本發(fā)明屬于高分子材料和生物醫(yī)療器械領(lǐng)域，具體涉及兩端膨大式自擴(kuò)張顯影型可降解聚氨酯尿道支架的制備及應(yīng)用方法。

背景技術(shù)：

前尿道狹窄為泌尿外科常見病,不但醫(yī)源性檢查操作及治療可引起,長(zhǎng)期的泌尿系感染和性傳播疾病及外傷等原因均可造成前尿道狹窄。前尿道狹窄患者往往出現(xiàn)排尿困難、尿潴留等癥狀,長(zhǎng)期的后尿道阻力增高可造成膀胱結(jié)構(gòu)功能的慢性改變,腎積水、腎功能衰竭，嚴(yán)重影響患者的生命及生活質(zhì)量，一直是治療的難點(diǎn),臨床上處理比較棘手,是困擾泌尿外科醫(yī)師的常見病。該類患者臨床上需長(zhǎng)期進(jìn)行尿道擴(kuò)張改善排尿癥狀及預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥,但是傳統(tǒng)的尿道擴(kuò)張器擴(kuò)張法不但增加患者痛苦,而且增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),遠(yuǎn)期效果也不甚理想。采用前尿道內(nèi)留置支架管治療前尿道狹窄不但顯著減少擴(kuò)張次數(shù),減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),也顯著改善患者的生活質(zhì)量,前尿道狹窄患者中留置前尿道內(nèi)支架管不失為臨床上一種較好的治療手段,并取得了良好的預(yù)期效果,簡(jiǎn)單易行,效果確切,值得推廣。

1988年Milroy(Milroy EJ,Chapple CR,Cooper JE,et al.A new treatment for urethral strictures.Lancet,1988,1(8600):1424-1427.)等成功使用不銹鋼網(wǎng)狀支架撐開尿道腔治療尿道狹窄。1990年Chapple(Chapple CR,Milroy EJ,Richards D.Permanently implanted urethral stent for prostatic obstruction in unfit patient:preliminary report.Br J Urol,1990,66(1):58-65.)等首次采用永久網(wǎng)狀支架用于前列腺增生的治療，取得較好的療效。1994年Chancellor(Chancellor MB,Rivas DA,Linsenmeyer T,et al.Multicenter trial in North America of Urolume urinary sphincter prosthesis.J Urol,1994,152(3):924-930.)等采用支架治療神經(jīng)性外括約肌痙攣，但仍有尿失禁的發(fā)生?？紤]這種方法可逆性、創(chuàng)傷性較小，國(guó)內(nèi)廖利民通過術(shù)前尿道測(cè)壓放置支架，將膀胱頸和部分外括約肌撐開，達(dá)到控尿和排尿改善的目的,也有將尿道支架用于逼尿肌與括約肌協(xié)調(diào)失調(diào)報(bào)道。從2002年南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院泌尿外科(衛(wèi)中慶，易超然，宋濤，等.兩端膨大式尿道記憶支架在神經(jīng)源性排尿障礙的臨床應(yīng)用.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，31(19)：1832-1834.)應(yīng)用兩端膨大式尿道記憶支架解決了支架過大造成尿失禁，過小又易發(fā)生支架移位的難題，能明顯改善患者的排尿功能，減少膀胱剩余尿量，保護(hù)患者的腎功能，提高患者的生活質(zhì)量?？苫厥兆耘蚴綆У广^金屬支架帶有倒鉤，可自行膨脹，解決了支架移動(dòng)的問題，治療尿道梗阻可行、有效，移去這些支架時(shí)安全，不需要外科手術(shù)，局部麻醉即可(Song HY,Kim CS，Jeong IG,et al.Placement of retrievable self-expandable metallic stents with barbs into patients with obstructive prostate cancer.Eur Radiol,2013，23(3):780-785.)。具有形狀記憶功能的合金支架放置方法簡(jiǎn)單，植入、取出方便，成功率高，見效快，患者易接受，可在門診放置(程國(guó)凌,賈曉青.鎳鈦合金尿道支架治療前列腺增生的近遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià).中國(guó)醫(yī)學(xué)工程，2013，21(10)：23.)。

