本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說，本發(fā)明涉及一種治療慢性腎炎的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：慢性腎小球腎炎(慢性腎炎)是臨床常見的一種疑難病癥，由多種原因、多種病理類型組成，原發(fā)于腎小球的一組疾病，其病理改變系腎小球炎癥性損害，多有急性腎炎病史。臨床特點為病程長，可以有一段時間的無癥狀期，呈緩慢進(jìn)行性病程。慢性腎炎是一種常見病，多發(fā)病，病程長，治療難，據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報道，慢性腎功能衰竭患者在我國約占1/10000，而在引起終末期慢性腎衰的各種病因中，慢性腎炎占首位，約占64.1％。臨床上有浮腫、蛋白尿、血尿等主要癥狀，如不能得到及時有效的治療，多數(shù)病人都轉(zhuǎn)為慢性腎功能不全，預(yù)后不佳。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種治療慢性腎炎的藥物組合物。為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種治療慢性腎炎的藥物組合物，所述藥物組合物由有效藥物成分和其他藥學(xué)上常用的輔料組成。優(yōu)選地，有效藥物成分具有下式結(jié)構(gòu)：更優(yōu)選地，r1表示甲基，r2表示溴。更優(yōu)選地，該藥物組合物每日藥理上的有效量為0.1-40mg。更優(yōu)選地，該藥物組合物每日藥理上的有效量為1-10mg，每日可以分單一劑量或2-4次劑量給藥。更優(yōu)選地，該藥物組合物的劑型可以選自片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑、溶液和顆粒劑，且其中所述的固體劑型含有載體和腸溶衣。本發(fā)明還提供化合物在制備治療慢性腎炎的藥物中的用途，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)：優(yōu)選地，r1表示甲基，r2表示溴。更優(yōu)選地，該藥物組合物的劑型可以選自片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑、溶液和顆粒劑，且其中所述的固體劑型含有載體和腸溶衣。該藥物組合物可以顯著改善患者的腎組織病理并降低患者的24小時尿蛋白量。更具體的來說，本發(fā)明藥物能夠有效促進(jìn)了ak磷酸化表達(dá)和活性，從而促進(jìn)p-akt信號通路抗足細(xì)胞凋亡的作用，最終發(fā)揮慢性腎炎的治療作用。附圖說明圖1是各組大鼠腎臟病理圖片結(jié)果(he，×200)。圖2是各組大鼠腎組織p-akt蛋白表達(dá)差異。圖3是各組大鼠aktmrna2-δδct值。圖4是各組大鼠腎組織超微電子顯微鏡下圖像。a.空白組；b.模型組；c.本發(fā)明藥物低劑量組；d.本發(fā)明藥物中劑量組；e.本發(fā)明藥物高劑量組。具體實施方式下面通過實施例來詳細(xì)說明本發(fā)明藥物的治療效果。實驗例1本發(fā)明藥物的表征1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(d,j＝2.4hz,1h),7.7(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.64(d,j＝2.4hz,1h),7.23-7.16(m,2h),5.17(s,2h),2.92(t,j＝6.4hz,2h),2.65(dd,j＝13.2,6.0hz,2h),2.60(s,3h),2.16-2.10(m,2h)。實驗例2本發(fā)明藥物治療慢性腎炎的效果動物及分組選擇健康清潔級雄性sd大鼠，體質(zhì)量120-150g，室溫下適應(yīng)性普通飲食喂養(yǎng)1周，隨機(jī)數(shù)字表法將大鼠分為空白組、模型組、本發(fā)明藥物高、中、低劑量組，各10只。2次尿蛋白定性陰性(試紙條法)后造模。第16周末處死大鼠。造模參照文獻(xiàn)(張曉強,劉品莉,李孟芳,等.過敏性紫癲動物模型的研制思路.中華中醫(yī)藥雜志,2011,26(10):2319-2324.)：模型組及本發(fā)明藥物高、中、低劑量組運用bsa+sfb方法造就iga腎病模型(以蒸餾水配10％免疫原bsa，隔天灌胃4ml/kg，持續(xù)8周；以等滲0.9％氯化鈉溶液配制0.025％seb，于第6、8、10、12周尾靜脈注射0.2ml)，建模期間調(diào)室溫至30℃?？瞻捉M室溫下給予相應(yīng)等量蒸餾水灌胃，等量等滲0.9％氯化鈉溶液尾靜脈注射。至12周末造模完成。取組織后檢測各組大鼠的血尿、蛋白尿，觀察其在光鏡下腎小球系膜病理變化和電鏡下足細(xì)胞、系膜細(xì)胞形態(tài)、數(shù)量的改變以及腎小球足細(xì)胞特異性蛋白(nephrin、podocin)的表達(dá)分布，綜合評估是否建立有效的大鼠模型。