的(例如見kabat，e.a.，etal.(1991)sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，5thedition，usdepartmentofhealthandhumanservices，nihpublicationno.91-3242)，包含這些區(qū)域的dna片段可以用標(biāo)準(zhǔn)的pcr擴(kuò)增法得到。重鏈恒定區(qū)可以是一個igg1、igg2、igg3、igg4、iga、ige、igm或igd恒定區(qū)，但最優(yōu)選是igg1或igg4恒定區(qū)。對于fab片段重鏈基因，vh編碼的dna可以被有效地連接到只編碼該重鏈ch1恒定區(qū)的另一dna分子上。編碼vl區(qū)的分離的dna可以通過將vl編碼的dna與編碼輕鏈恒定區(qū)cl的另一dna分子有效地連接，轉(zhuǎn)化成全長輕鏈基因(以及fab輕鏈基因)。人輕鏈恒定區(qū)基因的序列是本領(lǐng)域已知的(例如見kabat.e.a.，etal.(1991)sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，5thedition，usdepartmentofhealthandhumanservices，nihpubicationno.91-3242)，包含這些區(qū)域的dna片段可利用標(biāo)準(zhǔn)的pcr擴(kuò)增法得到。該輕鏈恒定區(qū)可以是κ或λ恒定區(qū)，但最優(yōu)選是κ恒定區(qū)。為產(chǎn)生scfv基因，將vh和vl編碼的dna片段有效地連接到編碼一個柔性接頭，例如編碼氨基酸序列(gly4-ser)3的另一片段上，使得該vh和vl序列可以被表達(dá)成一個鄰接的單鏈蛋白，其中vh和vl區(qū)通過柔性接頭連接(例如見，bridetal.(1988)science242：423-426；hustonetal.(1988)proc.natl.acad.sci.usa85：5879-5883；mccaffertyetal.，nature(1990)348：552-554)。為表達(dá)在本發(fā)明中使用的抗體或抗體部分，將如上所述得到的編碼部分或全長輕和重鏈的dna插入到表達(dá)載體中，使得基團(tuán)被有效地連接到轉(zhuǎn)錄和翻譯的控制序列中。在這里，術(shù)語“有效連接的”是指抗體基因被連接到載體內(nèi)，使得載體內(nèi)的轉(zhuǎn)錄和翻譯控制序列發(fā)揮它們調(diào)節(jié)抗體基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯的預(yù)定功能。表達(dá)載體和表達(dá)控制序列被選擇成與所用的表達(dá)宿主細(xì)胞相容?？贵w輕鏈基因和抗體重鏈基因可以插入到不相連的載體中，或者更常見的，兩個基因插入到同一表達(dá)載體中?？贵w基因是利用標(biāo)準(zhǔn)方法插入到表達(dá)載體中(例如，抗體基因片段和載體上的互補限制位點相連接，或者，如果不存在限制位點，平端連接)。在插入d2e7或d2e7相關(guān)的輕或重鏈序列之前，表達(dá)載體可以已經(jīng)攜帶抗體恒定區(qū)序列。例如，一種將d2e7或d2e7相關(guān)的vh和vl序列轉(zhuǎn)化成全長抗體基因的方法是將它們分別插入到已經(jīng)編碼重鏈恒定區(qū)和輕鏈恒定區(qū)的表達(dá)載體中，使得vh節(jié)段有效地連接到載體內(nèi)的ch節(jié)段，vl節(jié)段被有效地連接到載體內(nèi)的cl節(jié)段上。另外或者替代地，重組表達(dá)載體可以編碼一個促進(jìn)抗體鏈自宿主細(xì)胞中分泌的信號肽。該抗體鏈基因可被克隆到載體內(nèi)，使得信號肽在讀框內(nèi)與該抗體鏈基因的氨基末端連接。信號肽可以是一種免疫球蛋白信號肽或異源信號肽(即，來自非免疫球蛋白類蛋白質(zhì)的信號肽)。除了抗體鏈基因之外，本發(fā)明的重組表達(dá)載體還帶有控制宿主細(xì)胞內(nèi)抗體鏈基因的表達(dá)的調(diào)節(jié)序列。術(shù)語“調(diào)節(jié)序列”意在包括啟動子、增強子和控制抗體鏈基因的轉(zhuǎn)錄或翻譯的其它表達(dá)控制因子(例如，聚腺苷酸化信號)。這些調(diào)節(jié)序列在例如goeddel；geneexpressinotechnology：methodsinenzymology185，academicpress，sandiego.ca(1990)中有描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，表達(dá)載體的設(shè)計，包括調(diào)節(jié)序列的選擇，可以取決于諸如要轉(zhuǎn)化的宿主細(xì)胞的選擇，所要求的蛋白質(zhì)表達(dá)水平等等因素。對于哺乳動物宿主細(xì)胞表達(dá)，優(yōu)選的調(diào)節(jié)序列包括引導(dǎo)哺乳動物細(xì)胞中高水平蛋白表達(dá)的病毒因子，例如從以下病毒衍生的啟動子和/或增強子：巨細(xì)胞病毒(cmv)(例如cmv啟動子/增強子)，猴病毒40(sv40)(例如sv40啟動子/增強子)，腺病毒(例如腺病毒主要晚期啟動子(admlp))和多瘤病毒。關(guān)于病毒調(diào)節(jié)因子及其序列的進(jìn)一步描述，參見例如美國專利5,168,062(stinski)，美國專利4,510,245(belletal.)和美國專利4,968,615(schaffneretal)。除了抗體鏈基團(tuán)和調(diào)節(jié)序列之外，本發(fā)明中使用的重組表達(dá)載體還可以帶有另外的序列，例如調(diào)節(jié)載體在宿主細(xì)胞(例如復(fù)制的起點)和選擇性標(biāo)記基團(tuán)中的復(fù)制的序列。選擇性標(biāo)記基因有利于其中已引入載體的宿主細(xì)胞的選擇(如見美國專利4,399,216、4,634,665和5,179,017，全是axel等的專利)。例如，通常選擇性標(biāo)記基因使其中已引入載體的宿主細(xì)胞對藥物，例如g418、潮霉素或甲氨蝶呤具有抗性。優(yōu)選的選擇性標(biāo)記基因包括二氫葉酸還原酶(dhfr)基因(用于dhfr宿主細(xì)胞用甲氨蝶呤選擇/擴(kuò)增)和新霉素抗性基因(用于g418選擇)。為表達(dá)輕鏈和重鏈，利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將編碼該重鏈和輕鏈的表達(dá)載體轉(zhuǎn)染到宿主細(xì)胞中。術(shù)語“轉(zhuǎn)染”的各種形式包括很多種通常用來將外源dna引入到原核或真核宿主細(xì)胞中的技術(shù)，例如，電穿孔法，磷酸鈣沉淀法，deae-葡聚糖轉(zhuǎn)染法等。雖然理論上可以將本發(fā)明的抗體表達(dá)在原核或真核宿主細(xì)胞內(nèi)，但抗體表達(dá)在真核細(xì)胞中，并且最優(yōu)選地表達(dá)在哺乳動物宿主細(xì)胞中，是最優(yōu)選的，因為這些真核細(xì)胞，特別是哺乳動物細(xì)胞，與原核細(xì)胞相比，更可能組裝和分泌一種適當(dāng)折疊的和免疫活性的抗體。已經(jīng)報道抗體基因的原核表達(dá)對于高產(chǎn)率制備活性抗體是無效的(boss，m.a.andwood，c.r.(1985)immunologytoday6：12-13)。優(yōu)選用于表達(dá)本發(fā)明的重組抗體的哺乳動物宿主細(xì)胞包括中國倉鼠卵巢細(xì)胞(cho細(xì)胞)(包括在urlaub和chasin，(1980)proc.natl.acad.sci.usa77：4216-4220中提到的dhfr-cho細(xì)胞，使用一種dhfr選擇性標(biāo)記物，如r.j.kaufman和p.a.sharp(1982)mol.biol159：601-621中所述)，nso骨髓瘤細(xì)胞，cos細(xì)胞和sp2細(xì)胞。當(dāng)編碼抗體基因的重組表達(dá)載體被引入到哺乳動物宿主細(xì)胞中時，通過培養(yǎng)宿主細(xì)胞一段時間，使得抗體足以表達(dá)在宿主細(xì)胞中，或者更優(yōu)選地，足以使抗體分泌到宿主細(xì)胞于其中生長的培養(yǎng)基中，制得了抗體?？贵w可以用標(biāo)準(zhǔn)的蛋白質(zhì)純化方法從培養(yǎng)基中回收。宿主細(xì)胞也可以用來制備完整抗體的一部分，例如fab片段或scfv分子。不言而喻，以上步驟的變化是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，可能希望用編碼本發(fā)明抗體的輕鏈或重鏈(但不是二者)的dna轉(zhuǎn)染某種宿主細(xì)胞。重組dna技術(shù)還可以用來除掉對于和htnfα結(jié)合非必需的編碼輕鏈和重鏈之一或二者的dna的一部分或全部。由這些截短的dna分子表達(dá)的分子也被包括在本發(fā)明的抗體之內(nèi)。此外，通過將本發(fā)明的一種抗體用標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)交聯(lián)方法與第二種抗體交聯(lián)，可以產(chǎn)生雙功能的抗體，其中一個重鏈和一個輕鏈?zhǔn)潜景l(fā)明的抗體，而其它的重鏈和輕鏈對于非htnfα的抗原具有特異性。在一種優(yōu)選用于本發(fā)明的抗體或其抗原結(jié)合部分的重組表達(dá)的體系中，利用磷酸鈣介導(dǎo)轉(zhuǎn)染法向dhfr-cho細(xì)胞中引入編碼抗體重鏈和抗體輕鏈這二者的重組表達(dá)載體。在該重組表達(dá)載體中，抗體重鏈和輕鏈基因均有效地連接到cmv增強子/admlp啟動子調(diào)節(jié)元件上以驅(qū)動高水平的基因轉(zhuǎn)錄。重組表達(dá)載體還帶有dhfr基因，它使得能夠選擇已利用甲氨蝶呤選擇/擴(kuò)增法被載體轉(zhuǎn)染的cho細(xì)胞。選擇的轉(zhuǎn)化體宿主細(xì)胞被培養(yǎng)以便能表達(dá)抗體重和輕鏈，而完整的抗體則從培養(yǎng)基中回收。使用標(biāo)準(zhǔn)的分子生物學(xué)技術(shù)制備重組表達(dá)載體，轉(zhuǎn)染該宿主細(xì)胞，選擇轉(zhuǎn)化體，培養(yǎng)宿主細(xì)胞，和從培養(yǎng)基中回收抗體。根據(jù)上述，能夠用于本發(fā)明中使用的抗體和抗體部分的重組表達(dá)的核酸、載體和宿主細(xì)胞組合物，包括含有人tnfα抗體阿達(dá)木單抗(d2e7)的核酸和含有所述核酸的載體。編碼d2e7輕鏈可變區(qū)的核苷酸序列示于seqidno：36中。該lcvr的cdr1域包括核苷酸70-102，cdr2域包括核苷酸146-168，而cdr3域包括核苷酸265-291。編碼d2e7重鏈可變區(qū)的核苷酸序列示于seqidno：37中。hcvr的cdr1域包括核苷酸91-105，cdr2域包括核苷酸148-198，而cdr3域包括核苷酸295-330。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，編碼d2e7相關(guān)抗體或其部分(例如cdr域，如cdr3域)的核苷酸序列，可以利用遺傳密碼和標(biāo)準(zhǔn)的分子生物學(xué)技術(shù)，從編碼d2e7lcvr和hcvr的核苷酸序列衍生形成。本發(fā)明的重組人抗體，除了d2e7或其抗原結(jié)合部分，或本文中公開的d2e7相關(guān)抗體之外，還能通過篩選重組組合抗體文庫來分離，優(yōu)選利用由衍生自人淋巴細(xì)胞的mrna制備的vl和vhcdna制備的scfv噬菌體呈現(xiàn)文庫。制備和篩選這類文庫的方法是本領(lǐng)域已知的。除了市售的用于產(chǎn)生噬菌體呈現(xiàn)文庫的試劑盒(例如，pharmaciarecombinantphageantibodysystem，catalogno.27-9400-01；和stratagenesurfzaptm噬菌體呈現(xiàn)試劑盒，catalogno.240612)，在例如以下文獻(xiàn)中可以找到特別適合用來形成和篩選抗體呈現(xiàn)文庫的方法和試劑：ladneretal.美國專利5,223,409；kangetal.pct出版物wo92/18619；doweretal.pct出版物wo91/17271；winteretal.pct出版物wo92/20791；marklandetal.pct出版物wo92/15679；breitlingetal.pct出版物wo93/01288；mccaffertyetal.pct出版物wo92/01047；garrardetal.pct出版物wo92/09690；fuchsetal.(1991)bio/technology9：1370-1372；hayetal.(1992)humantibodhybridomas3：81-65；huseetal.(1989)science246：1275-1281；mccaffertyetal.，nature(1990)348：552-554；griffithsetal.(1993)emboj12：725-734；hawkinsetal.(1992)jmolbiol226：889-896；clacksonetal.(1991)nature352：624-628；grametal.(1992)pnas89：3576-3580；garrardetal.(1991)bio/technology9：1373-1377；hoogenboometal.(1991)nucacidres19.：4133-4137；和barbasetal.(1991)pnas88：7978-7982。在一項優(yōu)選的實施方案中，為了分離對htnfα具有高親和性和低脫離速率常數(shù)的人抗體，首先用對htnfα具有高親和性和低脫離速率常數(shù)的鼠抗htnfα抗體(例如mak195，雜交瘤，存儲號ecacc87050801)，使用在hoogaenboom等在pct出版物wo93/06213中描述的表位印跡法，選擇對于htnfα具有類似結(jié)合活性的人重鏈和輕鏈序列。在這一方法中使用的抗體文庫優(yōu)選提如mccafferty等，pct出版物wo92/01047，mccafferty等，nature(1990)348：552-554；和griffiths等，(1993)emboj12：725-734中所述制備和篩選的scfv文庫。該scfv抗體文庫優(yōu)選用使用重組人tnfα作為抗原篩選。一旦選定初始的vl和vh節(jié)段，就進(jìn)行“混合與匹配”實驗，其中對最初選定的vl和vh節(jié)段的不同配對進(jìn)行htnfα結(jié)合性篩選，以選擇優(yōu)選的vl/vh配對組合。另外，為了進(jìn)一步改進(jìn)對htnfα結(jié)合的親合性和/或降低脫離速率常數(shù)，可以使優(yōu)選的vl/vh對的vl和vh節(jié)段，在一個與天然免疫響應(yīng)中造成抗體親和性突變的體內(nèi)體細(xì)胞突變過程相似的過程中，發(fā)生隨機(jī)突變，優(yōu)選在vh和/或vl的cdr3區(qū)內(nèi)。這種體外親和性突變可以用分別與vhcdr3或vlcdr3互補的pcr引物擴(kuò)增vh和vl區(qū)來完成，該引物在某些位置“摻加了”四個核苷酸堿基的隨機(jī)混合物，使得所形成的pcr產(chǎn)物編碼其中已在vh和/或vlcdr3區(qū)引入隨機(jī)突變的vh和vl節(jié)段。可以重篩選這些隨機(jī)突變的vh和vl節(jié)段對htnfα的親和性，并能選定對htnfα具有高親和性和低脫離速率的序列。在從重組免疫球蛋白呈現(xiàn)文庫中篩選和分離本發(fā)明的htnfα抗體之后，可以從呈現(xiàn)包裝(例如噬菌體基因組)中回收編碼所選擇的抗體的核酸并利用標(biāo)準(zhǔn)的重組dna技術(shù)再克隆到其它表達(dá)載體中。如果愿意，可以對核酸作進(jìn)一步處理，以形成本發(fā)明的其它抗體形式(例如，與編碼另外的免疫球蛋白域，例如另外的恒定區(qū)的核酸相連接)。為了表達(dá)通過篩選組合文庫分離的重組人抗體，如以上所詳述的，將編碼該抗體的dna克隆到一個重組表達(dá)載體中并引入到哺乳動物宿主細(xì)胞內(nèi)。在美國專利6,090,382、6,258,562和6,509,015中描述了對于htnfα具有高親合性和低脫離速率常數(shù)的人中和抗體的分離方法，上述專利均并入本文作為參考。iv.在自動注射裝置中使用的物質(zhì)本發(fā)明的方法和組合物可以利用能施加基本上任何適合注射給藥的物質(zhì)或藥物的自動注射裝置使用。通常，該物質(zhì)或藥物應(yīng)是流體，例如液體形式，但是其它形式例如凝膠或半固體、漿體、顆粒溶液等形式的藥物也適合使用，如果該自動注射裝置被設(shè)計成能夠施用這些形式的藥物的話。優(yōu)選的藥物是生物試劑，例如抗體、細(xì)胞因子、疫苗、融合蛋白和生長因子。制備抗體的方法已在上面說明?？梢宰鳛樗幬镌谧詣幼⑸溲b置中使用的其它生物試劑的非限制性實例包括，但不限于，人細(xì)胞因子或生長因子的抗體或拮抗劑，例如，tnf、lt、il-1、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-7、il-8、il-15、il-16、il-18、il-21、il-23、干擾素、emap-ii、gm-csf、fgf和pdgf的抗體或拮抗體；細(xì)胞表面分子的抗體，例如cd2、cd3、cd4、cd8、cd25、cd28、cd30、cd40、cd45、cd69、cd80(b7.1)、cd86(b7.2)、cd90、ctla或其配體，包括cd154(gp39或cd40l)的抗體；tnfα轉(zhuǎn)化酶(tace)抑制劑；il-1抑制劑(白介素-1-轉(zhuǎn)化酶抑制劑，il-ira等)；白介素11；il-18拮抗劑，包括il-18抗體或可溶性il-18受體，或il-18結(jié)合蛋白；非耗竭性抗cd4抑制劑；共刺激通道cd80(b7.1)或cd86(b7.2)的拮抗劑，包括抗體、可溶性受體或拮抗配體；干擾促炎細(xì)胞因子例如tnfα或il-1的信號發(fā)送的試劑(如，irak，nik，ikk，p38或map激酶抑制劑)；il-1β轉(zhuǎn)化酶(ice)抑制劑；t細(xì)胞信號抑制劑，例如激酶抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑；可溶性細(xì)胞因子受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75tnf受體和衍生物p75tnfrigg(enbreltm和p55tnfrigg(lanercept))、sil-1ri、sil-1rii、sil-6r)；抗炎細(xì)胞因子(例如il-4、il-10、il-11、il-13和tgf-beta)；利妥昔單抗；il-1trap；mra；ctla4-ig；il-18bp；抗il-18；抗il-15；idec-ce9.1/sb210396(非耗竭性靈長源化抗cd4抗體二idec/smithkline；例如見arthritis&rheumatism(1995)vol.38，s185)；dab486-il-2和/或dab389-il-2(il-2融合蛋白；seragen；例如見arthritis&rheumatism(1993)vol.36，1223)；抗-tac(人源化抗il-2ra；proteindesignlabs/roche)；il-4(抗炎細(xì)胞因子；deax/schering)；il-10(sch52000；重組il-10，抗炎細(xì)胞因子；dnax/schering)；il-10和/或il-4激動劑(例如，激動劑抗體)；il-1ra(il-1受體拮抗劑；synergen/amgen)；阿那白滯素(/amgen)；tnf-bp/s-tnf(可溶性tnf結(jié)合蛋白，例如見arthritis&rheumatism(1996)vol.39，no.9(supplement)，s284；amer.j.physiol.