本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種替米沙坦片，具體涉及一種溶出性能穩(wěn)定的替米沙坦片及其制備方法。

背景技術(shù)：

替米沙坦是一種口服非肽類血管緊張素ⅱ受體拮抗劑，其脂溶性強(qiáng)，半衰期長(zhǎng)，副作用較小，患者耐受性好，此外還可選擇性地激動(dòng)過(guò)氧化物酶增殖物激活受體(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorsγ,ppar-γ)，改善左心室肥厚、改善胰島素抵抗、改善糖脂代謝、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等，是國(guó)內(nèi)增長(zhǎng)速度很快的沙坦類藥物。替米沙坦片由德國(guó)勃林格殷格翰公司研制開(kāi)發(fā)，規(guī)格為40mg/片和80mg/片，于1999年首次在美國(guó)上市，2000-2002在英國(guó)上市，2002年在我國(guó)進(jìn)口上市。替米沙坦半衰期為18-24h，藥效作用時(shí)間可達(dá)35h，可有效控制24h血壓，符合1天1次的用藥標(biāo)準(zhǔn)。

目前，國(guó)內(nèi)替米沙坦生產(chǎn)企業(yè)較多，大部分為普通素片和膠囊。但替米沙坦難溶解于水，在做成片劑后，容易造成溶出度低、療效差等問(wèn)題。國(guó)內(nèi)企業(yè)目前主要通過(guò)將替米沙坦制成鈉鹽，提高溶解度，來(lái)解決替米沙坦片的溶出問(wèn)題。但是，替米沙坦鈉具有多晶型(替米沙坦片仿制藥與原研藥質(zhì)量差異研究，中南大學(xué)2013；替米沙坦鈉的無(wú)定形物和多晶型物，申請(qǐng)?zhí)?005800380599)。一般而言，藥物是以無(wú)定形物或結(jié)晶形式存在，晶型是影響藥物理化性質(zhì)(如溶解度、穩(wěn)定性等)和活性的重要因素。對(duì)于多晶型藥物，不同的結(jié)晶形式可具有不同的理化待性，通常不定型晶型較穩(wěn)定型晶型溶解度高，生物利用度更高。各制藥企業(yè)在生產(chǎn)替米沙坦片時(shí)可能使用不同晶型的原材料甚至是多晶型的混合物，這均可能導(dǎo)致溶出的差異。有研究顯示印度四家替米沙坦制藥企業(yè)雖然使用相同晶型的替米沙坦鈉，但卻顯示不同的表面特性和界面現(xiàn)象，這都將影響替米沙坦的溶解度、溶出和生物利用度。

楊緒躍等(不同廠家替米沙坦片在3種溶出介質(zhì)中的溶出曲線比較研究，藥品鑒定，2012年7月第2卷第13期)比較了不同廠家(江蘇亞邦愛(ài)普森藥業(yè)有限公司的藥品a、柏林格殷格翰的藥品b、天津某藥廠藥品c、江蘇某藥廠藥品d、江蘇某藥廠藥品e共5個(gè)廠家)替米沙坦片在3種溶出介質(zhì)中的溶出曲線，結(jié)果在水、ph7.5緩沖液和0.1mol/l鹽酸溶液中藥品a、藥品e與藥品b(原研藥)的溶出曲線基本一致，而藥品c、藥品d與藥品b的溶出曲線有明顯差異(f2＜50)，各廠家用于生產(chǎn)的原料、輔料及工藝的不同，對(duì)藥物溶出度有明顯影響。朱宏明等(10廠家替米沙坦片的體外溶出度考察，中國(guó)藥房2015年第26卷第4期)考察了10個(gè)廠家替米沙坦片的體外溶出度，結(jié)果在2種溶出介質(zhì)中，國(guó)內(nèi)10個(gè)廠家產(chǎn)品溶出參數(shù)與原研樣品比較均存在差異(p＜0.05)，與原研樣品比較溶出曲線的f2值均小于50，表明雖然國(guó)內(nèi)各廠家產(chǎn)品含量均合格，但與原研樣品比較，溶出行為不相似且不穩(wěn)定。

因此，可以說(shuō)溶出性能是限制國(guó)內(nèi)替米沙坦仿制藥質(zhì)量的最關(guān)鍵因素，必須加以重視。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種溶出性能穩(wěn)定的替米沙坦片及其制備方法。

