本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種七葉皂苷a、b腸溶緩釋微丸及其制備方法。
背景技術：
：七葉皂苷鈉是從天師栗(aesculuswilsoniirehd.)的干燥成熟種子娑羅子中提取的七葉皂苷鈉鹽。七葉皂苷鈉能降低病理性毛細血管通透性增高，增加靜脈張力，減少炎性物質滲出，具有抗炎、消腫、止痛、改善血液循環(huán)、促進急性閉合性軟組織損傷恢復等作用，研究證明，七葉皂苷中主要活性成分是七葉皂苷a、b、c、d，其中七葉皂苷a和b是β-型七葉皂苷，二者互為異構體，分子式：c55h85o24na，分子量為1153.24，半衰期為1.5小時。目前已上市的七葉皂苷鈉片在臨床上主要用于軟組織腫脹、靜脈性水腫。由于七葉皂苷鈉半衰期短，服用次數較多，每天需服用2-3次，同時由于七葉皂苷鈉成分復雜，含有其它多種皂苷類物質，導致本品的質量難以控制，常發(fā)生胃腸道不適等不良反應。技術實現要素：本發(fā)明的目的是針對現有七葉皂苷鈉片在臨床治療上存在的缺陷，提供一種在胃內不吸收，而在腸道內能緩慢吸收的七葉皂苷a、b腸溶緩釋微丸及其制備方法。本發(fā)明提供的七葉皂苷a、b腸溶緩釋微丸，由緩釋丸芯和包覆在所述緩釋丸芯上的腸溶性包衣材料組成，所述緩釋丸芯由以下重量配比的成分組成：所述填充劑為乳糖、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纖維素中的一種或多種；所述緩釋骨架材料為親水性凝膠，包括羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚維酮、卡波姆中的一種或多種。優(yōu)選地，所述緩釋丸芯由以下重量配比的成分組成：優(yōu)選地，所述緩釋骨架材料由羥丙基甲基纖維素和卡波姆組成，二者的重量比2-6：1。優(yōu)選地，所述致孔劑為聚乙二醇。優(yōu)選地，所述緩釋丸芯采用擠出滾圓法制備。進一步優(yōu)選地，所述擠出滾圓法的工藝步驟如下：1)稱取填充劑、緩釋骨架材料、致孔劑，過80-120目篩，混合均勻；2)稱取七葉皂苷a、七葉皂苷b，用30-60％乙醇溶解，加入到上述粉末中攪拌制成軟材；3)將軟材先在擠出機內用孔徑為0.3-0.6mm的篩孔以30-60r/min的速度擠出，然后在滾圓機內以300-1000r/min的速度滾轉5-15min，最后于40-60℃干燥1-5h，篩分后取20-30目的微丸。優(yōu)選地，所述腸溶性包衣材料由以下重量配比的成分組成：進一步優(yōu)選地，所述腸溶性包衣材料占緩釋丸芯重量的30-40％。本發(fā)明的有益效果是：1)本發(fā)明在胃中不能吸收，而在腸道中才能吸收，因此減少了對胃的刺激性，降低了不良反應。2)藥物在腸道中緩慢釋放，提高了生物利用度，減少了給藥次數。具體實施方式下面通過實施例對本發(fā)明進行詳細地說明。實施例11.制備緩釋丸芯，處方如下：成份作用用量(g)％七葉皂苷a活性成分10010七葉皂苷b活性成分505乳糖填充劑50050羥丙基甲基纖維素緩釋骨架材料24024卡波姆緩釋骨架材料606聚乙二醇4000致孔劑5051)稱取乳糖、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、聚乙二醇4000，過100目篩，混合均勻；2)稱取七葉皂苷a、七葉皂苷b，用40％乙醇溶解，加入到上述粉末中攪拌制成軟材；3)將軟材先在擠出機內用孔徑為0.5mm的篩孔以50r/min的速度擠出，然后在滾圓機內以600r/min的速度滾轉10min，最后于50℃干燥3h，篩分后取20-30目的微丸。2.