本發(fā)明涉及殺蟲制劑領(lǐng)域，具體而言，涉及癸氧喹酯制劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

球蟲病是世界禽類養(yǎng)殖業(yè)的一個重要疾病，是由艾美球蟲屬的多種寄生蟲引起的，包括堆形艾美球蟲、布氏艾美球蟲、巨型艾美球蟲、柔嫩艾美球蟲、毒害艾美球蟲和變位艾美球蟲等。這些寄生蟲在腸上皮細(xì)胞內(nèi)繁殖，破壞腸粘膜完整性，降低腸道的消化、吸收能力。禽類中，6％～10％的死亡率都是由球蟲病引起的；同時，球蟲病還會導(dǎo)致家禽生長速率和飼料轉(zhuǎn)化率的降低，由此造成的全球經(jīng)濟(jì)損失每年達(dá)到數(shù)十億美元。

目前球蟲病的防治主要以藥物為主，并且化學(xué)藥物仍是防治的主要手段?；瘜W(xué)藥物長期使用，容易產(chǎn)生耐藥性。因此，針對這一問題，研究開發(fā)高效、低毒、廣譜的抗寄生蟲新藥將有巨大的市場。

癸氧喹酯(Decoquinate)20世紀(jì)60年代由英國May－Baker公司研制首先合成，其廣譜抗球蟲活性，使之成為預(yù)防和治療畜禽球蟲病效果較好的一種喹啉類藥物，可用于防治畜禽尤其是禽類的柔嫩、毒害、堆型、巨型、變位和布氏艾美耳球蟲等引起的球蟲病。

癸氧喹酯自20世紀(jì)60年代以來就在許多國家廣泛用于防治禽球蟲病。但是，直到2002年才由美國禮來公司在中國注冊，并上市銷售。目前在我國國內(nèi)用于獸醫(yī)臨床使用的，主要有6％癸氧喹酯預(yù)混劑，或者3％、2.25％的癸氧喹酯溶液劑。產(chǎn)品上市后，在防止禽類球蟲病方面得到了廣泛的應(yīng)用。然而由于癸氧喹酯是脂溶性化合物，其水溶性極差，而禽類主要以飲水用藥為主，而癸氧喹酯溶液劑又存在儲存和運(yùn)輸?shù)牟环奖阈?，因此研制可溶性的癸氧喹酯粉劑對進(jìn)一步推廣癸氧喹酯的應(yīng)用。

現(xiàn)有技術(shù)中也對與癸氧喹酯固體制劑進(jìn)行了研究，例如現(xiàn)有技術(shù)中，癸氧喹酯固體分散體及其制備(專利號：200910020452.5)中，公開了將高分子載體高分子載體(聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、泊洛沙姆、羥丙基甲基纖維素)溶解于水、乙醇等溶劑中，加入癸氧喹酯與表面活性劑，進(jìn)行高壓均質(zhì)研磨、減壓干燥或噴霧干燥、粉碎等制備固體分散體的技術(shù)方案。然而，由該方法中所使用的溶解高分子載體中的溶劑多(≥30％)，制備的分散體需要減壓干燥或噴霧干燥，而減壓干燥或噴霧干燥的設(shè)備價格較為昂貴，購置成本大，中小型企業(yè)難以承擔(dān)；

同時，現(xiàn)有技術(shù)癸氧喹酯可溶性粉及其制備方法(專利申請?zhí)?00910041022.1)中，公開了癸氧喹酯與固體分散體載體(包括：泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙烯吡咯烷酮K30)于120～150℃加熱熔融、室溫晾干、粉碎等制備癸氧喹酯可溶性粉的技術(shù)方案。然而，該方法中，需要加熱熔融，溫度高，易造成癸氧喹酯的含量下降。

有鑒于此，特提出本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的第一目的在于提供一種癸氧喹酯制劑的制備方法，本發(fā)明方法原料價格低廉、制備工藝簡單，且無需大型高端設(shè)備，能夠較為方便、快捷的制備癸氧喹酯制劑，同時所制得的制劑具有良好的溶化性和溶出度。

本發(fā)明的第二目的在于提供一種癸氧喹酯制劑，所述制劑中，通過將癸氧喹酯與濕潤劑、分散劑、親脂性表面活性劑以及可溶性稀釋劑等組分配合使用，從而能夠有效提高癸氧喹酯的溶出度，還能夠一步制備成顆粒劑、片劑、干混懸劑或者預(yù)混劑，并滿足不同場合使用的需要。

