專利名稱：替米沙坦軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及替米沙坦軟膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
替米沙坦為一苯并咪唑類長效、高效、低毒的血管緊張素II受體抑制劑，屬非肽類，是一類新型降壓藥，可高選擇性地作用于血管緊張素AT1受體，對(duì)AT1受體的作用強(qiáng)度較之AT2強(qiáng)約20000倍，，同時(shí)藥物的脂溶性較高，因而具有較強(qiáng)的組織穿透力和作用特異性。它可選擇性地阻斷體內(nèi)合成的血管緊張素II對(duì)AT1的親和作用，拮抗由AT1激活后所產(chǎn)生的動(dòng)脈血管收縮、交感神經(jīng)興奮和壓力感受器敏感性增加、血壓上升等生理效應(yīng)，降低血壓，減弱心肌細(xì)胞收縮，并阻滯AT1作用于腎臟后產(chǎn)生的水潴留。替米沙坦還可逆轉(zhuǎn)由AT1介導(dǎo)的心肌和動(dòng)脈血管壁平滑肌增生和肥厚，延緩心肌肥大和腎臟間質(zhì)纖維化的進(jìn)程。降低心力衰竭的發(fā)病率和病死率。對(duì)血糖、血脂幾無影響。降壓療效可靠，耐受性好。目前正在進(jìn)行有關(guān)本品用于糖尿病性腎病治療的III期臨床研究。目前市售有替米沙坦片。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提高替米沙坦固體口服制劑溶出量，提高藥物療效，同時(shí)減少粉塵飛揚(yáng)以保護(hù)操作人員身體健康及環(huán)境，提出了替米沙坦軟膠囊。
本發(fā)明的另一目的是提供替米沙坦軟膠囊的制備方法。
本發(fā)明替米沙坦軟膠囊可以通過軟膠囊制劑的各種合適方法制備得到，其優(yōu)選制備方法如下將替米沙坦和稀釋劑、助溶劑、增溶劑、助懸劑、表面活性劑中的多個(gè)混合制得內(nèi)容物；取明膠、水、山梨醇和/或甘油按常規(guī)比例充分混勻得膠液，制得適宜厚度的膠帶；采用模壓法制備軟膠囊，軟膠囊經(jīng)冷風(fēng)固化、干燥，用適當(dāng)?shù)娜軇┣逑窜浤z囊、干燥，即得產(chǎn)品。
所述的替米沙坦軟膠囊，其特征在于含有替米沙坦和適合制成軟膠囊的藥物可接受的載體。
所述的替米沙坦軟膠囊，其特征在于其內(nèi)容物由替米沙坦和稀釋劑、助溶劑、增溶劑、助懸劑、表面活性劑中的多個(gè)混合制得。
所述的替米沙坦軟膠囊，其中所述的稀釋劑包含PEG400或PEG600液態(tài)的聚乙二醇、大豆油、紅花油、氫化棕櫚油、橄欖油、葡萄籽油、玉米油或椰子油，優(yōu)選PEG400或橄欖油；稀釋劑的加入量10％--90％。
所述的替米沙坦軟膠囊，其中所述的助溶劑包含C3-C8的低級(jí)脂肪醇或其混合物、羥丙基β-環(huán)糊精，優(yōu)選羥丙基β-環(huán)糊精；助溶劑的加入量為1％--20％。
所述的替米沙坦軟膠囊，其中所述的增溶劑包含葡甲胺、三乙醇胺、二乙醇胺、一乙醇胺、乙二胺、二乙胺或其混合物，優(yōu)選三乙醇胺；增溶劑的加入量為1％--20％。
所述的替米沙坦軟膠囊，其中所述的助懸劑PEG4000或PEG6000固態(tài)聚乙二醇、氣相二氧化硅、液體石蠟、蔗糖酯、羊毛脂、卵磷脂、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、C8-C22高級(jí)脂肪醇或其混合物，優(yōu)選氣相二氧化硅；助懸劑加入量為1％--30％。
