專利名稱：一種含替米沙坦和阿利吉倫的聯(lián)合用藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含替米沙坦和阿利吉倫的聯(lián)合用藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
替米沙坦(telmisartan)為白色至淺黃色固體，是-
-種為治療高血壓及其它如
EP-A-502314中所公開的醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥而研制的血管緊張素II受體拮抗劑。它是非肽分子， 其化學(xué)名稱為4’ _[(1，4’ - 二甲基-2’ -丙基-[2，6’ -聯(lián)-IH-苯駢咪唑]-1’ -基)甲 基]-[1，1’ _聯(lián)苯]-2-羧酸，其分子式為=C33H3tlN4O2，其分子量為514. 63，且其結(jié)構(gòu)式為
CH3 ν.
COOH替米沙坦是以游離酸形態(tài)制備并供應(yīng)。其特征為，在胃腸道的生理PH值范圍介于 PH1-7之間內(nèi)的水性系統(tǒng)中非常差的溶解度。如W000/43370中所公開，結(jié)晶替米沙坦以兩 種具有不同熔點的多晶形態(tài)存在，在熱及潮濕的影響下，較低熔點的多晶型物B不可逆地 轉(zhuǎn)化為較高熔點的多晶型物A。替米沙坦是一種特異性血管緊張素II受體(AT1型)拮抗 劑，替米沙坦替代血管緊張素II受體與AT1受體亞型(已知的血管緊張素II作用位點)高 親和性結(jié)合。替米沙坦在AT1受體位點無任何部位激動劑效應(yīng)，替米沙坦選擇性與AT1受體 結(jié)合，該結(jié)合作用持久。替米沙坦對其他受體(包括AT2和其它特征更少的AT受體)無親 和力。替米沙坦不抑制人體血漿腎素，亦不阻斷離子通道。替米沙坦的半衰期為18 24 個小時，用藥后1 4小時即可起效，藥效作用時間可達(dá)35小時，谷峰比值(T/P)高，尤其 對控制清晨血壓效果突出。因此，替米沙坦可有效控制24小時血壓，符合一天一次的用藥 標(biāo)準(zhǔn)(40-80mg，qd)。市售替米沙坦片為20mg和40mg，一次40mg 80mg，一日一次，服用 時間不受飲食影響。阿利吉侖(Aliskiren)是一種有效的腎素抑制劑，由研究人員根據(jù)腎素的活性位 點，通過分子建模和乂-射線晶體學(xué)原理設(shè)計而成。其化學(xué)名稱為(25，45，55，7幻4-(2-氨 甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羥基-2，7-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙 氧基)苯基]-辛胺半富馬酸鹽.其分子式為=C3tlH53N3O6 ·0.5(:4Η404，其分子量為609.8(游 離堿為551.8)，且其結(jié)構(gòu)式為
)
CH3
腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)中腎素是入腎小動脈中的近腎小球細(xì)胞 分泌的一個酶，起到降低血漿量，減少腎灌注和增加交感中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動的作用，是血 壓的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一。腎素能將血管緊張素原轉(zhuǎn)化成無活性的血管緊張素I (Ang I) ,Ang I通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)轉(zhuǎn)化為有活性血管緊張素II (Ang II)，血管緊張素II誘使 腎上腺分泌醛固酮，導(dǎo)致鈉和液體滯留，從而使血壓升高。有效的腎素抑制劑能減少血漿腎 素活性(PRA)，阿利吉侖能抑制血管緊張素原轉(zhuǎn)化成Ang I，而這一步在AngII的形成過程 中是限速步驟，因此阿利吉侖是有效的高血壓治療藥物。