本發(fā)明的上述目的是通過(guò)下面的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：

一種溶出性能穩(wěn)定的替米沙坦片，由下列重量份的組分制成：替米沙坦鈉，90-110份；山梨醇，320-360份；磷酸氫鈣和磷酸二氫鈣共80-90份，二者重量份之比為7-8:1；聚維酮，20-30份；硬脂酸鎂，10-14份；月桂醇硫酸鎂，3-5份；乳糖，2-4份。

優(yōu)選地，所述的替米沙坦片由下列重量份的組分制成：替米沙坦鈉，100份；山梨醇，340份；磷酸氫鈣和磷酸二氫鈣共85份，二者重量份之比為7.5:1；聚維酮，25份；硬脂酸鎂，12份；月桂醇硫酸鎂，4份；乳糖，3份。

優(yōu)選地，所述的替米沙坦片由下列重量份的組分制成：替米沙坦鈉，90份；山梨醇，320份；磷酸氫鈣和磷酸二氫鈣共80份，二者重量份之比為7:1；聚維酮，20份；硬脂酸鎂，10份；月桂醇硫酸鎂，3份；乳糖，2份。

優(yōu)選地，所述的替米沙坦片由下列重量份的組分制成：替米沙坦鈉，110份；山梨醇，360份；磷酸氫鈣和磷酸二氫鈣共90份，二者重量份之比為8:1；聚維酮，30份；硬脂酸鎂，14份；月桂醇硫酸鎂，5份；乳糖，4份。

上述替米沙坦片的制備方法，包括如下步驟：

步驟s1：先將替米沙坦鈉粉碎過(guò)200目篩，得替米沙坦鹽粉末；

步驟s2：將山梨醇、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、聚維酮和乳糖粉碎過(guò)100目篩，硬脂酸鎂和月桂醇硫酸鎂過(guò)40目篩，與替米沙坦鹽粉末混合均勻；

步驟s3：將混合后的粉末壓片即得替米沙坦片。

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)：

已知不同晶型的替米沙坦鈉溶解性能不同，所制成的替米沙坦片的溶出曲線差異顯著，但用本發(fā)明提供的處方和制備工藝所制成的替米沙坦片的溶出行為不受原料替米沙坦鈉晶型的影響，都與原研溶出曲線相似。該處方和工藝可以使生廠商不用考慮替米沙坦鈉晶型對(duì)溶出行為的影響，適用范圍廣，制得的替米沙坦片溶出性能穩(wěn)定。

附圖說(shuō)明

圖1為替米沙坦片1-5在0.1mol/l鹽酸溶液中溶出曲線與原研片的比較；

圖2為對(duì)比替米沙坦片1-5在0.1mol/l鹽酸溶液中溶出曲線與原研片的比較；

圖3為替米沙坦片1-5在ph7.5磷酸鹽緩沖液中溶出曲線與原研片的比較；

圖4為對(duì)比替米沙坦片1-5在ph7.5磷酸鹽緩沖液中溶出曲線與原研片的比較；

圖5為替米沙坦片1-5在水中溶出曲線與原研片的比較；

圖6為對(duì)比替米沙坦片1-5在水中溶出曲線與原研片的比較。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例具體介紹本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。本發(fā)明中不同晶型的替米沙坦鈉參照專利(申請(qǐng)?zhí)?005800380599)方法制備。

實(shí)施例1替米沙坦片的制備(原料為無(wú)定形替米沙坦鈉)

無(wú)定形替米沙坦鈉的制備：

在1l的圓底燒瓶中加入替米沙坦(20g)、乙醇(96％，200ml)和氫氧化鈉溶液(47％，2.2ml)。在室溫下將該混合物攪拌3.5小時(shí)，然后過(guò)濾得到溶液。將母液蒸發(fā)，得到無(wú)定形替米沙坦鈉(20.4g)。

替米沙坦片的處方：

替米沙坦鈉，100份；山梨醇，340份；磷酸氫鈣和磷酸二氫鈣共85份，二者重量份之比為7.5:1；聚維酮，25份；硬脂酸鎂，12份；月桂醇硫酸鎂，4份；乳糖，3份。

