本申請(qǐng)為2013年2月4日提交的、發(fā)明名稱為“用于曲美他嗪的延長(zhǎng)釋放的藥物組合物”的中國(guó)申請(qǐng)201310043434.5的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及用于曲美他嗪的延長(zhǎng)釋放的藥物形式，并且還涉及其在治療絞痛(angina)中的用途。
背景技術(shù)：
：曲美他嗪，或1-(2,3,4-三甲氧基芐基)哌嗪，是一種通過(guò)維持遭受缺氧或缺血的細(xì)胞的能量代謝來(lái)避免腺苷三磷酸(atp)的細(xì)胞內(nèi)水平的崩潰的化合物。因此，其保證離子泵的功能和鈉-鉀跨膜流動(dòng)并維持細(xì)胞穩(wěn)恒性。曲美他嗪二鹽酸鹽在治療上用于預(yù)防性治療心絞痛發(fā)作、用于脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病(chorioretinaldisorders)期間，并且還用于治療血管源性眩暈(梅尼埃(meniere's)眩暈、耳鳴)。還已經(jīng)描述了曲美他嗪的治療用途(尤其在專利說(shuō)明書fr2490963中)，其以立即釋放的藥物組合物的形式每天三次給藥。專利說(shuō)明書ep1108424描述了一種延長(zhǎng)釋放形式，其使得基于每天兩次給藥而覆蓋整個(gè)24小時(shí)期間成為可能。該延長(zhǎng)釋放形式使得能夠每次給藥后在人中獲得大于70μg/l的血漿水平并且在以后的給藥之前保持大于或等于40μg/l的血漿水平。在專利說(shuō)明書ep0673649中描述了用于曲美他嗪的延長(zhǎng)釋放的貯庫(kù)型藥物組合物，其確?；钚猿煞謿v經(jīng)16小時(shí)的釋放。這些每天一次給藥的貯庫(kù)型形式具有降低曲美他嗪的血水平峰值同時(shí)確保曲美他嗪的有規(guī)律且恒定的血漿水平的優(yōu)點(diǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：在患者可用的治療備選庫(kù)(arsenal)中，表明曲美他嗪的延長(zhǎng)釋放的形式對(duì)于確?；颊叩捻槒男院妥罴阎委煴Ｗo(hù)是必需的。根據(jù)本發(fā)明的延長(zhǎng)釋放形式一方面使得在曲美他嗪的治療有效血漿濃度下超過(guò)24小時(shí)的逐漸和持續(xù)釋放成為可能，另一方面使得在給藥后的短時(shí)間以治療有效血漿濃度利用曲美他嗪成為可能。曲美他嗪的治療有效血漿濃度被理解為大于或等于40μg/l的血漿水平，使得能夠進(jìn)行有效的心肌保護(hù)。此外，短時(shí)間被理解為小于4小時(shí)的時(shí)間，優(yōu)選小于3小時(shí)的時(shí)間。本發(fā)明的藥物組合物通過(guò)口服給藥每天一次施用，并且在24小時(shí)期間始終釋放曲美他嗪同時(shí)提供就任何“突釋(burst)”型或不連續(xù)釋放而言的高水平的安全性。本發(fā)明的藥物組合物是用于曲美他嗪的延長(zhǎng)釋放的組合物，其中內(nèi)相包含曲美他嗪且外層包含阻滯劑和抗凝集劑(anti-agglomerant)。外層中的賦形劑的性質(zhì)和厚度使得能夠控制為時(shí)間函數(shù)的曲美他嗪活性成分的釋放。更具體來(lái)講，外層中存在的阻滯劑，即對(duì)于活性成分的擴(kuò)散而言的阻滯劑，與延長(zhǎng)釋放的過(guò)程有關(guān)。對(duì)于可用于本發(fā)明的組合物中的阻滯劑，通過(guò)非限制性實(shí)例，可以提及乙基纖維素(ec)、乙基纖維素衍生物例如醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸羥基丙基甲基纖維素琥珀酸酯和/或聚甲基丙烯酸酯。在阻滯劑被用于制備本發(fā)明的藥物組合物的方法期間，將它們置于有機(jī)溶液或水混懸液中?？梢蕴峒暗淖铚└绕涫且一w維素。