阿利吉侖每天只需給藥一次，就可 以起到和AT1受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和長效鈣通道阻斷劑同樣的效果。 阿利吉侖口服生物利用度大約2. 5%。對9個20 34歲健康志愿者進(jìn)行調(diào)查，口 服阿利吉侖40 640mg/d，3 6h達(dá)到血藥峰值濃度，并且血藥濃度與給藥劑量成正比關(guān) 系。阿利吉侖的主要代謝路線是作為原形直接通過膽汁排泄(91%)，吸收的2.5%阿利吉 倉大部分直接從尿液排出，阿利吉侖也通過細(xì)胞色素P450 (CYP) 3A4酶代謝，但代謝的具體 過程未知。據(jù)報道，在體外試驗中發(fā)現(xiàn)，即使比臨床試驗最高濃度高50 100倍也并不抑 制P450同工酶。在健康志愿者和糖尿病高血壓患者試驗中，表明阿利吉侖半衰期t1/2平均 為24h。阿利吉侖口服5 8d后獲得穩(wěn)態(tài)血漿濃度，這一相對較長的半衰期使阿利吉侖適 合符合一天一次的用藥標(biāo)準(zhǔn)。市售阿利吉侖片為150和300mg，一次150mg 300mg，一日 一次。服用時間不受飲食影響。目前，在已經(jīng)公開的專利文獻(xiàn)和科技文獻(xiàn)中，沒有任何關(guān)于替米沙坦和阿利吉倫 的聯(lián)合使用的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種聯(lián)合用藥物。本發(fā)明的另一技術(shù)方案是提供了該 藥物的制備方法和用途。本發(fā)明提供了替米沙坦與阿利吉倫或其藥用鹽在制備治療高血壓的聯(lián)合用藥物 中的用途。其中，所述的高血壓指中、高度高血壓。其中，所述的替米沙坦與阿利吉倫的重量配比為替米沙坦10-200份、阿利吉倫50-800份。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的替米沙坦與阿利吉倫的重量配比為替米沙坦20-80份、阿利吉倫75-600份。本發(fā)明還提供了一種治療高血壓的聯(lián)合用藥物，它包含不同規(guī)格的單位制劑，用于同時、分別或依次給藥的替米沙坦與阿利吉倫或其藥用鹽，及藥學(xué)上可授受的載體制備 成的制劑。其中，所述的替米沙坦與阿利吉倫的重量配比為替米沙坦10-200份、阿利吉倫50-800份；所述的阿利吉倫藥用鹽是半富馬酸鹽。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的替米沙坦與阿利吉倫的重量配比為替米沙坦20-80份、阿利吉倫75-600份。其中，所述的制劑是片劑、顆粒劑、膠囊劑。其中，所述的片劑是三層片，其中，第一層含替米沙坦和一種或多種賦形劑組成的 替米沙坦層；第二層，含一種或多種賦形劑組成的隔離層；第三層，含阿利吉倫和一種或多 種賦形劑組成的阿利吉倫層。所述的替米沙坦層的賦型劑所占替米沙坦層的重量比為30-90 %，優(yōu)選為 40-80% ；其中所述阿利吉倫層的賦型劑所占阿利吉倫層的重量比為20-80%，優(yōu)選為 30-70% ο所述替米沙坦層的賦型劑包括稀釋劑、粘合劑、助流劑或潤滑劑或任意組合；該賦 型劑是PH調(diào)節(jié)劑，稀釋劑、填充劑、崩解劑，潤滑劑，粘合劑中的一種或一種以上；所述阿利 吉倫層的賦型劑包括稀釋劑、粘合劑、助流劑或潤滑劑或它們的任意組合；所述的隔離層 隔離層由一個或多個賦形劑組成，多個賦形劑可以直接混勻工藝而得，也可以通過制粒工 藝而得，賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、助流劑或潤滑劑或它們的任意組合。