(1r,4r)-6’-氟-(N,N-二甲基)-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環(huán)己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環(huán)己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺與硫酸的固體形式，例如(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環(huán)己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽，特別是其結(jié)晶形式和/或非晶形式，還涉及包含這些固體形式的藥學(xué)組合物和藥物、這些固體形式的用途和得到它們的方法。
【專利說(shuō)明】(1r,4r)-6' -氟-(N, N-二甲基）-4-苯基-4'，9' -二 氫-3'Η-螺[環(huán)己烷-1,Γ-吡喃并[3,4, b]吲哚]-4-胺 與硫酸的固體形式 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及（lr, 4r)-6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氫-3' H-螺[環(huán) 己烷-1，Γ-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺與硫酸的固體形式，例如（lr，4r)-6'_氟-N，N-二 甲基-4-苯基-4'，9' -二氫-3' H-螺[環(huán)己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4b]吲哚]-4-胺硫酸 鹽或半硫酸鹽，特別是其結(jié)晶形式和/或非晶形式，還涉及包含這些固體形式的藥學(xué)組合 物和藥物、這些固體形式的用途和得到它們的方法。
[0002] 發(fā)明背景 藥學(xué)活性藥品以不同的固體形式存在。例如，藥品可以具有不同物理和化學(xué)性質(zhì)的不 同結(jié)晶形式存在。
[0003] 不同的物理性質(zhì)可導(dǎo)致不同結(jié)晶形式的相同藥品具有很大程度上不同的加工和 儲(chǔ)存性能。這些物理性質(zhì)包括例如熱力學(xué)穩(wěn)定性、結(jié)晶形態(tài)[晶型、形狀、結(jié)構(gòu)、粒徑、粒徑 分布、結(jié)晶度、顏色]、波紋性質(zhì)、流動(dòng)性、密度、堆積密度、粉密度、表觀密度、振實(shí)密度、可耗 性（depletability)、可清空性（emptyability)、硬度、變形性、可磨性、可壓性、致密性、脆 性、彈性、熱性質(zhì)[特別是熔點(diǎn)]、溶解性[特別是平衡溶解性、溶解性的pH依賴性]、分解 性[特別是分解速率、特性分解速率]、重組性、吸濕性、粘性、粘合性、靜電帶電傾向等。
[0004] 另外，不同的化學(xué)性質(zhì)可導(dǎo)致不同結(jié)晶形式的相同藥品具有很大程度上不同的性 能性質(zhì)。例如，具有低吸濕性的結(jié)晶形式（相對(duì)于其它結(jié)晶形式）可具有優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性 和較長(zhǎng)的儲(chǔ)存穩(wěn)定性（參考R. Hilfiker, Polymorphism, 2006 Wiley VCH, 235-242頁(yè)）。
[0005] 另外，一種化合物的不同立體異構(gòu)體可形成不同的結(jié)晶形式。在一些情況下，可利 用此差異使立體異構(gòu)體彼此分離。
[0006] 用于治療疼痛（例如急性、內(nèi)臟、神經(jīng)性、癌和慢性疼痛）的極受關(guān)注的一種特定 化合物是（lr，4r)-6'_氟-N，N-二甲基-4-苯基_4'，9'_二氫-3'H-螺[環(huán)己烷-1，1'-吡 喃并[3, 4b]吲哚]-4-胺，如以下式⑴中所描繪（以下也稱為（lr，4r)-l)
【權(quán)利要求】
1. (11'，41〇-6'-氟，，^二甲基-4-苯基-4'，9'-二氫-3'!1-螺[環(huán)己烷-1，1'-吡 喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺與硫酸的固體形式。
2. 權(quán)利要求1的固體形式，所述固體形式為（lr，4r)-6'-氟-N，N-二甲基-4-苯 基_4'，9'_二氫-3'H-螺[環(huán)己烷-1，Γ-吡喃并[3,4，b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或 (lr，4r)-6,-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氫-3' H-螺[環(huán)己烷-1，Γ -吡喃并 [3, 4, b]吲哚]-4-胺半硫酸鹽的固體形式。
3. 權(quán)利要求1或2的固體形式，所述固體形式為結(jié)晶形式或非晶形式。
4. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式，所述結(jié)晶形式具有 一個(gè)或多個(gè)選自 9·7±1·0(2Θ)、17·7±1·0(2Θ)、18·2±1·0(2Θ)和 25. 7± 1. 0 (2 Θ )的X-射線衍射峰（CuK α輻射）； 和 / 或個(gè)或多個(gè)在 916±5cm \ 1002±5cm \ 1028±5cm \ 1569±5cm \ 1583±5cm 工、 2980±5〇1^和/或在3076±5〇1^的拉曼帶。
5. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式，所述結(jié)晶形式為非溶劑化物或溶劑化物。
6. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式，所述結(jié)晶形式具有 A: 一 個(gè)或多個(gè)選自 7. 3±0· 2(2 θ )、9· 2±0· 2(2 θ )、18· 0±0· 2(2 Θ )、 18·5±0·2(2Θ)、21·3±0·2(2Θ)和 25·6±0·2(2Θ)的 X-射線衍射峰（CuKa 輻射）； 和 / 或一個(gè)或多個(gè)選自 916±2cm \ 1002±2cm \ 1028±2cm \ 1571 ±2cm \ Ιδδβ?Ζο?'Ζθδβ?ΖαιΓ1 和 3074±2〇1^ 的拉曼帶；或 Β: 一 個(gè)或多個(gè)選自 10. 2±0· 2(2 θ )、15· 8±0· 2(2 θ )、17· 5±0· 2(2 Θ )、 17. 7±0· 2(2 θ )、18· 4±0· 2(2 θ )、18· 6±0· 2(2 θ )、22· 8±0· 2(2 Θ )和 25. 9±0· 2(2 Θ ) 的X-射線衍射峰（CuK a輻射）； 和 / 或一個(gè)或多個(gè)選自 916±2〇11'1002±2〇11'1028±2〇11'1308±2〇11' ΙδθΤ?Ζο?'ΙδδΑ?Ζαιι'ΖΘΤδ?ΖαιΓ1 和 3078±2〇1^ 的拉曼帶；或 C: 一個(gè)或多個(gè)選自 和 1588±2〇1^ 的拉曼帶；或 D: -個(gè)或多個(gè)選自 giSiZcm'KKMiZcm'lSeTiZcm'lSSliZcnT1 和 2977±2〇1^ 的拉曼帶；或 E: 一 個(gè)或多個(gè)選自 10. 6±1· 0(2 θ )、15· 9±1· 0(2 θ )、17· 2±1· 0(2 Θ )、 19·5±1·0(2Θ)、20·3±1·0(2Θ)和 22. 1±1·0(2Θ)的 X-射線衍射峰（CuKa 輻射）；或 F: 一 個(gè)或多個(gè)選自 10. 2±1· 0(2 θ )、11· 6±1· 0(2 θ )、16· 0±1· 0(2 Θ )、 18·3±1·0(2Θ)、19·3±1·0(2Θ)和 24·5±1·0(2Θ)的 X-射線衍射峰（CuKa 輻射）；或 G: 一 個(gè)或多個(gè)選自 10. 3±1· 0(2 θ )、16· 0±1· 0(2 θ )、17· 9±1· 0(2 Θ )、 18·8±1·0(2Θ)、23·0±1·0(2Θ)和 26·2±1·0(2Θ)的 X-射線衍射峰（CuKa 輻射）；或 H: -個(gè)或多個(gè)選自 917±2〇11'1003±2〇11'1572±2〇1^ 和 1586±2〇1^ 的拉曼帶；或 I: 一個(gè)或多個(gè)選自 916 ±2〇11'1003 ±2〇11'1570 ±2〇1^ 和 1582 ±2〇1^ 的拉曼帶；或 J: 一個(gè)或多個(gè)選自 gieiZcm'lOOSiZcm'lSTZiZcnT1 和 1585±2〇1^ 的拉曼帶；或 K: 一個(gè)或多個(gè)選自 giSiZcm'KKMiZcm'lSeSiZcnT1 和 1583±2〇1^ 的拉曼帶。
7. 權(quán)利要求6的結(jié)晶形式，所述結(jié)晶形式 A:在DSC分析中顯示在237-247°C范圍具有峰溫度的多個(gè)吸熱事件和放熱事件；或者 B:在DSC分析中顯示在247-257°C范圍具有峰溫度的吸熱事件和在250-260°C范圍具 有峰溫度的放熱事件。
8. -種藥學(xué)組合物，所述藥學(xué)組合物包含權(quán)利要求1、2或3的至少一種固體形式或權(quán) 利要求4至7中任一項(xiàng)的至少一種結(jié)晶形式。
9. 權(quán)利要求8的藥學(xué)組合物，所述藥學(xué)組合物另外包含（lr，4r)-6' -氟-N，N-二甲 基-4-苯基-4'，9' -二氫-3' H-螺[環(huán)己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺（游離 堿）的固體形式。
10. -種得到權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的（lr，4r)-6' -氟-N，N-二甲基-4-苯 基-4'，9' -二氫-3' H-螺[環(huán)己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺與硫酸的固體形 式的方法，所述方法包括以下步驟： (a-Ι)從游離堿的溶液或懸浮液沉淀（lr，4r) -6' -氟-N，N-二甲基-4-苯 基-4'，9' -二氫-3' H-螺[環(huán)己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺的硫酸鹽或半硫 酸鹽；和 (b-Ι)分離固體；或 (a-2)使（lr, 4r) -6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氫-3' H-螺[環(huán)己 烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽溶于溶劑；和 (b-2)從所述溶液蒸出所述溶劑；或 (b-2'）從所述溶液沉淀（lr，4r)-6' -氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氫-3'H-螺 [環(huán)己烷-1，Γ-吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽；或 (a-3)使（lr, 4r) -6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氫-3' H-螺[環(huán)己 烷-1，Γ-吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽懸浮于溶劑，并攪拌所得懸浮液； 和 (b-3)分離固體；或 (a-4)使2-(5-氟-1H-吲哚-3-基）乙醇和4-(二甲基氨基）-4-苯基環(huán)己酮或其 受保護(hù)衍生物任選以酸加成鹽形式在作為反應(yīng)介質(zhì)的含碳酸中在硫酸存在下反應(yīng)，以生成 (lr，4r)-6,-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氫-3' H-螺[環(huán)己烷-1，Γ -吡喃并 [3, 4, b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽；和 (b-4)分離沉淀的固體； (c-4)任選進(jìn)打步驟（a-2)和（b-2)或（b-2'），或者進(jìn)打步驟（a -3)和（b-3)。