本發(fā)明的第三個目的在于提供一種所述癸氧喹酯制劑的應(yīng)用。本發(fā)明癸氧喹酯制劑能夠?qū)η蛳x病實(shí)現(xiàn)有效的治療，因而能夠進(jìn)一步用于制備治療球蟲病的藥物，并能夠取得良好的治療效果。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：

一種癸氧喹酯制劑的制備方法，所述方法包括如下步驟：

將分散劑溶解于濕潤劑中，得到混合溶液；

將可溶性稀釋劑粉碎；

將癸氧喹酯、親脂性表面活性劑以及部分粉碎后的可溶性稀釋劑混合，得到混合物A；

將混合物A與混合溶液混合、干燥，并粉碎后，得到混合物B；

將混合物B與剩余粉碎后的可溶性稀釋劑混合，即得到癸氧喹酯制劑。

可選的，本發(fā)明中，所述濕潤劑為水、乙醇或者乙醇水溶液。

可選的，本發(fā)明中，所述分散劑為聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉或者交聯(lián)聚維酮中的一種或者幾種的混合物。

可選的，本發(fā)明中，所述親脂性表面活性劑為脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇三月桂酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、三硬脂山梨坦、脫水山梨醇單油酸酯、三油酸山梨坦，或者卵磷脂衍生物中的一種或幾種的混合物。

可選的，本發(fā)明中，所述卵磷脂衍生物為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂或者菜籽卵磷脂中的一種或幾種的混合物。

可選的，本發(fā)明中，所述可溶性稀釋劑為麥芽糊精、無水葡萄糖、預(yù)膠化淀粉、可溶性淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇中一種或幾種的混合物。

可選的，本發(fā)明中，所述部分粉碎后的可溶性稀釋劑為碎后的可溶性稀釋劑總量的10～30％。

可選的，本發(fā)明中，所述方法還包括將所得癸氧喹酯制劑制備成顆粒劑、片劑、干混懸劑或者預(yù)混劑的步驟。

同時，本發(fā)明還提供了由本發(fā)明所述方法制得的癸氧喹酯制劑。

進(jìn)一步的，本發(fā)明也提供了癸氧喹酯制劑在制備治療球蟲病中的應(yīng)用。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：

(1)本發(fā)明方法，工藝簡單，無需大型高端設(shè)備；工藝中步驟先與一部分可溶性稀釋劑混合，并在后續(xù)的步驟中進(jìn)行干燥，相對完全的濕法制粒而言，本發(fā)明方法減少了所要干燥藥物的總量，節(jié)約了干燥時間，降低大生產(chǎn)工程中對干燥箱的要求，提高了生產(chǎn)效率；

(2)本發(fā)明中，所用原輔料均為制藥常用輔料，價格低廉，易于推廣并見底成本；

(3)制備的體系具有良好的分散性、溶化性、溶出度和混懸性，還可以進(jìn)一步加工為顆粒劑、片劑、干混懸劑、預(yù)混劑，可在符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)前提下，即可飲水施用，也可滿足拌料施用。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，下列實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

本發(fā)明中，所述癸氧喹酯制劑由以下組分制成：癸氧喹酯、濕潤劑、分散劑、親脂性表面活性劑，以及可溶性稀釋劑；

在本發(fā)明的一個優(yōu)選的方案中，所述癸氧喹酯制劑中，原料癸氧喹酯為原輔料總質(zhì)量的1～10％；優(yōu)選的，所述癸氧喹酯占原輔料總質(zhì)量的3～6％；

和/或，所述濕潤劑為原輔料總質(zhì)量的1～5％，例如可以為，但不限于2、3或者4％等；

和/或，所述分散劑為原輔料總質(zhì)量的0.1～3％，例如可以為，但不限于0.5、1或者2％等；

和/或，所述親脂性表面活性劑為原輔料總質(zhì)量的0.1～1％，例如可以為，但不限于0.2、0.5或者0.7％等；

和/或，所述可溶性稀釋劑為原輔料總質(zhì)量的82～98％，例如可以為，但不限于85、90或者95％等。

其中，所述濕潤劑為水、乙醇或者乙醇水溶液；優(yōu)選的，所述乙醇水溶液中，乙醇的濃度低于60％；

同時，還需要控制濕潤劑的使用量，通過控制濕潤劑的使用量，就能夠有效避免對于水和/或乙醇的浪費(fèi)，并且還能夠減少后期烘干所需時間；

其中，所述分散劑為聚乙烯吡咯烷酮(K12－K120中的一種)、羧甲基纖維素鈉或者交聯(lián)聚維酮中的一種或者幾種的混合物；同樣的，對于分散劑的用量也要進(jìn)行控制，需要保證濕潤劑與分散劑的質(zhì)量克數(shù)比大于1，例如濕潤劑與分散劑的質(zhì)量克數(shù)比可以控制在(1.5～10)：1等；這樣能夠保證分散劑能夠在濕潤劑中完全溶劑；