制備腸溶緩釋微丸：1)配制包衣材料，處方如下：成份作用用量(g)％eudragitl100-55腸溶包衣材料41583檸檬酸三乙酯增塑劑153滑石粉抗粘劑5010二氧化鈦遮光劑20470％乙醇溶劑--將eudragitl100-55用4倍重量的70％乙醇溶解，加入檸檬酸三乙酯、滑石粉、二氧化鈦，攪拌后經80目篩網過濾，將緩釋微丸置于流化床中包腸溶衣。控制物料溫度50℃，霧化壓力0.08～0.1mpa，風機頻率20～25hz，噴液流速10～30ml·min-1。當緩釋微丸增重35％時停止包衣，將所制腸溶緩釋微丸于45℃流化干燥1h后取出。實施例21.制備緩釋丸芯，處方如下：成份作用用量(g)％七葉皂苷a活性成分808七葉皂苷b活性成分202微晶纖維素填充劑40040羥丙基甲基纖維素緩釋骨架材料40040聚乙二醇4000致孔劑100101)稱取微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇4000，過100目篩，混合均勻；2)稱取七葉皂苷a、七葉皂苷b，用50％乙醇溶解，加入到上述粉末中攪拌制成軟材；3)將軟材先在擠出機內用孔徑為0.4mm的篩孔以30r/min的速度擠出，然后在滾圓機內以1000r/min的速度滾轉5min，最后于45℃干燥5h，篩分后取20-30目的微丸。2.制備腸溶緩釋微丸：1)配制包衣材料，處方如下：成份作用用量(g)％eudragitl100-55腸溶包衣材料42585檸檬酸三乙酯增塑劑255滑石粉抗粘劑408二氧化鈦遮光劑10270％乙醇溶劑--將eudragitl100-55用5倍重量的50％乙醇溶解，加入檸檬酸三乙酯、滑石粉、二氧化鈦，攪拌后經80目篩網過濾，將緩釋微丸置于流化床中包腸溶衣?？刂莆锪蠝囟?0℃，霧化壓力0.08～0.1mpa，風機頻率20～25hz，噴液流速10～30ml·min-1。當緩釋微丸增重40％時停止包衣，將所制腸溶緩釋微丸于45℃流化干燥1h后取出。實施例31.制備緩釋丸芯，處方如下：1)稱取蔗糖、糊精、卡波姆、聚乙二醇6000，過100目篩，混合均勻；2)稱取七葉皂苷a、七葉皂苷b，用50％乙醇溶解，加入到上述粉末中攪拌制成軟材；3)將軟材先在擠出機內用孔徑為0.5mm的篩孔以60r/min的速度擠出，然后在滾圓機內以400r/min的速度滾轉12min，最后于60℃干燥1h，篩分后取20-30目的微丸。2.制備腸溶緩釋微丸：1)配制包衣材料，處方如下：成份作用用量(g)％eudragitl100-55腸溶包衣材料40080檸檬酸三乙酯增塑劑102滑石粉抗粘劑6012二氧化鈦遮光劑30670％乙醇溶劑--將eudragitl100-55用5倍重量的50％乙醇溶解，加入檸檬酸三乙酯、滑石粉、二氧化鈦，攪拌后經80目篩網過濾，將緩釋微丸置于流化床中包腸溶衣?？刂莆锪蠝囟?0℃，霧化壓力0.08～0.1mpa，風機頻率20～25hz，噴液流速10～30ml·min-1。當緩釋微丸增重30％時停止包衣，將所制腸溶緩釋微丸于45℃流化干燥1h后取出。實施例41.制備緩釋丸芯，處方如下：成份作用用量(g)％七葉皂苷a活性成分12012七葉皂苷b活性成分808乳糖填充劑35035聚維酮緩釋骨架材料42042聚乙二醇4000致孔劑3031)稱取乳糖、聚維酮、聚乙二醇4000，過100目篩，混合均勻；2)稱取七葉皂苷a、七葉皂苷b，用50％乙醇溶解，加入到上述粉末中攪拌制成軟材；3)將軟材先在擠出機內用孔徑為0.6mm的篩孔以50r/min的速度擠出，然后在滾圓機內以600r/min的速度滾轉10min，最后于50℃干燥2h，篩分后取20-30目的微丸。2.