可吸收生物降解式支架具有組織相容性好、炎癥反應(yīng)小、感染率發(fā)生低、表面不存在結(jié)晶、無需取出或替換等特點(diǎn),是近幾年發(fā)展起來的臨時(shí)性支架。作為臨時(shí)性支架植入后無需取出或替換，通過材料技術(shù)可改變支架降解時(shí)間的長(zhǎng)短，此類支架一般在一年左右完全降解。專利201520769908.9、201510602313.9、201420772790.0、201410750552.4、201110436651.1公開了基于可降解高分子材料的尿道支架及其制備方法，為了使可降解支架具有顯影性，專利201610345148.8在可降解材料中添加了顯影劑。在聚乳酸PLA中摻入硫酸鋇也可使可降解聚乳酸尿道支架具有顯影性(孟波，王存龍，朱寧，等.X射線下可顯影的高分子材料尿道支架.中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2007，23(1):144-146.)。但以上這些可降解支架不具有自擴(kuò)張功能，支架的植入手術(shù)比較麻煩，比如：雙球囊導(dǎo)尿管支撐的可降解尿道支架植入時(shí)，通過前置球囊定位，放入膀胱后，給柱狀球囊充氣，撐開支架，將支架放到位后，雙球囊泄氣，取出導(dǎo)尿管。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種兩端膨大式自擴(kuò)張顯影型可降解聚氨酯尿道支架的制備及應(yīng)用方法，利用聚氨酯PCLAU與Fe₃O₄納米復(fù)合材料的形狀記憶功能和磁熱性，制備兩端膨大式自擴(kuò)張顯影型可降解尿道支架。所述尿道支架植入容易，兩端膨大的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，使尿道支架不易移動(dòng)；自行擴(kuò)張，不需要球囊擴(kuò)張，降低了植入手術(shù)的難度，將對(duì)尿道的損傷降到最低程度；Fe₃O₄具有顯影性，便于植入手術(shù)及術(shù)后檢查；并且支架具有生物可降解性，無需二次手術(shù)去除。本發(fā)明的尿道支架可用于由于各種原因引起的尿路功能性梗阻，本發(fā)明的支架材料隨著病變的修復(fù)，最終在體內(nèi)被降解吸收，避免在體內(nèi)長(zhǎng)期存留，具有廣闊的市場(chǎng)前景。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種兩端膨大式自擴(kuò)張顯影型可降解聚氨酯尿道支架的制備及應(yīng)用方法，包括：

步驟1：根據(jù)文獻(xiàn)Shuying Gu，Xiefeng Gao，Shengpeng Jin，Yanliang Liu，Biodegradable shape memory polyurethanes with controllable trigger temperature.Chinese Journal of Polymer Science,2016,34(6):720-729.報(bào)道的方法合成可降解形狀記憶聚氨酯PCLAU，F(xiàn)e₃O₄納米粒子用硅烷偶聯(lián)劑處理(CN201510137597.9)。再利用溶液共混制備具有形狀記憶功能的聚氨酯PCLAU與具有磁性的Fe₃O₄納米粒子的納米復(fù)合材料，該復(fù)合材料玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為35～40℃，可降解，具有良好的生物相容性；

步驟2：利用熔融擠出、編織成兩端膨大式的尿道支架的原始形狀；

步驟3：將編織的兩端膨大式的尿道支架在較高的溫度(70～80℃)下徑向壓縮變細(xì)，并快速冷卻到室溫以下，定型得尿道支架的臨時(shí)形狀(圖例2)，儲(chǔ)存，直徑細(xì)小臨時(shí)形狀的支架便于植入尿道；(本步驟具有創(chuàng)造性)