-heartandcirculatoryphysiology(1995)vol.268，pp.37-42)；r973401(iv型磷酸二酯酶抑制劑，例如見arthritis&rheumatism(1996)vol.39，no.9(supplement)，s282)；mk-966(cox-2抑制劑；例如見arthritis&rheumatism(1996)vol.39，no.9(supplement)，s81)；伊洛前列素(例如見arthritis&rheumatism(1996)vol.39，no.9(supplement)，s82)；zap-70和/或lck抑制劑(酪氨酸激酶zap-70或lck的抑制劑)；vegf抑制劑和/或vegf-r抑制劑(血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子或血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體的抑制劑；血管生長的抑制劑)；tnf轉(zhuǎn)化酶抑制劑；抗il-12抗體；抗il-18抗體；白介素-11(例如見，arthritis&rheumatism(1996)vol.39，no.9(supplement)，s296)；白介素-13(例如見，arthritis&rheumatism(1996)vol.39，no.9(supplement)，s308)；白介素-17抑制劑(例如見，arthritis&rheumatism(1996)vol.39，no.9(supplement)，s120)；抗胸腺細(xì)胞球蛋白；抗cd4抗體；cd5毒素；icam-1反義硫代磷酸寡核苷酸(isis2302；isispharmaceuticals，inc.)；可溶性補體受體1(tp10，tcellsciences，inc.)；以及抗il-2r抗體?？梢詫⑺幬锝M合物裝入本發(fā)明的自動注射裝置中用來輸運給使用者。在一項實施方案中，可以將抗體、抗體部分及其它的tnfβ抑制劑摻入到適合用本發(fā)明的裝置向使用者施用的藥物組合物中。通常，這些藥物組合物包括抗體、抗體部分或其它tnfα抑制劑，以及一種藥學(xué)上可接受的載體。這里所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”包括生理上相容的任何溶劑、分散介質(zhì)，涂，殺菌和殺真菌劑，等滲劑和吸收延遲劑等。藥學(xué)上可接受的載體的實例包括水、鹽水、磷酸鹽緩沖液、葡萄糖、甘油、乙醇等中的一種或幾種，以及它們的組合物。在很多情形，優(yōu)選在組合物中包含等滲劑，例如糖、多元醇(如甘露醇、山梨醇)或氯化鈉。藥學(xué)上可接受的載體還可以包括少量的輔助物質(zhì)，例如提高抗體、抗體部分或其它tnfα抑制劑的儲存壽命或效力的潤濕或乳化劑、防腐劑或緩沖劑。用在本發(fā)明方法和組合物中的組合物可以是適應(yīng)由本發(fā)明的裝置施用的多種不同形式，包括例如液體溶液(如可注射和輸注的溶液)、分散體或懸浮液。在一項優(yōu)選的實施方案中，抗體或其它tnfα抑制劑是利用本發(fā)明的裝置以皮下注射方式施用。在一項實施方案中，使用者用本發(fā)明的裝置自我施用tnfα抑制劑，包括但不限于，tnfα抗體或其抗原結(jié)合部分。治療組合物通常必須滅菌，并且在制造和儲存條件下穩(wěn)定。組合物可以被配制成溶液、微乳液、分散體、脂質(zhì)體或其它適合高藥物濃度的有序結(jié)構(gòu)。滅菌的注射溶液可以通過將所需數(shù)量的活性化合物(即，抗體、抗體部分或其它tnfα抑制劑)摻入到合適的溶劑中制備，溶劑中根據(jù)需要含有以上列舉的一種組分或其組合，隨后過濾滅菌。通常，分散體通過將活性化合物摻入滅菌的載液中制備，載液中含有基礎(chǔ)分散介質(zhì)和所需要的上面列舉的其它組分。在用于配制無菌注射溶液的無菌粉末的情形，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥，得到來自其預(yù)先過濾滅菌的溶液的活性組分與任何所要的組分的粉末。溶液的合適流動性可以通過例如使用涂層如卵磷酯，在分散體的情形保持所需要的顆粒大小，以及使用表面活性劑來保持。通過在組合物中包含一種延緩吸收的試劑，例如單硬脂酸酯和明膠，可以實現(xiàn)注射組合物的延長吸收。在一項實施方案中，本發(fā)明包括一種自動注射裝置，例如，自動注射筆，其中含有有效數(shù)量的tnfα抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體。因此，本發(fā)明提供一種裝有tnfα抑制劑的預(yù)灌裝自動注射裝置。在一項實施方案中，在本發(fā)明的方法中使用的抗體或抗體部分被摻加到一種藥物制劑中，如pct/ib03/04502和美國專利申請20040033228中所述，上述文獻(xiàn)被并入本文作為參考。這種制劑包括一種濃度為50mg/ml的抗體d2e7(阿達(dá)木單抗)，其中一只自動注射筆含有40mg用于皮下注射的抗體。在一項實施方案中，本發(fā)明的自動注射裝置(或者更具體地，該裝置的注射器)含有配方如下的一種阿達(dá)木單抗制劑：阿達(dá)木單抗，氯化鈉，二水合磷酸二氫鈉，二水合磷酸氫二鈉，檸檬酸鈉，一水合檸檬酸，甘露醇，吐溫80和水，例如注射用水。在另一實施方案中，自動注射裝置包含一定體積的阿達(dá)木單抗制劑，其中包括40mg阿達(dá)木單抗、4.93mg氯化鈉、0.69mg二水合磷酸二氫鈉、1.22mg二水合磷酸氫二鈉、0.24mg檸檬酸鈉、1.04mg一水合檸檬酸、9.6mg甘露醇、0.8mg吐溫80和水，例如注射用水。在一項實施方案中，必要時加入氫氧化鈉以調(diào)節(jié)ph。自動注射裝置內(nèi)的tnfα的劑量可以根據(jù)該tnfα抑制劑要用來治療的疾病而變。在一項實施方案中，本發(fā)明包括一種自動注射裝置，其中含有一定劑量的阿達(dá)木單抗：約20mg阿達(dá)木單抗，40mg阿達(dá)木單抗，80mg阿達(dá)木單抗和160mg阿達(dá)木單抗。應(yīng)當(dāng)指出，對于本文中描述的所有范圍，包括該劑量范圍，處在所述數(shù)值中間的所有數(shù)值均包括在本發(fā)明之內(nèi)，例如36mg阿達(dá)木單抗，48mg阿達(dá)木單抗等。此外，利用所述數(shù)值陳述的范圍也被包括在內(nèi)，例如40至80mg阿達(dá)木單抗。本文中所述的數(shù)值不是用來限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明中使用的tnfα抗體和抑制劑也可以以蛋白質(zhì)晶體制劑的形式施用，該制劑包括一種被包封在聚合物載體中以形成包衣顆粒的蛋白質(zhì)晶體組合物。該蛋白質(zhì)晶體制劑的包衣顆?？删哂星蛐涡蚊?，是直徑最高達(dá)500微米的微球，或者它們可具有其它形貌，是微細(xì)顆粒。蛋白質(zhì)晶體的提高的濃度使得本發(fā)明的抗體能夠皮下釋放。在一項實施方案中，本發(fā)明的tnfα抗體利用蛋白質(zhì)遞藥系統(tǒng)釋放，其中向患有tnfα相關(guān)病癥的使用者施用一種或多種蛋白質(zhì)晶體制劑或組合物。在wo02/072636中也描述了制備全抗體晶體或抗體片段晶體的穩(wěn)定的制劑的組合物和方法，該專利并入本文作為參考。在一項實施方案中，使用pct/ib03/04502和美國專利申請20040033228中描述的含有晶化抗體片段的制劑，利用本發(fā)明的方法治療類風(fēng)溫性關(guān)節(jié)炎，上述專利文獻(xiàn)被并入本文作為參考。還可以向組合物中加入補充的活性化合物。在一項實施方案中，一種供本發(fā)明方法使用的抗體或抗體部分與一種或多種另外的治療藥物，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎抑制劑或拮抗劑，共同配制和/或共同給藥。例如，一種抗htnfα抗體或抗體部分可以與一種或多種結(jié)合tnfα相關(guān)病癥涉及的其它靶物的另外的抗體(例如，與其它細(xì)胞因子結(jié)合的或者結(jié)合細(xì)胞表面分子的抗體)，一種或多種細(xì)胞因子，可溶性tnfα受體(例如見pct出版物wo94/06476)和/或一種或多種抑制劑htnfα產(chǎn)生或活性的化學(xué)試劑(例如pct出版物wo93/19751中描述的環(huán)己烷亞基衍生物)，或它們的任何組合，共同配制和/或共同給藥。另外，本發(fā)明的一種或多種抗體可以用來和兩種或多種上述治療藥物聯(lián)合使用。這種聯(lián)合療法可以有利地使用較低劑量的施用的治療藥物，從而避免與各種單藥療法有關(guān)的可能的副反應(yīng)、并發(fā)癥或患者的低響應(yīng)水平?？梢耘ctnfα抗體或抗體部分聯(lián)合使用的另外這些試劑在美國專利申請11/800531中有說明，該文獻(xiàn)被全文并入作為參考。本發(fā)明的自動注射裝置，例如自動注射筆，可以包含“治療有效數(shù)量”或“預(yù)防有效數(shù)量”的本發(fā)明抗體或抗體部分。“治療有效數(shù)量”是指在用量和必需的時間內(nèi)，能達(dá)到預(yù)期的治療結(jié)果的數(shù)量?？贵w、抗體部分或其它tnfα抑制劑的治療有效量可根據(jù)多種因素變化，例如，個體的疾病狀況、年齡、性別和體重，以及抗體、抗體部分、其它tnfα抑制劑誘發(fā)個體中所希望的響應(yīng)的能力。治療有效量還是這樣一個數(shù)量，其中抗體、抗體部分或其它tnfα抑制劑的治療有利作用遠(yuǎn)超過毒性或有害作用。“預(yù)防有效數(shù)量”是指在用量和必需的時間內(nèi)，能達(dá)到所預(yù)期的預(yù)防效果的數(shù)量。通常，因為預(yù)防劑量是在患者患病之前或早期階段使用，所以預(yù)防有效數(shù)量會小于治療有效數(shù)量。v.本發(fā)明的制品本發(fā)明還提供了一種包含本發(fā)明的自動注射裝置的制品或試劑盒。在本發(fā)明的一項實施方案中，試劑盒中包含一種自動注射裝置，例如自動注射筆，如注射筆，其中含有一種液體藥物，例如tnfα抑制劑(如一種抗體)，和關(guān)于施用該液體藥物的操作指南。在一項實施方案中，試劑盒含有關(guān)于使用自動注射裝置釋放tnfα抑制劑用于治療tnfα在其中有害的病癥的操作指南。操作指南可以說明如何，例如以皮下方式，以及何時，例如在第0、第2、第4周，應(yīng)當(dāng)向患者施用該劑量的tnfα抑制劑用于治療。一種制成品，本文中也稱作試劑盒，是指裝有本發(fā)明自動注射裝置的包裝產(chǎn)品。該試劑盒優(yōu)選包括一只裝有試劑盒的組件(即，自動注射裝置)的盒子或容器。在一項實施方案中，自動注射裝置，例如，自動注射筆，是放置在試劑盒或制品中的劑量盤上。試劑盒中還可以包括關(guān)于使用本發(fā)明的自動注射裝置向患者施用一種物質(zhì)，例如液體藥物(如tnfα抗體)，的操作指南。術(shù)語“包裝插頁”是用來指通常裝在治療用產(chǎn)品，包括液體藥物，的商品包裝內(nèi)的操作指南，它包含關(guān)于使用這些治療用產(chǎn)品的適應(yīng)癥，用途，劑量，施用方法，禁忌癥和/或警告的信息。在一項實施方案中，包裝插頁是關(guān)于試劑盒提供的治療性物質(zhì)的標(biāo)簽。試劑盒或制品可以包括一個標(biāo)或食品與藥物管理局的批準(zhǔn)標(biāo)簽，它提供了關(guān)于使用該自動注射裝置施用物質(zhì)(例如tnfα抑制劑)的方案。因此，本發(fā)明還包括單獨使用或與制品聯(lián)合使用的標(biāo)簽，它向患者提供了關(guān)于該自動注射裝置的信息，包括例如如何使用該裝置，該裝置裝有何種要施用給患者的物質(zhì)(例如液體劑料)，以及當(dāng)給藥完成時如何處置該裝置。在一項實施方案中，標(biāo)簽是在包裝插頁上。在一項實施方案中，標(biāo)簽是包含著患者信息活頁的包裝插頁，它為患者提供了關(guān)于如何使用本發(fā)明的自動注射裝置的信息。本發(fā)明的試劑盒或制品可以包含關(guān)于自動注射裝置如何被包裝在試劑盒或制品中的信息。試劑盒中可包括一個劑量盤，其中包含裝有一種物質(zhì)(例如tnfα抑制劑)的本發(fā)明的自動注射裝置。在一項實施方案中，試劑盒可包括2個或更多的劑量盤，每個包含一個自動注射裝置，例如自動注射筆。該試劑盒或制品還可以指示為使用自動注射裝置所需要的相關(guān)物品，例如，酒精片、帶有患者信息活頁的包裝插頁，以及/或患者信息小冊者。這些書面材料，例如帶有所附的患者信息活頁的包裝插頁，和/或患者信息小冊子，可以用來為接受者提供關(guān)于施用方法、常見的不良事件、處置方法等信息。在一項實施方案中，本發(fā)明的試劑盒或制品以從該試劑盒或制品的包裝外面可看見的方式指示，該試劑盒或制品裝有2個劑量盤，2只酒精片、一個帶有附加的患者信息活頁的包裝插頁和一本患者信息小冊子。本發(fā)明的試劑盒或制品可以例如在標(biāo)簽上包含關(guān)于液體藥物劑料，例如tnfα抑制劑，如tnfα抗體(阿達(dá)木單抗)，如何被包裝在本發(fā)明的自動注射裝置(例如自動注射筆)中的信息。例如，在一項實施方案中，本發(fā)明的標(biāo)簽可以指示阿達(dá)木單抗被分散在裝有6只酒精片和6只劑量盤的紙盒中(節(jié)段式回腸炎starterpackage)。在一項實施方案中，標(biāo)簽還可以指示每個劑量盤含一只一次性的注射筆，每只筆包含一個1ml的預(yù)灌裝玻璃注射器，帶有固定的27號1/2英寸針頭，提供40mg(0.8ml)在一項實施方案中，本發(fā)明的試劑盒或制品包含的信息指示，試劑盒內(nèi)提供的自動注射裝置含有一種如pct/ib03/04502和美國專利申請no.10/222140中所述的含有人抗體阿達(dá)木單抗(阿達(dá)木單抗//d2e7)的制劑，該專利文獻(xiàn)被并入本文作為參考。在一項實施方案中，本發(fā)明的試劑盒或制品可以例如在標(biāo)簽上包含信息，該信息說明以無菌的、無防腐劑的阿達(dá)木單抗溶液的形式提供，用于皮下給藥。標(biāo)簽還可進(jìn)一步說明，藥物產(chǎn)品是以一次性使用的1ml預(yù)灌裝玻璃注射器或一次性使用的預(yù)灌裝注射筆(注射筆)的形式提供。本發(fā)明的標(biāo)簽可以指明注射筆內(nèi)封裝的是一次性的1ml預(yù)灌裝玻璃注射器。本發(fā)明的標(biāo)簽還可以指出，溶液是透明和無色的，ph為約5.2。標(biāo)簽還可以指示，(阿達(dá)木單抗)是以用于皮下給藥的無防腐劑的無菌溶液的形式裝在預(yù)灌裝注射器或預(yù)灌裝注射筆中。在一項實施方案中，標(biāo)簽指示，本發(fā)明的裝有阿達(dá)木單抗的自動注射裝置是裝在筆盒中，其中被放置在裝有兩個酒精片和兩個劑量盤的紙盒內(nèi)。標(biāo)簽還可以詳細(xì)說明，每個劑量盤包括至少一只一次性注射筆，其中包含一個帶有一個固定式27號1/2英寸針頭的1ml預(yù)灌裝玻璃注射器，提供40mg(0.8ml)本發(fā)明的試劑盒或制品可以在例如標(biāo)簽上包含信息，提供關(guān)于試劑盒中的自動注射裝置以及/或裝在自動注射裝置內(nèi)的物質(zhì)(例如，液體藥物)的應(yīng)有的外觀情況?？梢蕴峁┻@些信息以保證向患者施用該物質(zhì)的安全性，使得患者了解該試劑盒/或自動注射裝置是否曾被亂動過，以及/或該物質(zhì)是否受到了損害，以致于不應(yīng)當(dāng)施用。在一項實施方案中，標(biāo)簽指示注射筆中的溶液在皮下給藥之前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)地目測檢查顆粒物和變色情況。本發(fā)明的試劑盒或制品可以在例如標(biāo)簽上包含信息，提供關(guān)于如何使用本發(fā)明的自動注射裝置，包括施用裝在該裝置內(nèi)的物質(zhì)例如液體藥物，的操作指南。在一項實施方案中，標(biāo)簽指示，使用注射筆的患得應(yīng)當(dāng)根據(jù)在患者信息活頁上提供的用法，注射在該注射器中的全部數(shù)量(0.8ml)，這提供40mg本發(fā)明的試劑盒或制品可以在例如標(biāo)簽上包含信息，提供關(guān)于準(zhǔn)備使用本發(fā)明注射筆的操作指南。例如，標(biāo)簽可以提供關(guān)于用該筆準(zhǔn)備注射的操作說明。在一項實施方案中，本發(fā)明提供了裝有的注射筆，其中該筆的標(biāo)簽可以指示患者每次用藥需要以下物品：一只注射筆和一個酒精片(藥簽)。標(biāo)簽還可以指示患者應(yīng)找到一個干凈平坦的工作表面。標(biāo)簽還可以指示，如果紙盒底部和頂部的封口破損或缺失，則該筆不應(yīng)使用，以及任選地指示，如果封口破損，則患者應(yīng)與他們的藥劑師聯(lián)系。標(biāo)簽可以向患者指示，他應(yīng)當(dāng)從冰箱中(如果物質(zhì)，例如液體藥物，需要冷藏)取出一個裝有例如一只注射筆的劑量盤。另外，一個指示裝有的注射筆的用法的標(biāo)簽可以指示患者不應(yīng)當(dāng)使用凍結(jié)的筆或者曾受到陽光直曬的筆。標(biāo)簽還可以指示，如果患者擁有的注射所需的物件不全，應(yīng)當(dāng)與藥劑師聯(lián)系。標(biāo)簽還可以指示，患者應(yīng)當(dāng)只使用該物質(zhì)例如)來自的盒內(nèi)提供的物品。對于和裝有阿達(dá)木單抗的自動注射筆有關(guān)的本發(fā)明的標(biāo)簽，它可以指示患者應(yīng)當(dāng)檢查和確定名稱出現(xiàn)在劑量盤和注射筆標(biāo)簽上；患者應(yīng)該對劑料盤和注射筆標(biāo)簽上的有效日期，以確保該日期未被超過，并且患者不應(yīng)當(dāng)使用已過期的注射筆；患者還應(yīng)當(dāng)有一個防刺穿的容器在附近，以便處置用過的筆。試劑盒或制品還可以包含某種材料，用于在該包裝內(nèi)或通過所附的信息，治療本文中所述的病癥。在一項實施方案中，該包裝專門針對tnfα抗體(例如阿達(dá)木單抗)治療的疾病特效。試劑盒或制品還可包括一起包裝或由操作指南一起介紹的第二種藥物(如本文中所述)，以便與第一種藥物(如本文所述)一起使用。在下文和實施例中將更詳細(xì)地說明使用本發(fā)明的自動注射裝置的方法。另外，這里所述的任何與自動注射裝置有關(guān)的方法均可被包括在本發(fā)明的標(biāo)簽中。vi.用于使用自動注射裝置的方法和組合物利用自動注射裝置遞送某種物質(zhì)的方法和組合物本發(fā)明還提供了使用本發(fā)明的自動注射裝置遞送一種物質(zhì)(例如藥物或一劑液體藥物，如tnfα抑制劑)的方法。在一項實施方案中，該自動注射裝置是一種自動注射筆，例如注射筆。該方法包括準(zhǔn)備使用本發(fā)明的自動注射裝置，例如自動注射筆的方法。自動注射裝置的使用可能要求患者先選擇和準(zhǔn)備注射部位。例如，選擇和準(zhǔn)備用于自動注射筆(例如注射筆)給藥的注射部位的方法包括徹底清洗患者的手。通常選擇患者身體的清潔和健康的部分接受自動注射裝置的注射。在一項實施方案中，選擇患者大腿或腹部前面的某個部位。如果選擇腹部，患者應(yīng)避免肚臍周圍2英寸的區(qū)域。為了用自動注射筆(例如注射筆)注射，每次應(yīng)選擇不同的部位進(jìn)行注射。每次新注射應(yīng)在離前次注射部位至少1英寸處進(jìn)行。皮膚嬌嫩、青腫、發(fā)紅、堅硬或者有疤痕或拉伸痕跡的區(qū)域一般不應(yīng)作為注射部位。患者可以發(fā)現(xiàn)在先前注射的位置上作上標(biāo)記會有好處。