進(jìn)一步優(yōu)選地，替米沙坦層的賦型劑中所述的pH調(diào)節(jié)劑是氫氧化鈉、碳酸鈉，碳 酸氫鈉中的一種或多種，優(yōu)選氫氧化鈉；稀釋劑是葡甲胺，淀粉，預(yù)膠化淀粉，磷酸氫鈣，糊 精，微晶纖維素，乳糖，甘露醇，木糖醇，山梨醇中的一種或多種，優(yōu)選葡甲胺，山梨醇，甘露 醇和微晶纖維素；崩解劑是淀粉，羧甲基淀粉鈉，交聚維酮，羧甲基纖維素鈉中的一種或多 種，優(yōu)選交聚維酮；潤滑劑是滑石粉，硬脂酸，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，液體石蠟中的一種或多 種，優(yōu)選硬脂酸鎂；粘合劑是聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物， 淀粉，預(yù)膠化淀粉，糊精，羧甲基纖維素，乙醇-水混合液，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素， 海藻酸鈉中的一個或多種，優(yōu)選淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮。所述阿利吉倫層的賦型劑包括 稀釋劑、粘合劑、助流劑或潤滑劑或它們的任意組合。稀釋劑(填充劑)，崩解劑，潤滑劑， 粘合劑中的一個或多個。稀釋劑可以是淀粉，預(yù)膠化淀粉，磷酸氫鈣，糊精，微晶纖維素，乳 糖，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖醇中的一種或多種。崩解劑可以是淀粉，羧甲基淀粉鈉，交聚 維酮，羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，優(yōu)選交聚維酮。潤滑劑可以是滑石粉，硬脂酸，硬 脂酸鈣，硬脂酸鎂，液體石蠟中的一種或多種，優(yōu)選硬脂酸鎂。粘合劑可以是聚乙烯基吡咯 烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物，淀粉，預(yù)膠化淀粉，糊精，羧甲基纖維素，乙 醇-水混合液，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，海藻酸鈉中的一個或多種，優(yōu)選淀粉和聚 乙烯基吡咯烷酮；所述的隔離層用賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、助流劑或潤滑劑或它們的任 意組合；稀釋劑是微晶纖維素，磷酸氫鈣，乳糖，淀粉，羥丙甲纖維素(HPMC-E6)中的一種或 多種，優(yōu)選微晶纖維素、乳糖和羥丙甲纖維素(HPMC-E6)；粘合劑是聚乙烯基吡咯烷酮，聚 乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物，淀粉，預(yù)膠化淀粉，糊精，羧甲基纖維素，乙醇_水混 合液，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，海藻酸鈉中的一種或多種，優(yōu)選淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮。潤滑劑是滑石粉，硬脂酸，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，液體石蠟中的一種或多種，優(yōu)選硬 脂酸鎂。本發(fā)明還提供了一種制備所述的聯(lián)合用藥物的方法，所述的三層片的制備方法包 括如下步驟a、替米沙坦層將替米沙坦和賦形劑采用等量遞加的方法混合；用粘合劑溶液對 步驟1中的混合物進(jìn)行制粒；干燥并篩分顆粒；將所得干顆粒與其他賦形劑混合，記為顆粒 1備用；b、阿利吉倫層將阿利吉倫和任選的其它賦形劑采用等量遞加的方法混合；用粘 合劑溶液對步驟1中的混合物進(jìn)行制粒；干燥并篩分顆粒；將所得干顆粒與其他賦形劑混 合，記為顆粒2備用；C、隔離層隔離層可選用單一賦型劑，或兩種或兩種以上的賦型劑通過直接混勻 或制粒的方法而得；d、將上述的替米沙坦層、隔離層、阿利吉倫層所制得的顆粒，壓制成三層片。本發(fā)明的組合物采用由一種或多種賦型劑組成的隔離層將替米沙坦與阿利吉倫 隔離開，使之不相互接觸，從而避免了替米沙坦與阿利吉倫的相互作用，保持了該組合制劑 長期儲存的穩(wěn)定性。本發(fā)明的組合物制劑為每日一次，療效持續(xù)達(dá)24小時，對單用替米沙坦或單用 阿利吉倫不能有效控制血壓患者具有很好的降壓作用。