替米沙坦片的制備工藝：

步驟s1：先將替米沙坦鈉粉碎過(guò)200目篩，得替米沙坦鹽粉末；

步驟s2：將山梨醇、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、聚維酮和乳糖粉碎過(guò)100目篩，硬脂酸鎂和月桂醇硫酸鎂過(guò)40目篩，與替米沙坦鹽粉末混合均勻；

步驟s3：將混合后的粉末壓片即得替米沙坦片。

實(shí)施例2替米沙坦片的制備(原料為ⅰ型替米沙坦鈉)

ⅰ型替米沙坦鈉的制備：

通過(guò)加熱至回流，使替米沙坦鈉(ⅳ型，3g，制備方法見(jiàn)實(shí)施例5)溶解于無(wú)水乙醇(15ml)中。將己烷(75ml)經(jīng)25分鐘加入，將該混合物冷卻至室溫并攪拌7小時(shí)。產(chǎn)生沉淀，將沉淀通過(guò)真空過(guò)濾分離，并用己烷(10ml)洗滌，得到ⅰ型替米沙坦鈉(2.3g)。將該濕的樣品于50℃的真空箱中干燥過(guò)夜，得到ⅰ型替米沙坦鈉(1.3g)。

替米沙坦片的處方：

替米沙坦鈉，100份；山梨醇，340份；磷酸氫鈣和磷酸二氫鈣共85份，二者重量份之比為7.5:1；聚維酮，25份；硬脂酸鎂，12份；月桂醇硫酸鎂，4份；乳糖，3份。

替米沙坦片的制備工藝：

步驟s1：先將替米沙坦鈉粉碎過(guò)200目篩，得替米沙坦鹽粉末；

步驟s2：將山梨醇、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、聚維酮和乳糖粉碎過(guò)100目篩，硬脂酸鎂和月桂醇硫酸鎂過(guò)40目篩，與替米沙坦鹽粉末混合均勻；

步驟s3：將混合后的粉末壓片即得替米沙坦片。

實(shí)施例3替米沙坦片的制備(原料為ⅱ型替米沙坦鈉)

ⅱ型替米沙坦鈉的制備：通過(guò)加熱至回流，使替米沙坦鈉(無(wú)定形，4g)溶解于無(wú)水乙醇(10ml)中。將甲基叔丁基醚(50ml)經(jīng)1.33小時(shí)加入，將該混合物冷卻至室溫。產(chǎn)物通過(guò)真空過(guò)濾分離，并用甲基叔丁基醚(10ml)洗滌，于50℃的真空箱中干燥過(guò)夜，得到ⅱ型替米沙坦鈉(3.1g)。

替米沙坦片的處方：

替米沙坦鈉，100份；山梨醇，340份；磷酸氫鈣和磷酸二氫鈣共85份，二者重量份之比為7.5:1；聚維酮，25份；硬脂酸鎂，12份；月桂醇硫酸鎂，4份；乳糖，3份。

替米沙坦片的制備工藝：

步驟s1：先將替米沙坦鈉粉碎過(guò)200目篩，得替米沙坦鹽粉末；

步驟s2：將山梨醇、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、聚維酮和乳糖粉碎過(guò)100目篩，硬脂酸鎂和月桂醇硫酸鎂過(guò)40目篩，與替米沙坦鹽粉末混合均勻；

步驟s3：將混合后的粉末壓片即得替米沙坦片。

實(shí)施例4替米沙坦片的制備(原料為ⅲ型替米沙坦鈉)

ⅲ型替米沙坦鈉的制備：通過(guò)加熱至回流，使替米沙坦鈉(無(wú)定形，4g)溶解于甲醇(10ml)中。將甲基叔丁基醚(50ml)經(jīng)1.5小時(shí)加入，將該混合物冷卻至室溫。產(chǎn)物通過(guò)真空過(guò)濾分離，于50℃的真空箱中干燥過(guò)夜，得到ⅲ型替米沙坦鈉(1.9g)。

替米沙坦片的處方：

替米沙坦鈉，100份；山梨醇，340份；磷酸氫鈣和磷酸二氫鈣共85份，二者重量份之比為7.5:1；聚維酮，25份；硬脂酸鎂，12份；月桂醇硫酸鎂，4份；乳糖，3份。

替米沙坦片的制備工藝：

步驟s1：先將替米沙坦鈉粉碎過(guò)200目篩，得替米沙坦鹽粉末；

步驟s2：將山梨醇、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、聚維酮和乳糖粉碎過(guò)100目篩，硬脂酸鎂和月桂醇硫酸鎂過(guò)40目篩，與替米沙坦鹽粉末混合均勻；