對(duì)于本發(fā)明的抗凝集劑，可以提及的是滑石粉、二氧化硅(silicas)和其衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸和/或富馬酰硬脂酸鈉(sodiumfumarylstearate)?？鼓瘎﹥?yōu)選是滑石粉。除了阻滯劑和抗凝集劑外，本發(fā)明的藥物組合物的外層包含增塑劑。對(duì)于本發(fā)明所考慮的增塑劑，可以提及的是乙酰檸檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇(peg)、甘油和/或丙二醇。對(duì)于增塑劑，可提及的更尤其是乙酰檸檬酸三丁酯。藥物組合物中阻滯劑的百分比嚴(yán)格小于內(nèi)相總重量的9％。更尤其是，阻滯劑的百分比是內(nèi)相總重量的5.5％至8％(包括5.5％和8％)。藥物組合物中乙基纖維素的百分比嚴(yán)格小于內(nèi)相總重量的9％。更尤其是，乙基纖維素的百分比是內(nèi)相總重量的5.5％至8％(包括5.5％和8％)。更特別是，乙基纖維素的百分比是內(nèi)相總重量的6.5％。藥物組合物中抗凝集劑的百分比是阻滯劑重量的25％至200％(包括25％和200％)、優(yōu)選100％至200％(包括100％和200％)。藥物組合物中作為抗凝集劑的滑石粉的百分比優(yōu)選是阻滯劑重量的100％至200％(包括100％和200％)。藥物組合物中增塑劑的百分比是阻滯劑重量的5％至50％(包括5％和50％)、優(yōu)選5％至30％(包括5％和30％)。藥物組合物中作為增塑劑的乙酰檸檬酸三丁酯的百分比優(yōu)選是阻滯劑重量的5％至30％(包括5％和30％)。本發(fā)明的藥物組合物的內(nèi)相包含活性成分曲美他嗪和粘合劑。對(duì)于本發(fā)明的粘合劑，可以提及的是羥丙基甲基纖維素(hpmc)、羥丙基纖維素(hpc)、麥芽糖糊精、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和/或微晶纖維素。對(duì)于粘合劑，可以提及的更尤其是在藥物制劑領(lǐng)域中常用的羥丙基甲基纖維素。更尤其是，所選的羥丙基甲基纖維素具有低的粘度。優(yōu)選地，所使用的羥丙基甲基纖維素是pharmacoattm606。優(yōu)選地，將曲美他嗪和粘合劑置于中性(neutral)核心上，它們的整體組成內(nèi)相。所用的核心或小丸可以是溶于或不溶于水的。這些核心是糖的球體或蔗糖/淀粉的球體或微晶纖維素的球體，其被藥物賦形劑優(yōu)選纖維素衍生物平滑和保護(hù)，或未被平滑和保護(hù)。所述核心的大小為100至1200μm、優(yōu)選300至1000μm、甚至更優(yōu)選710至850μm；在適當(dāng)時(shí)，如果證實(shí)需要的話可以將所述大小改變。本發(fā)明的組合物中的曲美他嗪優(yōu)選為曲美他嗪二鹽酸鹽的形式。藥物組合物中的曲美他嗪二鹽酸鹽的量?jī)?yōu)選為80mg。藥物組合物中粘合劑的百分比是組合物總重量的1％至15％(包括1％和15％)。藥物組合物中作為粘合劑的羥丙基甲基纖維素的百分比是組合物總重量的1％至15％(包括1％和15％)。藥物組合物中中性核心的百分比是組合物總重量的15％至40％(包括15％和40％)。蔗糖/淀粉型的核心的百分比是組合物總重量的15％至40％(包括15％和40％)。藥物組合物中曲美他嗪的百分比是組合物總重量的35％至70％。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物的外層包含相對(duì)于內(nèi)相總重量的5.5％至8％的乙基纖維素，相對(duì)于阻滯劑重量的5％至30％的乙酰檸檬酸三丁酯和相對(duì)于阻滯劑重量的100％至200％的滑石粉。還優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物的內(nèi)相包含相對(duì)于組合物總重量的15％至40％的中性核心、35％至70％的曲美他嗪和1％至15％的羥丙基甲基纖維素。藥物組合物的成分的量是80mg曲美他嗪二鹽酸鹽、36.677mg中性小顆粒(minigranules)、6.40mg羥丙基甲基纖維素、1.2mg乙酰檸檬酸三丁酯、8mg乙基纖維素和12mg滑石粉。