本發(fā)明的替米沙坦-阿利吉倫 組合物，更具體為替米沙坦與的阿利吉倫藥物組合物，其中替米沙坦為10mg-200mg，優(yōu)選 20mg-80mg,阿利吉倫50_800mg，優(yōu)選75_600mg，日服一次。由于這兩種成份在降血壓時各 有特點，具有較強(qiáng)的互補(bǔ)性，組合成復(fù)方制劑后，既可以使各組分在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用，最 大限度地發(fā)揮藥效，從而最大限度的增加療效，而且更加穩(wěn)定地控制血壓，兩藥聯(lián)合后療效 是 1+1 > 2。本發(fā)明藥物組合物用于治療中、高度高血壓病人以及血管緊張素II受體拮抗劑 或腎素抑制劑進(jìn)行治療后血壓不能得到充分控制的高血壓病人。在制備該組合物的制劑 時，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，目前所有公開的文獻(xiàn)和上市的替米沙坦單方制劑中，為了提高替米沙坦的 生物利用度，是先將替米沙坦制備成鈉鹽，再與其他輔料制備成制劑。而阿利吉倫的藥用鹽 是半富馬酸鹽，為弱酸性鹽，替米沙坦制備成鈉鹽后為弱堿性鹽，在制備復(fù)方制劑過程中如 果不把它們相互隔離，兩種藥物混合在一起將產(chǎn)生相互作用，阿利吉倫和替米沙坦接觸時 存在相互作用，有關(guān)物質(zhì)增加，從而影響兩個主藥的穩(wěn)定性；同時使用時，若制備成三層片， 可保證制劑穩(wěn)定，有利于長期存放，且通過臨床試驗證明，本發(fā)明藥物具有明顯的協(xié)同增效 作用，為臨床治療高血壓提供了一種新的選擇。
具體實施例方式下述實施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。實施例1本發(fā)明藥物的制備處方組成
成分mg/片替米沙坦層替米沙坦40氫氧化鈉3.5葡甲胺12山梨醇50微晶纖維素50交聚維酮55%淀粉漿適量交聚維酮5硬脂酸鎂4隔離層微晶纖維素2505%淀粉漿適量硬脂酸鎂3阿利吉倫層阿利吉倫半富馬酸鹽300 (以阿利吉倫計)微晶纖維素150乳糖80交聚維酮155%淀粉漿適量交聚維酮15硬脂酸鎂6操作1、先將處方量的替米沙坦用處方量的氫氧化鈉乙醇溶液溶解，然后噴霧干燥，將 干燥粉過80目篩。將過篩粉、葡甲胺、甘露醇、微晶纖維素和內(nèi)加交聚維酮采用等量遞加的 方法混勻。用適量5%淀粉漿濕法制粒，50°C烘干，用20目篩整粒，加入交聚維酮和硬脂酸 鎂混勻，即得替米沙坦層顆粒。2、將處方量的阿利吉倫與處方量的微晶纖維素、乳糖和內(nèi)加交聚維酮采用等量遞 加的方法混勻，用適量5%淀粉漿濕法制粒；50°C烘干，用20目篩整粒，加入交聚維酮和硬 脂酸鎂鎂混勻，即得阿利吉倫層顆粒。3、將處方量的微晶纖維素用適量5%淀粉漿濕法制粒，50°C烘干。用20目篩整粒， 加入硬脂酸鎂鎂混勻，即得隔離層顆粒。4、將替米沙坦顆粒、隔離層顆粒和阿利吉倫層顆粒壓制成三層片。檢驗、包裝，得 成品。實施例2本發(fā)明藥物的制備處方組成
操作1、先將處方量的替米沙坦用處方量的氫氧化鈉乙醇溶液溶解，然后噴霧干燥，將 干燥粉過80目篩，將過篩粉、葡甲胺、甘露醇、微晶纖維素和內(nèi)加交聚維酮采用等量遞加的 方法混勻，用適量5%淀粉漿濕法制粒，50°C烘干。用20目篩整粒，加入交聚維酮和硬脂酸 鎂混勻，即得替米沙坦層顆粒。2、將處方量的阿利吉倫與處方量的微晶纖維素、乳糖和內(nèi)加交聚維酮采用等量遞 加的方法混勻，用適量5%淀粉漿濕法制粒，50°C烘干，用20目篩整粒，加入交聚維酮和硬 脂酸鎂鎂混勻，即得阿利吉倫層顆粒。3、將將處方量的乳糖用適量5% PVP-K30濕法制粒，50°C烘干，用20目篩整粒，加 入硬脂酸鎂鎂混勻，即得隔離層顆粒。4、將替米沙坦顆粒、隔離層顆粒和阿利吉倫層顆粒壓制成三層片，檢驗、包裝，得 成品。實施例3本發(fā)明藥物的制備處方組成