步驟4：支架植入后，利用Fe₃O₄的磁熱性，通過體外非接觸式交變磁場(chǎng)激發(fā)形狀記憶聚氨酯的形狀回復(fù)，支架發(fā)生自行擴(kuò)張。所述尿道支架植入容易，兩端膨大的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，使尿道支架不易移動(dòng)；自行擴(kuò)張，不需要球囊擴(kuò)張，降低了植入手術(shù)的難度，將對(duì)尿道的損傷降到最低程度；Fe₃O₄具有顯影性，便于植入手術(shù)及術(shù)后檢查；并且支架具有生物可降解性，無需二次手術(shù)去除。

以上整個(gè)方案的設(shè)計(jì)思路具有創(chuàng)造性。

本發(fā)明中，步驟(1)中所述的形狀記憶聚氨酯納米復(fù)合材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為35～40℃。

本發(fā)明中，步驟(1)中所述的形狀記憶聚氨酯納米復(fù)合材料中Fe₃O₄的粒徑為10～100nm。

本發(fā)明中，步驟(1)中所述的形狀記憶聚氨酯納米復(fù)合材料中Fe₃O₄的含量為1～20wt％。

本發(fā)明中，步驟(1)中所述的形狀記憶聚氨酯具有可降解性和良好的生物相容性。

本發(fā)明中，步驟(2)的尿道支架具有兩端膨大式的原始形狀。

本發(fā)明中，步驟(3)的變形溫度為70～80℃。所述的尿道支架可以在70～80℃下沿徑向壓縮變細(xì)，并快速冷卻到室溫以下，定型得尿道支架的臨時(shí)形狀，儲(chǔ)存。

本發(fā)明中，步驟(3)的冷卻定型溫度低于室溫。

本發(fā)明中，步驟(4)的形狀回復(fù)是通過體外非接觸式交變磁場(chǎng)激發(fā)形狀記憶聚氨酯的形狀回復(fù)，使支架發(fā)生自行擴(kuò)張。

本發(fā)明中，步驟(4)的Fe₃O₄具有顯影性，便于植入手術(shù)及術(shù)后檢查。

原理：細(xì)長(zhǎng)的臨時(shí)形狀便于尿道支架的植入，尿道支架植入到人體后，利用Fe₃O₄的磁熱性，通過體外非接觸式交變磁場(chǎng)激發(fā)形狀記憶聚氨酯的形狀回復(fù)，使支架發(fā)生自行擴(kuò)張。該尿道支架植入容易，兩端膨大的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，使尿道支架不易移動(dòng)；自行擴(kuò)張，不需要球囊擴(kuò)張，降低了植入手術(shù)的難度，將對(duì)尿道的損傷降到最低程度；Fe₃O₄具有顯影性，便于植入手術(shù)及術(shù)后檢查；并且支架具有生物可降解性，無需二次手術(shù)去除。

本發(fā)明中的尿道支架植入體內(nèi)，可以通過體外非接觸式交變磁場(chǎng)激發(fā)其自行擴(kuò)張，不需要球囊擴(kuò)張，降低了植入手術(shù)的難度，將對(duì)尿道的損傷降到最低程度；此外，兩端膨大的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，使尿道支架不易移動(dòng)；Fe₃O₄具有顯影性，便于植入手術(shù)及術(shù)后檢查；并且支架具有生物可降解性，無需二次手術(shù)去除。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：所述尿道支架植入容易，兩端膨大的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，使尿道支架不易移動(dòng)；自行擴(kuò)張，不需要球囊擴(kuò)張，降低了植入手術(shù)的難度，將對(duì)尿道的損傷降到最低程度；Fe₃O₄具有顯影性，便于植入手術(shù)及術(shù)后檢查；并且支架具有生物可降解性，無需二次手術(shù)去除。

附圖說明

圖1尿道支架的原始形狀。

圖2尿道支架的臨時(shí)形狀。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明所涉及的尿道支架以具有形狀記憶功能的可降解聚氨酯與具有磁熱性的Fe₃O₄納米粒子復(fù)合材料為基材，通過擠出、編織成兩端膨大式的尿道支架原始形狀，然后在較高的溫度下徑向壓縮支架，并快速冷卻到室溫以下，定型得尿道支架的臨時(shí)形狀，儲(chǔ)存。直徑細(xì)小的臨時(shí)形狀便于支架植入尿道。支架植入后，利用Fe₃O₄的磁熱性，通過體外非接觸式交變磁場(chǎng)激發(fā)形狀記憶聚氨酯的形狀回復(fù)，支架發(fā)生自行擴(kuò)張。兩端膨大的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，使尿道支架不易移動(dòng)；自行擴(kuò)張，不需要球囊擴(kuò)張，降低了植入手術(shù)的難度，將對(duì)尿道的損傷降到最低程度；Fe₃O₄具有顯影性，便于植入手術(shù)及術(shù)后檢查；并且支架具有生物可降解性，無需二次手術(shù)去除。