一旦選定了注射部位，患者一般要將該區(qū)域清潔。在一項實施方案中，要注射的部位先用酒精片(藥簽)以圓周運動的方式擦拭。清潔之后，不應(yīng)再接觸注射部位，直至患者準(zhǔn)備注射。本發(fā)明的方法還包括準(zhǔn)備在自動注射裝置(例如自動注射筆)內(nèi)的要注射的劑量的物質(zhì)。在一項實施方案中，拿住自動注射筆，以第一個可取下的蓋子指向上方?；颊邞?yīng)通過該自動注射裝置(例如自動注射筆)側(cè)面上的窗口檢查該溶液或物質(zhì)，例如液體藥物，以確認(rèn)例如液體是透明和無色的。通常，如果液體發(fā)渾或變色，或其中有絮片或顆粒，則該自動注射裝置，例如自動注射筆，不應(yīng)當(dāng)使用。此外，如果裝有阿達(dá)木單抗的自動注射裝置，例如自動注射筆，已經(jīng)凍結(jié)，則不應(yīng)當(dāng)使用。一旦確定自動注射裝置(例如自動注射筆)適宜使用和注射，就可以以第一個可取下的蓋子朝下的方式拿住該裝置。這樣一個動作可以起到確定該自動注射裝置(例如自動注射筆)內(nèi)液體藥物的水平面的作用。在一項實施方案中，在注射之前應(yīng)當(dāng)檢查以便確定該自動注射裝置(例如自動注射筆)內(nèi)的液體數(shù)量與透過窗口看得到的直線重合或接近。在一項實施方案中，該直線代表產(chǎn)品的全劑量。液體的頂面可以是彎曲的。如果自動注射裝置(例如自動注射筆)不擁有正確數(shù)量的液體，則該自動注射筆不應(yīng)使用，并且任選地，應(yīng)當(dāng)給藥劑師打電話。用本發(fā)明的自動注射裝置，例如自動注射筆，遞送某種物質(zhì)(例如液體藥物)的注射方法可以包括以下內(nèi)容。用一只手拿住自動注射裝置，例如自動注射筆。用患者的另一只手，取下和丟棄第一只可取下的蓋子。在一項實施方案中，第一只可取下的蓋子應(yīng)當(dāng)被筆直地拉出和/或不應(yīng)當(dāng)扭轉(zhuǎn)。在取下第一只可取下的蓋子后，患者應(yīng)核實注射器的針頭封套已經(jīng)隨第一只可取下的蓋子脫落。取下之后，內(nèi)部的針頭套保持在蓋子中。不應(yīng)觸摸裝在注射針筒中的針頭。階形護(hù)罩的遠(yuǎn)端在取下第一只可取下的蓋子后將會暴露。第一只可取下的蓋子不應(yīng)當(dāng)再蓋上，因為針頭可能受損。另外，患者應(yīng)該小心避免掉落或碰撞自動注射裝置，例如自動注射筆，因為它包含一只注射器。在取下第一只可取下的蓋子后，取下第二只可取下的蓋子(也稱作安全蓋)，暴露出頂部的起動按鈕?；颊邞?yīng)當(dāng)筆直地拉出第二只可取下的蓋子，不應(yīng)當(dāng)扭轉(zhuǎn)。在取下第一和第二只可取下的蓋子后，該自動注射裝置，例如自動注射筆，現(xiàn)已備好待用?；颊邞?yīng)當(dāng)了解，自動注射裝置，例如自動注射筆，在取下第二只可取下的蓋子后被起動，并且，壓下在第二只可取下的蓋子之下的起動按鈕會造成藥物排出?；颊哌€應(yīng)當(dāng)了解，在合適地就位之前，不應(yīng)按下起動按鈕。此外，此時不應(yīng)當(dāng)再蓋上自動注射裝置，例如，自動注射筆，因為這可能造成該裝置排液。一旦患者準(zhǔn)備開始注射，應(yīng)當(dāng)將自動注射裝置，例如自動注射筆就位，從而使窗口處在視野中。使用患者空出的手，通?？梢匀岷偷財D壓注射部位處大小相當(dāng)?shù)膮^(qū)域，形成一個放置自動注射裝置，例如自動注射筆的平臺。自動注射裝置(例如自動注射筆)的近側(cè)端可以處在與皮膚平臺成90°角的平接的位置，以便不會將針頭刺入患者的手指。為開始注射，壓下起動按鈕。在一項實施方案中，用患者的手指，例如食指，壓下起動按鈕，開始注射。或者是，在另一實施方案中，患者也可以用姆指壓下起動按鈕，開始注射。在注射期間，患者應(yīng)當(dāng)努力不要蓋住窗口。在一項實施方案中，當(dāng)起動按鈕被壓下時，會有一個聽得見的指示物，例如卡嗒聲。這種可聽見的指示，例如卡嗒聲，可以指示注射的開始。在一項實施方案中，一種裝有阿達(dá)木單抗的自動注射筆在起動按鈕一旦被壓下后就發(fā)出噪音。一旦起動按鈕被壓下，就應(yīng)當(dāng)在起動按鈕上保持壓力，而患者可以繼續(xù)拿住自動注射裝置，例如自動注射筆，并在注射部分穩(wěn)定施壓，直到該過程結(jié)束。在一項實施方案中，壓下起動按鈕以完成注射的這一過程可費時約10秒。為進(jìn)行注射，在整個時間段內(nèi)在注射部位保持恒定的壓力。使用本發(fā)明的自動注射裝置，例如自動注射筆，當(dāng)指示物在窗口中全景出現(xiàn)并停住時，患者會知道注射已經(jīng)結(jié)束。當(dāng)注射結(jié)束時，從使用者的皮膚中拉出自動注射裝置，例如，自動注射筆。護(hù)罩將自動前進(jìn)套住針尖?；颊呖梢栽谧⑸洳课簧蠅鹤∫粋€棉球并保持例如10秒鐘。患者不要揉搓注射部位，并且如果有輕微出血時，不要驚慌。在注射之后，應(yīng)當(dāng)處置該自動注射裝置，例如自動注射筆，使得患者盡力不觸摸針頭。針頭套筒防止患者接觸針頭。應(yīng)當(dāng)指出，在使用本發(fā)明的自動注射裝置的方法中陳述的任何操作指南，均可被包含在本發(fā)明自動注射裝置(例如自動注射筆)的標(biāo)簽之中。用于訓(xùn)練接受者使用自動注射裝置的方法和組合物本發(fā)明的另一方面涉及用于訓(xùn)練接受者使用自動注射裝置的方法和組合物。根據(jù)在臨床研究中使用該裝置的經(jīng)驗，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)成功使用該裝置的特別重要的要點，這些要點可以結(jié)合到用于訓(xùn)練接受者使用該自動注射裝置的商業(yè)方法中。這種訓(xùn)練方法及其中使用的組合物有助于向該裝置的終端使用者或者將會向終端使用者介紹、開處方或者銷售該裝置的用戶傳達(dá)成功使用該裝置的要點。另外，使用一種模擬真實的自動注射裝置的外觀和觸感，但不能施用所述物質(zhì)或藥物的示范性自動注射裝置或訓(xùn)練裝置，對于訓(xùn)練接受者成功使用真實的自動注射裝置特別有用，因為它使接受者得以經(jīng)歷和實踐對該裝置的處理和控制，但不可能無意中給與藥物。因此，一方面，本發(fā)明提供了一種訓(xùn)練接受者使用自動注射裝置的方法，其中該自動注射裝置包含一個針頭和一種藥物，所述方法包括向接受者提供：(a)一種示范性的無針頭和藥物的自動注射裝置；和(b)關(guān)于使用該自動注射裝置的操作指南。在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于訓(xùn)練接受者使用自動注射裝置的試劑盒，其中該自動注射裝置包含一個針頭和一種藥物，所述試劑盒包括：(a)一種無針頭和藥物的示范性自動注射裝置；和(b)關(guān)于使用該自動注射裝置的操作指南。在一項優(yōu)選的實施方案中，接受者是開具裝在該自動注射裝置內(nèi)的藥物的處方的醫(yī)師。在另一實施方案中，接受者是使用裝在該自動注射裝置內(nèi)的藥物的患者。接受者的其它實例包括配發(fā)該自動注射裝置的藥劑師，使用該藥物的患者的家庭成員或其它護(hù)理人員，以及訓(xùn)練醫(yī)師或患者使用自動注射裝置的代理人。在包括本文所述的訓(xùn)練方法在內(nèi)的該方法的一些實施方案中，向接受者口頭傳達(dá)使用自動注射裝置的操作指南。在其它優(yōu)選實施方案中，以書面(例如利用印刷的文件)方式或通過視聽裝置向接受者傳達(dá)操作指南。在本發(fā)明的試劑盒中，關(guān)于使用自動注射裝置的操作指南通常用印刷文件或聽視裝置裝載。優(yōu)選的視聽裝置包括vhs盒式錄像帶和dvd。示范性自動注射裝置被設(shè)計成外觀和觸感與真實的自動注射裝置相似，但缺少至少一個為成功地由終端使用者施用所必需的元件，最優(yōu)選是至少缺少針頭，于是在使用該示范性自動注射裝置時避免了無意中的針頭刺傷。在另一方面，本發(fā)明提供了一種訓(xùn)練接受者使用自動注射裝置的方法，其中該自動注射裝置包括一個驅(qū)動裝置和一種藥物，所述方法包括向接受者傳達(dá)以下操作指南：(a)將自動注射裝置在注射部位定位；(b)連接驅(qū)動裝置以開始注射藥物；(c)將驅(qū)動裝置的連接保持預(yù)定的一段時間以繼續(xù)注射藥物；和(d)在經(jīng)過預(yù)定的一段時間后從注射部位移除該自動注射裝置。本發(fā)明還提供一種用于訓(xùn)練接受者使用自動注射裝置的視聽裝置，其中該自動注射裝置包含一個驅(qū)動裝置和一種藥物，該視聽裝置向接受者傳達(dá)以下操作指南：(a)將自動注射裝置在注射部位定位；(b)連接驅(qū)動裝置以開始注射藥物；(c)將驅(qū)動裝置的連接保持預(yù)定的一段時間以繼續(xù)注射藥物；和(d)在經(jīng)過預(yù)定的一段時間后從注射部位移除該自動注射裝置。該視聽裝置優(yōu)選是vhs盒式錄像帶或dvd。在以上的訓(xùn)練方法和視聽裝置中，操作指南還可以傳達(dá)，驅(qū)動裝置的最初連接伴隨著一種可聽見的聲音，例如“卡嗒”聲?？陕犚姷穆曇舻钠渌鼘嵗ㄧ娐?、蜂音或鈴聲。在以上訓(xùn)練方法和視聽裝置的其它實施方案中，操作指南可以進(jìn)一步傳達(dá)，藥物注射的完成伴隨著一個可見的完成指示器，和/或操作指南還可以通知，在將自動注射裝置于注射部位處就位之前，應(yīng)當(dāng)先將注射部位消毒?？梢栽谝陨嫌?xùn)練方法和視聽裝置中傳達(dá)的其它的操作指南實例在實施例4中詳細(xì)說明。在另一方面，本發(fā)明提供一種訓(xùn)練接受者使用自動注射裝置的方法，其中該自動注射裝置包括一個驅(qū)動裝置和一種藥物，所述方法向接受者傳達(dá)以下操作指南：(a)將自動注射裝置定位在注射部位；(b)連接驅(qū)動裝置以開始注射藥物；(c)保持驅(qū)動裝置的連接以便繼續(xù)注射藥物，直到察覺到可見的完成指示器；和(d)一旦察覺到可見的完成指示器，就移除該自動注射裝置。本發(fā)明還提供一種用于訓(xùn)練接受者使用自動注射裝置的視聽裝置，其中該自動注射裝置包括一個驅(qū)動裝置和一種藥物，所述的視聽裝置向接受者傳達(dá)以下操作指南：(a)將自動注射裝置定位在注射部位；(b)連接驅(qū)動裝置以開始注射藥物；(c)保持驅(qū)動裝置的連接以便繼續(xù)注射藥物，直到察覺到可見的完成指示器；和(d)一旦察覺到可見的完成指示器，就移除該自動注射裝置。自動注射裝置優(yōu)選包括一個指示窗口，可見的完成指示器包括一個在指示窗口中出現(xiàn)的彩色指示器。一種優(yōu)選的彩色指示器是黃色指示器。合適的彩色指示器的其它實例包括紅、橙、藍(lán)、綠、粉紅或紫色指示器?？梢姷耐瓿芍甘酒鞯钠渌鼘嵗ㄔ谧⑸渫瓿蓵r在指示窗口中出現(xiàn)一個標(biāo)志或結(jié)構(gòu)，以及在注射完成時在自動注射裝置上出現(xiàn)一個“彈出式”按鈕。在以上訓(xùn)練方法和視聽裝置的其它實施方案中，操作指南可以進(jìn)一步告知，起動裝置的連接應(yīng)當(dāng)被維持一段規(guī)定的時間，以便持續(xù)注射藥物，并且/或者該操作指南可以進(jìn)一步告知，在將自動注射裝置定位在注射部位之前，應(yīng)當(dāng)將注射部位先消毒。優(yōu)選該規(guī)定的時間為10秒。另一個優(yōu)選的規(guī)定時間是至少10秒。在各種其它實施方案中，規(guī)定的時間是1秒、2秒、3秒、4秒、5秒、6秒、7秒、8秒、9秒、11秒、12秒、13秒、14秒、15秒、30秒、45秒或1分鐘。在以上訓(xùn)練方法和視聽裝置的另一實施方案中，操作指南還告知，在將自動注射裝置于注射部位定位之前，應(yīng)當(dāng)先檢查藥物的劑量和配方是否正確。這一檢查可以通過經(jīng)由自動注射裝置上存在的窗口觀察藥物來進(jìn)行，該窗口使得能夠目視觀察裝在裝置內(nèi)的藥物。檢查劑量和配方的正確包括檢查該藥物是否透明和無色(例如，不發(fā)渾和不包含顆粒狀物)，和檢查藥物的水平面是否與窗口中可見的“充滿線”標(biāo)志重合或接近。在實施例4更詳細(xì)地描述在以上訓(xùn)練方法和視聽裝置中可以傳達(dá)的操作指南的其它實例。vii.用于宣傳自動注射裝置的應(yīng)用的方法和組合物本發(fā)明的一個方面涉及用來宣傳自動注射裝置的應(yīng)用的方法和組合物。根據(jù)臨床研究的結(jié)果，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)自動注射裝置的優(yōu)越特性，并且這些特性能被結(jié)合到用于宣傳自動注射裝置的應(yīng)用的商務(wù)方法中。這些宣傳方法和其中使用的組合物有助于向該裝置的終端使用者或者將向終端使用者介紹、開處方或銷售該裝置的用戶傳達(dá)該裝置的優(yōu)越特性。因此，一方面，本發(fā)明提供了一種向接受者宣傳包含一種物質(zhì)(例如藥物)的自動注射裝置的方法，該方法包括向接受者傳達(dá)至少一項選自以下的信息(a)與預(yù)灌裝注射器相比，該自動注射裝置對患者使用時疼痛更??；(b)與預(yù)灌裝注射器相比，患者更愿意使用該自動注射裝置；(c)該自動注射裝置比預(yù)灌裝的注射器更容易被患者使用；(d)患者使用自動注射裝置比預(yù)灌裝注射器更方便；(e)與預(yù)灌裝注射器相比，自動注射裝置減小了害怕打針的患者的憂慮，因為在該裝置中看不見針頭；和(f)該自動注射裝置被設(shè)計成從該裝置最初使用就很容易。在一項優(yōu)選的實施方案中，向使用者傳達(dá)以下信息：對于患者，使用該自動注射裝置比使用預(yù)灌裝注射器的疼痛較輕。例如，可以向患者傳達(dá)這樣一個信息，在臨床試驗中，80％的患者認(rèn)為自動注射裝置比預(yù)灌裝注射器的疼痛要輕。在另一優(yōu)選的實施方案中，向使用者傳達(dá)以下信息：與預(yù)灌裝注射器相比，患者優(yōu)選使用自動注射裝置。例如，可以向接受者傳達(dá)這樣一個信息：在臨床試驗中，90％的患者喜歡自動注射裝置勝過預(yù)灌裝注射器。還可以向接受者傳達(dá)自動注射裝置的具體結(jié)構(gòu)特點。例如，可以向接受者傳達(dá)這樣一個信息：自動注射裝置包含一個五斜面針頭，相比之下，預(yù)灌裝注射器是三斜面針頭。作為另一實例，可以向接受者傳達(dá)在該裝置中針頭是看不見的(即，當(dāng)該裝置按照操作指南使用時，對于該裝置的使用者是不可見的)這樣一個信息。在一項優(yōu)選的實施方案中，接受者是開具裝在自動注射器內(nèi)的藥物處方的醫(yī)師。在另一實施方案中，接受者是使用裝在該自動注射裝置內(nèi)的藥物的患者。接受者的其它實例包括配發(fā)自動注射裝置的藥劑師，使用該藥物的患者的家庭成員或護(hù)理人員，和訓(xùn)練醫(yī)師或患者使用該自動注射裝置的代理人。在一項優(yōu)選的實施方案中，向接受者口頭傳達(dá)至少一條信息。在另一優(yōu)選的實施方案中，該至少一條信息以書面形式(例如通過印刷文件，如包裝插頁)傳達(dá)給接受者。在又一優(yōu)選的實施方案中，該至少一條信息通過視聽裝置傳達(dá)給接受者。在另一方面，本發(fā)是提供一種視聽裝置，用于向接受者宣傳自動注射裝置，其中該視聽裝置向接受者傳達(dá)選自以下的至少一項信息：(a)與預(yù)灌裝注射器相比，該自動注射裝置對患者使用時疼痛更?。?b)與預(yù)灌裝注射器相比，患者更愿意使用該自動注射裝置；(c)該自動注射裝置比預(yù)灌裝的注射器更容易被患者使用；(d)患者使用自動注射裝置比預(yù)灌裝注射器更方便；(e)與預(yù)灌裝注射器相比，自動注射裝置減小了害怕打針的患者的憂慮，因為在該裝置中看不見針頭；和(f)該自動注射裝置被設(shè)計成從該裝置最初使用就很容易。在一項優(yōu)選的實施方案中，該視聽裝置是家用錄像系統(tǒng)(vhs)盒式錄像帶。在另一優(yōu)選的實施方案中，該視聽裝置是數(shù)字化視頻光盤(dvd)。在一項優(yōu)選的實施方案中，視聽裝置傳達(dá)下述信息：對于患者，使用自動注射裝置比預(yù)灌裝注射器的疼痛較輕。例如，視聽裝置傳達(dá)這樣一個信息：臨床試驗中80％的患者認(rèn)為自動注射裝置的疼痛比預(yù)灌裝注射器更輕。在另一優(yōu)選的實施方案中，該視聽裝置傳達(dá)下述信息：患者更愿意使用自動注射裝置而不是預(yù)灌裝注射器。例如，視聽裝置可傳達(dá)一個信息：臨床試驗中90％患者更愿意使用自動注射裝置，而不是預(yù)灌裝注射器。視聽裝置還可以向接受者傳達(dá)該自動注射裝置的具體結(jié)構(gòu)特點。例如，視聽裝置可以傳達(dá)一條信息：該自動注射裝置包含一個五斜面針頭，相比之下，預(yù)灌裝注射器是三斜面針頭。作為另一實例，視聽裝置可以傳達(dá)下述信息：在該裝置內(nèi)針頭是看不見的(即，當(dāng)該裝置按指南使用時，對于裝置的使用者是看不到的)。在又一實施方案中，在與訓(xùn)練和宣傳自動注射裝置有關(guān)的本發(fā)明的方法和組合物中，使用本領(lǐng)域中先前描述的一種自動注射裝置。合適的自動注射裝置已在本領(lǐng)域中提到過，包括但不限于在美國專利3,941,130、4,261,358、5,085,642、5,092,843、5,102,393、5,267,963、6,149,626、6,270,479和6,371,939中描述的裝置。viii.可以使用自動注射裝置用tnfα抑制劑治療的，其中tnfα活性起有害作用的疾病本發(fā)明的自動注射裝置，例如自動注射筆，可以在治療疾病的方法中使用，在一項實施方案中，該疾病包括與有害的tnf活性有關(guān)的疾病。在一項實施方案中，自動注射裝置，例如自動注射筆，被用來向患者釋放一種物質(zhì)，例如一種tnfα抑制劑以用于治療，其中該疾病包括但不限于，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(包括幼年關(guān)節(jié)炎)、節(jié)段性回腸炎、牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎和強直性脊椎炎。這里使用的術(shù)語“其中tnfα起有害作用的疾病”，意在包括這樣的疾病和其它病癥，其中tnfα在患該病癥的患者中的存在已經(jīng)顯示出是或者懷疑是該病癥的病理生理學(xué)的主因，或是造成病癥惡化的一個因素。因此，其中tnfα活性起有害使用的疾病是這樣一種疾病，其中對tnfα活性的抑制預(yù)期會緩解疾病的癥狀和/或進(jìn)展。這類疾病可以由例如患有該病的患者的生物流體中tnfα濃度增高(例如患者血清、血漿、滑液等等中tnfα濃度增高)得到證實，而這可以使用例如上述的抗tnfα抗體檢測。有很多tnfα活性在其中有害的疾病實例，下面作進(jìn)一步的討論：a.自身免疫病腫瘤壞死因子已被表明在多種自身免疫病的病理生理學(xué)中起某種作用。例如，tnfα與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中激活組織發(fā)炎和造成關(guān)節(jié)破壞有關(guān)(例如見，moeller，a.，etal.(1990)cytokine2：162-169；美國專利5,231,024(moelleretal)；歐洲專利出版物no.260610b1(moeller，a.)；traceyandcerami，前述文獻(xiàn)；arend，w.panddayer，j-m.(1995)arth.rheum.38：151-160；fava，r.a.，etal.(1993)clin.exp.immunol.94：261-266)。tnfα還涉及在糖尿病人中促進(jìn)胰島細(xì)胞的死亡和介導(dǎo)胰島素抗性(例如見，traceyandcerami，同上文獻(xiàn)；pct出版物no.wo94/08609)。