(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環(huán)己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環(huán)己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺鹽酸鹽的固體形式(特別是其結(jié)晶形式和/或非晶形式)、包含這些固體形式的藥學組合物和藥物、這些固體形式的用途和得到它們的方法。
【專利說明】(1r,4r)-6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氫-3'Η-螺[環(huán)己烷-1,Γ-吡喃并[3,4, b]吲哚]-4-胺 鹽酸鹽的固體形式 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及（lr, 4r)-6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氫-3' H-螺[環(huán) 己烷-1，Γ-吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺鹽酸鹽的固體形式（特別是其結(jié)晶形式和/或非 晶形式）、包含這些固體形式的藥學組合物和藥物、這些固體形式的用途以及得到它們的方 法。
[0002] 發(fā)明背景 藥學活性藥品以不同的固體形式存在。例如，藥品可以具有不同物理和化學性質(zhì)的不 同結(jié)晶形式存在。
[0003] 不同的物理性質(zhì)可導(dǎo)致不同結(jié)晶形式的相同藥品具有很大程度上不同的加工和 儲存性能。這些物理性質(zhì)包括例如熱力學穩(wěn)定性、結(jié)晶形態(tài)[晶型、形狀、結(jié)構(gòu)、粒徑、粒徑 分布、結(jié)晶度、顏色]、波紋性質(zhì)、流動性、密度、堆積密度、粉密度、表觀密度、振實密度、可耗 性（depletability)、可清空性（emptyability)、硬度、變形性、可磨性、可壓性、致密性、脆 性、彈性、熱性質(zhì)[特別是熔點]、溶解性[特別是平衡溶解性、溶解性的pH依賴性]、分解 性[特別是分解速率、特性分解速率]、重組性、吸濕性、粘性、粘合性、靜電帶電傾向等。
[0004] 另外，不同的化學性質(zhì)可導(dǎo)致不同結(jié)晶形式的相同藥品具有很大程度上不同的性 能性質(zhì)。例如，具有低吸濕性的結(jié)晶形式（相對于其它結(jié)晶形式）可具有優(yōu)良的化學穩(wěn)定性 和較長的儲存穩(wěn)定性（參考R. Hilfiker, Polymorphism, 2006 Wiley VCH, 235-242頁）。
[0005] 另外，一種化合物的不同立體異構(gòu)體可形成不同的結(jié)晶形式。在一些情況下，可利 用此差異使立體異構(gòu)體彼此分離。
[0006] 用于治療癌痛（和其它急性、內(nèi)臟、神經(jīng)性和慢性疼痛疾?。┑臉O受關(guān)注的一種特 定藥物是（lr，4r)-6'_氟-N，N-二甲基-4-苯基_4'，9'_二氫-3'H-螺[環(huán)己烷-1，Γ-吡 喃并[3, 4b]吲哚]-4-胺。以下將這種藥物描繪為式（I)的化合物。
【權(quán)利要求】
1. 一種（lr, 4r)-6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氫-3' Η-螺[環(huán)己 烷_1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺鹽酸鹽的固體形式。
2. 權(quán)利要求1的固體形式，其為結(jié)晶形式或非晶形式。
3. 權(quán)利要求2的結(jié)晶形式，其具有一個或多個選自14. 3±0. 5(2Θ)、17. 1±0. 5(2Θ)、 18. 9±0· 5 (2 Θ )和19. 6±0· 5 (2 Θ )的X-射線衍射峰（CuK α輻射）和/或至少兩個選自 918 ± 5cm \ 1299 ± 5cm \ 1569 ± 5cm 1 和 1583 ± 5cm 1 的拉曼峰。
4. 權(quán)利要求2或3的結(jié)晶形式，其為非溶劑化物或溶劑化物。