其中，所述親脂性表面活性劑為脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇三月桂酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、三硬脂山梨坦、脫水山梨醇單油酸酯、三油酸山梨坦，或者卵磷脂衍生物中的一種或幾種的混合物，其中，所述卵磷脂衍生物為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂或者菜籽卵磷脂中的一種或幾種的混合物；優(yōu)選的，所述親脂性表面活性劑為卵磷脂衍生物；更優(yōu)選的，所述親脂性表面活性劑為大豆磷脂；

其中，所述可溶性稀釋劑為麥芽糊精、無水葡萄糖、預(yù)膠化淀粉、可溶性淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇中一種或幾種的混合物。

本發(fā)明制備方法工藝簡單、無需大型高端設(shè)備，尤其適用于中小企業(yè)，生產(chǎn)設(shè)備相對比較落后的企業(yè)；本發(fā)明制備方法具體如下：

(a)將分散劑溶解于濕潤劑中，得到分散劑和濕潤劑的混合溶液；

優(yōu)選的，此步驟中，可以通過攪拌，從而使得分散劑能夠完全在濕潤劑中溶解；

(b)將可溶性稀釋劑粉碎；

優(yōu)選的，此步驟中，要將可溶性稀釋劑粉碎至顆粒的粒徑為80目以下；

(c)將癸氧喹酯、親脂性表面活性劑以及部分粉碎后的可溶性稀釋劑混合，得到混合物A；

優(yōu)選的，此步驟中，所用粉碎后可溶性稀釋劑占稀釋劑總質(zhì)量的10～30％；

(d)將混合物A與混合溶液混合、干燥，并粉碎后，得到混合物B；

優(yōu)選的，此步驟中，是將干燥后的混合體系粉碎至顆粒的粒徑為24～80目之間；

本發(fā)明中，正是通過在(d)步驟這一中間步驟中進(jìn)行干燥，從而能夠減少所需干燥的組分和數(shù)量，進(jìn)而減少干燥所需時間；如果再將所有的原輔料都混合之后，再最后進(jìn)行干燥，則會導(dǎo)致需要干燥的物料太多，導(dǎo)致對干燥設(shè)備數(shù)量的要求增加，提高成本，同時也會導(dǎo)致生產(chǎn)效率的降低；

(e)將混合物B與剩余粉碎后的可溶性稀釋劑混合，即得到癸氧喹酯制劑。

進(jìn)一步的，本發(fā)明中，還可以將制得的癸氧喹酯制劑制備成顆粒劑、片劑、干混懸劑或者預(yù)混劑；

其中，顆粒劑可以由癸氧喹酯制劑干法制粒制得；片劑可以由癸氧喹酯制劑壓片制得。

實(shí)施例1

分別稱取或量取適量癸氧喹酯、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮K12、大豆磷脂以及乳糖；

同時，使得癸氧喹酯的質(zhì)量為原輔料總質(zhì)量的6％，乙醇的質(zhì)量為原輔料總質(zhì)量的5％，聚乙烯吡咯烷酮的質(zhì)量為原輔料總質(zhì)量的1％，大豆磷脂的質(zhì)量為原輔料總質(zhì)量的1％，余量為乳糖；

然后，按照如下步驟制備癸氧喹酯制劑：

(a)將聚乙烯吡咯烷酮溶解于乙醇中，并使得聚乙烯吡咯烷酮完全溶解，得到混合溶液；

(b)將乳糖粉碎至顆粒的粒徑為80目以下，得到乳糖粉；

(c)將癸氧喹酯、大豆磷脂以及部分乳糖粉混合，得到混合物A；

其中，所述部分乳糖粉為乳糖粉總質(zhì)量的30％；

(d)將混合物A與混合溶液混合、干燥，并粉碎至粒徑為24～80目以下之間，得到混合物B；

(e)將混合物B與剩余乳糖粉混合，即得到實(shí)施例1的癸氧喹酯制劑。

實(shí)施例2

分別稱取或量取適量癸氧喹酯、乙醇－水溶液(乙醇濃度為50％)、羧甲基纖維素鈉、脫水山梨醇單硬脂酸酯以及預(yù)膠化淀粉；

同時，使得癸氧喹酯的質(zhì)量為原輔料總質(zhì)量的1％，乙醇－水溶液的質(zhì)量為原輔料總質(zhì)量的3％，羧甲基纖維素鈉的質(zhì)量為原輔料總質(zhì)量的0.5％，脫水山梨醇單硬脂酸酯的質(zhì)量為原輔料總質(zhì)量的0.3％，余量為預(yù)膠化淀粉；