tnfα還在多發(fā)性硬化病中參與介導(dǎo)對少突膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞毒性和誘發(fā)類性斑塊(例如見，traceyandcerami，同上文獻(xiàn))。嵌合的和人源化的鼠抗-htnfα抗體已進(jìn)行關(guān)于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(例如見，elliott，m.j.，etal.(1994)lancet344：1125-1127；elliot，m.j.，etal.(1994)lancet344：1105-1110；rankin，e.c.，et.al.(1995)br.j.rheumatol.34：334-342)。tnfα抗體，例如阿達(dá)木單抗，可被用于治療自身免疫病，特別是與炎癥有關(guān)的自身免疫病。這些自身免疫病的實例包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，過敏反應(yīng)，多發(fā)性硬化病，自身免疫性糖尿病，自身免疫性葡萄膜炎和腎病綜合癥。自身免疫病的其它實例包括多系統(tǒng)自身免疫病和自身免疫性聽力損失。在本發(fā)明的一項實施方案中，tnfα抑制劑被用來治療自身免疫病，例如狼瘡。狼瘡已顯示與tnf活性有關(guān)(shvideletal.(2002)hematolj.3：32；studnicka-benkeetal.(1996)brjrheumatol.35：1067)。這里使用的術(shù)語“狼瘡”是指一種稱為紅斑性狼瘡的慢性、炎性自身免疫病，它可以影響很多器官系統(tǒng)，包括皮膚、關(guān)節(jié)和內(nèi)部器官。狼瘡是一個通稱，它包括多種特殊類型的狼瘡，包括系統(tǒng)性狼瘡、狼瘡性腎炎和狼瘡性腦炎。在系統(tǒng)性狼瘡(sle)中，身體的天然防御被轉(zhuǎn)變成對抗身體，并欺騙免疫細(xì)胞攻擊身體的組織?？梢援a(chǎn)生抗體，它們能對抗身體的血細(xì)胞、器官和組織。這一對抗導(dǎo)致免疫細(xì)胞攻擊受影響的系統(tǒng)，造成慢性疾病。狼瘡性腎炎還稱為狼瘡性腎小球病，是一種通常作為sle的并發(fā)癥的腎病，其特征是腎小球受損和腎功能逐漸喪失。狼瘡性腦炎是指sle的另一種并發(fā)癥，它是大腦和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥?？梢杂胻nfα抗體治療的另一種自身免疫病是節(jié)段性回腸炎，它在以下的腸病部分更詳細(xì)地說明。b.腸病腫瘤壞死因子與炎性腸病，包括節(jié)段性回腸炎的病理生理學(xué)有關(guān)(例如見，tracyetal.(1986)science234：470；sunetal.(1988)j.clin.invest.81：1328；macdonaldetal.(1990)clin.exp.immunol.81：301)。嵌合的鼠抗htnfα抗體已進(jìn)行過治療節(jié)段性回腸炎的臨床試驗(vandullemenetal.(1995)gastroentrology109：129)。本發(fā)明包括利用人抗體或其抗原結(jié)合片段的治療方法，包括施用用本發(fā)明方法得到的tnfα抗體治療腸病，例如特發(fā)性炎性腸病。特發(fā)性炎性腸病包括兩種綜合癥：節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎。在一項實施方案中，用本發(fā)明方法得到的抗體還被用來治療通常與ibd和節(jié)段性回腸炎有關(guān)的疾病。本文中可互換使用的術(shù)語“炎性腸病(ibd)相關(guān)疾病”或“節(jié)段性回腸炎相關(guān)疾病”被用來描述通常與ibd和節(jié)段性回腸炎有關(guān)的癥狀和并發(fā)癥。本發(fā)明還包括一種多變量用藥方案，包括施用一種tnfα抗體以治療節(jié)段性回腸炎。節(jié)段性回腸炎的治療是以疾病的部位、范圍和嚴(yán)重程序為依據(jù)。藥理介入包括消炎藥物(對氨水楊酸鹽和皮質(zhì)類固醇)和免疫調(diào)節(jié)藥物(硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤[6-mp]，環(huán)孢素，甲氨蝶呤[mtx]、抗生素和生物制劑)。c-反應(yīng)蛋白(crp)和紅細(xì)胞沉降速率[esr]水平反映了非特異的急性期反應(yīng)。內(nèi)鏡檢查術(shù)是診斷節(jié)段性回腸炎的主要手段。節(jié)段性回腸炎的放射學(xué)特點由鋇餐檢查顯示，包括粘膜水腫、口瘡性潰瘍和線形潰瘍、非對稱性變窄和狹窄，以及由腸系膜變厚引起的相鄰腸環(huán)的分離。反?，F(xiàn)象是局部和不對稱的。主要的組織學(xué)損傷是口瘡性潰瘍?；加泄?jié)段性回腸炎的對象可以利用節(jié)段性回腸炎活性指數(shù)(cdai)評價，它是該病嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)量度，高分表示疾病活動更嚴(yán)重。可以用本發(fā)明方法治療的節(jié)段性回腸炎相關(guān)疾病的實例包括膀胱、陰道和皮膚中的瘺；腸梗阻，膿腫，營養(yǎng)不良，使用皮質(zhì)類固醇引起的并發(fā)癥，關(guān)節(jié)的炎癥，結(jié)節(jié)性紅斑，壞疽性膿皮病，以及眼部病變。通常與節(jié)段性回腸炎有關(guān)的其它疾病包括節(jié)段性回腸炎相關(guān)性關(guān)節(jié)痛，瘺管型節(jié)段性回腸炎，不定性結(jié)腸炎，以及囊炎。c.脊椎關(guān)節(jié)病tnfα與很多類疾病，包括炎性疾病，例如脊椎關(guān)節(jié)病的病理生理學(xué)有關(guān)(例如見，moelleretal.(1990)cytokine2：162；美國專利5,231,024；歐洲專利出版物no.260610)。本發(fā)明提供了用于抑制患有脊椎關(guān)節(jié)病的患者中tnfα活性的多變量用藥法，該方法包括向患者施用一種抗體或抗體部分，使得患有脊椎關(guān)節(jié)病的患者中的tnfα活性得到抑制。這里使用的術(shù)語“脊椎關(guān)節(jié)病”是指影響脊椎的關(guān)節(jié)的幾種疾病中任何一種，其中這些疾病具有共同的臨床、放射學(xué)和組織學(xué)特性。許多脊椎關(guān)節(jié)病有共同的遺傳特性，即，它們與hla-b27等位片段有關(guān)。在一項實施方案中，脊椎關(guān)節(jié)病一詞被用來指影響脊椎關(guān)節(jié)的幾種疾病的任何一種，不包括強直性脊椎炎，其中這些疾病共有相同的臨床、放射學(xué)和組織學(xué)特性。脊椎關(guān)節(jié)病的實例包括強直性脊椎炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎/脊椎炎，腸病性關(guān)節(jié)炎，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎或賴特爾綜合癥，以及未分化的脊椎關(guān)節(jié)病。用于研究脊椎關(guān)節(jié)病的動物模型的實例包括ank/ank轉(zhuǎn)基因小鼠，hla-b27轉(zhuǎn)基因大鼠(見tautogetal.(1998)thespondylarthritides.oxford：oxforduniversitypress)。本發(fā)明的自動注射裝置還可用于使用多變量用藥方案治療有患有脊椎關(guān)節(jié)病的危險的患者。有患上脊椎關(guān)節(jié)病的危險的患者包括患關(guān)節(jié)病的人。脊椎關(guān)節(jié)病會與其它形式的關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)。在本發(fā)明的一項實施方案中，在多變量用藥方法中使用抗體治療患有和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的脊椎關(guān)節(jié)病的患者?？梢杂胻nfα抗體治療的脊椎關(guān)節(jié)病的實例說明如下：1.強直性脊椎炎(as)腫瘤壞死因子與強直性脊椎炎的病理生理學(xué)有關(guān)(見verjans等(1991)arthritisrheum.34：486；verjansetal.(1994)clinexpimmunol.97：45；kaijtzeletal.(1999)humimmunol.60：140)。強直性脊椎炎(as)是一種與一個或多個椎骨發(fā)炎有關(guān)的炎性病癥。as是影響中軸骨骼和/或外周關(guān)節(jié)(包括在脊椎的椎骨和骶骼關(guān)節(jié)之間的關(guān)節(jié)以及脊椎和骨盆之間的關(guān)節(jié))的一種慢性炎癥。as能最終造成受影響的椎骨融合或生長在一起。脊椎關(guān)節(jié)病，包括as，會與牛皮癬關(guān)節(jié)炎(psa)和/或炎性腸病(ibd)有關(guān)，包括潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎。as的早期表現(xiàn)可以用放射造影試驗確定，包括ct掃描和mri掃描。as的早期表現(xiàn)常常包括骶骼關(guān)節(jié)炎和由軟骨下骨骼的皮質(zhì)緣變模糊所證明的骶骼關(guān)節(jié)中的變化，隨后是糜爛和硬化。還曾指出疲勞是as的常見癥狀(duffyetal.(2002)acr66thannualscientificmeetingabstract)。因此，本發(fā)明的包括施用抗體或其抗原結(jié)合片段在內(nèi)的多變量用藥方法可用來治療as。在一項實施方案中，本發(fā)明的多變量用藥方法被用來治療與ibd有關(guān)的脊椎關(guān)節(jié)病，包括as。as經(jīng)常用非甾類抗炎藥物(nsaid)治療，例如阿斯匹林或吲哚美辛。因此，在本發(fā)明的多變量用藥方法中使用的tnfα抗體也可以與通常用來減輕常常伴隨著強直性脊椎炎的炎癥和疼痛的藥物聯(lián)合給藥。2.牛皮癬關(guān)節(jié)炎腫瘤壞死因子與牛皮癬關(guān)節(jié)炎(psa)的病理生理學(xué)有關(guān)(partschetal.(1998)annrheumdis.57：691；ritchlinetal.(1998)j.rheumatol.25：1544)。這里提到的牛皮癬關(guān)節(jié)炎或與皮膚有關(guān)的牛皮癬，是指與牛皮癬有關(guān)的慢性炎性關(guān)節(jié)炎，它是在皮膚上造成紅色斑塊的一種常見的慢性皮膚病。20名牛皮癬患者中會有一名在皮膚癥狀的同時發(fā)生關(guān)節(jié)炎，而在約75％的病例中，牛皮癬先于關(guān)節(jié)炎。psa自身表現(xiàn)為許多種形式，從輕度到重度的關(guān)節(jié)炎，其中關(guān)節(jié)炎常常影響手指和脊椎。當(dāng)脊椎受影響時，其癥狀與上述的強直性脊椎炎相似。用本發(fā)明方法得到的tnfα抗體或其抗原結(jié)合片段可以用來治療psa。psa有時與馬提蘭關(guān)節(jié)炎有關(guān)。馬提蘭關(guān)節(jié)炎是指一種以廣泛性骨糜爛為特征的疾病，這種糜爛造成了殘毀關(guān)節(jié)的肉眼可見的糜爛性變形。在一項實施方案中，用本發(fā)明方法得到的抗體被用來治療馬提蘭關(guān)節(jié)炎。3.反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎/賴特爾綜合癥腫瘤壞死因子與也被稱為賴特爾綜合癥的反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎的病理生理學(xué)有關(guān)(braunetal.(1999)arthritisrheum.42(10)：2039)。反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎(rea)是指在體內(nèi)的某處感染，經(jīng)常是腸部或泌尿生殖感染之后，并發(fā)的關(guān)節(jié)炎。rea常以某些臨床癥狀為特征，包括關(guān)節(jié)發(fā)炎(關(guān)節(jié)炎)、尿道炎、結(jié)膜炎和皮膚及粘膜損傷。此外，rea可以在性傳播性疾病感染或痢疾感染之后發(fā)生，包括衣原體、彎曲桿菌、沙門菌或耶爾森菌感染。因此，用本發(fā)明方法得到的抗體可以用來治療rea。4.未分化的脊椎關(guān)節(jié)病在一項實施方案中，用本發(fā)明方法得到的抗體被用來治療患有未分化的脊椎關(guān)節(jié)病的患者(見zeidleretal.(1992)rheumdisclinnortham.18：187)。用來描述未分化脊椎關(guān)節(jié)病的其它名詞包括血清陰性少關(guān)節(jié)炎和未分化少關(guān)節(jié)炎。這里使用的未分化脊椎關(guān)節(jié)病一詞是指其中患者只顯示與脊椎關(guān)節(jié)病有關(guān)的一些癥狀的一種病癥。這一情況通常見于年青的成年人，他們不具有ibd、牛皮癬或者as或賴特爾綜合癥的典型癥狀。在某些情形，未分化脊椎關(guān)節(jié)病可以是as的早期指示。在一項實施方案中，本發(fā)明包括施用以要求保護(hù)的方法得到的tnfα抗體或其抗原結(jié)合片段治療未分化脊椎關(guān)節(jié)病。d.皮膚和指甲病腫瘤壞死因子與皮膚和指甲病的病理生理學(xué)有關(guān)。本文中可互換使用的術(shù)語“皮膚病”或“皮膚疾病”，是指皮膚有別于損傷傷口的已誘發(fā)發(fā)炎狀態(tài)的異常。在一項實施方案中，本發(fā)明的皮膚病是一種炎性皮膚病，其中皮膚以毛細(xì)血管膨脹、白細(xì)胞浸潤、發(fā)紅、發(fā)熱和/或疼痛為特征。皮膚病的實例包括，但不限于，牛皮癬、尋常性天皰瘡、硬皮癥、特應(yīng)性皮炎、結(jié)節(jié)病、結(jié)節(jié)性紅斑、化膿性汗腺炎、扁平苔癬、斯威特綜合癥和白癜風(fēng)。這里使用的“其中tnfα有害的皮膚和指甲病”一詞，包括皮膚和/或指甲病和其它疾病，其中患有該病的患者中tnfα的存在已表明是或者懷疑是該病病理生理學(xué)的主因或是造成該病(例如牛皮癬)惡化的一個因素。因此，對于tnfα活性在其中起有害作用的皮膚和指甲病，預(yù)期抑制tnfα活性會減輕該病的癥狀和/或進(jìn)展。本發(fā)明的抗體、抗體部分和其它tnfα抑制劑在治療特定的皮膚和指甲病中的應(yīng)用在下面進(jìn)一步討論。在某些實施方案中，本發(fā)明的治療方法如下所述地與另一治療藥物聯(lián)合實施。在一項實施方案中，用本發(fā)明方法得到的抗體被用來治療牛皮癬和與關(guān)節(jié)炎伴生的牛皮癬，所述的本發(fā)明方法包括與另一治療藥物聯(lián)合施用一種tnfα抗體。1.牛皮癬腫瘤壞死因子參與了牛皮癬的病理生理學(xué)(takematsuetal.(1989)archdermatolres.281：398；victorandgottlieb(2002)jdrugsdermatol.1：264)。這里使用的術(shù)語“牛皮癬”是指與表皮增生有關(guān)的皮膚病。牛皮癬的實例包括，但不限于，慢性斑塊牛皮癬、滴狀牛皮癬、皮褶性牛皮癬、膿皰性牛皮癬、尋常性牛皮癬和紅皮病型牛皮癬。牛皮癬也可以與其它炎性疾病伴生，包括炎性腸病(ibd)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)。牛皮癬被描述成以皮膚上頻繁發(fā)作的發(fā)紅、發(fā)癢及厚密、干燥的銀樣皮屑為特征的皮膚炎癥(刺激和發(fā)紅)。特別是，形成了與表皮增生、皮膚的炎性響應(yīng)和調(diào)節(jié)分子(例如淋巴因子和炎性因子)的表達(dá)中的原發(fā)和繼發(fā)變化有關(guān)的損傷。牛皮癬皮膚的形貌特征是表皮細(xì)胞更新加快，表皮增厚，異常角質(zhì)化，炎性細(xì)胞滲入表皮中和多形核白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞滲入表皮層造成基底細(xì)胞周期增大。牛皮癬常涉及到指甲，常常表現(xiàn)出指甲的凹陷、分離、增厚和變色。牛皮癬常伴生其它炎性疾病，例如關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，炎性腸病(ibd)和節(jié)段性回腸炎。約三分之一的牛皮癬患者還患有牛皮癬關(guān)節(jié)炎，如上所述，它引起關(guān)節(jié)硬化和腫脹、疼痛及運動范圍減小(greaveasetal.(1995)n.eng.j.med.332：581)。牛皮癬的征象最常見于軀干、肘部、膝、頭皮、皮褶或手指甲，但它也可以影響皮膚的任何部分。通常，新的皮膚細(xì)胞從底層運動到表面上需要約1個月。在牛皮癬中，這一過程只需幾天，造成了死的皮膚細(xì)胞的累積和厚鱗屑的形成。牛皮癬的癥狀包括：干燥或紅色的覆蓋著銀色鱗屑的皮膚斑塊，伴隨著紅色邊界的隆起的皮膚班，它可以開裂和變得疼痛，并常常位于肘部、膝部、軀干、頭皮和手部；皮膚損傷，包括膿皰、皮膚開裂和皮膚紅腫；關(guān)節(jié)疼痛，它可能與關(guān)節(jié)炎，例如牛皮癬關(guān)節(jié)炎有關(guān)。治療牛皮癬常常包括局部施用皮質(zhì)類固醇、維生素d類似物以及局部或口服的維a酸衍生素，或它們的聯(lián)合。在一項實施方案中，本發(fā)明的tnfα抗體與這些普通療法之一聯(lián)合或在其存在下服用?？梢耘c用本發(fā)明方法得到的tnfα抗體聯(lián)合用于治療牛皮癬的其它治療藥物在下面更詳細(xì)地說明。牛皮癬的診斷通常以皮膚的外觀為基礎(chǔ)?？赡苄枰硗獾钠つw活檢，或皮膚斑塊的刮樣或培養(yǎng)物來排除其它皮膚病。如果關(guān)節(jié)疼痛存在并持續(xù)，則可以使用x-射線檢查牛皮癬關(guān)節(jié)炎?；颊吲Ｆぐ_的改善可以利用患者的牛皮癬面積和嚴(yán)重性指數(shù)分?jǐn)?shù)(pasi)監(jiān)測。確定pasi的方法已在fredrikssonandpettersson(1978)dermatologica157：238和marksetal.(1989)archdermatol125：235中描述。簡言之，該指數(shù)以對四個解剖學(xué)部位，包括頭、上肢、軀干和下肢，進(jìn)行紅斑、硬斑和脫屑情況評價為基礎(chǔ)，采用5級分制(0＝無癥狀；1＝輕微；2＝中等；3＝明顯；4＝很明顯)。根據(jù)在指定的解剖學(xué)部位中的損傷范圍，對受影響的面積指定一個數(shù)值：(0＝0；1＝＜10％；2＝10-29％；3＝30-49％；4＝50-69％；5＝70-89％；6＝90-100％)。然后計算pasi分?jǐn)?shù)，其中pasi分?jǐn)?shù)的可能范圍是0.0至72.0，最高的分?jǐn)?shù)表示最嚴(yán)重程度的完全紅皮病。在本發(fā)明的一項實施方案中，使用一種tnfα抗體治療牛皮癬，包括慢性斑塊型牛皮癬，滴狀牛皮癬，皮褶性牛皮癬，膿皰性牛皮癬，尋常性天皰瘡，紅皮病性牛皮癬，炎性腸病(ibd)伴生的牛皮癬，和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)伴生的牛皮癬。在另一實施方案中，使用一種tnfα抗體，例如阿達(dá)木單抗，治療伴有psa的牛皮癬患者。下面詳細(xì)說明包括在本發(fā)明治療方法內(nèi)的牛皮癬的具體類型：a.慢性斑塊型牛皮癬腫瘤壞死因子參與了慢性斑塊型牛皮癬的病理生理學(xué)(asadullahetal.(1999)brjdermatol.141：94)。慢性斑塊型牛皮癬(也稱作尋常性牛皮癬)是最常見的牛皮癬形式。