本發(fā)明涉及一種含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物及其制備方法，屬于藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：替米沙坦是一種非肽類血管緊張素II受體拮抗劑，通過(guò)選擇性阻斷血管緊張素II與AT1受體的結(jié)合，從而阻斷血管緊張素II的血管收縮和醛固酮分泌作用，以控制血壓，同時(shí)具有良好的利尿作用。替米沙坦的化學(xué)名為：4’-{[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}聯(lián)苯基-2-羧酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：氨氯地平為二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，直接松弛血管平滑肌，從而達(dá)到降血壓的作用。氨氯地平的化學(xué)名為：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：高血壓是一種多因素疾病，涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、體液容量等多方面因素。大量臨床研究表明，單一用藥對(duì)于高血壓初期具有良好的降壓效果，但對(duì)于高血壓后期及嚴(yán)重高血壓，單一用藥治療有效者僅占三分之一。大量臨床研究已證明，采用不同作用機(jī)理的聯(lián)合用藥，能達(dá)到有效的降壓作用，且具有良好的耐受性。2009年10月16日美國(guó)FDA批準(zhǔn)了德國(guó)勃林格英格翰制藥公司研制的替米沙坦氨氯地平復(fù)方制劑上市，該復(fù)方制劑屬于二氫吡啶類鈣離子拮抗劑與血管緊張素II受體拮抗劑兩種作用機(jī)制的聯(lián)合用藥。這兩種降壓機(jī)制的聯(lián)合用藥，在臨床上被廣泛使用，并取得很好的療效。然而，多年來(lái)對(duì)替米沙坦氨氯地平復(fù)方制劑長(zhǎng)期儲(chǔ)存的雜質(zhì)穩(wěn)定性和體外溶出穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)，氨氯地平與替米沙坦的復(fù)方存在相容性問(wèn)題。其中的原因主要是由于替米沙坦在生物藥劑學(xué)分類中屬于BCSII類低溶解高滲透型藥物，為了增加其溶解度，提高生物利用度，在制劑的制備過(guò)程中最常采用的方法是先將替米沙坦與強(qiáng)堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等強(qiáng)堿試劑)并輔以適當(dāng)?shù)妮o料成堿性鹽。而氨氯地平在堿性環(huán)境中穩(wěn)定性差，長(zhǎng)期與替米沙坦堿鹽接觸或在堿性的環(huán)境中可導(dǎo)致氨氯地平的降解。另外，研究者們還發(fā)現(xiàn)替米沙坦加入堿性試劑成鹽后，吸濕性明顯增大，在相對(duì)濕度75％和92.5％的環(huán)境下迅速吸濕變軟發(fā)粘，在沒(méi)有除濕設(shè)備的普通房間生產(chǎn)時(shí)也很快出現(xiàn)粘沖現(xiàn)象。因此在替米沙坦單方片或復(fù)方片生產(chǎn)環(huán)境必須將環(huán)境濕度嚴(yán)格控制在60％以下。目前對(duì)于解決替米沙坦氨氯地平復(fù)方制劑的相容性問(wèn)題，研究者們進(jìn)行了各種處方改善和技術(shù)改進(jìn)。概括如下：(1)雙層片技術(shù)：專利CN200510052246.4、CN201110434384.4、CN201010596917.4、CN201110419520.2、CN201310204699.9等公開(kāi)了替米沙坦氨氯地平的雙層片，采用替米沙坦預(yù)先與堿性試劑成鹽，而將替米沙坦鹽、氨氯地平各自制備可壓制的粉末或顆粒，而后被分置于不同的片層中，通過(guò)兩次壓片形成雙層片劑，實(shí)現(xiàn)替米沙坦堿鹽與氨氯地平的隔離。但雙層片技術(shù)需要昂貴的雙層壓片機(jī)，還涉及到生產(chǎn)車間的技術(shù)革新，硬件投資大、成本高、生產(chǎn)人員順應(yīng)性差等問(wèn)題。(2)采用分別制粒工藝：專利CN200910228898.7公開(kāi)了包含替米沙坦和氨氯地平顆粒的復(fù)方片劑，兩種成分分別制粒后混合。但由于顆粒表面粗糙不規(guī)則，且一般顆粒的制備過(guò)程均會(huì)產(chǎn)生部分細(xì)粉，故兩種成分接觸的幾率遠(yuǎn)大于雙層片，該發(fā)明提供的替米沙坦氨氯地平復(fù)方片劑穩(wěn)定性欠佳。(3)微丸技術(shù)：專利CN201010108196.8公開(kāi)了一種微丸技術(shù)，先將替米沙坦和氨氯地平分別制成微丸，而后將兩種微丸混合充填膠囊或壓制成片，通過(guò)制備兩種微丸來(lái)減少替米沙坦和氨氯地平的接觸面。