對(duì)于本發(fā)明的藥物組合物，可以提及的更尤其是適于口服給藥尤其為膠囊形式的那些。根據(jù)歐洲藥典方法獲得的本發(fā)明組合物的體外溶出速率是4小時(shí)釋放8％至28％的曲美他嗪，8小時(shí)釋放37％至57％的曲美他嗪，和24小時(shí)釋放大于75％的曲美他嗪。選擇這些溶出動(dòng)力學(xué)，以至于在給藥藥物組合物后體內(nèi)獲得的曲美他嗪的治療有效血漿濃度被延長(zhǎng)超過(guò)24小時(shí)。依據(jù)制備本發(fā)明的藥物組合物的方法，使用帶有或不帶有穿孔的包衣鍋或流化床裝置用連續(xù)的活性成分層將核心包衣。溶液或混懸液形式(其為水性或有機(jī)的)的活性成分被噴霧(sprayed)至核心上，然后干燥。隨后在帶有或不帶有穿孔的包衣鍋中或在流化床型裝置中將通過(guò)一種或其它所述方法制備的小顆粒包衣。使用阻滯劑的溶液或混懸液將所述小顆粒包衣，所述阻滯劑與活性成分的擴(kuò)散有關(guān)，并因此控制釋放動(dòng)力學(xué)。將包衣的小顆粒置于膠囊中。例如，可以提及下面的制備方法：在流化床系統(tǒng)中，將由蔗糖/淀粉組成的中性核心用與羥丙基甲基纖維素相關(guān)的曲美他嗪鹽酸鹽溶液的連續(xù)層包衣。將由此制備的小顆粒在流化床裝置中使用包含乙基纖維素、乙酰檸檬酸三丁酯和滑石粉的混懸液進(jìn)行包衣。在硬脂酸鎂存在下，將所述包衣的小顆粒填充進(jìn)膠囊中。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的藥物組合物在預(yù)防性治療心絞痛、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病期間的用途，以及用于治療血管源性眩暈的用途。附圖說(shuō)明：圖1：顯示了藥物組合物的結(jié)構(gòu)和配方。圖2：顯示了不含有抗凝集劑(上圖)和含有過(guò)量抗凝集劑(下圖)的小顆粒的比較外觀。圖3：顯示了體外溶出曲線。圖4：顯示模型化的體外溶出曲線＝體內(nèi)吸收部分的曲線。圖5：顯示了通過(guò)卷積獲得的預(yù)測(cè)血漿濃度。具體實(shí)施方式下面的實(shí)施例闡明本發(fā)明，但不用于限制本發(fā)明。實(shí)施例1：對(duì)于含有80mg曲美他嗪的膠囊的藥物組合物用含有6.5％乙基纖維素的薄膜包衣曲美他嗪小顆粒。圖1圖示說(shuō)明下述藥物組合物的結(jié)構(gòu)和配方。表1：實(shí)施例2：小顆粒的宏觀外表在工業(yè)規(guī)模上，在藥物組合物的外相中缺少抗凝集劑的情況下，發(fā)現(xiàn)不規(guī)則的小顆粒(圖2)、小顆粒的包衣中的眾多裂縫以及甚至小顆粒間的聚合。這些包衣缺陷引起體外溶出動(dòng)力學(xué)的重大改變，尤其是加速的溶出曲線。如果抗凝集劑過(guò)量，則以工業(yè)規(guī)模獲得的小顆粒具有不規(guī)則和鱗狀的表面(圖2)，這是由于存在粘附至小顆粒的表面的過(guò)量滑石粉。這些小顆粒具有大大加速的溶出動(dòng)力學(xué)，以及甚至立即釋放的動(dòng)力學(xué)。實(shí)施例3：作為包衣中乙基纖維素的百分比的函數(shù)的比較的溶出動(dòng)力學(xué)表2:應(yīng)當(dāng)注意，包衣比例如下計(jì)算：外相的重量/總重。此外，從沒(méi)有被分配進(jìn)膠囊的小顆粒獲得上述溶出曲線(profiles)。相對(duì)于上述的溶出曲線(沒(méi)有被填充的)，工業(yè)規(guī)模的批次(包封進(jìn)膠囊的小顆粒)的溶出曲線在4、8、12和16小時(shí)點(diǎn)分別減慢4％、3％、2％和1％。將藥物組合物e110118(ec10％)、e110120(ec4.5％)、e110121(ec9％)和e110124(ec5％)的體外溶出動(dòng)力學(xué)(圖4)與參比藥物組合物e110055(ec6.5％)的體外釋放動(dòng)力學(xué)相比較。借助相似因子(f2)比較溶出曲線。