步驟s3：將混合后的粉末壓片即得替米沙坦片。

實(shí)施例5替米沙坦片的制備(原料為ⅳ型替米沙坦鈉)

ⅳ型替米沙坦鈉的制備：在2l的圓底燒瓶中加入替米沙坦(80g)、無(wú)水乙醇(800ml)和氫氧化鈉溶液(8.83ml)。在室溫下將該溶液攪拌2小時(shí)，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)加熱至回流，將殘留物(88.68g)溶解于無(wú)水乙醇(200ml)中。將甲基叔丁基醚(1l)經(jīng)3.5小時(shí)加入，將該混合物冷卻至室溫并攪拌1小時(shí)。產(chǎn)物通過(guò)真空過(guò)濾分離，用甲基叔丁基醚洗滌，并于50℃的真空箱中干燥16.5小時(shí)，得到ⅳ型替米沙坦鈉(79.5g)。

替米沙坦片的處方：

替米沙坦鈉，100份；山梨醇，340份；磷酸氫鈣和磷酸二氫鈣共85份，二者重量份之比為7.5:1；聚維酮，25份；硬脂酸鎂，12份；月桂醇硫酸鎂，4份；乳糖，3份。

替米沙坦片的制備工藝：

步驟s1：先將替米沙坦鈉粉碎過(guò)200目篩，得替米沙坦鹽粉末；

步驟s2：將山梨醇、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、聚維酮和乳糖粉碎過(guò)100目篩，硬脂酸鎂和月桂醇硫酸鎂過(guò)40目篩，與替米沙坦鹽粉末混合均勻；

步驟s3：將混合后的粉末壓片即得替米沙坦片。

對(duì)比實(shí)施例1

無(wú)定形替米沙坦鈉的制備與實(shí)施例1相同，替米沙坦片的處方在實(shí)施例1的基礎(chǔ)上去掉月桂醇硫酸鎂和乳糖，替米沙坦片的制備工藝同實(shí)施例1。

對(duì)比實(shí)施例2

無(wú)定形替米沙坦鈉的制備與實(shí)施例2相同，替米沙坦片的處方在實(shí)施例2的基礎(chǔ)上去掉月桂醇硫酸鎂和乳糖，替米沙坦片的制備工藝同實(shí)施例2。

對(duì)比實(shí)施例3

無(wú)定形替米沙坦鈉的制備與實(shí)施例3相同，替米沙坦片的處方在實(shí)施例3的基礎(chǔ)上去掉月桂醇硫酸鎂和乳糖，替米沙坦片的制備工藝同實(shí)施例3。

對(duì)比實(shí)施例4

無(wú)定形替米沙坦鈉的制備與實(shí)施例4相同，替米沙坦片的處方在實(shí)施例4的基礎(chǔ)上去掉月桂醇硫酸鎂和乳糖，替米沙坦片的制備工藝同實(shí)施例4。

對(duì)比實(shí)施例5

無(wú)定形替米沙坦鈉的制備與實(shí)施例5相同，替米沙坦片的處方在實(shí)施例5的基礎(chǔ)上去掉月桂醇硫酸鎂和乳糖，替米沙坦片的制備工藝同實(shí)施例5。

效果實(shí)施例(溶出度測(cè)定)

分別按照實(shí)施例1-5、對(duì)比實(shí)施例1-5的方法制備替米沙坦片1-5(規(guī)格80mg)、對(duì)比替米沙坦片1-5(規(guī)格80mg)，并與原研片(規(guī)格：進(jìn)口，德國(guó)勃林格殷格翰公司，商品名micardis，規(guī)格80mg)比較在3種溶出介質(zhì)中的溶出曲線。

1、實(shí)驗(yàn)儀器

rc-806溶出試驗(yàn)儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)

uv-2450紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)(日本島津公司)

2、溶出介質(zhì)

