新的*嗪衍生物及它們在治療疾病中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的式(I)的嗪衍生物及其可藥用鹽，其中，所有變量如說明書中所定義，涉及其藥物組合物、其組合和它們作為藥物的應(yīng)用、特別是用于通過抑制BACE-1或BACE-2治療阿爾茨海默病或糖尿病的應(yīng)用。
【專利說明】新的嘌嗪衍生物及它們在治療疾病中的應(yīng)用
[0001]發(fā)明背景
[0002]阿爾茨海默病為一種破壞性神經(jīng)變性障礙。其散發(fā)形式(sporadic form)影響老年群體(在> 75歲年齡時(shí)發(fā)生率急劇上升),此外,還有多種家族形式在人生第四或第五個(gè)十年期發(fā)病。病理上，其特征在于患者腦部細(xì)胞外老年斑以及細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的存在。老年斑的核心成分為小的4kDa的淀粉樣肽。其由大型跨膜蛋白質(zhì)(淀粉樣前蛋白(APP))的蛋白水解作用產(chǎn)生。由β-分泌酶(BACE-1)裂解APP釋放可溶性ΑΡΡ-β片段，同時(shí),99-氨基酸長的C-末端保持拴連在細(xì)胞膜上。隨后此C-末端片段經(jīng)Y-分泌酶(一種細(xì)胞膜多酶復(fù)合物)蛋白水解，產(chǎn)生多種不同長度的淀粉樣肽，主要為40和42氨基酸長度(HardyJ, Selkoe DJ(2002)科學(xué)(Science) ；297(5580):353-356)。
[0003]在病態(tài)情況下,如果此類多肽的產(chǎn)生速率出現(xiàn)增長,或者其從腦部的除去受到干擾,那么增加的腦部淀粉樣肽濃度導(dǎo)致形成低聚物、原纖維并最終導(dǎo)致斑塊的形成(FarrisW,等(2007) Am..J.Pathol.；171 (1):241-251)。報(bào)告顯示，腦部淀粉樣肽及斑塊的沉積為阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)理的第一個(gè)可測量事件，且為突觸、突觸觸點(diǎn)和神經(jīng)元減少的觸發(fā)器(Grimmer T,等(2009)老化神經(jīng)生物學(xué)(Neurobiology of Aging) ；30 (12): 1902-1909)。大量神經(jīng)元減少導(dǎo)致腦部萎縮，隨后是認(rèn)知能力、記憶力、定位能力和進(jìn)行日常生活工作能力的損傷，即臨床表現(xiàn)為癡呆(Okello A,等(2009)神經(jīng)學(xué)(Neurology) ；73 (10):754-760)ο
[0004]BACE-1,也被稱為Asp2或Memapsin2,為在神經(jīng)元中大量表達(dá)的跨膜天冬氨酸蛋白酶。其與其底物APP—起共同存在于高爾基體和內(nèi)吞區(qū)室中(Willem M, Lainmich S, HaassC(2009) Semin.Cell Dev.Biol ；20(2):175-182)。小鼠基因敲除研究證明，盡管動物健康且能生育，但是淀粉樣肽形成缺失(Ohno M,等(2007) Neurobiol.Dis.；26(1):134-145)。在APP-過量表達(dá)的小鼠中BACE-1的基因切除證明斑塊形成缺失并且認(rèn)知能力不足發(fā)生逆轉(zhuǎn)(Ohno M,等(2004)神經(jīng)元(Neuron) ；41 (1):27-33)。發(fā)散阿爾茨海默病患者腦中BACE-1水平提高(Hampel H, Shen Y (2009) Scand.J.Clin.Lab.1nvest.；69 (I):8-12)。
[0005]總體看來,這些發(fā)現(xiàn)表明，BACE-1的抑制可以是治療阿爾茨海默病的有利的治療性策略。
[0006]β -位淀粉樣前體蛋白裂解酶2(BACE-2)是一種跨膜天冬氨酸蛋白酶，在胰腺β細(xì)胞和其它外周組織中高度表達(dá)(Bennett B,等(2000) JJ.Biol.Chem.275(27)20647-20651)。BACE-2與BACE-1或β分泌酶密切相關(guān)。然而，盡管結(jié)構(gòu)和序列具有相似性，但是BACE-1和BACE-2的底物特異性似乎不同。盡管Αβ或β -淀粉樣肽是BACE-1的主要底物，但是BACE-2卻不會產(chǎn)生任何形式的A β (Vassar R，等(1.999)Science286,735-741)。