然后，按照如下步驟制備癸氧喹酯制劑：

(a)將羧甲基纖維素鈉溶解于乙醇－水溶液中，并使得羧甲基纖維素鈉完全溶解，得到混合溶液；

(b)將預(yù)膠化淀粉粉碎至粒徑為80目以下；，得到粉碎的預(yù)膠化淀粉；

(c)將癸氧喹酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯以及部分粉碎的預(yù)膠化淀粉混合，得到混合物A；

其中，所述部分粉碎的預(yù)膠化淀粉為藥物所需預(yù)膠化淀粉總質(zhì)量的30％；

(d)將混合物A與混合溶液混合、干燥，并粉碎至粒徑為24～80目以下之間，得到混合物B；

(e)將混合物B與剩余粉碎的預(yù)膠化淀粉混合，即得到實(shí)施例2的癸氧喹酯制劑。

實(shí)施例3

分別稱取或量取適量癸氧喹酯、乙醇、交聯(lián)聚維酮、三油酸山梨坦以及甘露醇；

同時，使得癸氧喹酯的質(zhì)量為原輔料總質(zhì)量的3％，乙醇的質(zhì)量為原輔料總質(zhì)量的5％，交聯(lián)聚維酮的質(zhì)量為原輔料總質(zhì)量的2％，三油酸山梨坦的質(zhì)量為原輔料總質(zhì)量的0.6％，余量為甘露醇；

然后，按照如下步驟制備癸氧喹酯制劑：

(a)將交聯(lián)聚維酮溶解于乙醇－水溶液中，并使得交聯(lián)聚維酮完全溶解，得到混合溶液；

(b)將甘露醇粉碎至粒徑為80目以下，得到甘露醇粉；

(c)將癸氧喹酯、三油酸山梨坦以及部分甘露醇粉混合，得到混合物A；

其中，所述部分甘露醇粉為甘露醇粉總質(zhì)量的30％；

(d)將混合物A與混合溶液混合、干燥，并粉碎至粒徑為24～80目以下之間，得到混合物B；

(e)將混合物B與剩余甘露醇粉混合，即得到實(shí)施例3的癸氧喹酯制劑。

實(shí)驗(yàn)例1

(1)混懸性證明試驗(yàn)

分別稱取1g由實(shí)施例1－3所制得的癸氧喹酯制劑，并分別100ml水中；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各組溶液均呈現(xiàn)均勻的分散體系，無明顯異物出現(xiàn)，符合飲水體系。

(2)溶化性試驗(yàn)

分別將實(shí)施例1－3所制得的癸氧喹酯制劑干法制粒，并分別得到顆粒劑，然后進(jìn)行溶化性試驗(yàn)；

試驗(yàn)方法：分別取10g各組顆粒劑，并將其加入200ml熱水中，攪拌5min，觀察。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各組溶液呈現(xiàn)均勻分散的均一體，無明顯異物。

(3)藥效試驗(yàn)

選擇30只1日齡小公雞，然后，將下攻擊在健康動物房中飼養(yǎng)至14日后，隨機(jī)分為3組，每組10只；分別即為實(shí)驗(yàn)1組、實(shí)驗(yàn)2組和實(shí)驗(yàn)3組；

分別對實(shí)驗(yàn)1組和實(shí)驗(yàn)2組公雞人工感染雞柔嫩愛美爾球蟲孢子化卵囊80000個；第三組公雞不感染；

然后，以癸氧喹酯計按照25mg/Kg的用量，將實(shí)施例1的藥物混于雞飼料中，并將該雞飼料喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)1組公雞；同時，實(shí)驗(yàn)2組和實(shí)驗(yàn)3組喂等量普通飼料；

在感染15日后，對各組中公雞存活的數(shù)量進(jìn)行統(tǒng)計，并計算存活率；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)1、3組中公雞的存活率為100％、實(shí)驗(yàn)2組中公雞的存活率為60％。

本發(fā)明方法操作簡單，無需使用大型儀器，就能夠便捷的制備具有良好的溶化性和溶出度等性能的癸氧喹酯制劑，所制得的癸氧喹酯制劑也具有良好的球蟲病治療效果。

盡管已用具體實(shí)施例來說明和描述了本發(fā)明，然而應(yīng)意識到，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以作出許多其它的更改和修改。因此，這意味著在所附權(quán)利要求中包括屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化和修改。