一方面組合物e110118(ec10％)和e110121(ec9％)的溶出動(dòng)力學(xué)以及另一方面e110120(ec4.5％)和e110124(ec5％)的溶出動(dòng)力學(xué)與參比藥物組合物e110055(ec6.5％)的溶出動(dòng)力學(xué)不相似。因此，藥物組合物中的阻滯劑的百分比一方面嚴(yán)格小于9％，而另一方面，嚴(yán)格大于5％。當(dāng)值(f2)大于或等于50時(shí)，認(rèn)為兩條溶出曲線是相似的。ema和fda的導(dǎo)則建議計(jì)算相似因子(f2)，以比較兩條溶出曲線，并使得能夠確定所述溶出曲線是否是相同的。相似因子(f2)具有下面公式：其中f2是相似因子，n是標(biāo)準(zhǔn)化點(diǎn)的數(shù)目，r(t)是從參比藥物組合物e110055溶解的活性成分的百分比均值，且t(t)是從藥物組合物e110118(ec10％)、e110120(ec4.5％)、e110121(ec9％)和e110124(ec5％)溶解的活性成分的百分比均值。標(biāo)準(zhǔn)化點(diǎn)至少是在t＝8小時(shí)、t＝12小時(shí)和t＝16小時(shí)。填充進(jìn)膠囊中的被評(píng)價(jià)的小顆粒具有不同的配方，這些配方尤其作為乙基纖維素和抗凝集劑的量的函數(shù)而變化。通過(guò)對(duì)藥物組合物e110118(ec10％)、e110120(ec4.5％)、e110121(ec9％)和e110124(ec5％)的觀察到的體外溶出曲線(圖3)中的每一個(gè)應(yīng)用weibull定律，將它們模型化(modelled)(圖4)。weibull定律制定尤其有價(jià)值的近似法，其使得能夠從觀察到的體外溶出曲線預(yù)測(cè)連續(xù)的體外溶出曲線。假設(shè)體外-體內(nèi)相關(guān)性等于1；因此，體內(nèi)吸收部分的曲線(圖4)準(zhǔn)確地對(duì)應(yīng)于所述模型化的體外溶出曲線。然后進(jìn)行卷積(convolution)步驟，以預(yù)測(cè)各種藥物組合物的藥代動(dòng)力學(xué)曲線。卷積步驟(函數(shù)cp(t))定義如下：cp(t)＝l(t)*p(t)其中l(wèi)(t)是一種輸入函數(shù)，且p(t)是一種處置函數(shù)(dispositionfunction)。所述輸入函數(shù)表示作為時(shí)間的函數(shù)的體內(nèi)吸收部分，處置函數(shù)是在研究skh-6790-005-fra中獲得的用于曲美他嗪的延長(zhǎng)釋放的藥物組合物的藥代動(dòng)力學(xué)的多指數(shù)(polyexponential)方程式。預(yù)測(cè)的平均藥代動(dòng)力學(xué)曲線顯示在圖5中?；谒鐾ㄟ^(guò)卷積獲得的血漿曲線，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)auc和cmax，其中auc表示對(duì)于藥物的暴露量，cmax表示最大濃度。表3:auc(ng.h/ml)cmax(ng/ml)e110124162083.6e110120167885.6e110055177667.8e110121150157.0e110118141854.2藥物組合物e110055(ec6.5％)的auc在上面評(píng)價(jià)的藥物組合物中是最高的，患者對(duì)曲美他嗪的暴露量顯著提高。此外，所述藥代動(dòng)力學(xué)曲線使得能夠測(cè)量所治療患者的有效心肌保護(hù)時(shí)間或所述患者被治療有效血漿濃度(40μg/l)保護(hù)的時(shí)間。對(duì)于組合物e110155(ec6.5％)，該治療保護(hù)時(shí)間是至少22小時(shí)，然而對(duì)于組合物e110118(ec10％)，其僅為16小時(shí)。甚至當(dāng)阻滯劑(其負(fù)責(zé)治療組合物的延長(zhǎng)釋放)的百分比被從10％降低至6.5％時(shí)，治療保護(hù)時(shí)間提高。當(dāng)前第1頁(yè)12