[0007]跨膜蛋白27(TMEM27或collectrin)在β -細(xì)胞增殖和胰島素分泌中起到重要的作用(Akpinar P，等(2005)Tmem27:Cell Metabolism.2 (6) 385-397)，已經(jīng)被鑒定為BACE-2的底物(W02010/063718)。Tmem27以二聚體的形式存在,胞外域以β細(xì)胞特異方式被裂解并自血漿中流出。全長Tmem27(并非切去末端的或可溶性的蛋白)的過度表達(dá)增加了 β細(xì)胞的增殖,這說明全長蛋白是該生物學(xué)功能所需要的。Tcfl(肝細(xì)胞核因子-1d,HNF-1 α )控制著TMEM27的轉(zhuǎn)錄。Tcfl定向缺失的小鼠能夠減少β細(xì)胞量，采用RNAi敲除Tmem27導(dǎo)致細(xì)胞增殖的減少。與其野生型同窩幼崽相比,在胰腺β細(xì)胞中提高Tmem27表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠顯示β細(xì)胞量增加。該數(shù)據(jù)表明,ΤΜΕΜ27在β細(xì)胞量的控制方面起到了作用，抑制能夠裂解ΤΜΕΜ27的BACE-2可以用于治療β細(xì)胞量的損失和功能,它們是導(dǎo)致糖尿病的根本原因。
[0008]總體看來，這些發(fā)現(xiàn)表明BACE-2的抑制可以是治療和預(yù)防與β細(xì)胞量減少和/或功能降低有關(guān)的糖尿病(例如Π型糖尿病)的有利的治療性策略。
發(fā)明領(lǐng)域
[0009]本發(fā)明涉及新的〃惡嗪衍生物及其可藥用鹽、其藥物組合物、其藥物組合和它們做為藥物的應(yīng)用、特別是用于通過抑制BACE-1治療神經(jīng)變性的應(yīng)用或通過抑制BACE-2治療糖尿病的應(yīng)用。
發(fā)明概要
[0010]本發(fā)明涉及具有BACE抑制活性的新的雜環(huán)衍生物、其制備、其醫(yī)藥應(yīng)用以及含包含它們的藥物。
[0011]更具體而言,在本發(fā)明的第一個(gè)方面提供了式(I)化合物或其可藥用鹽:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.式(I)化合物或其可藥用鹽:
2.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽,其中Rki表示#素、氰基、羥基、鹵素-Cm烷氧基、C,_3烷氧基或Cm3烷氧基-CV3烷氧基。
3.式(Ia)的依據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽:
4.依據(jù)權(quán)利要求1至3中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽,其中η表示.O。
5.依據(jù)權(quán)利要求1至4中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽,其中X表示OL
6.依據(jù)權(quán)利要求1至5中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R1表示任選地被I或2個(gè)獨(dú)立地選自Rw的取代基取代的苯基。
7.依據(jù)權(quán)利要求1至5中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R1表示選自呋喃-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和吡嗪-2-基的基團(tuán)G1,其中G1任選地被.1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自Rw的取代基所取代。
8.依據(jù)權(quán)利要求1至5中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R1表不選自苯并[d]異噻唑-3-基、吲唑-3-基、苯并[d]異喝唑-3-基、吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基、[I,7]萘啶-8-基和咪唑并[1, 2-a]吡嗪-8-基的基團(tuán)G2,其中G2任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自R11的取代基所取代。
9.依據(jù)權(quán)利要求1至8中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R2表示氫。
10.依據(jù)權(quán) 利要求1至9中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽,其中R3表不氧或氟。
11.依據(jù)權(quán)利要求1至10中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽,其中R4表示氫或氟。
12.依據(jù)權(quán)利要求1至11中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽,其中R5表示甲基、氟代甲基或二氟甲基。