成分mg/片替米沙坦層替米沙坦80氫氧化鈉6.8葡甲胺20山梨醇120微晶纖維素80交聚維酮85%淀粉漿適量交聚維酮8硬脂酸鎂5隔離層HPMC-E6250水適量硬脂酸鎂3阿利吉倫層阿利吉倫半富馬酸鹽150 (以阿利吉倫計)微晶纖維素100乳糖50交聚維酮105%淀粉漿適量交聚維酮10硬脂酸鎂5操作1、先將處方量的替米沙坦用處方量的氫氧化鈉乙醇溶液溶解，然后噴霧干燥，將 干燥粉過80目篩，將過篩粉、葡甲胺、甘露醇、微晶纖維素和內(nèi)加交聚維酮采用等量遞加的 方法混勻，用適量5%淀粉漿濕法制粒，50°C烘干。用20目篩整粒，加入交聚維酮和硬脂酸 鎂混勻，即得替米沙坦層顆粒。2、將處方量的阿利吉倫與處方量的微晶纖維素、乳糖和內(nèi)加交聚維酮采用等量遞 加的方法混勻，用適量5%淀粉漿濕法制粒，50°C烘干，用20目篩整粒，加入交聚維酮和硬 脂酸鎂鎂混勻，即得阿利吉倫層顆粒。3、將處方量的HPMC-E6用適量水濕法制粒，50°C烘干，用20目篩整粒，加入硬脂酸
鎂鎂混勻，即得隔離層顆粒。4、將替米沙坦顆粒、隔離層顆粒和阿利吉倫層顆粒壓制成三層片，檢驗、包裝，得 成品。實施例4本發(fā)明藥物的制備處方組成
操作1、先將處方量的替米沙坦用處方量的氫氧化鈉乙醇溶液溶解，然后噴霧干燥，將 干燥粉過80目篩。將過篩粉、葡甲胺、甘露醇、微晶纖維素和內(nèi)加交聚維酮采用等量遞加的 方法混勻，用適量5%淀粉漿濕法制粒，50°C烘干，用20目篩整粒，加入交聚維酮和硬脂酸 鎂混勻，即得替米沙坦層顆粒。2、將處方量的阿利吉倫與處方量的微晶纖維素、乳糖和內(nèi)加交聚維酮采用等量遞 加的方法混勻，用適量5%淀粉漿濕法制粒，50°C烘干，用20目篩整粒，加入交聚維酮和硬 脂酸鎂鎂混勻，即得阿利吉倫層顆粒。3、將處方量的微晶纖維素用適量5%淀粉漿濕法制粒，50°C烘干，用20目篩整粒， 加入硬脂酸鎂混勻，即得隔離層顆粒。4、將替米沙坦顆粒、隔離層顆粒和阿利吉倫層顆粒壓制成三層片，檢驗、包裝，得 成品。實施例5本發(fā)明藥物穩(wěn)定性試驗將替米沙坦與阿利吉倫制成的三層片(規(guī)格替米沙坦/阿利吉倫40/300mg)， 并參照中國藥典2005年版二部中片劑穩(wěn)定性試驗方法對本發(fā)明的復(fù)方阿利吉倫/替米沙 坦片進(jìn)行影響因素試驗，重點是在40°C和60°C條件下進(jìn)行影響因素試驗，分別考察對比例 1、對比例2、對比例3和實施例1所得片劑中阿利吉倫和替米沙坦有關(guān)物質(zhì)變化情況。對比例1處方組成
成分mg/片阿利吉倫半富馬酸鹽300 (以阿利吉倫計)微晶纖維素150乳糖80交聚維酮155%淀粉漿適量交聚維酮15硬脂酸鎂6操作1、將處方量的阿利吉倫與處方量的微晶纖維素、乳糖和內(nèi)加的交聚維酮采用等量 遞加的方法混勻，用適量5%淀粉漿濕法制粒，50°C烘干，用20目篩整粒，加入交聚維酮和 硬脂酸鎂鎂混勻，即得顆粒。2、將顆粒壓制成片即得，檢驗、包裝，得成品。對比例2處方組成
成分mg/片替米沙坦40氫氧化鈉3. 5葡甲胺12山梨醇50微晶纖維素50交聚維酮55%淀粉漿適量交聚維酮5硬脂酸鎂4
操作1、先將處方量的替米沙坦用處方量的氫氧化鈉乙醇溶液溶解，然后噴霧干燥，將 干燥粉過80目篩；將過篩粉、葡甲胺、甘露醇、微晶纖維素和內(nèi)加交聚維酮采用等量遞加的 方法混勻；用適量5%淀粉漿濕法制粒，50°C烘干。用20目篩整粒；加入交聚維酮和硬脂酸 鎂混勻，即得替米沙坦層顆粒。2、將顆粒壓制成片即得。檢驗、包裝，得成品。對比例3處方組成 操作1、先將處方量的替米沙坦用處方量的氫氧化鈉乙醇溶液溶解，然后噴霧干燥，將 干燥粉過80目篩；將過篩粉、葡甲胺、甘露醇、微晶纖維素和內(nèi)加交聚維酮采用等量遞加的 方法混勻；用適量5%淀粉漿濕法制粒，50°C烘干，用20目篩整粒；加入交聚維酮和硬脂酸 鎂混勻，即得替米沙坦層顆粒。2、將處方量的阿利吉倫與處方量的微晶纖維素、乳糖和內(nèi)加交聚維酮采用等量遞 加的方法混勻，用適量5%淀粉漿濕法制粒，50°C烘干，用20目篩整粒，加入交聚維酮和硬 脂酸鎂鎂混勻，即得阿利吉倫層顆粒。3、將替米沙坦顆粒、阿利吉倫層顆粒壓制成雙層片，檢驗、包裝，得成品。結(jié)果見表1和表2。表1影響因素試驗中阿利吉倫有關(guān)物質(zhì)(％ )檢測結(jié)果
條 件0天4O0C6C)°C5天10天5天10天對比例10.790.810.840.800.92對比例30.710.891.273.836.28實施例10.750.770.790.780.89 表2影響因素試驗替米沙坦有關(guān)物質(zhì)(％ )檢測結(jié)果