以下給出若干實(shí)施例。

實(shí)施例1

根據(jù)文獻(xiàn)Shuying Gu，Xiefeng Gao，Shengpeng Jin，Yanliang Liu，Biodegradable shape memory polyurethanes with controllable trigger temperature.Chinese Journal of Polymer Science,2016,34(6):720-729.報(bào)道的方法合成可降解形狀記憶聚氨酯PCLAU。每1g Fe₃O₄納米粒子分散在50ml乙醇與去離子水體積比1:1的溶液中，然后加入0.5ml硅烷偶聯(lián)劑，40℃攪拌4h，氮?dú)獗Ｗo(hù)，反應(yīng)結(jié)束后用無水乙醇洗滌三次，然后放入真空干燥箱干燥(CN201510137597.9)。再以甲苯為溶劑，利用溶液共混制備PCLAU/Fe₃O₄納米復(fù)合材料，F(xiàn)e₃O₄納米粒子的直徑為20nm,含量為3wt％,該復(fù)合材料玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為36℃。利用熔融擠出，擠出直徑為0.5mm的復(fù)合材料單絲，編織為直徑為5mm,長(zhǎng)度為2cm的尿道支架。將支架加熱到72℃，徑向壓縮變細(xì)，快速冷卻到5℃，定型，得外觀直徑為2mm的臨時(shí)形狀，儲(chǔ)存。變形后的尿道支架在頻率為20Hz，電場(chǎng)強(qiáng)度為250Am^-1，功率為0.4kW的交變磁場(chǎng)中能自行擴(kuò)展。

實(shí)施例2

直徑為50nm的Fe₃O₄納米粒子以實(shí)例1中的表面處理方法進(jìn)行表面處理，以甲苯為溶劑，與實(shí)例1中合成的PCLAU溶液共混制備PCLAU/Fe₃O₄納米復(fù)合材料，F(xiàn)e₃O₄含量為6wt％,該復(fù)合材料玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為37℃。利用熔融擠出，擠出直徑為0.5mm的復(fù)合材料單絲，編織為直徑為5.5mm,長(zhǎng)度為3cm的尿道支架。將支架加熱到76℃，徑向壓縮變細(xì)，快速冷卻到8℃，定型，得外觀直徑為2mm的臨時(shí)形狀，儲(chǔ)存。變形后的尿道支架在頻率為20Hz，電場(chǎng)強(qiáng)度為250Am^-1，功率為0.4kW的交變磁場(chǎng)中能自行擴(kuò)展。

實(shí)施例3

直徑為40nm的Fe₃O₄納米粒子以實(shí)例1中的表面處理方法進(jìn)行表面處理，以甲苯為溶劑，與實(shí)例1中合成的PCLAU溶液共混制備PCLAU/Fe₃O₄納米復(fù)合材料，F(xiàn)e₃O₄含量為9wt％,該復(fù)合材料玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為39℃。利用熔融擠出，擠出直徑為0.5mm的復(fù)合材料單絲，編織為直徑為4.5mm,長(zhǎng)度為2cm的尿道支架。將支架加熱到80℃，徑向壓縮變細(xì)，快速冷卻到10℃，定型，得外觀直徑為2mm的臨時(shí)形狀，儲(chǔ)存。變形后的尿道支架在頻率為20Hz，電場(chǎng)強(qiáng)度為250Am^-1，功率為0.4kW的交變磁場(chǎng)中能自行擴(kuò)展。