11. 權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的（lr，4r)-6' -氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氫-3' H-螺[環(huán)己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺與硫酸的結(jié)晶形式A，所述 結(jié)晶形式 A 具有在 7. 3±0· 2(2 θ )、9· 2±0· 2(2 θ )、18· 0±0· 2(2 θ )、18· 5±0· 2(2 Θ )、 21·3±0·2(2Θ)、25·6±0·2(2Θ)且任選在 14·6±0·2(2Θ)和30·0±0·2(2Θ)包括特征 峰的X-射線粉末衍射圖樣（CuK α輻射）。
12. 權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的（lr，4r)-6' -氟-Ν，Ν-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氫-3' H-螺[環(huán)己燒-1，1' -批喃并[3, 4, b] Π 引哚]-4-胺與硫酸的結(jié)晶形式B，所述結(jié) 晶形式 B 具有在 10. 2±0· 2(2 θ )、15· 8±0· 2(2 θ )、17· 5±0· 2(2 θ )、17· 7±0· 2(2 Θ )、 18·4±0·2(2Θ)、18·6±0·2(2Θ)、22·8±0·2(2Θ)、25·9±0·2(2Θ)且任選在 7. 7±0· 2 (2 Θ )和23. 1 ±0. 2 (2 Θ )包括特征峰的X-射線粉末衍射圖樣（CuK α輻射）。
13. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的（lr，4r)-6' -氟-Ν，Ν-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氫-3' Η-螺[環(huán)己燒-1，1' -批喃并[3, 4, b] Π 引哚]-4-胺與硫酸的結(jié)晶形式E，所述結(jié) 晶形式 E 具有在 10. 6±1· 0(2 θ )、15· 9±1· 0(2 θ )、17· 2±1· 0(2 θ )、19· 5±1· 0(2 Θ )、 20·3±1·0(2Θ)、22· 1±1·0(2Θ)且任選在 13·7±1·0(2Θ)和 19·8±1·0(2Θ)包括特征 峰的X-射線粉末衍射圖樣（CuK α輻射）。
14. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的（lr，4r)-6' -氟-Ν，Ν-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氫-3' H-螺[環(huán)己燒-1，1' -批喃并[3, 4, b] Π 引哚]-4-胺與硫酸的結(jié)晶形式F，所述結(jié) 晶形式 F 具有在 10. 2±1· 0(2 θ )、11· 6±1· 0(2 θ )、16· 0±1· 0(2 θ )、18· 3±1· 0(2 Θ )、 19. 3±1· 0(2 Θ )和 24. 5±1· 0(2 Θ )且任選在 12. 4±1· 0(2 Θ )和 19. 5±1· 0(2 Θ )包括特 征峰的X-射線粉末衍射圖樣（CuKa輻射）。
15. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的（lr，4r)-6' -氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氫-3' H-螺[環(huán)己燒-1，1' -批喃并[3, 4, b] Π 引哚]-4-胺與硫酸的結(jié)晶形式G，所述結(jié) 晶形式 G 具有在 10. 3±1· 0(2 θ )、16· 0±1· 0(2 θ )、17· 9±1· 0(2 θ )、18· 8±1· 0(2 Θ )、 23. 0±1· 0(2 Θ )和 26. 2±1· 0(2 Θ )且任選在 14. 6±1· 0(2 Θ )和 19. 0±1· 0(2 Θ )包括特 征峰的X-射線粉末衍射圖樣（CuK α輻射）。
16. -種包含權(quán)利要求11至15中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式的藥學(xué)組合物，所述藥學(xué)組合物 優(yōu)選包含約〇. 001%重量-約20%重量的結(jié)晶形式。
【文檔編號(hào)】C07D491/107GK104114560SQ201280060988
【公開(kāi)日】2014年10月22日 申請(qǐng)日期:2012年12月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月12日
【發(fā)明者】M.格魯斯, S.普呂斯, S.克盧格 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司