5. 前述權(quán)利要求2至4中任一項的結(jié)晶形式，其具有 A: - 個或多個選自 10·8±0·2(2Θ)、17·0±0·2(2Θ)、17·5±0·2(2Θ)、 18. 9 ±0. 2 (2 Θ )和25. 5 ±0. 2 (2 Θ )的X-射線衍射峰（CuK α輻射）和/或一個或多個選 自 和 3071±2〇1^ 的拉曼峰；或 Β: - 個或多個選自 10·6±0·2(2Θ)、17·2±0·2(2Θ)、18·6±0·2(2Θ)、 19. 3±0· 2(2 θ )、22· 2±0· 2(2 θ )、26· 7±0· 2(2 θ )、29· 3±0· 2(2 Θ )的 X-射線衍射峰 (CuKa 輻射）和/或一個或多個選自 183±2〇11'919±2〇11'1001±2〇11'1300±2〇11' Ιδθθ?Ζο?'Ιδδβ?Ζα?'ΖΘΘΖ?Ζαιι'βΟδΑ?ΖαιΓ1 和 3069±2〇1^ 的拉曼峰；或 C: 一 個或多個選自 9·1±0·2(2Θ)、11·2±0·2(2Θ)、18·2±0·2(2Θ)、 18. 8±0· 2(2 θ )、19· 1±0· 2(2 θ )、19· 3±0· 2(2 θ )、24· 0±0· 2(2 θ )、27· 5±0· 2(2 Θ ) 和28·2±0·2(2Θ)的X-射線衍射峰（CuKa輻射）和/或一個或多個選自Ιδδ?ΖοπΓ1、 177 ±2〇11'685±2〇11'918±2〇11'925 ±2?'1000 ±2?'1301 ±2?'1567 ±2?' 1584±2〇1^ 和 3072±2〇1^ 的拉曼峰； D: - 個或多個選自 16·3±0·2(2Θ)、18·3±0·2(2Θ)、18·9±0·2(2Θ)、 19. 6±0· 2(2 θ )、23· 7±0· 2(2 θ )、24· 3±0· 2(2 θ )、27· 6±0· 2(2 Θ )和 28. 9±0· 2(2 Θ ) 的X-射線衍射峰（CuKa輻射）和/或一個或多個選自leiiZcm'nZiZcm'lSOiZcnT1、 206 ± 2CHT1、252 ±2〇11'600±2〇11'686±2〇11'829±2〇11'919 ±2^11'1004 ±2^11' 1299 ±2(3111' 1308 ±2(^' 1374 ±2(^' 1443 ±2(3111' 1466 ±2(^'2875 ±2(3111' ΙδθΤ?Ζα?'ΙδΤβ?Ζα?'Ζθυ?Ζα?'ΖθδΤ?Ζα?'ΖθδΙ?ΖαιΓ1 和 3071±2〇1^ 的拉曼峰； E: - 個或多個選自 9·1±0·2(2Θ)、17·1±0·2(2Θ)、17·7±0·2(2Θ)、 19. 6±0· 2(2 θ )、21· 3±0· 2(2 θ )、22· 5±0· 2(2 θ )、23· 6±0· 2(2 θ )、24· 6±0· 2(2 Θ ) 和28.8±0. 2(2Θ)的X-射線衍射峰（CuKa輻射）和/或一個或多個選自leOiZcnT1、 176 ±2〇11'686±2〇11'836±2〇11'917 ±2?'1003 ±2?'1299 ±2?'1308 ±2?' Ιδθθ?Ζο?'ΙδδΖ?Ζαιι'Ζθθβ?ΖαιΓ1 和 3069±2〇11-1 的拉曼峰； F: - 個或多個選自 11·5±0·2(2Θ)、14·5±0·2(2Θ)、18·5±0·2(2Θ)、 19·3±0·2(2Θ)、27·3±0·2(2Θ)和 29. 1±0·2(2Θ)的 X-射線衍射峰（CuKa 輻射） 和/或一個或多個選自 160 ± 2cm \ 174 ± 2cm ^206^2011 ^917^2011 \ 1003 ± 2cm \ υθδ?Ζο?'ΙδΤβ?Ζα?'Ιδδδ?Ζα?'ΖθδΑ?Ζαιι'ΖΘΤΘ?ΖαιΓ1 和 3070±2〇1^ 的拉曼峰； G: - 個或多個選自 21·4±0·2(2Θ)、24·5±0·2(2Θ)、25·2±0·2(2Θ)、 26. 8±0· 2(2 θ )、30· 5±0· 2(2 θ )、31· 8±0· 2(2 Θ )和 33. 0±0· 2(2 Θ )的 X-射線衍射峰 (CuKa 輻射）和 /或一個或多個選自 274 ±2〇11'642±2〇11'1028±2〇11'3053±2〇1^和 3077±2〇1^的拉曼峰。
6. 權(quán)利要求5的結(jié)晶形式A，其在DSC分析中顯示具有在258-268°C范圍內(nèi)的起始溫度 或峰溫度的吸熱事件。