0.1mol/lhcl溶液、磷酸鹽緩沖液(ph7.5)、水。

3、測(cè)定方法

取樣品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄xc第二法)。分別以0.1mol/lhcl溶液、磷酸鹽緩沖液(ph7.5)(取磷酸二氫鉀13.6g，加水800ml使溶解，用2mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至7.5，加水至1000ml，搖勻，即得)和水900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，分別在3、5、10、15、30、45min各取溶液10ml(每次取樣后補(bǔ)加同溫度的溶出介質(zhì)10ml)，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液1ml，置10ml量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2010年二部附錄ⅳa)，在296nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度；另取替米沙坦對(duì)照品，精密稱定，加溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每1毫升中約含10μg的溶液，同法測(cè)定，計(jì)算每片的溶出量。以時(shí)間(min)對(duì)6片溶出量(％)的平均值作曲線，即得各樣品的溶出曲線。

4、測(cè)定結(jié)果

4.1在0.1mol/l鹽酸溶液中溶出情況

替米沙坦片1-5在0.1mol/l鹽酸溶液中溶出曲線與原研片的比較見(jiàn)圖1，對(duì)比替米沙坦片1-5在0.1mol/l鹽酸溶液中溶出曲線與原研片的比較見(jiàn)圖2，替米沙坦片1-5、對(duì)比替米沙坦片1-5與原研片在0.1mol/l鹽酸溶液中溶出曲線的f2因子比較見(jiàn)表1。

表1各樣品與原研片在0.1mol/l鹽酸溶液中溶出曲線的f2因子比較

上述結(jié)果表明，替米沙坦片1-5與原研片在0.1mol/l鹽酸溶液中的溶出曲線基本一致，對(duì)比替米沙坦片1-5與原研片在0.1mol/l鹽酸溶液中的溶出曲線差異顯著，證明本發(fā)明提供的替米沙坦片處方和制備工藝所制成的替米沙坦片在0.1mol/l鹽酸溶液中的溶出行為不受原料替米沙坦鈉晶型的影響，都與原研溶出曲線相似。

4.2在磷酸鹽緩沖液(ph7.5)中溶出情況

替米沙坦片1-5在ph7.5磷酸鹽緩沖液中溶出曲線與原研片的比較見(jiàn)圖3，對(duì)比替米沙坦片1-5在ph7.5磷酸鹽緩沖液中溶出曲線與原研片的比較見(jiàn)圖4，替米沙坦片1-5、對(duì)比替米沙坦片1-5與原研片在ph7.5磷酸鹽緩沖液中溶出曲線的f2因子比較見(jiàn)表2。

表2各樣品與原研片在ph7.5磷酸鹽緩沖液中溶出曲線的f2因子比較

上述結(jié)果表明，替米沙坦片1-5與原研片在ph7.5磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線基本一致，對(duì)比替米沙坦片1-5與原研片在ph7.5磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線差異顯著，證明本發(fā)明提供的替米沙坦片處方和制備工藝所制成的替米沙坦片在ph7.5磷酸鹽緩沖液中的溶出行為不受原料替米沙坦鈉晶型的影響，都與原研溶出曲線相似。

4.3在水中溶出情況

替米沙坦片1-5在水中溶出曲線與原研片的比較見(jiàn)圖5，對(duì)比替米沙坦片1-5在水中溶出曲線與原研片的比較見(jiàn)圖6，替米沙坦片1-5、對(duì)比替米沙坦片1-5與原研片在水中溶出曲線的f2因子比較見(jiàn)表3。

表3各樣品與原研片在水中溶出曲線的f2因子比較

上述結(jié)果表明，替米沙坦片1-5與原研片在水中的溶出曲線基本一致，對(duì)比替米沙坦片1-5與原研片在水中的溶出曲線差異顯著，證明本發(fā)明提供的替米沙坦片處方和制備工藝所制成的替米沙坦片在水中的溶出行為不受原料替米沙坦鈉晶型的影響，都與原研溶出曲線相似。

已知不同晶型的替米沙坦鈉溶解性能不同，所制成的替米沙坦片的溶出曲線差異顯著，但用本發(fā)明提供的處方和制備工藝所制成的替米沙坦片的溶出行為不受原料替米沙坦鈉晶型的影響，都與原研溶出曲線相似，這可能與處方中添加的月桂醇硫酸鎂和乳糖有關(guān)。該處方和工藝可以使生廠商不用考慮替米沙坦鈉晶型對(duì)溶出行為的影響，適用范圍廣，制得的替米沙坦片溶出性能穩(wěn)定。

上述實(shí)施例的作用在于具體介紹本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道，不應(yīng)將本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于該具體實(shí)施例。