藥物干預(yù)自第13周起本發(fā)明藥物高、中、低劑量組每次灌服實施例1藥物10mg/kg，每天分別灌胃3、2、1次，連續(xù)1周；空白組及模型組在第13周起給予相應(yīng)等量蒸餾水灌胃。腎病理變化用10％水合氯醛麻醉并處死所有實驗大鼠，取其腎，分離腎皮質(zhì)用4％甲醛固定，石蠟包埋，切片厚4-5μm，he染色，200倍光鏡下觀察腎組織病理改變。bca法測尿蛋白定量第16周末，用代謝籠收集各組大鼠的24h尿液，并記錄24h尿量，按照bca試劑盒說明書配制蛋白標(biāo)準(zhǔn)品、工作液，經(jīng)過上樣、孵育后，使用酶標(biāo)儀測定各組尿蛋白吸光度值(od值)，運用標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)稀釋倍數(shù)，計算出各組尿蛋白樣品的實際濃度。westernblot法檢測腎組織p-akt蛋白裂解腎組織，提取組織蛋白，bca試劑盒測標(biāo)曲和樣品濃度，100℃5min蛋白變性，聚丙烯凝膠電泳，85v，30min；110v，60min。半干轉(zhuǎn)膜，25v，40min。1×tbst洗膜3次，每次5min，5％脫脂奶粉封閉1h，洗膜后孵一抗，4℃過夜。次日洗膜后孵二抗，室溫2h，ecl法曝光。rt-pcr檢測腎組織aktmrna以gapdh為內(nèi)參，trizol提取腎皮質(zhì)總rna，紫外分光光度儀測rna濃度a260/a280、a260/a230，嚴(yán)格按照逆轉(zhuǎn)錄試劑盒說明配制逆轉(zhuǎn)錄試劑，將rna逆轉(zhuǎn)錄成cdna，取2μlcdna加入20μl的反應(yīng)體系中(反應(yīng)液按照反應(yīng)試劑盒說明配制)，7500全自動熒光定量pcr儀按照95℃30s；95℃5s；57℃34s；95℃15s；60℃1min；95℃5s，循環(huán)10次，并進(jìn)行實時定量pcr反應(yīng)，退火溫度為57℃。取各樣本ct值，計算2-δδct值，計算公式如下：-δδct＝(目的基因ct－內(nèi)參基因ct)實驗組－(目的基因ct－內(nèi)參基因ct)內(nèi)參組。透射電子顯微鏡下觀察腎組織超微結(jié)構(gòu)將各組大鼠腎組織塊置入4℃鋨酸固定液中固定1h，取出后修成1mm3大小，經(jīng)過脫水、包埋、切片、染色后，在電鏡下觀察。統(tǒng)計學(xué)方法采用spss19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布數(shù)據(jù)用表示；偏態(tài)分布用中位數(shù)(四分位間距)表示；資料正態(tài)分布且方差齊時采用單因素方差分析(one-wayanova)，資料不符合正態(tài)分布或等級資料采用秩和檢驗。以p<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。各組大鼠腎組織病理改變見圖1。光鏡下空白組腎小球系膜、基膜無增生，腎小球未見硬化。模型組可見腎小球系膜明顯增生，腎小管腫脹，伴見階段性腎小球硬化，腎小球血管坍陷，囊腔擴(kuò)大，血管周圍有炎性細(xì)胞浸潤。本發(fā)明藥物低、中、高劑量組腎小球系膜增厚，但較模型組好轉(zhuǎn)，有少量炎性細(xì)胞浸潤。各組大鼠24h蛋白尿定量從表中可以看出：與空白組相比，模型組大鼠24h尿蛋白量顯著升高(p<0.05)。與模型組相比，本發(fā)明藥物低、中、高劑量組24h尿蛋白量均顯著降低(p<0.05)。組別24h蛋白尿定量/g空白組0.976±0.215模型組2.277±0.471*低劑量組1.611±0.118#中劑量組1.290±0.200#高劑量組1.323±0.192#注：與空白組比較，*p<0.05；與模型組比較，#p<0.05。各組大鼠p-akt蛋白表達(dá)見下表和圖2。與空白組比較，模型組大鼠腎組織p-akt蛋白灰度值比率顯著降低(p<0.01)。與模型組比較，本發(fā)明藥物中、高劑量組大鼠腎組織p-akt蛋白灰度值比率均顯著高于模型組(p<0.05)。組別p-akt空白組1.001±0.000模型組0.536±0.171*低劑量組0.625±0.202中劑量組1.291±0.203#高劑量組0.784±0.113#注：與空白組比較，*p<0.05；與模型組比較，#p<0.05。各組大鼠腎組織aktmrna見圖3：各組腎組織aktmrna表達(dá)各不同，但兩兩之間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。透射電子顯微鏡下各組大鼠腎超微結(jié)構(gòu)在圖4中可以看出：空白組腎小球基底膜光滑均勻，未見增厚，足突清晰完整，未見融合，而模型組腎小球基底膜偶見增厚，但足突大部分融合，消失，或出現(xiàn)部分微絨毛，達(dá)到臨床上微小病變型腎病病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，證明造模成功。本發(fā)明藥物低、中、高劑量組大鼠腎小球基底膜基木光滑均勻，足突融合明顯減輕，有新生絨毛長出，有的甚至接近空白組。當(dāng)前第1頁12