條 件0天4O0C61rc5天10天5天10天對比例20.510.580.570.590.62對比例30.560.610.783.115.12實施例10.520.580.520.610.67由表1可以看出，對比例1中阿利吉倫，在40°C條件下穩(wěn)定性較好。在60°C條件 下，有關(guān)物質(zhì)無明顯變化。對比例3中阿利吉倫，在40°C條件下10天，有關(guān)物質(zhì)稍有增加。 對比例3中阿利吉倫，在60°C條件下5天，有關(guān)物質(zhì)明顯增加，在60°C條件下10天，有關(guān)物 質(zhì)大幅度增加，穩(wěn)定性較差。而實施例1中，因為將兩個主藥隔離，阿利吉倫在40°C和60°C 條件下穩(wěn)定性均較好。由表2可以看出，對比例2中替米沙坦，在40°C條件穩(wěn)定性較好，在60°C條件下， 有關(guān)物質(zhì)無明顯變化。對比例3中替米沙坦，在40°C條件下10天，有關(guān)物質(zhì)稍有增加。對 比例3中阿利吉倫，在60°C條件下5天，有關(guān)物質(zhì)明顯增加，在60°C條件下10天，有關(guān)物質(zhì) 大幅度增加，穩(wěn)定性較差。而實施例1中，因為將兩個主藥隔離，替米沙坦在40°C和60°C條 件下穩(wěn)定性均較好。以上數(shù)據(jù)比較充分說明，替米沙坦與阿利吉倫之間存在相互作用，促使替米沙坦 與阿利吉倫降解加快、有關(guān)物質(zhì)增加。由表1和表2可以看出，對比未加隔離層的40°C和60°C影響因素試驗阿利吉倫和 替米沙坦有關(guān)物質(zhì)檢測結(jié)果，使用隔離層對阿利吉倫和替米沙坦的穩(wěn)定性有顯著提高。在 替米沙坦層與阿利吉倫層之間加入一隔離層，可有效阻止兩藥的相互作用，提高了阿利吉 倫和替米沙坦的穩(wěn)定性。以下通過臨床試驗進(jìn)一步證明本發(fā)明的有益效果。試驗例1本發(fā)明藥物臨床試驗為期8周的隨機(jī)、雙盲臨床研究試驗，在中到重度高血壓患者中進(jìn)行，以檢測與單 用藥物和聯(lián)合用藥比較治療是否更有效。研究120例基線收縮壓在120到185mmHg之間(平均為162mmHg)、基線舒張壓在 60 120mmHg之間(平均為112mmHg)的患者隨機(jī)分為4個治療組。與二個單用藥物治療 組相比，聯(lián)合治療(替米沙坦40mg和與阿利吉倫150mg)組坐位收縮壓和舒張壓有統(tǒng)計意 義的顯著降低.表3坐位收縮壓和舒張壓(mmHg)的變化聯(lián)合治療和單一成分治療
治療組舒張壓收縮壓替米沙坦/阿利吉倫(40/150mg)-19. 5-11. 4替米沙坦/阿利吉倫(80/150mg)-20. 7-11. 8替米沙坦200mg-10. 6-7. 2阿利吉倫 300mg-15.4-9. 7替米沙坦/阿利吉倫聯(lián)用的主要降壓作用治療開始后兩周獲得。與單一藥物治療 相比，在每一次檢測中(第2、4、6和8周)接受替米沙坦/阿利吉倫聯(lián)合治療的患者坐位 收縮壓和舒張壓顯著降低。尤其是替米沙坦/阿利吉倫(40/150mg)組，在總用量低于單一 藥物的用量下，效果明顯優(yōu)于單一藥物。上述臨床試驗證明，本發(fā)明藥物具有明顯的協(xié)同增效作用，將藥物制備成三層片， 既可保證制劑穩(wěn)定，有利于長期存放，又能發(fā)揮藥物協(xié)同增效的作用，為臨床提供了一種新 的用藥選擇。
權(quán)利要求
替米沙坦與阿利吉倫或其藥用鹽在制備治療高血壓的聯(lián)合用藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述的高血壓指中、高度高血壓。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于所述的替米沙坦與阿利吉倫的重量 配比為替米沙坦10-200份、阿利吉倫50-800份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于所述的替米沙坦與阿利吉倫的重量配比為替米沙坦20-80份、阿利吉倫75-600份。