慢性斑塊型牛皮癬的特征是皮膚上隆起的發(fā)紅的斑塊，其范圍從硬幣大小到大得多的尺寸。在慢性斑塊型牛皮癬中，斑塊可以是單個或多個，其尺寸從幾毫米到幾厘米變化。這些斑塊通常是紅色，帶有鱗狀表面，當(dāng)輕輕地?fù)仙r會反射光，產(chǎn)生“銀色”的效果。由慢性斑塊型牛皮癬造成的病變(常是對稱的)在身體各處發(fā)生，但偏愛伸肌表面，包括膝、肘、腰骶區(qū)、頭皮和指甲。偶爾慢性斑塊型牛皮癬會發(fā)生在陰莖、外陰和褶皺處，但通常不存在鱗屑。慢性斑塊型牛皮癬患者的診斷通常以上述臨床特點為依據(jù)。特別是，慢性斑塊型牛皮癬中病變處的分布、顏色和典型的銀色鱗屑是慢性斑塊型牛皮癬的特征。b.滴狀牛皮癬滴狀牛皮癬是指一種具有特征的水滴形鱗狀斑塊的牛皮癬形式。滴狀牛皮癬一般在感染之后，特別是在鏈球菌咽喉感染之后突發(fā)。滴狀牛皮癬通常根據(jù)皮膚的外觀和常常在近期有咽喉炎史這一事實來診斷。c.皮褶性牛皮癬皮褶性牛皮癬是牛皮癬的一種形式，其中患者有發(fā)紅和發(fā)炎的光滑、通常是濕潤的皮膚區(qū)，與伴隨斑塊型牛皮鮮的鱗屑不同。皮褶性牛皮癬也稱作擦爛型牛皮癬或屈側(cè)性牛皮癬。皮褶性牛皮癬最常發(fā)生在腋窩、腹股溝、乳房下和生殖器及臀部周圍的其它皮膚褶部，并且由于所處的位置，摩擦和出汗會刺激受影響的區(qū)域。d.膿疤性牛皮癬，也稱作掌跖牛皮癬，是牛皮癬的一種形式，它產(chǎn)生尺寸和部位不定的充膿的皰，但常常發(fā)生在手和腳上。這些皰可以是局部的，或者散布在身體的很大面積上。膿皰性牛皮癬可以是觸痛和疼痛的，會引起發(fā)熱。e.其它的牛皮癬病可以用本發(fā)明方法釋放的tnfα抗體治療的牛皮癬病的其它實例包括紅皮病牛皮癬，尋常型牛皮癬，伴生ibd的牛皮癬，和伴生關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的牛皮癬。2.尋常天皰瘡尋常天皰瘡是一種嚴(yán)重的自身免疫系統(tǒng)性皮膚病，它常常影響口腔粘膜和皮膚。尋常天皰瘡的發(fā)病機(jī)理被認(rèn)為是指向皮膚和口腔粘膜橋粒的自身免疫過程。因此，細(xì)胞不彼此粘連。該病表現(xiàn)為大的充滿流體的易破水皰，并具有有特色的組織學(xué)外觀。消炎藥物是這種高死亡率疾病的僅有的有效療法。在患尋常天皰瘡的患者中產(chǎn)生的并發(fā)癥是頑固性疼痛，干擾營養(yǎng)和流體喪失，以及感染。3.特應(yīng)性皮炎/濕疹特應(yīng)性皮炎(也稱作濕疹)是按鱗狀及發(fā)癢的斑塊分類的一種慢性皮膚病?；紳裾畹娜顺Ｓ羞^敏癥狀如哮喘、枯草熱或濕疹的家族病史。特應(yīng)性皮炎是發(fā)生在皮膚的一種引起慢性炎癥的超敏反應(yīng)(類似于過敏反應(yīng))。該炎癥使皮膚發(fā)癢和起鱗屑。長期刺激和抓搔會造成皮膚變厚和變成革狀質(zhì)地。暴露在環(huán)境刺激物中會加重癥狀，如同皮膚干燥、與水接觸、溫度變化和應(yīng)力會加重癥狀一樣?；加刑貞?yīng)性皮炎的患者可利用某些癥狀鑒別，這常常包括強烈發(fā)癢、帶有滲液和結(jié)痂的水皰，水皰周圍皮膚發(fā)紅或發(fā)炎，疹狀、干燥的革樣皮膚區(qū)，抓搔造成皮膚露肉區(qū)，以及耳朵排液/流血。4.肉樣瘤病肉樣瘤病是在淋巴結(jié)、肺、肝、眼、皮膚和/或其它組織中發(fā)生肉芽腫炎癥的一種疾病。肉樣瘤病包括皮膚肉樣瘤(皮膚的肉樣瘤病)和結(jié)節(jié)肉樣瘤(淋巴結(jié)的肉樣瘤)。肉樣瘤病患者可通過癥狀確定，這常常包括一般性不適，心神不定，或生病的感覺；發(fā)熱；皮膚病變。5.紅斑結(jié)節(jié)病紅斑結(jié)節(jié)病是以皮膚下、通常是在前下肢上的觸痛的紅色結(jié)節(jié)為特征的炎性疾病。紅斑結(jié)節(jié)病伴生的病變在開始時常常是平坦但堅硬的，熱的紅色疼痛腫塊(直徑約1英寸)。在幾天內(nèi)，該病變可以變成淺紫色，然后在幾周之內(nèi)退色形成淺棕色平坦的斑塊。在某些情形，紅斑結(jié)節(jié)病可伴隨感染發(fā)生，包括鏈球菌、球孢子菌病、結(jié)核病、乙型肝炎、梅毒、貓抓病、兔熱病、耶爾森菌、鉤端螺旋體病、鸚鵡熱、組織胞漿菌病、單核細(xì)胞增多癥(ebv)。在其它情形，紅斑結(jié)節(jié)病可伴隨著對某些藥物敏感，包括，口服避孕藥、青霉素、磺胺類藥、砜類、巴比妥酸鹽、乙內(nèi)酰脲類、非那西丁、水楊酸酯類、碘化物和孕酮類。紅斑結(jié)節(jié)病常伴生其它疾病，包括，白血病、肉樣瘤病、風(fēng)濕熱和潰瘍性結(jié)腸炎。紅斑結(jié)節(jié)病的癥狀本身常常顯示在脛部，但病變也可以發(fā)生在身體的其它部位，包括臀部、小腿肚、踝關(guān)節(jié)、大腿和上肢。紅斑結(jié)節(jié)病患者的其它癥狀可包括發(fā)熱和不適。6.化膿性汗腺炎化膿性汗腺炎是指在腹股溝中，有時在臂下和乳房下，產(chǎn)生腫脹、疼痛的發(fā)炎病變或腫塊的一種皮膚病?；撔院瓜傺自陧敐{分泌腺出口由于出汗而堵塞，或者由于腺體發(fā)育不完全而不能排液時發(fā)生。截留在腺體內(nèi)的分泌物迫使汗和細(xì)菌進(jìn)入周圍組織中，造成皮下硬結(jié)、發(fā)炎和感染。化膿性汗腺炎局限在身體中包含頂漿分泌腺的區(qū)域。這些區(qū)域是腋窩、乳暈、腹股溝、會陰、肛門周圍和肚臍周圍。7.扁平苔癬腫瘤壞死因子還與扁平苔蘚的病理生理學(xué)有關(guān)(sklavounouetal.(2000)joralpatholmed.29：370)。扁平苔癬是指一種造成發(fā)炎、發(fā)癢和顯著的皮膚病變的皮膚和粘膜病。扁平苔癬可與丙型肝炎或某些藥療法伴生。8.斯威特綜合癥炎性細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子，參與了斯威特綜合癥的病理生理學(xué)(reuss-borstetal.(1993)brjhaematol.84：356)。由r.d.sweet在1964年描述的斯威特綜合癥，其特征是突然發(fā)熱、白細(xì)胞增多和皮膚出疹。該診由觸痛的、紅斑性、邊界清楚的丘疹和斑塊組成，它們在顯微鏡下顯示出致密的嗜中性滲出液。病變可以在任何部位出現(xiàn)，但常常在上半身，包括面部。各個病變常被描述成似囊泡或似膿皰形，但是可以直接認(rèn)為是膿皰、大泡或潰瘍性的。在斯威特綜合癥患者中還常常報道口腔和眼部感染(結(jié)膜炎或鞏膜外層炎)。白血病也與斯威特綜合癥有關(guān)。9.白癜風(fēng)白癜風(fēng)指的是皮膚的一些區(qū)域色素喪失，造成具有正常皮膚質(zhì)地的不規(guī)則白斑的一種皮膚病。白癜風(fēng)的病變特點表現(xiàn)為平坦的無色素區(qū)域。這些病變的邊緣是清晰但不規(guī)則的。白癜風(fēng)患者通常受影響的部位包括面部、肘部和膝部、手和腳，以及生殖器。10.硬皮病腫瘤壞死因子參與了硬皮病的病理生理學(xué)(tutuncuetal.(2002)clinexprheumatol.20(6suppl28)：s146；mackiewiczetal.(2003)clinexprheumatol，21：41；murotaetal.(2003)arthritisrheum.48：1117)。硬皮病是指以皮膚、血管、骨骼肌和內(nèi)部器官的變化為特征的一種彌散性結(jié)締組織病。硬皮病還稱為crest綜合癥或進(jìn)行性全身性硬化病，通常影響年齡30-50的人群。婦女受影響比男性更常見。硬皮病的原因仍不清楚。該疾病可產(chǎn)生局部或全身癥狀。在受影響者中，疾病的進(jìn)程和嚴(yán)重性很不相同。過剩的膠原沉積在皮膚和其它器官中產(chǎn)生了癥狀。還發(fā)生對皮膚內(nèi)和受影響的器官內(nèi)的小血管的損傷。在皮膚內(nèi)可能發(fā)生潰瘍、鈣化和色素沉著的改變。全身性特點可以包括心、肺、腎和胃腸道的纖維化和變性。硬皮病的患者顯示出一些臨床特點，包括，手指隨受熱和受冷而變白、發(fā)藍(lán)或發(fā)紅(raynaud現(xiàn)象)，手指和關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和腫脹，皮膚變厚和手及小臂有光澤，食管回流或胃灼熱，吞咽困難和呼吸短促。用來診斷硬皮病的其它臨床癥狀包括，紅細(xì)胸沉降速率(esr)加快，類風(fēng)濕因子(rf)增大，抗核抗體試驗陽性，尿分析顯示蛋白和顯微鏡可見的血，x-射線胸片會顯示纖維化，以及肺功能研究顯示限制性肺病。11.指甲病指甲病包括指甲的任何異常。這里所用的術(shù)語“指甲病”是指手指甲或腳指甲的顏色、形狀、質(zhì)地或厚度反常的一種病癥。具體的指甲病包括，但不限于，凹點甲、反甲、博氏線、匙狀甲、甲松離、黃指甲、翼狀胬甲(見于扁平苔癬)和白甲病。凹點甲的特征是指甲表面上存在小凹窩。沿著指甲在“縱向”或“橫向”會形成棱或者線性隆起。博氏線是在手指甲中“橫向”發(fā)生的線性凹窩。白甲病描述了指甲上的白條紋或斑點。反甲是反常形狀的手指甲，其中該指甲有隆起的棱，并且薄和呈凹形。反甲常伴隨著缺鐵。可以用本發(fā)明的tnfα抗體治療的指甲病還包括牛皮癬指甲。牛皮癬指甲包括指甲因牛皮癬而發(fā)生的變化。在一些情形，牛皮癬可以只發(fā)生在指甲中，而不發(fā)生在身體的別的部位。指甲中的牛皮癬變化從輕度到重度，通常反映了牛皮癬卷入指甲板、指甲基質(zhì)(即，指甲由其中生長的組織)、指甲床(即，指甲之下的組織)和指甲基體處的皮膚的程度。膿皰型牛皮癬對指甲床的損傷會造成指甲喪失。牛皮癬中的指甲變化能夠分成通用的幾類，它們可以分別發(fā)生或合在一起發(fā)生。在一類牛皮癬指甲中，指甲板凹陷很深，可能是由于牛皮癬造成的指甲生長缺陷。在另一類中，指甲發(fā)生從黃到黃-粉色的變色，這可能由于牛皮癬影響到指甲床。第三小類的牛皮癬的特征是出現(xiàn)在指甲板之下的白色區(qū)域。該白色區(qū)域?qū)嶋H上是空氣泡，它標(biāo)志著指甲板變得與指甲床脫離的部位。在指甲周圍還可以有發(fā)紅的皮膚。第四類的特征是指甲板破碎成發(fā)黃的斑塊，即，指甲營養(yǎng)不良，這大概是由于牛皮癬影響到指甲基質(zhì)。第五類的特征是由于牛皮癬影響到指甲基質(zhì)和指甲床而使指甲整個喪失。用本發(fā)明方法得到的抗體還可以用來治療經(jīng)常隨扁平苔癬伴生的指甲病。扁平臺癬患者的指甲常顯示出指甲板變薄和表面粗糙，帶有縱向棱或翼狀胬肉。用本發(fā)明方法得到的抗體可以用來治療指甲病，例如這里提到的指甲病。通常指甲病伴隨著皮膚病發(fā)生。在一項實施方案中，本發(fā)明包括用tnfα抗體治療指甲病以及本發(fā)明的方法和組合物。在另一實施方案中，指甲病與另一疾病伴生，包括皮膚病，例如牛皮癬。在又一實施方案中，伴生指甲病的疾病是關(guān)節(jié)炎，包括牛皮癬關(guān)節(jié)炎。12.其它皮膚和指甲病用本發(fā)明方法得到的抗體可以用來治療其它皮膚和指甲病，例如慢性光化性皮炎，大皰性類天皰瘡，和局限性脫發(fā)。慢性光化性皮炎(cad)也稱作光敏性皮炎/光化性類網(wǎng)狀細(xì)胞增多綜合癥(pd/ar)。cad是其中皮膚，特別是曾暴露在陽光或人造光下的區(qū)域，變得紅腫的一種病癥。通常，cad患者對于和他們的皮膚接觸的某些物質(zhì)，特別是各種花、木材、香水、防曬劑和橡膠化合物，有過敏反應(yīng)。大皰性類天皰瘡是指以在軀干和四肢上形成大水泡為特征的一種皮膚病。局限性脫發(fā)指以頭皮或胡須中完全無毛的圓形斑塊為特征的毛發(fā)喪失。e.其它的tnfα相關(guān)疾病在一項實施方案中，本發(fā)明的特色是一種用于治療tnf-α活性在其中有害的tnfα相關(guān)疾病的多變量用藥方法，包括向患者施用一種tnfα抗體，使得該tnfα相關(guān)疾病得到治療。tnfα活性在其中有害的tnfα相關(guān)疾病的實例在下面進(jìn)一步討論。1.幼年關(guān)節(jié)炎腫瘤壞死因子已經(jīng)與幼年關(guān)節(jié)炎，包括幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病理生理學(xué)相關(guān)聯(lián)(grometal.(1996)arthritisrheum.39：1703：manggeetal.(1995)arthritisrheum.8：211)。在一項實施方案中，使用一種tnfα抗體，用本發(fā)明的方法和組合物，治療幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。這里使用的術(shù)語“幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”或“jra”是指在16歲之前發(fā)生的一種會造成關(guān)節(jié)或結(jié)締組織損傷的慢性炎性疾病。jra還被稱為幼年慢性多關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾氏病。jra在16歲或更小的兒童中造成關(guān)節(jié)炎和僵硬6周以上。炎癥造成關(guān)節(jié)發(fā)紅、腫脹、溫?zé)岷吞弁础Ｈ魏侮P(guān)節(jié)都可能受影響，而炎癥可能限制受影響的關(guān)節(jié)的活動性。一類jra還會影響內(nèi)部器官。jra常常根據(jù)所涉及的關(guān)節(jié)數(shù)目、癥狀和血液試驗中發(fā)現(xiàn)某些抗體是否存在被分成三類。這些分類幫助醫(yī)師確定該疾病會如何發(fā)展，以及內(nèi)部器官或皮膚是否受影響。jra的分類包括以下：a.少關(guān)節(jié)jra，其中4個或更少的關(guān)節(jié)受到影響。少關(guān)節(jié)jra是jra的最常見的形式，通常影響大關(guān)節(jié)，例如膝關(guān)節(jié)。b.多關(guān)節(jié)jra，其中5個或更多的關(guān)節(jié)受到影響。小關(guān)節(jié)，例如在手和足部的關(guān)節(jié)，是最常受到影響的關(guān)節(jié)，但該病也可能影響大關(guān)節(jié)。c.系統(tǒng)性jra，其特征是關(guān)節(jié)腫大，發(fā)熱，輕度的皮疹，并還可能影響內(nèi)部器官，例如心、肝、脾、和淋巴結(jié)。系統(tǒng)性jra還被稱作斯蒂爾氏病。這些兒童中的一小部分在很多關(guān)節(jié)中發(fā)生關(guān)節(jié)炎，并且會有繼續(xù)到成年期的嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎。2.子宮內(nèi)膜異位腫瘤壞死因子與子宮內(nèi)膜異位的病理生理學(xué)有關(guān)，因為患有子宮內(nèi)膜異位的婦女的腹膜tnf含量升高(eisermonnetal.(1988)fertilsteril50：573；halme(1989)amjobstetgynecol161：1718；morietal.(1991)amjreprodimmunol26：62；taketanietal.(1992)amjobstetgynecol167：265：overtonetal.(1996)humreprod1996；11：380)。在一項實施方案中，tnfα抗體可以用來治療子宮內(nèi)膜異位。這里使用的“子宮內(nèi)膜異位”一詞，是指這樣一種病癥，其中通常作為子宮襯里(子宮內(nèi)膜)生長的組織生長在身體的其它部位，造成疼痛、不規(guī)則出血和常常不生育。3.前列腺炎腫瘤壞死因子與前列腺炎的病理生理學(xué)有關(guān)，因為患有慢性前列腺炎和慢性骨盆痛的男人，與對照樣相比，其精液中tnf和il-1含量顯著升高(alexanderetal.(1998)urology52：744：nadleretal.(2000)jurol164：214；orhanetal.(2001)inturol8：495)。另外，在前列腺炎的大鼠模型中，tnf水平也比對照樣增高(asakawaetal.(2001)hinyokikakiyo47：457：harrisetal.(2000)prostate44：25)。在一項實施方案中，本發(fā)明的tnfα抗體被用來治療前列腺炎。這里使用的術(shù)語“前列腺炎”是指一種前列腺的炎癥。前列腺炎也稱作骨盆痛綜合癥。前列腺炎本身有多種形式，包括非細(xì)菌性前列腺炎，急性前列腺炎(acuteprostatitis)，細(xì)菌性前列腺炎和慢性前列腺炎。急性前列腺炎指突然發(fā)生的前列腺的炎癥。急性前列腺炎通常由前列腺被細(xì)菌感染引起。慢性前列腺炎是逐漸發(fā)展的前列腺的炎癥，繼續(xù)一段長時間，通常有細(xì)微的癥狀。慢性前列腺炎通常也由細(xì)菌感染造成。4.脈絡(luò)膜新血管形成腫瘤壞死因子與脈絡(luò)膜新血管形成的病理生理學(xué)有關(guān)。例如，在手術(shù)切除的脈絡(luò)膜新血管膜中，新血管對tnf和il-1均染色陽性(ohhetal.(1999)investophthalmolvissci40：1891)。在一項實施方案中，使用tnfα抗體治療脈絡(luò)膜新血管形成。這里使用的術(shù)語“脈絡(luò)膜新血管形成”是指起源自脈絡(luò)膜的新血管經(jīng)過bruch膜的裂口生長進(jìn)入視網(wǎng)膜色素上皮下(sub-rpe)或視網(wǎng)膜下的空間。脈絡(luò)膜新血管形成(cnv)是患該病的患者的視覺喪失的主要原因。5.坐骨神經(jīng)痛腫瘤壞死因子與坐骨神經(jīng)痛的病理生理學(xué)有關(guān)(ozaktagetal.(2002)eurspinej.11：467；brisbyetal.(2002)eursprinej.11：62)。在一項實施方案中，本發(fā)明的tnfα抗體被用來治療坐骨神經(jīng)痛。這里使用的術(shù)語“坐骨神經(jīng)痛”是指由坐骨神經(jīng)損傷而造成的涉及腿的運動和/或感覺受損的一種病癥。坐骨神經(jīng)痛通常還稱作坐骨神經(jīng)的神經(jīng)病和坐骨神經(jīng)機(jī)能不良。坐骨神經(jīng)痛是外周神經(jīng)病的一種形式。當(dāng)位于腿的背面的坐骨神經(jīng)受到損傷時發(fā)生此病。坐骨神經(jīng)控制膝和小腿背部的肌肉，并對大腿背部、部分小腿和足跟提供感覺。坐骨神經(jīng)痛可以是另一疾病的征兆，包括腰間盤突出，椎管狹窄，椎間盤退變病，峽性脊椎前移和梨狀肌綜合癥。6.斯耶格倫綜合癥腫瘤壞死因子與斯耶格倫綜合癥的病理生理學(xué)有關(guān)(koskietal.(2001)clinexprheumatol.19：131)。在一項實施方案中，本發(fā)明的tnfα抗體被用來治療斯耶格倫綜合癥。這里使用的術(shù)語“斯耶格倫綜合癥”指一種以口干燥、眼淚減少和其它干燥粘膜為特征的系統(tǒng)性炎癥，它經(jīng)常伴隨著自身免疫風(fēng)濕病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。眼和口干燥是這一綜合癥的最常見癥狀。這些癥狀可以單獨存在，或是與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或其它結(jié)締組織一起發(fā)生?？赡軙邪樯耐傧俜蚀蟆Ｆ渌鞴僖部赡苁苡绊?。該綜合癥可以伴隨著類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，硬皮病，多肌炎和其它疾病。7.葡萄膜炎腫瘤壞死因子與葡萄膜炎的病理生理學(xué)有關(guān)(wakefieldandlloyd(1992)cytokine4：1；woonetal(1998)curreyeres.17：955)。在一項實施方案中，本發(fā)明的tnfα抗體被用來治療葡萄膜炎。這里使用的葡萄膜炎一詞是指處在鞏膜和視網(wǎng)膜之間的葡萄膜的炎癥，葡萄膜包括虹膜、睫狀體和脈絡(luò)膜。