所述的替米沙坦軟膠囊，其中所述的表面活性劑包含司盤80、司盤60、吐溫80、吐溫60、十二烷基硫酸鈉、中性液體酯，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉；表面活性劑的加入量為1％～20％。
所述的替米沙坦軟膠囊，其中所述的替米沙坦的含量為1％～50％。
所述替米沙坦軟膠囊的制備方法，將替米沙坦和稀釋劑、助溶劑、增溶劑、助懸劑、表面活性劑中的多個(gè)混合制得內(nèi)容物，以明膠、水、山梨醇和/或甘油為囊材，采用模壓法制備軟膠囊，軟膠囊經(jīng)冷風(fēng)固化、干燥，用適當(dāng)?shù)娜軇┫础⒔K干，即得。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明替米沙坦軟膠囊可以通過軟膠囊制劑的各種合適方法制備得到，優(yōu)選通過如下制備方法制得內(nèi)容物的制備取替米沙坦、稀釋劑(包含PEG400或PEG600液態(tài)的聚乙二醇、大豆油、紅花油、氫化棕櫚油、橄欖油、葡萄籽油、玉米油或椰子油)、助溶劑(包含羥丙基β-環(huán)糊精、C3-C8的低級(jí)脂肪醇或其混合物)、增溶劑(包含葡甲胺、三乙醇胺、二乙醇胺、一乙醇胺、乙二胺、二乙胺或其混合物)、助懸劑(包含PEG4000、PEG6000固態(tài)的聚乙二醇、氣相二氧化硅、液體石蠟、蔗糖酯、羊毛脂、卵磷脂、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、C8-C22高級(jí)脂肪醇或其混合物)、表面活性劑(包含司盤80、司盤60、吐溫80、吐溫60、十二烷基硫酸鈉、中性液體酯)中的多個(gè)混合制得內(nèi)容物，備用。
軟膠囊成型制備取明膠、水、山梨醇和/或甘油充分混勻得膠液，通過壓制機(jī)調(diào)節(jié)壓制為適宜厚度的膠帶備用；采用模壓法制備軟膠囊，經(jīng)冷風(fēng)固化、干燥，用適當(dāng)?shù)娜軇┣逑窜浤z囊、干燥，即得。
本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在如下方面1、藥物分散均勻，溶出較完全，溶出率穩(wěn)定；在人體內(nèi)吸收平穩(wěn)，提高了生物利用度，療效穩(wěn)定。
2、裝量精確較易控制，有效成分含量均勻，給藥劑量準(zhǔn)確，血藥濃度比較穩(wěn)定，療效穩(wěn)定，副作用較小。
3、由于軟膠囊的制劑特點(diǎn)(用軟膠囊殼密封、隔絕空氣、遮光包裝內(nèi)容物)決定其能夠有效保持藥物的穩(wěn)定，提高了藥物的安全性、有效性。
4、減少生產(chǎn)過程中粉塵的飛揚(yáng)，保護(hù)了操作者身體健康和環(huán)境。
列舉幾個(gè)實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明不意味僅僅局限于以下實(shí)施例。
以下實(shí)施例制備的軟膠囊，均是以明膠、水、山梨醇和/或甘油按常規(guī)比例為囊材。
通過影響因素試驗(yàn)分別考察軟膠囊的外觀性狀、崩解時(shí)限、含量等來進(jìn)一步說明本發(fā)明軟膠囊制備方法的可行性。
實(shí)施例1)PEG400280g替米沙坦 40g十二烷基硫酸鈉50g三乙醇胺 30g制粒1000粒采用以上配方制得的軟膠囊內(nèi)容物，采用模壓法制備軟膠囊，經(jīng)過藥學(xué)研究影響因素試驗(yàn)，考察結(jié)果如下