5.一種治療高血壓的聯(lián)合用藥物，其特征在于它包含不同規(guī)格的單位制劑，用于同 時、分別或依次給藥的替米沙坦與阿利吉倫或其藥用鹽，及藥學(xué)上可授受的載體制備成的 制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的聯(lián)合用藥物，其特征在于所述的替米沙坦與阿利吉倫的重 量配比為替米沙坦10-200份、阿利吉倫50-800份；所述的阿利吉倫藥用鹽是半富馬酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的聯(lián)合用藥物，其特征在于所述的替米沙坦與阿利吉倫的重 量配比為替米沙坦20-80份、阿利吉倫75-600份。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的聯(lián)合用藥物，其特征在于所述的替米沙坦與阿利吉倫的重 量配比為替米沙坦40份、阿利吉倫150份；或，替米沙坦40份、阿利吉倫300份；或，替米沙坦 80份、阿利吉倫150份；或，替米沙坦80份、阿利吉倫300份。
9.根據(jù)權(quán)利要求5-7任意一項所述的聯(lián)合用藥物，其特征在于所述的制劑是片劑、顆 粒劑、膠囊劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的聯(lián)合用藥物，其特征在于所述的片劑是三層片，其中，第一 層含替米沙坦和一種或多種賦形劑組成的替米沙坦層；第二層，含一種或多種賦形劑組成 的隔離層；第三層，含阿利吉倫和一種或多種賦形劑組成的阿利吉倫層。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的聯(lián)合用藥物，其特征在于，所述的替米沙坦層的賦型劑占替 米沙坦層的重量比為30-90%，優(yōu)選為40-80% ；其中所述阿利吉倫層的賦型劑所占阿利吉 倫層的重量比為20-80%，優(yōu)選為30-70%。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的聯(lián)合用藥物，其特征在于所述替米沙坦層的賦型劑包括 稀釋劑、粘合劑、助流劑或潤滑劑或任意組合；該賦型劑是PH調(diào)節(jié)劑，稀釋劑、填充劑、崩解 劑，潤滑劑，粘合劑中的一種或一種以上；所述阿利吉倫層的賦型劑包括稀釋劑、粘合劑、助 流劑或潤滑劑或它們的任意組合；所述的隔離層隔離層由一個或多個賦形劑組成，多個 賦形劑可以直接混勻工藝而得，也可以通過制粒工藝而得，賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、助 流劑或潤滑劑或它們的任意組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的聯(lián)合用藥物，其特征在于替米沙坦層的賦型劑中所述的PH調(diào)節(jié)劑是氫氧化鈉、碳酸鈉，碳酸氫鈉中的一種或多 種，優(yōu)選氫氧化鈉；稀釋劑是葡甲胺，淀粉，預(yù)膠化淀粉，磷酸氫鈣，糊精，微晶纖維素，乳糖，甘露醇，木糖醇，山梨醇中的一種或多種，優(yōu)選葡甲胺，山梨醇，甘露醇和微晶纖維素；崩解 劑是淀粉，羧甲基淀粉鈉，交聚維酮，羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，優(yōu)選交聚維酮；潤滑 劑是滑石粉，硬脂酸，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，液體石蠟中的一種或多種，優(yōu)選硬脂酸鎂；粘合 劑是聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物，淀粉，預(yù)膠化淀粉，糊精， 羧甲基纖維素，乙醇-水混合液，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，海藻酸鈉中的一個或多 