葡萄膜炎通常還稱為虹膜炎，平坦部炎，脈絡(luò)膜炎，脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎，前葡萄膜炎和后葡萄膜炎。葡萄膜炎的最常見形式是前葡萄膜炎，它涉及通常與虹膜分離的眼的前部的炎癥。這一病癥常被稱作虹膜炎。在一項實施方案中，術(shù)語葡萄膜炎指的是葡萄膜的炎癥，不包括與自身免疫病相關(guān)的炎癥，即，排除自身免疫葡萄膜炎。8.濕黃斑變性腫瘤壞死因子與濕黃斑變性的病理生理學(xué)相關(guān)。在一項實施方案中，本發(fā)明的tnfα抗體被用來治療濕黃斑變性。這里使用的術(shù)語“濕黃斑變性”是指影響黃斑(眼睛視網(wǎng)膜的中心部分)并造成視覺敏度降低和中心視力可能喪失的病癥。濕性黃斑變性的患者在視網(wǎng)膜下生成新血管，造成出血、腫脹和瘢痕組織。9.骨質(zhì)疏松腫瘤壞死因子與骨質(zhì)疏松的病理生理學(xué)有關(guān)(tsutsumimotoetal.(1999)jboneminerres.14：1751)。骨質(zhì)疏松是指一種以骨密度逐漸減小和骨組織變稀疏為特征的疾病。當(dāng)身體不能形成足夠的新骨，或者過多的老骨被身體重吸收，或二者同時存在時，發(fā)生骨質(zhì)疏松。本發(fā)明的tnfα抗體或其抗原結(jié)合片段，可以用來治療骨質(zhì)疏松。10.骨關(guān)節(jié)炎腫瘤壞死因子與骨關(guān)節(jié)炎的病理生理學(xué)有關(guān)(vennetal.(1993)arthritisrheum.36：819：westacottetal.(1994)jrheumatol21：1710)。骨關(guān)節(jié)炎(oa)還稱作肥大性骨關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)病和關(guān)節(jié)變性病。oa是一種慢性的骨骼關(guān)節(jié)變性疾病，它影響所有年齡成年人的特殊的關(guān)節(jié)，通常是膝、髖部、手關(guān)節(jié)和脊椎。oa的特點是以下的許多表現(xiàn)，包括關(guān)節(jié)軟骨的變性和變細(xì)，伴隨發(fā)生“潰瘍”或火山口，骨贅形成，邊緣處骨肥大，以及滑膜變化和受影響關(guān)節(jié)腫大。另外，骨關(guān)節(jié)炎伴隨著疼痛和僵硬，特別是在長期活動之后。本發(fā)明的抗體或其抗原結(jié)合片段可用來治療骨關(guān)節(jié)炎。骨關(guān)節(jié)炎的放射照片特征包括關(guān)節(jié)空隙變窄，軟骨下硬化，骨贅病，軟骨下囊腫形成，骨體疏松(或“關(guān)節(jié)內(nèi)游動體”)。用于治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物包括多種非甾類抗炎藥物(nsaid)。此外，cox2抑制劑，包括西樂葆、萬絡(luò)、bextra和艾托考昔，也被用于治療oa。也可以使用甾族化合物直接注射到關(guān)節(jié)內(nèi)，以減發(fā)炎和疼痛。在本發(fā)明的一項實施方案中，本發(fā)明的tnfα抗體與nsaid、cox2抑制劑和/或甾族化合物聯(lián)合給藥。11.其它本發(fā)明的方法還可用于治療tnfα活性在其中有害的其它各種疾病。tnfα活性在其中與病理生理學(xué)有關(guān)，從而能用本發(fā)明的抗體或抗體部分治療的其它疾病和障礙的實例包括：炎性骨病，骨吸收病，凝血障礙，灼傷，再灌注損傷，瘢痕瘤形成，瘢痕組織形成，發(fā)熱，牙周病，肥胖癥，放射毒性，與年齡有關(guān)的惡病質(zhì)，阿爾茲海默病，腦水腫，炎性腦損傷，癌癥，慢性疲勞綜合癥，皮膚肌炎，藥物反應(yīng)(例如stevens-johnson綜合癥和jarisch-herxheimer反應(yīng))，脊髓中和/或周圍的水腫，家族性周期性發(fā)熱，費爾提綜合癥，纖維化，腎小球性腎炎(例如，鏈球菌感染后的腎小球性腎炎或iga腎病)，人工關(guān)節(jié)松動，多發(fā)性微小脈管炎，混合型結(jié)締組織病，多發(fā)性骨髓瘤，癌和惡病質(zhì)，多器官功能失常，骨髓發(fā)育不良綜合癥，睪丸炎，骨質(zhì)溶解，胰腺炎(包括急性、慢性和胰腺膿腫)，多肌炎，進(jìn)行性腎衰竭，假痛風(fēng)，壞疽性膿皮病，復(fù)發(fā)性多軟骨炎，風(fēng)濕性心臟病，肉樣瘤病，硬化性膽管炎，中風(fēng)，胸腹主動脈瘤修復(fù)(taaa)，與tnf受體相關(guān)的間發(fā)性綜合癥(traps)，與黃熱病疫苗接種有關(guān)的癥狀，與耳有關(guān)的炎癥，慢性耳炎，膽脂瘤或非膽脂瘤型慢性中耳炎，兒科耳部炎癥，肌伸張，卵巢癌，結(jié)腸直腸癌，治療誘發(fā)的炎性綜合癥(例如施用il-2之后的綜合癥)，以及與再輸注損傷有關(guān)的疾病。本發(fā)明方法還能用來治療以下疾病：獲得性免疫缺陷病綜合癥，與獲得性免疫缺陷相關(guān)的疾病，獲得性惡性貧血，急性冠狀動脈綜合癥，急性和慢性疼痛(不同形式的疼痛)，急性特發(fā)性多神經(jīng)炎，與器官移植有關(guān)的急性免疫病，與器官移植有關(guān)的急性或慢性免疫病，急性炎性脫神經(jīng)髓鞘多神經(jīng)根神經(jīng)病，急性局部缺血，急性肝病，急性風(fēng)濕熱，急性橫貫性脊髓炎，addison病，成人(急性)呼吸窘迫綜合癥，成人斯蒂爾氏病，酒精性肝硬變，酒精誘發(fā)的肝損傷，過敏性疾病，過敏反應(yīng)，脫發(fā)，局限性脫發(fā)，阿爾茨海默病，過敏癥，強直性脊椎炎，與肺病有關(guān)的強直性脊椎炎，抗磷脂抗體綜合癥，再生障礙性貧血，動脈硬化，關(guān)節(jié)病，哮喘，動脈粥樣化病/動脈硬化，動脈粥樣硬化，特應(yīng)性過敏反應(yīng)，特應(yīng)性濕疹，特應(yīng)性皮炎，特應(yīng)性自身免疫甲狀腺機(jī)能減退，自身免疫大皰病，自身免疫性皮炎，自身免疫性糖尿病，與鏈球菌感染有關(guān)的自身免疫病，自身免疫性腸病，自身免疫性溶血性貧血，自身免疫性肝炎，自身免疫性聽力喪失，自身免疫性淋巴組織增生綜合癥(alps)，自身免疫介導(dǎo)的低血糖，自身免疫性心肌炎，自身免疫性中性白細(xì)胞減少癥，自身免疫性卵巢早衰，自身免疫性血小板減少癥(aitp)，自身免疫性甲狀腺病，自身免疫性葡萄膜炎，閉塞性細(xì)支氣管炎，貝切特綜合癥，眼瞼炎，支氣管擴(kuò)張，大皰類天皰瘡，惡病質(zhì)，心血管病，突變性抗磷脂綜合癥，乳糜瀉，頸椎病，衣原體，膽汗阻塞，慢性活動性肝炎，慢性嗜酸性肺炎，慢性疲勞綜合癥，與器官移植有關(guān)的慢性免疫病，慢性局部缺血，慢性肝病，慢性粘膜與皮膚念珠菌病，瘢痕類天皰瘡，有多發(fā)性硬化病風(fēng)險的臨床孤立綜合癥(cis)，普通可變型免疫缺陷癥(普通可變性血內(nèi)丙種球蛋白過少癥)，與間質(zhì)性肺病相關(guān)的結(jié)締組織病，結(jié)膜炎，庫姆斯試驗陽性溶血性貧血，兒童期發(fā)作的精神障礙，慢性阻塞性肺病(copd)，節(jié)段性回腸炎，隱原性自身免疫肝炎，隱原性纖維化肺泡炎，淚囊炎，抑郁癥，皮炎性硬皮病，皮膚肌炎，與肺病相關(guān)的皮膚肌炎/多肌炎，糖尿病視網(wǎng)膜炎，糖尿病，肥大型心肌病，盤狀紅斑狼瘡，椎間盤突出，盤突出，播散性血管內(nèi)凝血，藥物誘發(fā)的肝炎，藥物誘發(fā)的間質(zhì)性肺病，藥物誘發(fā)的免疫溶血性貧血，心內(nèi)膜炎，子宮內(nèi)膜異位，眼內(nèi)炎，腸病滑膜炎，鞏膜外層炎，多形性紅斑，重癥多形性紅斑，女性不育癥，纖維化，纖維化肺病，妊娠性類天皰瘡，顳動脈炎(gca)，腎小球性腎炎，甲狀腺腫自身免疫甲狀腺機(jī)能減退(淋巴瘤性甲狀腺腫)，古德帕斯徹綜合癥，痛風(fēng)性關(guān)關(guān)節(jié)炎，移植物抗宿主病(gvhd)，格雷夫斯病，b族鏈球菌(gbs)感染，急性熱病性多神經(jīng)炎(gbs)，與肺病有關(guān)的含鐵血黃素沉著癥，枯草熱，心力衰竭，溶血性貧血，henoch-schoenlein紫瘢，乙型肝炎，丙型肝炎，hughes綜合癥，亨廷頓舞蹈病，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，甲狀旁腺功能減退，特發(fā)性白細(xì)胞減少，特發(fā)性血小板減少癥，特發(fā)性帕金森病，特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，特應(yīng)性肝病，ige介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，免疫溶血性貧血，包涵體肌炎，傳染病，傳染性眼部炎性疾病，炎性腸病，炎性脫神經(jīng)髓鞘病，炎性心臟病，炎性腎病，胰島素依賴性糖尿病，間質(zhì)性肺炎，ipf/uip，虹膜炎，幼年慢性關(guān)節(jié)炎，幼年惡性貧血，幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，川崎病，角膜炎，干燥性角結(jié)膜炎，結(jié)節(jié)性多動脈炎，急性特發(fā)性多神經(jīng)炎，郎格爾漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多病，線形iga病，網(wǎng)狀青斑，萊姆關(guān)節(jié)炎，淋巴細(xì)胞滲出性肺病，黃斑變性病，特發(fā)性或nos男性不孕癥，惡性腫瘤，腎的微小脈管炎，多發(fā)性微小脈管炎，與肺病相關(guān)的混合性結(jié)締組織病，bechterev病，運動神經(jīng)元病，粘膜類天皰瘡，多發(fā)性硬化病(所有亞類：原發(fā)進(jìn)行性，繼發(fā)進(jìn)行性，復(fù)發(fā)緩解性等)，多發(fā)性器官衰竭，肌痛性腦炎/慢性疲勞綜合癥，重癥肌無力，脊髓發(fā)育不良綜合癥，心肌梗死，心肌炎，腎病綜合癥，神經(jīng)根病，神經(jīng)病，非酒精性脂肪肝炎，非甲非乙肝炎，視神經(jīng)炎，器官移植排斥，骨關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)溶解，卵巢癌，卵巢衰竭，胰腺炎，寄生物病，帕金森病，少關(guān)節(jié)幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，類天皰瘡，葉狀天皰瘡，尋常天皰瘡，外周血管阻塞病(paod)，外周血管病(pvd)，外周動脈病(pad)，晶狀體葡萄膜炎，靜脈炎，結(jié)節(jié)性多動脈炎(或結(jié)節(jié)性動脈周炎)，多軟骨炎，風(fēng)濕性多肌痛，白發(fā)癥，多關(guān)節(jié)幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多種內(nèi)分泌腺缺陷綜合癥，多肌炎，i型多腺缺陷和ii型多腺缺陷，類風(fēng)濕性多肌痛(pmr)，感染后間質(zhì)性肺病，炎癥后間質(zhì)性肺病，體外循環(huán)后綜合癥，卵巢功能早衰，原發(fā)性膽汗性肝硬變，原發(fā)性粘液水腫，原發(fā)性帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙，原發(fā)性硬化性膽管炎，原發(fā)性硬化性肝炎，原發(fā)性脈管炎，前列腺和直腸癌及生血惡性腫瘤(白血病和淋巴瘤)，前列腺炎，牛皮癬，i型牛皮癬，2型牛皮癬，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，牛皮癬關(guān)節(jié)病，結(jié)締組織病后繼發(fā)的肺動脈高血壓，結(jié)節(jié)性多關(guān)節(jié)炎的肺部表現(xiàn)，純紅細(xì)胞發(fā)育不全，原發(fā)性腎上腺機(jī)能不全，放射性纖維化，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，賴特爾病，再發(fā)性視神經(jīng)脊髓炎，腎病nos，再狹窄，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，間質(zhì)性肺病伴生的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性心臟病，sapho(滑膜炎，痤瘡，膿皰病，骨肥厚和骨炎)，肉樣瘤病，精神分裂癥，schmidt綜合癥，硬皮病，繼發(fā)性淀粉樣變性，休克肺，鞏膜炎，坐骨神經(jīng)痛，繼發(fā)性腎上腺機(jī)能不全，膿毒癥綜合癥，敗血病關(guān)節(jié)炎，敗血病休克，血清陰性關(guān)節(jié)病，與硅有關(guān)的結(jié)締組織病，與肺病伴生的斯耶格倫病，斯耶格倫綜合癥，sneddon-wilkinson皮膚病，精子自身免疫，脊椎關(guān)節(jié)病，關(guān)節(jié)強直性脊椎炎，偶發(fā)性史蒂文斯-約翰遜綜合癥(sjs)，斯蒂爾病，中風(fēng)，交感神經(jīng)青光眼，系統(tǒng)性炎性響應(yīng)綜合癥，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴生的肺病，系統(tǒng)性硬化病，系統(tǒng)性硬化病伴生的間質(zhì)性肺病，takayasu病/動脈炎，顳動脈炎，th2型和th1型介導(dǎo)的疾病，甲狀腺炎，中毒性休克綜合癥，弓形體性視網(wǎng)膜炎，毒性上皮壞死，橫貫性脊髓炎，traps(腫瘤壞死因子受體)，患有微黑棘皮癥的b型胰島素抗性，1型過敏反應(yīng)，1型自身免疫肝炎(典型的自身免疫性或類狼瘡肝炎)，2型自身免疫性肝炎(抗-lkm抗體肝炎)，ii型糖尿病，潰瘍性結(jié)腸炎關(guān)節(jié)病，潰瘍性結(jié)腸炎，蕁麻診，尋常性間質(zhì)性肺炎(uip)，葡萄膜炎，脈管彌散性肺病，脈管炎，春季結(jié)膜炎，病毒性視網(wǎng)膜炎，白癜風(fēng)，福-小-原綜合癥(vkh綜合癥)，wegener肉芽腫病，濕黃斑變性，傷口愈合，與耶爾森菌和沙門氏菌有關(guān)的關(guān)節(jié)病?？梢杂迷诒景l(fā)明方法和組合物中的其它病癥實例可在美國專利出版物no.2004-0126372中查到。應(yīng)該了解，所有上述的tnfα相關(guān)病癥在適當(dāng)時均包括該病的成年和幼年形式。還應(yīng)了解，所有上述病癥均包括該病的慢性和急性形式。此外，本發(fā)明的多變量用藥方法可以用來治療上述的單一的或相互結(jié)合的tnfα相關(guān)病癥，例如患有葡萄膜炎和狼瘡的患者。本發(fā)明還包括一種制品，其中包括一個包裝材料；一種自動注射裝置，例如自動注射筆，內(nèi)含一個裝有一種tnfα抑制劑(例如阿達(dá)木單抗)的注射器；和一個裝在該包裝材料內(nèi)的標(biāo)簽或包裝插頁，它指出在使用本發(fā)明的自動注射裝置用tnfα抑制劑治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究中，最常見的不良事件(ae)是支氣管炎，超敏反應(yīng)，關(guān)節(jié)痛，咳嗽和鼻炎?？梢岳帽景l(fā)明的自動注射裝置，例如自動注射筆，向使用者施用的生物試劑的其它實例包括，但不限于，人細(xì)胞因子或生長因子的抗體或拮抗劑，例如，tnf、lt、il-1、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-7、il-8、il-15、il-16、il-18、il-21、il-23、干擾素、emap-ii、gm-csf、fgf和pdgf的抗體或拮抗劑；細(xì)胞表面分子如cd2、cd3、cd3、cd4、cd8、cd25、cd28、cd30、cd40、cd45、cd69、cd80(b7.1)、cd86(b7.2)、cd90、ctla或其配體，包括cd154(gp39或cd40l)，的抗體；actemra(托珠單抗)人源化mab抗白介素-6(il-6)受體；tnfα轉(zhuǎn)化酶(tace)抑制劑；il-1抑制劑(白介素-1轉(zhuǎn)化酶抑制劑，il-1ra等)；白介素11；il-18拮抗劑，包括il-18抗體或可溶性il-18受體，或il-18結(jié)合蛋白；非耗竭性抗cd4抑制劑；共同刺激通道cd80(b7.1)或cd86(b7.2)的拮抗劑，包括抗體、可溶性受體或拮抗性配體；干擾促炎細(xì)胞因子如tnfα或il-1的信號發(fā)送的試劑(例如，irak，nik，ikk，p38或map激酶抑制劑)；il-1β轉(zhuǎn)化酶(ice)抑制劑；t-細(xì)胞信號抑制劑，例如激酶抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；可溶性細(xì)胞因子受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75tnf受體及衍生物p75tnfrigg(enbreltm和p55tnfrigg(lenercept))，sil-1ri，sil-1rii，sil-6r)；抗炎細(xì)胞因子(例如il-4，il-10，il-11，il-13和tgfb)；利妥昔單抗；il-1trap；mra；ctla4-ig；il-18bp；抗-il-18；抗-il15；idec-ce9.1/sb210396(非耗竭性靈長源化抗-cd4抗體)；idec/smithkline(例如見arthritis&rheumatism(1995)vol.38，s185)；dab486-il-2和/或dab389-il-2(il-2融合蛋白；seragen；例如見arthritis&rheumatism(1993)vol.36，1223)；抗-tac(人源化抗il-2ra；proteindesignlabs/roche)；il-4(抗炎細(xì)胞因子；dnax/schering)；il-10(sch52000；重組il-10，抗炎細(xì)胞因子；dnax/schering)；il-10和/或il-4激動劑(例如激動劑抗體)；il-1ra(il-1受體拮抗劑；synergen/amgen)；阿那白滯素(/amgen)；tnf-bp/s-tnf(可溶性tnf結(jié)合蛋白；例如見，arthritis&rheumatism(1996)vol.39，no9(supplement)，s284；amer.j.physiol.-heartandcirculatoryphysiology(1995)vol.268.，pp.37-42)；r973401(磷酸二酯酶iv型抑制劑，例如見，arthritis&rheumatism(1996)vol.39，no.9(supplement)，s282)；mk-966(cox-2抑制劑；例如見arthritis&rheumatism(1996)vol.39.no.9(supplement)，s81)；伊洛前列素(例如見arthritis&rheumatism(1996)vol39no.9(supplement)，582)；zap-70和/或lck抑制劑(酪氨酸激酶zap-70或lck的抑制劑)；vegf抑制劑和/或vegf-r抑制劑(血管上皮細(xì)胞生長因子或血管上皮細(xì)胞生長因子受體的抑制劑；血管生成抑制劑)；tnf轉(zhuǎn)化酶抑制劑；抗il-12抗體；抗il-18抗體；白介素-11(例如見arthritis&rheumatism(1996)vol.39no9(supplement)，s296)；白介素-13(例如見，arthritis&rheumatism(1996)vol.39no.9(supplement)，s308)；白介素-17抑制劑(例如見，arthritis&rheumatism(1996)vol.39，no.9(supplement)，s120)；抗胸腺細(xì)胞球蛋白；抗-cd4抗體；cd5毒素；icam-1反義硫代磷酸寡脫氧核苷酸(isis2302；isispharmaceuticals，inc.)