結(jié)論經(jīng)過高溫、高濕、強(qiáng)光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無變化、崩解時(shí)間和含量均穩(wěn)定，表明此制備方法可行。
實(shí)施例2)PEG600 300g替米沙坦 60g丙二醇 30g羥丙基β-環(huán)糊精 60g制粒1000粒采用以上配方制得的軟膠囊內(nèi)容物，采用模壓法制備軟膠囊，經(jīng)過藥學(xué)研究影響因素試驗(yàn)，考察結(jié)果如下

結(jié)論經(jīng)過高溫、高濕、強(qiáng)光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無變化、崩解時(shí)間和含量均穩(wěn)定，表明此制備方法可行。
實(shí)施例3)橄欖油310g替米沙坦 50g卵磷脂10g蜂蠟 30g制粒1000粒采用以上配方制得軟膠囊內(nèi)容物，采用模壓法制備軟膠囊，經(jīng)過藥學(xué)研究影響因素試驗(yàn)，考察結(jié)果如下

結(jié)論經(jīng)過高溫、高濕、強(qiáng)光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無變化、崩解時(shí)間和含量均穩(wěn)定，表明此制備方法可行。
實(shí)施例4)玉米油 310g替米沙坦50g單硬脂酸甘油酯 10g蜂蠟30g制粒1000粒采用以上配方制得軟膠囊內(nèi)容物，采用模壓法制備軟膠囊，經(jīng)過藥學(xué)研究影響因素試驗(yàn)，考察結(jié)果如下

結(jié)論經(jīng)過高溫、高濕、強(qiáng)光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無變化、崩解時(shí)間和含量均穩(wěn)定，表明此制備方法可行。
實(shí)施例5)大豆油315g替米沙坦 50g卵磷脂15g氣相二氧化硅 20g制粒1000粒采用以上配方制得軟膠囊內(nèi)容物，采用模壓法制備軟膠囊，經(jīng)過藥學(xué)研究影響因素試驗(yàn)，考察結(jié)果如下

結(jié)論經(jīng)過高溫、高濕、強(qiáng)光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無變化、崩解時(shí)間和含量均穩(wěn)定，表明此制備方法可行。
實(shí)施例6)按照本發(fā)明實(shí)施例方法制備5批(編號(hào)與實(shí)施例號(hào)對(duì)應(yīng))替米沙坦軟膠囊與現(xiàn)有制劑替米沙坦片劑以體外溶出特點(diǎn)進(jìn)行比較，參照國家標(biāo)準(zhǔn)選用0.05kg·L-1SDS的鹽酸溶液(0.1mol·L-1)作為溶出介質(zhì)，溶出方法采用槳法進(jìn)行操作，結(jié)果見下表及附圖


結(jié)論替米沙坦軟膠囊劑的溶出情況優(yōu)于片劑，溶出較完全，溶出率穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.一種替米沙坦軟膠囊，其特征在于含有替米沙坦和適合制成軟膠囊的藥物可接受的載體。
2.權(quán)利要求1所述的替米沙坦軟膠囊，其特征在于其內(nèi)容物由替米沙坦和稀釋劑、助溶劑、增溶劑、助懸劑、表面活性劑中的多個(gè)混合制得。
3.權(quán)利要求1-2所述的替米沙坦軟膠囊，其中所述的稀釋劑包含PEG400或PEG600液態(tài)的聚乙二醇、大豆油、紅花油、氫化棕櫚油、橄欖油、葡萄籽油、玉米油或椰子油；稀釋劑的加入量10％--90％。
4.權(quán)利要求1-2所述的替米沙坦軟膠囊，其中所述的助溶劑包含C3--C8的低級(jí)脂肪醇或其混合物、羥丙基β-環(huán)糊精；助溶劑的加入量為1％--20％。
5.權(quán)利要求1-2所述的替米沙坦軟膠囊，其中所述的增溶劑包含葡甲胺、三乙醇胺、二乙醇胺、一乙醇胺、乙二胺、二乙胺或其混合物；增溶劑的加入量為1％--20％。
6.權(quán)利要求1-2所述的替米沙坦軟膠囊，其中所述的助懸劑PEG4000或PEG6000固態(tài)聚乙二醇、氣相二氧化硅、液體石蠟、蔗糖酯、羊毛脂、卵磷脂、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、C8-C22高級(jí)脂肪醇或其混合物；助懸劑加入量為1％--30％。
7.權(quán)利要求1-2所述的替米沙坦軟膠囊，其中所述的表面活性劑包含司盤80、司盤60、吐溫80、吐溫60、十二烷基硫酸鈉、中性液體酯；表面活性劑的加入量為1％～20％。
8.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的替米沙坦軟膠囊，其中所述的替米沙坦的含量為1％～50％.
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述替米沙坦軟膠囊的制備方法，其特征在于將替米沙坦和稀釋劑、助溶劑、增溶劑、助懸劑、表面活性劑中的多個(gè)混合制得內(nèi)容物，以明膠、水、山梨醇和/或甘油為囊材，采用模壓法制備軟膠囊，軟膠囊經(jīng)冷風(fēng)固化、干燥，用適當(dāng)?shù)娜軇┫?、終干，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及替米沙坦軟膠囊及其制備方法，所述軟膠囊由替米沙坦和稀釋劑、助溶劑、增溶劑、助懸劑、表面活性劑中的多個(gè)混合制得內(nèi)容物，制備軟膠囊。軟膠囊提高了溶出量，提高了藥物療效。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1768743SQ20051011756
公開日2006年5月10日 申請(qǐng)日期2005年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月8日
發(fā)明者宛六一 申請(qǐng)人:宛六一, 溫光輝