13.依據(jù)權(quán)利要求1至12中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R6和R7均表示氫。
14.依據(jù)權(quán)利要求1至13中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽,其中R8和R9獨(dú)立地表示氫、甲基、氟代甲基、二氟甲基或三氟甲基。
15.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自: [3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1，4]噹嗪-3-基)-苯基]-(6-溴-苯并[d]異噻唑-3-基)-胺； [3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1，4]噹嗪-3-基)-苯基]-(6-溴-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)-胺； [3-(5-氨基-3-甲基-3,6- 二氫-2H_[1,4] p惡嗪_3_基)-苯基]-苯并[d]異p惡！唑-3-基-胺； .5-{2-氟-5-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基} -5-甲基-5，6- 二氫-2H-[I，4]喝'嗪-3-基胺； .5-[5-(4-溴-2-氯-芐基氨基)-2-氟-苯基]-5-氟甲基-5,6- 二氫-2H-[1,4]嗝嗪_3_基胺； .5-{5-[(4-溴-呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-氟-苯基}-5- 二氟甲基-5,6- 二氫-2H-[1,4]喝嗪-3-基胺； .3-((R) -5-氛基-3- 二氣甲基-3,6_ 二氣-2H- [1,4] P惡嚷-3-基)~4~ 氣-苯基]-(7-氣吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺； [3_((R)_5_ 氛基 _3_ 二氣甲基 _3,6_ 二 M1 _2H_[1,4]喝嚷 _3_ 基)_4_ 氣 _ 苯基]-(3-溴-[1,7]萘啶-8-基)-胺； . 8_[3_ ((R) _5_ 氨基 _3_ 二氟甲基-3,6- 二氫 _2H_[1,4]，惡'嗪 _3_ 基)_4_ 氟 _ 苯基氨基]-[1，7]萘啶-3-甲腈； [3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3,6- 二氫-2H-[1，4]喝曝-3-基)-4-氟-苯基]-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺； [3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫-2H-[1，4] 口惡曝-3-基)-4-氟-苯基][3-(2-氯-乙氧基)- [I，7]萘錠-8-基]-胺； [3- ((R) -5-氛基 _3— 二氣甲基-3,6— 二氧-2H- [1,4]卩惡嚷 _3_ 基)~4~ 氣-苯基]-(2-甲基-咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基)-胺； [3- ((R) -5-氛基-3- 二氣甲基-3,6- 二氧-2H-[1? 4]喝曝-3-基)~4~氣苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基-胺； [3- ((R) -5-氛基 _3_ 二氣甲基-3，6_ 二氧-2H_[1，4]喝1 曝-3-基)~4~ 氣-苯基]-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)-胺； (R)-5 二氣甲基-5-[2-氣-5-(3-甲氧基-Btt咹~2~基氛基)-苯基]-5,6_ 二氫-2H-[I，4]嘌’嗪?3-基胺； (R) -5- 二氟甲基-5- [2-氟-5-(嘧啶-2-基氨基)-苯基]-5，6- 二氫-2H- [I，4]喝嗪-3-基胺； (R)-5- 二氟甲基-5-[2-氟-5-(4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-5，6- 二氫-2H-[1，4]嚅嗪-3-基胺； (R)-5- 二氣甲基-5-[2-氣-5-(3-甲氧基-B比曝~2~基氛基)-苯基]-5，6_ 二氫-2H-[I，4]噴嗪?3-基胺； (R) _5_ 二氟甲基-5-[5-(3-乙氧基-P比咹-2-基氛基)-2-氣-苯基]-5,6- 二氫-2H-[1，4]脅嗪-3-基胺； (R) _5_ {5_ [3_ (2，2- 二氣-乙氧基)-B比唆-2-基氛基]~2~氣苯基} -5- 二氣甲基-5，.6-二氫-2H-[1,4]喝嗪-3-基胺； (R)-5- 二氟甲基-5-[2-氟-5-(5-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-5，6- 二氫-2H- [ I，4]喝1嗪-3-基胺； (R) —5-[5-(3- 二氟甲氧基-吡淀-2-基氨基)-2-氟-苯基]-5- 二氟甲基-5,6- 二氫-2H-[1，4] 口彩嗪-3-基胺； [3- ((3R, 6R) -5-氛基-3，6_ 二甲基-6- 二氣甲基-3，6- 二氧-2H_[1，4] 口惡，嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(7-氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺； [3- ((3R, 6R) -5-氛基-3,6- 二甲基-6- 二氣甲基-3,6- 二氧 _2Η_[1，4]喝嗪_3_基)-4-氟-苯基]-(7- 二氟甲基-B比淀并[3，2-d]丨密咹~4~基)-胺； (2R，SR) -5-[2-氣_5_ (3-甲氧基P比唳~2~基氛基)苯基]-2，5- 二甲基-2- 二氣甲基-5，6- 二氫-2H-[1,4]喝’嗪-3-基胺； (R)-5- 二氣甲基-5-[2-氣-5-(3-甲氧基-5-石肖基 B比唆~2~基氛基)苯基]_5，.6-二氫-2H-[1，4]噹嗪-3-基胺； N*2*- [3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3,6- 二氫-2H- [1,4]喝嗪-3-基)-4-氟-苯基]_3_甲氧基-吡卩定-2, 5- 二胺； [6-((3R,6R)-5-氨基-3,6- 二甲基-6- 二氟甲基-3,6- 二氫-2H-[1,4] p惡嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-(7-三氟甲基-吡啶并[3, 2-d]嘧啶-4-基)-胺； (2R, 5R) -5- [3-氟-6- (2-甲氧基-苯基氨基)-吡啶-1-基]-2，5- 二甲基-1-三氟甲基-5,6- 二氫-2H-[1,4]喝螓-3-基胺； 2-[6-((3R,6R)-5-氛基-3,6- 二甲基-6- 二氣甲基-3,6- 二氣-2H_[1,4] 口惡'嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基氨基]-煙腈； (2R, 5R) -5-[3-氟-6- (3-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-2, 5-二甲基-2-三氟甲基-5，6- 二氫-2H- [1,4]噴嗪-3-基胺； [3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]喝，嗪-3-基)-苯基]-(1-甲基-1I1-吲唑-3-基)-胺；及其可藥用鹽。
16.藥物組合物,其包含作為藥物活性成分的依據(jù)權(quán)利要求1至15中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體或稀釋劑。
17.用做藥物的依據(jù)權(quán)利要求1至15中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。
18.用于治療或預(yù)防阿爾茨海默病或輕度認(rèn)知障礙的依據(jù)權(quán)利要求1至15中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥 用鹽。
19.用于治療或預(yù)防胰島素抵抗、葡糖耐受不良、II型糖尿病、肥胖癥、高血壓或糖尿病并發(fā)癥的依據(jù)權(quán)利要求1至15中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。
20.組合,其包含用于同時(shí)或依次施用的治療有效量的依據(jù)權(quán)利要求1至15中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽和第二種藥物物質(zhì)。
【文檔編號】C07D413/12GK103987710SQ201280060971
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2012年10月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月13日
【發(fā)明者】K·胡爾特, S·雅基耶, R·馬紹爾, H·魯伊格爾, M·廷特爾諾特-布洛萊伊, S·J·費(fèi)恩施塔爾, M·沃格特勒 申請人:諾華股份有限公司