種，優(yōu)選淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮；所述阿利吉倫層的賦型劑包括稀釋劑、粘合劑、助流劑或潤滑劑或它們的任意組合；稀 釋劑，填充劑，崩解劑，潤滑劑，粘合劑中的一個或多個；稀釋劑是淀粉，預(yù)膠化淀粉，磷酸氫 鈣，糊精，微晶纖維素，乳糖，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖醇中的一種或多種；崩解劑是淀粉， 羧甲基淀粉鈉，交聚維酮，羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，優(yōu)選交聚維酮；潤滑劑是滑石 粉，硬脂酸，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，液體石蠟中的一種或多種，優(yōu)選硬脂酸鎂；粘合劑是聚乙 烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物，淀粉，預(yù)膠化淀粉，糊精，羧甲基纖 維素，乙醇-水混合液，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，海藻酸鈉中的一個或多種，優(yōu)選淀 粉和聚乙烯基吡咯烷酮；所述的隔離層用賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、助流劑或潤滑劑或它們的任意組合；稀釋 劑是微晶纖維素，磷酸氫鈣，乳糖，淀粉，羥丙甲纖維素(HPMC-E6)中的一種或多種，優(yōu)選微 晶纖維素、乳糖和羥丙甲纖維素(HPMC-E6)；粘合劑是聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷 酮/乙酸乙烯酯聚合物，淀粉，預(yù)膠化淀粉，糊精，羧甲基纖維素，乙醇-水混合液，甲基纖維 素，羥丙基甲基纖維素，海藻酸鈉中的一種或多種，優(yōu)選淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮；潤滑劑 是滑石粉，硬脂酸，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，液體石蠟中的一種或多種，優(yōu)選硬脂酸鎂。
14. 一種制備權(quán)利要求10所述的聯(lián)合用藥物的方法，其特征在于所述的三層片的制 備方法包括如下步驟a、替米沙坦層將替米沙坦和賦形劑采用等量遞加的方法混合；用粘合劑溶液對步驟 1中的混合物進(jìn)行制粒；干燥并篩分顆粒；將所得干顆粒與其他賦形劑混合，記為顆粒1備 用；b、阿利吉倫層將阿利吉倫和任選的其它賦形劑采用等量遞加的方法混合；用粘合劑 溶液對步驟1中的混合物進(jìn)行制粒；干燥并篩分顆粒；將所得干顆粒與其他賦形劑混合，記 為顆粒2備用；c、隔離層隔離層可選用單一賦型劑，或兩種或兩種以上的賦型劑通過直接混勻或制 粒的方法而得；d、將上述的替米沙坦層、隔離層、阿利吉倫層所制得的顆粒，壓制成三層片。
全文摘要
本發(fā)明涉及替米沙坦與阿利吉倫或其藥用鹽在制備治療高血壓的聯(lián)合用藥物中的用途。本發(fā)明還提供了一種治療高血壓的聯(lián)合用藥物，它包含不同規(guī)格的單位制劑，用于同時、分別或依次給藥的替米沙坦與阿利吉倫或其藥用鹽，及藥學(xué)上可授受的載體制備成的制劑。本發(fā)明還提供了該聯(lián)合用藥物的制備方法和用途。本發(fā)明藥物制劑為三層片，避免阿利吉倫和替米沙坦的相互作用，提高藥物穩(wěn)定性，有利于長期存放。該組合物制劑用于治療中、高度高血壓病人以及血管緊張素II受體拮抗劑或腎素抑制劑進(jìn)行治療后血壓不能得到充分控制的高血壓病人。
文檔編號A61K31/4184GK101926793SQ20101024595
公開日2010年12月29日 申請日期2010年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月5日
發(fā)明者馮凌, 劉小軍, 劉忠榮 申請人:成都自豪藥業(yè)有限公司