但該技術(shù)除了需要兩套精度極高的制丸設(shè)備外，操作人員對(duì)制丸過(guò)程的控制也非常重要，兩種微丸涉及的質(zhì)量控制點(diǎn)較復(fù)雜，收率不穩(wěn)定。另外，兩種成分分別制丸再混合，對(duì)兩種丸的形狀、圓整度和大小的一致性要求高，而制丸本身易存在批間差異大，易導(dǎo)致混合不均勻或分層。(4)包衣技術(shù)：專利CN201010199040.5公開(kāi)了一種含替米沙坦和氨氯地平的復(fù)方制劑的制備方法，該發(fā)明先將替米沙坦的鈉鹽采用合適的處方制備成顆?；蚱蛭⑼?，而后將氨氯地平溶解在包衣材料中，將氨氯地平通過(guò)包衣的方法包裹在替米沙坦片芯或顆?；蛭⑼枭希瑫r(shí)為了阻止堿性替米沙坦鈉鹽影響氨氯地平，在含氨氯地平的包衣液中加入酸性物質(zhì)，使氨氯地平處在酸性環(huán)境中。該發(fā)明提供的方法阻止了替米沙坦鈉鹽的堿性侵蝕，但由于氨氯地平在酸性、高溫和高濕環(huán)境下易環(huán)合產(chǎn)生雜質(zhì)，而將氨氯地平溶于酸性包衣液中，采用包衣技術(shù)噴灑在高溫狀態(tài)的替米沙坦片芯上，恰恰同時(shí)具備高溫、高濕、酸性環(huán)境這三個(gè)條件，因此也會(huì)導(dǎo)致雜質(zhì)的升高。針對(duì)替米沙坦氨氯地平復(fù)方制劑相容性差、影響氨氯地平穩(wěn)定性等問(wèn)題。上述發(fā)明提供了包括雙層片劑、兩種微丸混合、多層包衣等技術(shù)，這些技術(shù)或工藝復(fù)雜、或采用昂貴難得的設(shè)備以實(shí)現(xiàn)替米沙坦與氨氯地平在復(fù)方制劑中的隔離，但都不是常規(guī)生產(chǎn)工藝或普通生產(chǎn)設(shè)備能夠?qū)崿F(xiàn)的。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物及其制備方法，旨在克服以上替米沙坦氨氯地平復(fù)方制劑制備方法中存在的不足。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，由替米沙坦、氨氯地平以及藥學(xué)上可接受的常用輔料組成。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦是以固體脂質(zhì)納米粒的形式存在。固體脂質(zhì)納米粒是在20世紀(jì)90年代初發(fā)展起來(lái)的一種可替代乳劑、脂質(zhì)體和聚合納米粒的新型膠體給藥系統(tǒng)。它以天然或合成的脂類，如卵磷脂、三酰甘油等為載體，將藥物包裹或夾嵌于類脂中制成粒徑在10～1000nm的固體膠粒給藥體系，再輔以合適的乳化劑、保護(hù)劑等成分來(lái)穩(wěn)定該系統(tǒng)。對(duì)于一般的納米乳劑、脂質(zhì)體及聚合物納米粒等以液體或半固體形式存在，均存在物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性較差的問(wèn)題，而固體脂質(zhì)納米粒，則是將納米乳、脂質(zhì)體等液體制劑采用適合的方法固化，從而穩(wěn)定性好、便于保存的一種制劑形態(tài)。一般地制備過(guò)程是，首先采用合適的方法將難溶性藥物制備成納米乳或脂質(zhì)體，然后將含藥的納米乳或脂質(zhì)體溶液通過(guò)凍干技術(shù)或噴霧干燥技術(shù)制成固體粉末。固體脂質(zhì)納米粒，采用生物可降解的、生物相容性好的類脂材料為載體，將難溶性藥物包裹在脂質(zhì)分子中，不僅可有效提高難溶性藥物的溶解度和體內(nèi)生物利用度，防止敏感藥物的水解，還可根據(jù)不同需求制備成具有控釋和靶向作用的制劑，適合多種給藥途徑。固體脂質(zhì)納米粒的制備方法有多種，常見(jiàn)的方法有薄膜接觸器法、高剪切乳化超聲法、高壓乳勻法、乳化蒸發(fā)-低溫固化法等。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒的制備過(guò)程為：第一步，采用高壓乳勻法，在一定溫度下，將含有替米沙坦、脂類載體及乳化劑的有機(jī)相緩緩加入到含有助溶劑、表面活性劑及凍干保護(hù)劑的水相中，經(jīng)高壓勻質(zhì)后減壓蒸除有機(jī)溶劑，得到替米沙坦脂質(zhì)體溶液；第二步，替米沙坦脂質(zhì)體溶液經(jīng)冷凍干燥技術(shù)制備成凍干粉，得到替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒制備過(guò)程中所使用的有機(jī)相的處方組分含有替米沙坦、脂類載體、乳化劑和有機(jī)溶劑，水相的處方組分含有助溶劑、表面活性劑、凍干保護(hù)劑和水。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒制備過(guò)程中所使用的有機(jī)相處方中的脂類載體選自卵磷脂、硬脂酸、三硬脂酸甘油酯、膽固醇中的一種。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒制備過(guò)程中所使用的有機(jī)相處方中的脂類載體選擇卵磷脂。