實(shí)施例4

直徑為50nm的Fe₃O₄納米粒子以實(shí)例1中的表面處理方法進(jìn)行表面處理，以甲苯為溶劑，與實(shí)例1中合成的PCLAU溶液共混制備PCLAU/Fe₃O₄納米復(fù)合材料，F(xiàn)e₃O₄含量為7wt％,該復(fù)合材料玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為38℃。利用熔融擠出，擠出直徑為0.5mm的復(fù)合材料單絲，編織為直徑為4mm,長(zhǎng)度為2.5cm的尿道支架。將支架加熱到75℃，徑向壓縮變細(xì)，快速冷卻到0℃，定型，得外觀直徑為1.5mm的臨時(shí)形狀，儲(chǔ)存。變形后的尿道支架在頻率為20Hz，電場(chǎng)強(qiáng)度為250Am^-1，功率為0.4kW的交變磁場(chǎng)中能自行擴(kuò)展。

實(shí)施例5

直徑為60nm的Fe₃O₄納米粒子以實(shí)例1中的表面處理方法進(jìn)行表面處理，以甲苯為溶劑，與實(shí)例1中合成的PCLAU溶液共混制備PCLAU/Fe₃O₄納米復(fù)合材料，F(xiàn)e₃O₄含量為5wt％,該復(fù)合材料玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為38.5℃。利用熔融擠出，擠出直徑為0.5mm的復(fù)合材料單絲，編織為直徑為3.5mm,長(zhǎng)度為3cm的尿道支架。將支架加熱到75℃，徑向壓縮變細(xì)，快速冷卻到5℃，定型，得外觀直徑為1.5mm的臨時(shí)形狀，儲(chǔ)存。變形后的尿道支架在頻率為20Hz，電場(chǎng)強(qiáng)度為250Am^-1，功率為0.4kW的交變磁場(chǎng)中能自行擴(kuò)展。

實(shí)施例6

直徑為80nm的Fe₃O₄納米粒子以實(shí)例1中的表面處理方法進(jìn)行表面處理，以甲苯為溶劑，與實(shí)例1中合成的PCLAU溶液共混制備PCLAU/Fe₃O₄納米復(fù)合材料，F(xiàn)e₃O₄含量為3wt％,該復(fù)合材料玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為37℃。利用熔融擠出，擠出直徑為0.5mm的復(fù)合材料單絲，編織為直徑為5.5mm,長(zhǎng)度為4cm的尿道支架。將支架加熱到75℃，徑向壓縮變細(xì)，快速冷卻到5℃，定型，得外觀直徑為2mm的臨時(shí)形狀，儲(chǔ)存。變形后的尿道支架在頻率為20Hz，電場(chǎng)強(qiáng)度為250Am^-1，功率為0.4kW的交變磁場(chǎng)中能自行擴(kuò)展。

實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3、實(shí)施例4、實(shí)施例5和實(shí)施例6中制備的尿道支架，臨時(shí)形狀直徑小，便于植入尿道，支架植入后，利用Fe₃O₄的磁熱性，通過體外非接觸式交變磁場(chǎng)激發(fā)形狀記憶聚氨酯的形狀回復(fù)，支架發(fā)生自行擴(kuò)張。兩端膨大的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，使尿道支架不易移動(dòng)；自行擴(kuò)張，不需要球囊擴(kuò)張，降低了植入手術(shù)的難度，將對(duì)尿道的損傷降到最低程度；Fe₃O₄具有顯影性，便于植入手術(shù)及術(shù)后檢查；并且支架具有生物可降解性，無需二次手術(shù)去除。本發(fā)明的尿道支架可用于由于各種原因引起的尿路功能性梗阻，本發(fā)明的支架材料隨著病變的修復(fù)，最終在體內(nèi)被降解吸收，避免在體內(nèi)長(zhǎng)期存留，具有廣闊的市場(chǎng)前景。

以上對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)描述，但其只是作為范例，本發(fā)明并不限制于以上描述的具體實(shí)施例。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，任何對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的等同修改和替代也都在本發(fā)明的范疇之中。因此，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下所作的均等變換和修改，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。