制備腸溶緩釋微丸：1)配制包衣材料，處方如下：成份作用用量(g)％eudragitl100-55腸溶包衣材料40581檸檬酸三乙酯增塑劑51滑石粉抗粘劑6513二氧化鈦遮光劑25570％乙醇溶劑--將eudragitl100-55用5倍重量的50％乙醇溶解，加入檸檬酸三乙酯、滑石粉、二氧化鈦，攪拌后經80目篩網過濾，將緩釋微丸置于流化床中包腸溶衣?？刂莆锪蠝囟?0℃，霧化壓力0.08～0.1mpa，風機頻率20～25hz，噴液流速10～30ml·min-1。當緩釋微丸增重38％時停止包衣，將所制腸溶緩釋微丸于45℃流化干燥1h后取出。試驗例1釋放度的測定按《中國藥典》2015年版二部附錄xd第二法方法，先以0.1mol/l鹽酸溶液為溶出介質，2h后加磷酸鹽緩沖液調ph為6.8。轉速100r/min，溫度37±0.5℃，定時取溶液5ml，0.45μm濾過，同時補加溶出介質5ml，用hplc法測七葉皂苷a、b的含量，計算累積釋放度。表1實施例1－4中七葉皂苷a的在酸中的釋放度實施例實施例1實施例2實施例3實施例4酸中釋放度(％)0.871.262.261.95表2實施例1－4中七葉皂苷b的在酸中的釋放度實施例實施例1實施例2實施例3實施例4酸中釋放度(％)1.291.872.142.71從實驗結果可知，各實施例制成的緩釋微丸在酸中2h基本不釋放，按照藥典要求，腸溶制劑在酸中的釋放量不超過10％，各實施例均符合規(guī)定。表3實施例1-4中七葉皂苷a在緩沖液中的釋放度表4實施例1-4中七葉皂苷b在緩沖液中的釋放度從以上結果可以看出，本發(fā)明在胃液中的釋放度很低，在腸道中的釋放度很高且能緩慢釋放。試驗例2七葉皂苷ab緩釋微丸治療骨折后軟組織腫脹的療效及不良反應發(fā)生率將60例骨折后肢體軟組織腫脹患者，隨機分為試驗組與對照組，每組30例。腫脹分級標準：輕度，較正常皮膚腫脹，但皮紋尚存在，標尺法與健側對比腫脹中心高度≤0.5cm；中度，皮膚腫脹中心高度為0.5～lcm，皮紋消失，但無水泡；重度，皮膚重度腫脹，中心高度>1cm，出現水泡。治療組中男15例，女15例；年齡17～59(35.4±12.5)歲；腫脹程度：輕度12例，中度14例，重度4例。試驗組中男17例，女13例；年齡19～60(35.7±12.9)歲；腫脹程度：輕度9例，中度16例，重度5例。所有患者均有明顯外傷史，均在傷后3d內就診，沒有明顯胃腸道不適。兩組性別、年齡及腫脹程度比較，差異無統(tǒng)計學意義(p>0.05)，具有可比性。治療方法：兩組均采用臥床休息、抬高患肢、止痛、冷熱敷等對癥支持治療。試驗組口服七葉皂苷ab緩釋微丸，每天服用1次(30mg)，對照組口服七葉皂苷鈉片，早、晚各1片(30mg)，共7天。分別于第7天統(tǒng)計兩組療效，結果見表3。表37天兩組療效對比n(％)組別n顯效有效無效總有效率試驗組301214493.3對照組30916583.3從以上結果可以看出，兩組療效差異不大，表明本發(fā)明與七葉皂苷鈉片對軟組織腫脹均有治療效果。觀察兩組治療后胃腸道癥狀，將胃腸道不良反應癥狀分為無、輕、中、重4級(見表4)，由兩名醫(yī)生評定，其中必須包括一名主治或以上職稱醫(yī)師，當存在差異時取職稱高的醫(yī)師意見，結果見表4。表4胃腸道不良反應癥狀分類表4兩組治療后胃腸道不良反應發(fā)生率從以上結果可以看出，采用七葉皂苷鈉片治療的對照組腹脹不良反應發(fā)生率為(4+3+1)/30＝26.7％；大便異常不良反應發(fā)生率為23.3％；腹痛不良反應發(fā)生率為36.7％，惡心嘔吐不良反應發(fā)生率為30％，食欲減退不良反應發(fā)生率為16.7％。而采用本發(fā)明緩釋微丸治療的各不良反應發(fā)生率分別為13.3％、16.7％、23.3％、13.3％、10％，均明顯低于對照組。說明本發(fā)明比現有的七葉皂苷鈉片具有更好的安全性。當前第1頁12