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒制備過(guò)程中所使用的有機(jī)相處方中的乳化劑選擇膽酸鈉、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸中的一種。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒制備過(guò)程中所使用的有機(jī)相處方中的乳化劑選擇膽酸鈉。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒制備過(guò)程中所使用的有機(jī)相處方中的有機(jī)溶劑選自甲醇、甲酸、乙醇、丙酮中的一種。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒制備過(guò)程中所使用的有機(jī)相處方中的有機(jī)溶劑選擇乙醇。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒制備過(guò)程中所使用的有機(jī)相處方中的卵磷脂/膽酸鈉的質(zhì)量比為5∶1～2∶1。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒制備過(guò)程中所使用的有機(jī)相處方中的卵磷脂/膽酸鈉的質(zhì)量比為4∶1。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒制備過(guò)程中所使用的有機(jī)相處方中的替米沙坦/卵磷脂的質(zhì)量比為1∶4～1∶2。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒制備過(guò)程中所使用的有機(jī)相處方中的替米沙坦/卵磷脂的質(zhì)量比為1∶3。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒制備過(guò)程中所使用的水相處方中的助溶劑選自丙三醇、聚乙二醇、吐溫80中的一種。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒制備過(guò)程中所使用的水相處方中的助溶劑選擇聚乙二醇。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒制備過(guò)程中所使用的水相處方中聚乙二醇的用量占替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒質(zhì)量分?jǐn)?shù)的2％～4％(w/w)。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒制備過(guò)程中所使用的水相處方中的表面活性劑選自泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯中的一種。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒制備過(guò)程中所使用的水相處方中的表面活性劑選擇泊洛沙姆。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒制備過(guò)程中所使用的水相處方中泊洛沙姆的用量占替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒質(zhì)量分?jǐn)?shù)的1.5％～3.5％(w/w)。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒制備過(guò)程中所使用的水相處方中的冷凍干燥保護(hù)劑選自甘露醇、山梨醇、海藻糖、葡萄糖、麥芽糖醇中的一種。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒制備過(guò)程中所使用的水相處方中的冷凍干燥保護(hù)劑選擇海藻糖。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒制備過(guò)程中所使用的水相處方中的冷凍干燥保護(hù)劑的用量選擇海藻糖/替米沙坦的質(zhì)量比為1∶10～1∶5(w/w)。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒制備過(guò)程中所使用的水相處方中的冷凍干燥保護(hù)劑的用量選擇海藻糖/替米沙坦的質(zhì)量比為1∶10。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒制備過(guò)程第二步冷凍干燥的冷凍溫度選擇-20℃～-50℃，冷凍時(shí)間選擇6～12小時(shí)。