；可溶性互補受體1(tp10；tcellsciences，inc.)，依法珠單抗和抗il2r抗體，包括抗il-12抗體(abt874)；抗il-18抗體(abt325)；lck的小分子抑制劑；cot的小分子抑制劑；抗il1抗體；mk2的小分子抑制劑；抗cd19抗體；cxcr3的小分子抑制劑；ccr5的小分子抑制劑；ccr11抗e/l選擇蛋白抗體的小分子抑制劑；p2x7的小分子抑制劑；irak-4的小分子抑制劑；糖皮質(zhì)素受體的小分子激動劑；抗c5a受體抗體；c5a受體的小分子抑制劑；抗cd32抗體，和作為治療蛋白的cd32?？梢岳帽旧暾埖淖詣幼⑸溲b置，例如自動注射筆，向使用者施用的生物試劑的其它實例包括，但不限于，kdr的小分子抑制劑(abt-123)，tie-2的小分子抑制劑，甲氨蝶呤，潑尼松，塞來考昔，葉酸，硫酸羥氯喹，羅非考昔，依那西普，英夫利昔單抗，阿那白滯素(/amgen)，來氟米特，萘普生，伐地考昔，柳氮磺吡啶，布洛芬，甲潑尼龍，美洛昔康，乙酸甲撥尼龍，金硫丁二鈉，阿斯匹林，硫唑嘌呤，曲安奈德，萘磺酸右丙氧芬/對乙酰氨基酚，葉酸鹽，萘丁美酮，雙氯芬酸，吡羅昔康，依托杜酸，雙氯芬酸鈉，哌拉嗪，鹽酸羥考酮，氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酚氨基酚，雙氯芬酸鈉/米索前列醇，芬太尼，人重組阿那白滯素，鹽酸曲馬多，雙水楊酸酯，舒林酸，維生素b12/fa/維生素b6，對乙酰氨基酚，阿侖膦酸鈉，潑尼松龍，硫酸嗎啡，鹽酸利多卡因，吲哚美辛，硫酸氨基葡萄糖/軟骨素，環(huán)孢菌素，磺胺嘧啶，鹽酸阿米替林，鹽酸羥考酮/對乙酰氨基酚，鹽酸奧洛他定，米索前列醇，萘普生鈉，奧美拉唑，麥考酚酸嗎乙酯，環(huán)磷酰胺，利妥昔單抗，il-1trap，mra，ctla4-ig，il-18bp，abt-874，abt-325(.抗-il18)，抗il15，birb-796，scio-469，vx-702，amg-548，vx-740，羅氟司特，ic-485，cdc-801；以及mesopram；抗生素，包括克拉霉素環(huán)丙沙星和甲硝唑5-氨基水楊酸，潑尼松，硫唑嘌呤，巰基嘌呤，英夫利昔單抗，布地奈德，柳氮磺吡啶，琥鈉甲潑尼龍，地芬諾酯/硫酸阿托品，鹽酸洛哌丁胺，甲氨蝶呤，奧美拉唑，葉酸鹽，環(huán)丙沙星/葡萄糖-水，氫考酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚，鹽酸四環(huán)素，醋酸氟輕松，甲硝唑，硫柳汞/硼酸，硫酸莨菪堿，考來烯胺/蔗糖，鹽酸環(huán)丙沙星，鹽酸度冷丁，鹽酸咪達(dá)唑侖，鹽酸羥考酮/對乙酰氨基酚，鹽酸異丙嗪，磷酸鈉，磺胺甲唑/甲氧芐啶，塞來考昔，聚卡波非，萘磺酸右丙氧芬，氫可的松，復(fù)合維生素，巴柳氮二鈉，磷酸可待因/對乙酰氨基酚，鹽酸考來維侖，維生素b12，葉酸，左氧氟沙星，那他珠單抗，甲潑尼龍，干擾素γ，沙格司亭(gm-csf)，非甾類消炎藥物(nsaid)；cox2抑制劑，包括西樂葆、萬絡(luò)和艾托考昔、布洛芬、雙氯芬酸和米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、雙氯芬酸、塞來考昔、羅非考昔、抑氮磺吡啶、潑尼松、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、二甲胺四環(huán)素、潑尼松、依那西普和英夫利昔單抗；羅非考昔，塞來考昔，葉酸，柳氮磺吡啶，萘普生，來氟米特，醋酸甲潑尼龍，吲哚美辛，硫酸羥氯喹，舒林酸，潑尼松，強化型倍他米松二丙酸鹽，英夫利昔單抗，甲氨蝶呤，葉酸鹽，曲安奈德，雙氯芬酸，二甲基亞砜，吡羅昔康，雙氯芬酸鈉，酮洛芬，美洛昔康，潑尼松，甲潑尼龍，萘丁美酮，托美丁鈉，卡泊三烯，環(huán)孢菌素，雙氯芬酸鈉/美索前列醇，醋酸氟輕松，硫酸氨基葡萄糖，金硫丁二鈉，氫考酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚，布洛芬，利塞膦酸鈉，磺胺嘧啶，硫鳥嘌呤，伐地考昔，阿來西普，(依法珠單抗)，kdr的小分子抑制劑(abt-123)，tie-2的小分子抑制劑，卡泊三烯，丙酸氯倍他索，曲安奈德，丙酸鹵倍他索，他扎羅汀，甲氨蝶呤，醋酸氟輕松，增強型倍他米松二丙酸鹽，氟輕松，奈德，阿維a，焦油洗發(fā)(毛)水，戊酸倍他米松，莫米松糠酸酯，酮康唑，普魯卡因/氟輕松，戊酸氫可的松，氟氫縮松，尿素，倍他米松，丙酸氯倍他索/潤膚劑，丙酸氟替卡松，阿奇霉素，氫可的松，增濕制劑，葉酸，地奈德，煤焦油，雙醋二氟拉松，依那西普，葉酸鹽，乳酸，甲氧沙林，氫可的松/堿性沒食子酸鉍/znox/間苯二酚，醋酸甲潑尼龍，潑尼松，防曬劑，水楊酸，哈西奈德，地蒽酚，新戊酸氯可托龍，煤提取物，煤焦油/水楊酸，煤焦油/水楊酸/硫，去羥米松，安定，潤膚劑，吡美莫司潤膚劑，醋酸氟輕松/潤膚劑，礦物油/蓖麻油/乳酸鈉，礦物油/花生油，凡士林/肉豆蔻酸異丙酯，補骨脂素，水楊酸，皂/三溴沙侖，硫汞柳/硼酸，塞來考昔，阿來西普，(依法珠單抗)，他克莫司，吡美莫司，puva和柳氮磺吡啶。本發(fā)明用以下實施例進(jìn)一步說明，它們不應(yīng)認(rèn)為是對發(fā)明的限制。在本申請全篇中引述的所有參考文獻(xiàn)、專利和已公布的專利申請的內(nèi)容均被并入本申請作為參考。以下的實施例描述了使用本發(fā)明的一種示例性的自動注射裝置，例如自動注射器或自動注射筆，進(jìn)行的研究。在以下實施例中描述的示例性自動注射筆裝有一種人tnfα抗體，例如阿達(dá)木單抗在下文中常稱其為“hum筆”。實施例1：使用自動注射裝置施加tnfα抑制劑概述/研究總結(jié)阿達(dá)木單抗是一種治療用的單克隆抗體，使用2種生物等效的一次性注射裝置進(jìn)行皮下給藥：一種現(xiàn)成的預(yù)灌裝注射器和一種整體式一次性釋藥系統(tǒng)——自動注射筆。雖然對于需要長期皮下注射藥物的患者已經(jīng)顯示出喜愛注射筆勝過注射器，但對于使用生物制品的慢性炎癥患者，尚無偏愛性和疼痛的資料。因此，以下研究(touch研究)的目的是評價兩種阿達(dá)木單抗釋藥系統(tǒng)的注射部位疼痛、安全性和患者偏愛性。touch研究(humira自動注射筆與預(yù)灌裝注射器在臨床環(huán)境中使用性能比較試驗)的目的是評價類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者更喜歡何種釋藥方法：已經(jīng)在使用的humira預(yù)灌裝注射器，還是新的humira注射筆。簡單地說，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)患者登記參加一個ii期、多中心、開放性、無對照序貫試驗。患者每隔一周在3次受監(jiān)測的臨床就疹的每一次以皮下給藥的方式自我施用標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿達(dá)木單抗：就疹1(注射器)，就疹2和3(注射筆)。在每次就疹時，患者將他們在2個時刻的疼痛分等級，并提供對每種釋藥系統(tǒng)的印象和偏愛程度。安全性在整個研究中和最后的研究給藥70天后評價?？傊?，52名患者參加了試驗并完成所有3次就疹。40名患者(76.9％)報告說注射筆比注射器的疼痛較輕，4名患者(7.7％)覺得注射器的疼痛較輕，8名患者(15.4％)無偏愛。在第2和第3次就診時，患者在以下兩個時刻的注射部位的疼痛平均有明顯的減?。鹤⑸渫旰蟮募纯?分別為-1.4和-1.6，p＜0.01)，和注射后15-30分鐘(兩者均為-0.6，p＜0.01)。約90％的患者覺得注射筆更方便和更容易使用?；颊邚牡?次到第2次就診，和從第1次到第3次就診，注射疼痛分?jǐn)?shù)有統(tǒng)計上顯著的減小。在注射器注射后的2周內(nèi)和2次注射筆注射后的4周內(nèi)的ae(不良事件)的類型和累積頻率相當(dāng)。在注射器注射后有5名患者(9.6％)，而在注射筆注射后有8名患者(15.4％)，報告發(fā)生ae，包括支氣管炎、超敏反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛、咳嗽和鼻炎。沒有導(dǎo)致治療中斷的ae。因此，兩種釋藥系統(tǒng)都是安全的，在不良事件方面對于任何一種釋藥系統(tǒng)均未報告顯著性差別。此外，46名患者(88.5％)偏愛注射筆，3名(5.8％)患者偏愛注射器，3名(5.8％)無偏愛?？傊颊哒J(rèn)為注射筆更容易使用，更方便，需要的注射時間較短，并且更安全?？偲饋碚f，患者用注射筆自我施用阿達(dá)木單抗比用注射器的痛感更小，并更喜愛注射筆。另外，患者覺得注射筆更容易使用和更方便。在安全事件方面，2種生物等效的釋藥系統(tǒng)沒有差別。詳細(xì)研究進(jìn)行了以下研究以評價患者(本文中也稱作使用者)偏愛何種釋藥方法——(也稱作阿達(dá)木單抗)頻灌裝注射器(pfs)，還是新的注射筆。還完成了以下研究以比較這兩種給藥方法，包括這兩種釋藥系統(tǒng)的注射部位的疼痛水平。研究內(nèi)容包括一項ii期、多中心的開放性研究，包括已有過用預(yù)灌裝注射器施用阿達(dá)木單抗的經(jīng)歷的患者。適合參加的患者的年齡≥18歲，患有按照1987年修訂的美國風(fēng)濕病學(xué)協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)診斷出的ra，并且已經(jīng)利用預(yù)灌裝注射器每隔一周皮下自己施用40mg阿達(dá)木單抗至少3個月。主要的排除標(biāo)準(zhǔn)包括有惡性腫瘤史的患者；免疫應(yīng)答減弱或患有人免疫缺陷病毒、脫髓鞘病或控制不好的慢性病的患者；患有需要治療的活動性傳染病的患者；最近6個月內(nèi)患有活動期結(jié)核病或純化蛋白衍生物試驗陽性的患者；接受活體試驗藥物30天或5個半壽期之內(nèi)的患者；定期通過皮下注射服用阿達(dá)木單抗之外的任何藥物的患者；以及妊娠和哺乳期的婦女。此項研究中的患者在試驗前按標(biāo)準(zhǔn)的抗風(fēng)濕藥物療法的用藥可以繼續(xù)?；颊?n＝52)在第0周用預(yù)灌裝注射器自注射，隨后在第2和第4周用注射筆注射，在所有3個時刻都完成調(diào)查表?；颊邔⑺麄兊淖⑸淦珢郯磶追N屬性分級，包括總體偏愛，容易使用，方便，完成注射的時間，感覺的安全性，以及疼痛。該研究包括對于每隔一周自我注射阿達(dá)木單抗的患者的3次研究就疹。每次注射均在每次就疹時于健康護(hù)理專業(yè)人員監(jiān)督下進(jìn)行。第1次就疹時，患者利用與皮膚保持45°角的預(yù)灌裝注射器，自己皮下注射40mg阿達(dá)木單抗。在第2次就疹時，患者由研究人員講授利用注射筆正確施用阿達(dá)木單抗及注射筆的特點(圖25)，包括用來在注射前觀察藥物溶液的窗口和指示注射完成的黃線，依次打開安全蓋以防止意外起動，合適就位，握緊，單觸起動該裝置。在第2和第3次就疹時，患者利用與皮膚成90°角的注射筆自己注射阿里木單抗?；颊咴诘?次就診時選擇在大腿或腹部自己注射，并在第2和第3次就診時，被監(jiān)督以保證他們使用相同的身體部分進(jìn)行注射，每次注射時保持離上次注射部位至少2英寸?；颊甙凑找韵路桨甘褂米⑸涔P：患者在用筆注射之前首先通過觀看操作指南錄像帶和閱讀一份5步驟的小冊子熟悉該注射筆?；颊咴谟霉P注射之前還使用示范筆實踐該裝置的使用。使用注射筆的步驟包括將注射筆準(zhǔn)備好，其中從盒中取出筆，放置15-20分鐘，使其適應(yīng)室溫。然后患者在注射之前用酒精拭子擦拭自己。選擇和準(zhǔn)備好注射部位。用注射筆注射患者壓下起動鈕。一旦聽到“卡搭”聲，注射即開始并持續(xù)約10秒鐘。在10秒后或者當(dāng)黃色標(biāo)志停止在窗口中運動時，注射完成。該研究的基線人口統(tǒng)計學(xué)研究包括曾使用pfs3-32個月，平均15.4個月的患者?；颊邎蟾嬗胮fs自注射也小于1-5分鐘，平均小于1分鐘?；€評價包括阿達(dá)木單抗治療的時間，自我施用阿達(dá)木單抗的時間，注射的常用部位，注射的時間長短，以及用注射器施用阿達(dá)木單抗的總體印象。在注射后的2個時刻：注射后的即刻和注射后15-30分鐘，將注射部位的疼痛按照從0(不疼痛)到10(最大程度的疼痛)的11級數(shù)字等級分?jǐn)?shù)定級(huskissonlancet.1974；304：1127-1131和jorgensenetal.annalsofpharmacotherapy，1996；30：729-732)。在每次注射后，患者還將注射器與注射筆相比的總體印象分級為“極不喜歡”，“不喜歡”，“無傾向”，“喜歡”或“極喜歡”。在第0周，患者被問到以下情況：他們已使用的時間，他們的注射部位，他們的典型的注射時間，及他們對該注射器的總體印象。最常見的注射部位是腹部(25/52)和大腿(22/52)。在最后一次就疹或該研究提前終止時，進(jìn)行患者愛好的總結(jié)。該總結(jié)要求患者評估他們的總體偏愛(注射器，注射筆，或無傾向)及他們的偏愛的原因。患者的偏愛(注射器，注射筆或無傾向)還按以下的類別分級：使用容易，方便，實行注射的時間，安全性，和疼痛較小。還要求患者評估他們在價格相同時改換成注射筆的可能性(“極不可能”，“不可能”，“無意見”，“可能”或“極可能”)，以及他們向接受阿達(dá)木單抗的其它患者推薦該注射筆的可能性(分級與上相同)。在第一次和第三次就疹時(第2和第4周)，患者被問到使用注射筆時的即刻疼痛等級(等級0-10，其中0＝無疼痛，10＝最大可能限度的疼痛)，在15-30分鐘時的疼痛(0-10級)，他們的總體印象，他們的注射部位，他們經(jīng)歷的是一次不成熟的還是正常的注射，他們對注射筆的操作指南的遵守情形，以及任何補充意見。在研究結(jié)束時，向患者發(fā)送一份最終的偏好調(diào)查表，以確定以下屬性：總體偏愛及理由；具體的偏愛，涉及使用容易、方便、注射時間、安全性、疼痛較輕；患者是否有可能從pfd轉(zhuǎn)換成注射筆；以及患者是否有可能將注射筆推薦給使用阿達(dá)木單抗的其它患者。利用臨床實驗室數(shù)據(jù)和查體結(jié)果，評價在基線(作為參考)處和整個研究中的安全性。監(jiān)測患者治療發(fā)生的不良事件(ae)報告，無論是患者自發(fā)報告還是研究人員報告的。嚴(yán)重的ae按照medicaldictionaryforregulatoryactivities(meddra9.0版)定義成致命或威脅生命的ae；需要長期的住院治療；造成持久或明顯的傷殘、先天性異常、出生缺陷、流產(chǎn)、或有擇流產(chǎn)；或者需要內(nèi)科/外科介入以防止其它的嚴(yán)重后果。所研究的患者中發(fā)生ae的數(shù)目和百分?jǐn)?shù)由簽署知情同意書開始，報告至最后一次研究就疹之后的70天(估計的阿達(dá)木單抗的半壽期的5倍)。還在注射器和注射筆給藥2和4周之后，分別比較評價了藥物安全性和耐受性。通過合格的臨床試驗室進(jìn)行常規(guī)的血液學(xué)、血清化學(xué)和血清學(xué)，以及尿分析試驗。在開始此研究之前已得到實驗室的參照數(shù)值范圍，并由研究人員總結(jié)用于篩選。需要約50名患者的樣品規(guī)模以證明在施用預(yù)灌裝注射器和注射筆之后的注射部分疼痛分?jǐn)?shù)比較的等效性，具有80％的統(tǒng)計功效，假設(shè)等效性極限為±5，(差別的)標(biāo)準(zhǔn)偏差1.25，單側(cè)、i型誤差率0.025。偏愛性和注射部位疼痛的評價覆蓋了接受了1次用注射器注射和至少1次用注射筆注射的所有參加人員?；€特性、偏愛和其它分類數(shù)據(jù)被總結(jié)成平均值和百分?jǐn)?shù)。計算出“準(zhǔn)確的”96％ci(置信區(qū)間)，以比較偏愛注射筆或無偏愛傾向的患者與偏愛預(yù)灌裝注射器的患者。注射部位疼痛離開基線的變化用配對的studentt試驗和計算95％ci進(jìn)行分析。安全性分析覆蓋接受至少1次注射的所有患者。使用各裝置時的ae比率用mcnemar試驗作比較。所有統(tǒng)計學(xué)試驗均在0.05水平的統(tǒng)計顯著性上完成。統(tǒng)計分析用帶有unix11.0版操作系統(tǒng)的release8.2(sasinstitute，inc，cary，northcaro1ina)進(jìn)行。中期研究結(jié)果中期研究1一項中間研究檢查了由17名患者(11名完成所有3次就疹，6名完成2次就疹)得到的信息的統(tǒng)計分析和描述性分析。此研究還檢驗了基線數(shù)據(jù)和從另7名患者得到的第1次就診的數(shù)據(jù)?？傮w上極好的結(jié)果表明，注射筆比注射器更受歡迎。無論是注射筆還是注射器，注射疼痛大體相近，但注射后位點的疼痛顯示出差別，通常有利于注射筆：大多數(shù)患者報告，用兩種裝置注射期間都沒有或有很小的疼痛。大多數(shù)人報告，用注射筆與用注射器相比，注射后位點疼痛較輕(按0-10級的平均值：3.6(注射器)；2.4(注射筆1)；1.9(注射筆2))。偏愛：實際上所有的患者都覺得注射筆在所有評價屬性方面都更優(yōu)越，例如總體偏愛，疼痛較小，容易使用，方便或安全。66份回答中63份喜歡注射筆(對11名患者的6個偏愛性問題)。所有的11名患者認(rèn)為可能(4)或很可能(7)改換成或者向他人推薦該注射筆。中期研究1的其它細(xì)節(jié)，包括：疼痛數(shù)據(jù)：(17名患者注射筆1；11名患者注射筆2)，示于下面的表1.1中，其中注射筆的注射疼痛(0-10級；平均值)“總是”等于或小于注射器的疼痛。表1.1下面的表1.2表明以表1.1中描述的不同的患者群體為基礎(chǔ)的研究1的細(xì)節(jié)。注射后位點疼痛(0-10級，平均值)-11名患者報告用注射筆時疼痛相近或較小，6名患者中注射筆將疼痛從1增大至3-5。注射疼痛(0-10級；平均值)注射器3.6注射筆12.4注射筆21.9偏愛性數(shù)據(jù)(ef：極喜歡；f：喜歡；n：無偏向；u：不喜歡；eu：極不喜歡)注射筆1：總體印象主要是ef(7)或f(6)。注射筆2：主要是ef(6)或f(4)?；颊?04對注射筆2顯示eu，但對注射筆1ef，而且還“很可能”改換和推薦。中期研究2一項中期研究(在中期研究1之后經(jīng)過一段時間)檢查了注射3次的19名患者。中期研究1的總結(jié)專門包括了以從31名患者得到的描述性分析為基礎(chǔ)的偏愛性結(jié)果：19名完成了所有3次就疹，5名2次就疹，7名只就診第一次?？傮w上極好的結(jié)果證實，注射筆肯定優(yōu)于注射器。實際上所有患者都認(rèn)為注射筆在所有評價屬性方面都更優(yōu)越，例如總體偏愛、疼痛較輕、容易使用，方便或安全。114份回答中106份更喜歡注射筆(對19名患者的6個偏愛性問題)。19名患者中的18名偏愛注射筆，并認(rèn)為極可能或者可能改換成或向他人推薦注射筆。一名患者偏愛注射器，認(rèn)為不大可能改換，并對推薦抱中立態(tài)度。其它細(xì)節(jié)包括以下結(jié)果：實驗對象對注射器的印象：n＝31極喜歡＝2(6.5％)喜歡＝8(26％)無傾向＝11(35％)不喜歡＝8(26％)極不喜歡＝2(6.5％)實驗對象在第2次就疹(第1次注射筆注射)后的印象n＝24極喜歡＝12(50％)喜歡＝8(33.3％)無傾向＝2(8.3％)不喜歡＝1(4.2％)極不喜歡＝1(4.2％)實驗對象在第3次就疹(第2次注射筆注射)后的印象n＝19極喜歡＝11(57.9％)喜歡＝6(31.6％)無傾向＝1(5.3％)極不喜歡＝1(5.3％)在第3次就疹(第2次注射筆注射)后的偏愛性等級分n＝19當(dāng)問到，根據(jù)你使用注射器和注射筆的經(jīng)驗，哪個你更喜歡？19名實驗對象中18人更喜歡注射筆。一名實驗對象喜歡注射器。