7. 權(quán)利要求5的結(jié)晶形式B，其在DSC分析中顯示具有在262-270°C范圍內(nèi)的起始溫度 或峰溫度的吸熱事件。
8. -種藥學組合物，其包含權(quán)利要求1或2的固體形式或權(quán)利要求3至7中任一項的 至少一種結(jié)晶形式。
9. 得到權(quán)利要求1至8中任一項的（11'，41〇-6'-氟4，^二甲基-4-苯基-4'，9'-二 氫-3'H-螺[環(huán)己烷-1，Γ-吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺鹽酸鹽的固體形式，優(yōu)選得到其 結(jié)晶形式的方法，所述方法包括以下步驟： (a-Ι)從游離堿的溶液或懸浮液沉淀（lr，4r)-6'_氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9'-二 氫-3' H-螺[環(huán)己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺的鹽酸鹽；和 b_l)分離所述固體；或 a-2)使（lr, 4r)-6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氫-3' H-螺[環(huán)己 烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺鹽酸鹽溶于溶劑；和 b_2)從所述溶液蒸出所述溶劑；或 b-2'）優(yōu)選通過加入沉淀劑從所述溶液沉淀（lr，4r)-6'-氟-N，N-二甲基-4-苯 基-4'，9' -二氫-3' H-螺[環(huán)己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺鹽酸鹽；或 (a-3)使（lr, 4r) -6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氫-3' H-螺[環(huán)己 烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺鹽酸鹽懸浮于溶劑，并攪拌所得懸浮液；和 (b-3)分離所述固體。
10. 權(quán)利要求2的（lr，4r)-6'_氟-N，N-二甲基-4-苯基_4'，9'_二氫-3'H-螺[環(huán) 己烷-1，Γ -吡喃并[3,4，b]吲哚]-4-胺鹽酸鹽的結(jié)晶形式，其具有在10.8±0. 2(2Θ)、 17. 0±0· 2(2 θ )、18· 9±0· 2(2 θ )、25· 5±0· 2(2 Θ )和任選 17. 5±0· 2(2 Θ )包括特征峰的 X-射線粉末衍射圖樣（CuK α輻射）。
11. 權(quán)利要求10的結(jié)晶形式，其中所述結(jié)晶形式具有通過DSC測定的峰溫度在約 258-268 °C的吸熱事件。
12. 權(quán)利要求2的（lr，4r)-6'_氟-N，N-二甲基-4-苯基_4'，9'_二氫-3'H-螺[環(huán) 己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺鹽酸鹽的結(jié)晶形式，其具有在10. 6±0. 2 (2 Θ )、 17. 2±0· 2(2 θ )、18· 6±0· 2(2 θ )、19· 3±0· 2(2 θ )、26· 7±0· 2(2 θ )、29· 3±0· 2(2 Θ )和 任選22. 2 ±0. 2 (2 Θ )包括特征峰的X-射線粉末衍射圖樣（CuK α輻射）。
13. 權(quán)利要求12的結(jié)晶形式，其中所述結(jié)晶形式具有通過DSC測定的峰溫度在約 262-270°C的吸熱事件。
14. 一種藥學組合物，其包含權(quán)利要求10至13中任一項的結(jié)晶形式。
15. 權(quán)利要求14的藥學組合物，其包含約0. 001%重量-約20%重量的結(jié)晶形式。
【文檔編號】C07D491/107GK104105699SQ201280060990
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2012年12月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月12日
【發(fā)明者】S.克盧格, M.格魯斯, A.西貝爾 申請人:格呂倫塔爾有限公司