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒的制備過(guò)程如下：步驟1：按處方量，分別稱取替米沙坦、脂類載體和乳化劑，加入到規(guī)定量的有機(jī)溶劑中，預(yù)熱到60℃，在震蕩條件下溶解，得到預(yù)熱的有機(jī)相；步驟2：按處方量，分別稱取助溶劑、表面活性劑、凍干保護(hù)劑，加入到規(guī)定量的純化水中，預(yù)熱到60℃，在震蕩條件下溶解，得到預(yù)熱的水相；步驟3：將預(yù)熱后的水相加入到高壓乳勻機(jī)中，開(kāi)啟攪拌并在高速攪拌下，將預(yù)熱后的有機(jī)相緩緩注入水相，形成初乳，再高壓乳化勻質(zhì)1～5小時(shí)，減壓蒸除有機(jī)溶劑，得到替米沙坦脂質(zhì)體溶液；步驟4：將步驟3所得的替米沙坦脂質(zhì)體分裝于凍干瓶中，在-20℃～-50℃條件下冷凍6～12小時(shí)后，裝入冷凍干燥機(jī)，減壓真空干燥，得到替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中氨氯地平可以是以苯磺酸鹽或馬來(lái)酸鹽的形式存在。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒、氨氯地平的鹽以及藥學(xué)上可接受的常用輔料，可采用直接混合、或制粒、或其他適合的制備工藝，來(lái)制備替米沙坦氨氯地平的復(fù)方制劑，該復(fù)方制劑可以是片劑或膠囊劑或其他適合的口服固體制劑。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，其中替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒、氨氯地平的鹽以及藥學(xué)上可接受的常用輔料，可直接混合，直接粉末壓片的工藝，來(lái)制備替米沙坦氨氯地平復(fù)方片劑。本發(fā)明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物，不僅保證了替米沙坦的快速溶出，且由于替米沙坦組分中未使用強(qiáng)堿性試劑成鹽，與氨氯地平長(zhǎng)期接觸對(duì)氨氯地平的穩(wěn)定性沒(méi)有影響。此外，由于替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒不易吸濕，替米沙坦氨氯地平復(fù)方制劑的制備過(guò)程中對(duì)環(huán)境濕度不需要非常嚴(yán)格的要求。附圖說(shuō)明附圖1：實(shí)施例7～8樣品與對(duì)比樣品加速6個(gè)月后替米沙坦在pH7.5中的體外釋放曲線；附圖2：實(shí)施例7～8樣品與對(duì)比樣品加速6個(gè)月后替米沙坦在pH1.0中的體外釋放曲線；附圖3：實(shí)施例7～8樣品與對(duì)比樣品加速6個(gè)月后氨氯地平在pH2.0中的體外釋放曲線。具體實(shí)施方式以下典型實(shí)施例用來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明，在本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明所做的簡(jiǎn)單替換或改進(jìn)等均屬于本發(fā)明所保護(hù)的技術(shù)方案之內(nèi)。實(shí)施例1：替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒組分中卵磷脂與膽酸鈉用量比例的篩選本發(fā)明所涉及的替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒，保證其收率高的關(guān)鍵指標(biāo)是包封率，而影響脂質(zhì)體成型和包封率的關(guān)鍵因素是脂質(zhì)載體和乳化劑的用量比例。本發(fā)明的研究者以藥物包封率為指標(biāo)，篩選脂質(zhì)載體和乳化劑成分的用量比。具體處方實(shí)施如下：處方1處方2處方3處方4處方5處方6替米沙坦40.0g40.0g40.0g40.0g40.0g40.0g卵磷脂60.0g60.0g60.0g60.0g60.0g60.0g膽酸鈉6.0g12.0g15.0g20.0g30.0g60.0g卵磷脂/膽酸鈉(w/w)10∶15∶14∶13∶12∶11∶1乙醇140ml140ml140ml140ml140ml140ml聚乙二醇8.0g8.0g8.0g8.0g8.0g8.0g泊洛沙姆6.0g6.0g6.0g6.0g6.0g6.0g水60ml60ml60ml60ml60ml60ml制備方法：將處方量的替米沙坦、卵磷脂、膽酸鈉加入到處方量的乙醇中，加熱至60℃，攪拌溶解，作為有機(jī)相；將處方量的泊洛沙姆、聚乙二醇加入到處方量的純化水中，預(yù)熱至60℃，攪拌溶解，作為水相。將預(yù)熱后的水相加入到高壓乳勻機(jī)中，開(kāi)啟攪拌并在高速攪拌下，將預(yù)熱后的有機(jī)相緩緩注入水相，形成初乳，再高壓乳化勻質(zhì)2小時(shí)，減壓蒸除乙醇，得到替米沙坦脂質(zhì)體溶液。卵磷脂/膽酸鈉用量的篩選結(jié)果如下：處方1處方2處方3處方4處方5處方6卵磷脂/膽酸鈉(w/w)10∶15∶14∶13∶12∶11∶1包封率(％w/w)58.7％65.5％73.5％69.0％63.4％48.8％從以上結(jié)果可知，當(dāng)卵磷脂/膽酸鈉的質(zhì)量比在5∶1～2∶1之間時(shí)，替米沙坦包封率較優(yōu)，卵磷脂/膽酸鈉質(zhì)量比例在4∶1時(shí)包封率最優(yōu)。