當(dāng)問到，在以下方面，你更喜歡哪種注射的方法：使用容易——所有19名實驗對象優(yōu)選注射筆方便——18人優(yōu)選注射筆，1人報告無傾向性完成注射需要的時間——19名對象中17人優(yōu)選筆；2名對象無傾向性安全性——19名對象中17人優(yōu)選注射筆，2人無傾向性疼痛較輕——19名對象中16人優(yōu)選注射筆，1人優(yōu)選注射器，2人無傾向性當(dāng)問到“如果與注射器費用相同，你有可能使用注射筆嗎？”，12名實驗對象報告“很可能”；6個報告“可能”，1人報告“不大可能”當(dāng)問到“你會向其它的使用者推薦注射筆嗎？”，11名使用者報告“很可能”，7名使用者報告“可能”，1人報告“無傾向”。選擇偏愛注射筆的使用者報告的一些意見“容易，疼痛小，更快”“使用更安全、更快和更容易，無恐懼因素”“因為我不喜歡真正地看到針頭”“容易拿住/施用”“疼痛小，快和安全”“它樣樣都會為你作”“它免去了不得不監(jiān)視自己+控制注射的麻煩，并且看來疼痛不那么大”“沒有那么疼痛”“方便”“疼痛不那么嚴(yán)重，費時較短”使用者關(guān)于他們不選擇注射器作為其偏愛物的一些意見“疼痛”“準(zhǔn)備時間較長，身體上和精神上”“注射器要用較長和更多的步驟”“較難使用”“較慢，更疼”“難拿住/施用”“當(dāng)它進(jìn)入時會感到刺痛，更疼痛”“用這種注射器你必須向下壓，直到完成，而注射筆只要下壓一次和觀察黃色標(biāo)記物，直到它停住”“對于我，注射筆更容易，我這方面犯錯的機(jī)會較少”“因為注射筆容易使用，并且后來不那么痛”“較慢的注射時間——更痛”“慢，刺痛”來自偏愛注射器的實驗對象的信息：容易使用-優(yōu)選注射筆；方便-優(yōu)選注射筆；完成注射所用的時間-注射筆；安全性-注射筆；疼痛較輕-注射器；使用筆的可能性-不大可能；推薦注射筆的可能性-無傾向意見-“看來注射針頭的控制較好。第二次注射感覺比注射器更疼?！敝衅谘芯?在中期研究3中，在35名患者的調(diào)查中給出以下回答：在完成注射所用的時間方面，你更喜歡何種注射的方法？注射筆(n＝29)；注射器(n＝2)；無傾向性(n＝4)。在安全性方面，你更喜歡何種注射的方法？注射筆(n＝31)；注射器(n＝0)；無傾向性(n＝4)全面研究的結(jié)果患者配置和基線特點總計52名患者參加此研究并完成了所有3次研究就診。沒有患者在研究期間中斷治療。基線人口統(tǒng)計學(xué)和基線調(diào)查結(jié)果已包含在表1.3中。參加此研究的患者曾用阿達(dá)木單抗治療平均15.4個月，并在其大部分治療期間用注射器自己注射阿達(dá)木單抗(平均自己注射的時間為14.9個月)。此外，約65％(655)患者同時服用甲氨蝶呤，35％同時接受類固醇治療?；颊呦喈?dāng)均等地按照他們經(jīng)常在腹部或是大腿注射其阿達(dá)木單抗劑量來分組，但有小比例的患者在兩個部位之間輪換。在此項研究期間，29名患者(55.8％)選擇腹部作為注射部位，23名患者(44.2％)選擇大腿作為注射部位。表1.3基線人口統(tǒng)計學(xué)，臨床特征和調(diào)查回應(yīng)ra＝類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。注射部位疼痛注射部位疼痛的等級列在表2中。在第1次就診時，在注射器注射之后的即刻，平均的注射部位疼痛等級為3.7。在第2次就診和第3次就疹時，在注射筆注射后的即刻，平均疼痛等級分別減小了37％至2.3，和46％至2.0。在第2次就疹(注射筆)和第3次就診(注射筆)時，注射后即刻注射部位疼痛與第1次就疹(注射器)相比，平均組內(nèi)變化有統(tǒng)計顯著性的減小(分別為p＝0.002和p＜0.001)。注射后15-30分鐘時的平均疼痛等級在第1次就疹時為0.8，第2次就疹時為0.2，第3次就疹時為0.2。類似地，注射后15-30分鐘注射部位疼痛的平均組內(nèi)變化，在第2次就疹(注射筆)和第3次就疹(注射筆)時比第1次就疹(注射器)有統(tǒng)計顯著性降低(分別為p＝0.004和p＝0.001)(表2)。表2注：評價疼痛的可能范圍是0(不疼痛)至10(可能限度的最大疼痛)?？傮w印象在第1次就診時，患者在對他們第1次注射器注射的總體印象分等級時均等地分開。約三分之一的患者將他們對注射器注射的總體印象評價為“喜歡”或“極喜歡”，約三分之一的患者“無傾向”，而約三分之一的患者評價其為“不喜歡”或“極不喜歡”(表3)。在使用注射筆之后，超過80％的患者將其對第2次(86.5％)和第3次(88.5％)就診時注射筆的總體印象評價為“喜歡”或“極喜歡”。表3.阿達(dá)木單抗預(yù)灌裝注射器和自動注射筆的總體印象患者偏愛在第3次就診后進(jìn)行的最終的患者偏愛性調(diào)查表明，總起來說，88.5％(95％ci84.1，98.8)的患者喜歡注射筆，5.8％(95％ci1.2，15.9)喜歡注射器，5.8％無傾向性(圖26)?；颊弑灰罅谐鏊麄兊钠珢鄣囊恍├碛?。大多數(shù)選擇注射筆作為他們優(yōu)選的釋藥系統(tǒng)的患者說，注射筆比注射器容易使用，且疼痛較輕?；颊咂珢圩⑸涔P的共它原因包括以下：注射部位無青腫，注射時間更短，準(zhǔn)備時間和隨后的步驟較少，裝置更好控制，所需的力較小，不需要將注射器下推以便將針插入皮膚，看不到針頭，對針頭的存放和丟棄的操心較少，不需要將注射器回抽來檢驗血。選擇注射器作為其優(yōu)選的釋藥系統(tǒng)的患者給出以下理由：熟悉該注射器/不需要改變，取下注射筆蓋困難，注射針頭更好控制，疼痛比注射筆輕。當(dāng)患者被要求將他們的偏愛的具體理由分等級時，喜歡注射筆勝過注射器是基于以下原因(按照從最大到最小百分?jǐn)?shù)排序)：容易使用，方便，總體安全和總體屬體(相同百分?jǐn)?shù))，完成注射的時間較短，和疼痛較輕(圖2)。94％以上的患者說，他們可能或者很可能使用注射筆，如果它能以和注射器相同的費用得到的話(圖27)。類似地，94％以上的患者會向使用阿達(dá)木單抗的其它患者推薦注射筆(圖27)。治療順從性在每次就疹時，患者的注射技術(shù)都由一名健康護(hù)理專業(yè)人員進(jìn)行評價，以確定訓(xùn)練步驟的有效性。總起來說，對于所評價的每個單元(即，用酒精準(zhǔn)備注射部位，檢查藥物水平面和質(zhì)量，依次取下蓋子，準(zhǔn)備皮膚平臺，在注射期間保持皮膚平臺，將注射筆正確就位，正確起動注射筆，保持恒定壓力不抽回，保持注射直到完成，和當(dāng)注射完成時觀察窗口中的黃色停止器)，患者的準(zhǔn)備和注射技術(shù)都被評價為順從性98-100％(每次就疹)。約90％的患者提到，由健康護(hù)理專業(yè)人員使用的教學(xué)裝置(視頻或小冊子)提供了合乎需要的訓(xùn)練。安全性評價在此項研究期間未觀察到新的安全信號。阿達(dá)木單抗被證實，不管是注射器還是注射筆釋藥，它一般都是安全和能被很好耐受的。在使用注射器和注射筆期間報告的不良事件之間，無論是根據(jù)總的ae，還是根據(jù)個別的meddra優(yōu)選項，都未觀察到統(tǒng)計顯著性差別?？傆?3名患者報告治療偶發(fā)的不良事件：5名使用預(yù)灌裝注射器(9.6％)，10名(19.2％)是在2次注射筆注射之后。2名患者報告在使用注射器和注射筆之后均有不良事件。大多數(shù)不良事件屬于輕度至中度，包括支氣管炎、超敏反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛、咳嗽和鼻炎。報告了3例感染和1例藥物超敏反應(yīng)。2名患者在使用注射筆后有嚴(yán)重的不良事件。其中一名69歲的白人男子有導(dǎo)致心臟接三通管手術(shù)的高血壓和冠心病史，因為在1989最早確診的充血性心力衰竭的惡化而需要住院。這名患者當(dāng)穩(wěn)定和恢復(fù)后就通過注射筆接受了第二劑量的阿達(dá)木單抗。另一患者是一名51歲的白人男子，他在研究性治療開始后約71天，需要住院治療肺炎。在此研究期間未報告其它的有關(guān)的tnf拮抗劑事件，包括惡性腫瘤，脫髓鞘事件(包括多發(fā)性硬化病)，或狼瘡樣反應(yīng)。沒有患者因為治療偶發(fā)的不良事件而中斷該研究，也無裝置失效的報告。研究的最終結(jié)果表明，52名患者中46名偏愛注射筆(88.5％)，而5.8％(n＝3)無傾向性，5.8％偏愛pfs(n＝3)。此外，52名患者中40名認(rèn)為注射筆的疼痛較小(76.9％)，而15.4％的患者無傾向性。只有7.7％的患者認(rèn)為pfs疼痛較小。另外，患者的反應(yīng)表明，注射筆更易使用，因為52名患者中的49名認(rèn)為注射筆更容易使用(94.2％)。最后，注射筆被認(rèn)為更方便，因為52名患者中48人認(rèn)為注射筆更方便(92.3％)。患者中61.5％(n＝32)說他們可能向其它的使用者推薦注射筆，而32.7％(n＝17)的人可能會推薦注射器，5.8％(n＝3)對此問題無傾向性。此研究的其它結(jié)果示于以下的表4-6中。表4：關(guān)于“你剛完成的注射的痛感如何？表5：試驗對象印象：總體印象表6：不同情形中優(yōu)選的方法注射器注射后2周內(nèi)的不良事件(ae)的類型和累積頻率和2次注射筆注射后4周內(nèi)的相近。在注射器注射后有5名患者(9.6％)，注射筆注射后有8名患者(15.4％)，報告了不良事件包括支氣管炎，超敏反應(yīng)，關(guān)節(jié)痛，咳嗽和鼻炎。沒有不良事件導(dǎo)致中斷治療。雖然筆被設(shè)計成為患者提供更大的方便，但是不清楚什么屬性，例如疼痛較輕，會推動患者的優(yōu)先選擇。此研究表明，各個屬性-疼痛較輕，容易使用，方便，和完成注射的時間-都促使注射筆勝過注射器。在此研究中，注射筆在注射疼痛方面顯示出統(tǒng)性顯著性的優(yōu)越性，注射后即刻的疼痛減小了46％，而15-30分鐘后的疼痛減小了75％。關(guān)于偏愛情況，患者對注射器的總體印象在5個預(yù)先規(guī)定的分類(即，“極喜歡”，“喜歡”，“無傾向”，“不喜歡”，“極不喜歡”)方面相等劃分。然而，在改換成注射筆之后，患者的總體印象等級明顯地朝向“喜歡”或“極喜歡”移動。另外，在僅僅用注射筆注射2次以后，大多數(shù)患者就說他們“可能”或“很可能”改換成注射筆并將注射筆推薦給正用阿達(dá)木單抗治療的其它患者，突出了患者對筆的迅速接受和注射筆的特點。這些結(jié)果對于需要長期的tnf抑制劑治療或其它生物療法的患者可能有重要的治療影響。因為患者的偏愛與對治療的堅持之間的關(guān)系(schwartzmanetal.arthritisresearch&therapy.2004，6(suppl2)：s19-s23)，患者對特定的給藥途徑的偏愛可能是醫(yī)師選擇一種生物療法的基本因素。另外，對治療的堅持據(jù)信是維持tnf拮抗劑治療的長期成效的最重要因素之一，因此，缺乏堅持性會嚴(yán)重?fù)p害治療的效力(schwarzmanetal.(2004))?？傊⑸涔P被患者確定比注射器更容易使用。此外，患者發(fā)現(xiàn)注射筆比注射器更方便，并且比預(yù)灌裝注射器的疼痛更輕?；颊咴谒械脑u價屬性方面都喜愛注射筆甚于pfs。大約90％患者報告，與預(yù)灌裝注射器相比，總體上偏愛注射筆。10名患者中的8人還會向使用阿里木單抗的其它患者推薦注射筆。最后，80％的患者評價注射筆比pfs疼痛更輕。此研究表明，患者認(rèn)為阿里木單抗造成的疼痛比傳統(tǒng)的預(yù)灌裝注射器顯著減輕。此外，使用過阿里木單抗的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者喜歡用自動注射筆皮下注射阿里木單抗，而不是用預(yù)灌裝注射器?；颊哒J(rèn)為注射筆容易使用，更方便，更安全，并且注射用的時間少。關(guān)于安全性，2種釋藥系統(tǒng)之間未觀察到明顯差別?；颊邔ψ宰⑸涔P的總體偏愛會導(dǎo)致對治療的堅持增強，從而改善用自身給藥生物療法的長期治療中的臨床結(jié)果。實施例2：經(jīng)由自動注射筆和預(yù)灌裝注射器施用單劑量阿達(dá)木單抗的相對生物利用度、安全性和耐受性的評價類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)是一種慢性、使人衰弱的疾病，它需要安全和有效的長期治療。目前的生物藥物釋放工具，預(yù)灌裝注射器，是疼痛和麻煩的。預(yù)灌裝的一次性自動注射筆，例如以下實施例中所述的那些，使得能夠更安全地用藥。以下實施例的目的是比較通過自動注射筆和預(yù)灌裝注射器皮下施用阿達(dá)木單抗時的生物利用度，安全性和耐受性。研究設(shè)計在這項工期、開放性的、平行組、多中心研究中，經(jīng)由注射筆或預(yù)灌裝注射器向健康的成年志愿者的腹部或大腿用阿達(dá)木單抗。方案a包括經(jīng)由自動注射筆皮下注射劑量為40mg的阿達(dá)木單抗，而方案b包括用預(yù)灌裝注射器皮下注射40mg劑量的阿達(dá)木單抗。在給藥前(0小時)和用藥后第4、12、24、36、48、60、72、84、96、108、120、132、144、168、192、240、288、336和360小時及第3、4、5、6、7和8周，經(jīng)靜脈穿刺收集血樣。用有效的雙抗原免疫分析法測定阿里木單抗的血清濃度。此分析法在稀釋的血清中的定量低限為3.125ng/ml。主要的入選標(biāo)準(zhǔn)包括年齡在18-55歲，并且患者一般健康良好。主要的排除標(biāo)準(zhǔn)包括妊娠和ppd皮膚試驗陽性史。藥動力學(xué)分析包括分析用非區(qū)室化方法得到的藥動力學(xué)(pk)參數(shù)。所包括的pk參數(shù)是：觀察到的最高血清濃度(cmax)；到達(dá)cmax的時間(tmax)；血清濃度-時間曲線(auc)下從0-360小時的面積(auc0-360)；和從0-1344小時的auc(auc0-1344)。統(tǒng)計分析用以下考慮進(jìn)行。對于tmax和auc及cmax的對數(shù)，以給藥方案、注射部位、研究中心及性別作為因素，進(jìn)行四元協(xié)方差分析(ancova)。體重作為協(xié)變量。為評價給藥方案的生物等效性，對于auc和cmax，通過對方案中心值比率的90％置信區(qū)間進(jìn)行一項雙單側(cè)試驗。方案中心值的比率相應(yīng)于在該ancova模型中方案主要作用的差別。安全性根據(jù)對不良事件(ae)、身體檢查、生命體征和實驗室試驗的評估來評價?？傆?95名男性和女性健康的志愿者參加此項研究。其中，146名志愿者經(jīng)由自動注射筆接受40mg劑量的阿達(dá)木單抗，而149名試驗對象經(jīng)由預(yù)灌裝注射器接受40mg劑量的阿達(dá)木單抗。表7包含了關(guān)于人口統(tǒng)計參數(shù)的總結(jié)統(tǒng)計結(jié)果。表7.基線人口統(tǒng)計變量除百分?jǐn)?shù)外，所有數(shù)值均為平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差平均血清阿達(dá)木單抗?jié)舛?時間曲線的型式在兩種方案里相似。在兩個注射部位(大腿和腹部)處的注射筆和預(yù)灌裝注射器的藥動力學(xué)型式也相近。用兩種方案施用后的阿達(dá)木單抗的藥動力學(xué)參數(shù)相似(表8)。對于注射筆，tmax、轉(zhuǎn)換成對數(shù)的cmax、auc0-360和auc0-1344中心值與預(yù)灌裝注射器的這些值沒有統(tǒng)計顯著性差別(表8)。表8：經(jīng)自動注射筆和預(yù)灌裝注射器施用的阿達(dá)木單抗的藥動力學(xué)參數(shù)*對于auc0-360和auc0-1344，n＝146在兩種方案中，均皮下注射40mg劑量的阿達(dá)木單抗，所有數(shù)值均為平均值±sd。對于轉(zhuǎn)換成對數(shù)的auc0-360、auc0-1344和cmax，90％置信區(qū)間被包括在0.80至1.25的范圍內(nèi)，表明自動注射筆試驗方案a與預(yù)灌裝注射器參照方案b在兩個皮下部位(大腿和腹部)處都是生物等效的(表9)。表9.關(guān)于注射部位生物等效性評價的相對生物利用度和90％置信區(qū)間*對數(shù)的最小均方值的反對數(shù)。方案a：經(jīng)由自動注射筆皮下注射40mg阿達(dá)木單抗。方案b：經(jīng)由預(yù)灌裝注射器皮下注射40mg阿達(dá)木單抗對數(shù)的最小均方值之差(注射筆-預(yù)灌裝注射器)的反對數(shù)值此項研究中的自動注射筆是能被很好耐受的，安全性情況與預(yù)灌裝注射器相近(表10)。表10.≥人口的2％的不良事件在研究期間未發(fā)生不良事件導(dǎo)致的死亡或治療中斷。一名志愿者報告一例嚴(yán)重的不良事件-闌尾炎，需要手術(shù)并在研究的第20天住院。這名試驗對象在出院后要求繼續(xù)參加此項研究，并在全面的醫(yī)學(xué)檢查后允許她繼續(xù)參加。治療中偶發(fā)的不良事件大多數(shù)被研究人員確定為和所研究的藥物無關(guān)，或者可能有關(guān)但不嚴(yán)重?？傊?，自動注射筆與預(yù)灌裝注射器是生物等效的。兩種方案在每個注射部位(腹部和大腿)也是生物等效的。注射筆的安全性情形也與預(yù)灌裝注射器相近。實施例3：與用來釋放的的預(yù)灌裝注射器作比較，介紹自動注射裝置一名代銷人訪問一名先前向患者開pfs處方的醫(yī)師。這名代銷人向醫(yī)師作了口頭展示，為醫(yī)師說明了touch研究及其結(jié)果(關(guān)于touch研究，見以上實施例1)。具體地說，代銷人告訴醫(yī)師，90％的患者報告，與pfs相比，他們總體上偏愛筆，10名中的8名會向其它的使用者推薦注射筆，并且80％的患者認(rèn)為注射筆比pfs的疼痛更輕。另外，代銷人還向醫(yī)師提供了一份活動掛圖和dvd，它們都說明了touch研究，并且傳達(dá)了以下結(jié)果：90％的患者報告，與pfs相比，他們總體上偏愛筆，10名中的8名會向其它的使用者推薦注射筆，并且80％的患者認(rèn)為注射筆比pfs的疼痛更輕。實施例4：訓(xùn)練使用自動注射裝置的方法一名代銷人訪問一名先前向患者開pfs處方的醫(yī)師，這名代銷人向醫(yī)師作了口頭展示，說明如何使用該注射筆向患者釋放一定劑量的這一展示包括進(jìn)行以下步驟的操作指南：(1)在注射前15-20分鐘從冰箱中取出筆；(2)在大腿或腹部選擇注射部位(該部位應(yīng)該離開先前的注射部位至少一英寸，并且離肚臍至少2英寸)，用酒精藥簽擦拭該注射部位；(3)透過注射筆中的窗口檢查筆中的溶液，以確保液體透明和無色。另外，拿住注射筆使針頭端朝下，查看以確保液體的水平面與透過窗口可見的一條線重合或接近(保證劑量合適)；(4)從注射筆的針端和起動按鈕端取下蓋子。輕輕擠壓清潔過的皮膚的一塊相當(dāng)大的區(qū)域，以平靠皮膚成90。角的方式放置注射筆。壓下起動按鈕，保持注射筆穩(wěn)靠皮膚，并聽到“卡嗒”聲。保持在起動按鈕上的壓力并計數(shù)10秒鐘。確認(rèn)黃色指示器在顯示窗口中全景出現(xiàn)并停??；和(5)將注射筆丟棄在合適的容器中(例如利器盒)。另外，代銷人還向醫(yī)師提供了活動掛圖和dvd，它們傳達(dá)了進(jìn)行如上所述的步驟(1)至(5)的操作指南。再者，代銷人向醫(yī)師提供了訓(xùn)練用試劑盒，該盒包括(1)一個示范用自動注射裝置，它模擬筆，但沒有針頭和劑料，(2)一份傳達(dá)進(jìn)行上述步驟(1)至(5)的操作指南的小冊子，和(3)一件視聽裝置(vhs盒式錄象帶或dvd)，它們傳達(dá)了上述步驟(1)至(5)的操作指南。等價物本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，或者只利用常規(guī)實驗即能弄清楚，這里所述的本發(fā)明具體實施方案的很多等價物。這些等價物被包括在以下權(quán)利要求中。在本申請中提到的所有參考文獻(xiàn)、專利、專利申請和已公布的專利申請的內(nèi)容都被并入本申請作為參考。當(dāng)前第1頁12