實(shí)施例2：替米沙坦和卵磷脂用量比例的篩選以脂質(zhì)體對(duì)替米沙坦的包封率為指標(biāo)，篩選替米沙坦和卵磷脂的用量比例。具體處方實(shí)施如下：制備方法：將處方量的替米沙坦、卵磷脂、膽酸鈉加入到處方量的乙醇中，加熱至60℃，攪拌溶解，作為有機(jī)相；將處方量的泊洛沙姆、聚乙二醇溶于處方量的純化水中，預(yù)熱至60℃，作為水相。將預(yù)熱后的水相加入到高壓乳勻機(jī)中，開(kāi)啟攪拌并在高速攪拌下，將預(yù)熱后的有機(jī)相緩緩注入水相，形成初乳，再高壓乳化勻質(zhì)2小時(shí)，減壓蒸除乙醇，得到替米沙坦脂質(zhì)體。替米沙坦和卵磷脂用量比例的篩選結(jié)果如下：從以上結(jié)果可知，隨著替米沙坦/卵磷脂比例的增大，卵磷脂用量逐漸減小，包封率也隨之下降，當(dāng)替米沙坦/卵磷脂比例＞1∶2時(shí)包封率下降明顯，而替米沙坦/卵磷脂比例1∶5時(shí)包封率與1∶4時(shí)的包封率相當(dāng)，結(jié)合包封率指標(biāo)和卵磷脂的投料量，確定替米沙坦/卵磷脂的較優(yōu)比例為1∶4～1∶2(w/w)，最優(yōu)比例為1∶3(w/w)。實(shí)施例3：凍干保護(hù)劑種類和用量的篩選以替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒的性狀、凍干前后包封率和復(fù)溶效果為指標(biāo)，篩選了凍干保護(hù)劑的種類和用量。具體凍干保護(hù)劑種類的篩選實(shí)施如下：制備方法：將處方量的替米沙坦、卵磷脂、膽酸鈉加入到處方量的乙醇中，加熱至60℃，攪拌溶解，作為有機(jī)相；將處方量的泊洛沙姆、聚乙二醇溶于處方量的純化水中，預(yù)熱至60℃，作為水相。將預(yù)熱后的水相加入到高壓乳勻機(jī)中，開(kāi)啟攪拌并在高速攪拌下，將預(yù)熱后的有機(jī)相緩緩注入水相，形成初乳，再高壓乳化勻質(zhì)2小時(shí)，減壓蒸除乙醇，得到替米沙坦脂質(zhì)體。將替米沙坦脂質(zhì)體分裝于凍干瓶中，在-20℃條件下冷凍12小時(shí)后，裝入冷凍干燥機(jī)，在-42℃左右真空干燥12h，升溫至10℃干燥2h得到替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒。在以上的結(jié)果中，以凍干粉的性狀和流動(dòng)性以及凍干前后的包封率為指標(biāo)來(lái)判斷，選擇海藻糖作為替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒的凍干保護(hù)劑，效果最佳。采用海藻糖為凍干保護(hù)劑，用量的篩選實(shí)施如下：在以上結(jié)果中，根據(jù)凍干前后包封率來(lái)判斷，海藻糖/替米沙坦的質(zhì)量比為1∶10～1∶5(w/w)較優(yōu)，其中海藻糖/替米沙坦的質(zhì)量比為1∶10(w/w)為最優(yōu)。實(shí)施例4：替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒溶解度的考察本發(fā)明所提供的替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒，其關(guān)鍵指標(biāo)是提高替米沙坦的溶解度。因此考察了替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒溶解度，并與替米沙坦和替米沙坦鈉鹽的溶解度進(jìn)行對(duì)比。溶解度試驗(yàn)按下述方法進(jìn)行測(cè)定：分別精密量取pH1.0鹽酸溶液、pH7.5磷酸鹽緩沖液和水各100ml，置于200ml量瓶中，分別稱取一定量的替米沙坦、替米沙坦鈉鹽、及替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒分別加入到上述四個(gè)介質(zhì)中，置于全溫振蕩器中，設(shè)定溫度為37℃、轉(zhuǎn)速為200rpm，振蕩。若上述溶質(zhì)立即溶解則繼續(xù)加入，直至達(dá)到飽和狀態(tài)。繼續(xù)震蕩2h，過(guò)濾，取濾液并稀釋，在紫外分光光度儀下測(cè)定吸光度并計(jì)算溶解度，具體實(shí)施結(jié)果如下：以上試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明所提供的替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒，在不同溶出介質(zhì)中的溶解度明顯高于替米沙坦，并與替米沙坦鈉鹽相近。說(shuō)明本發(fā)明所提供的替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒技術(shù)，能有效提高替米沙坦溶解性，保證其在不同溶出介質(zhì)中的良好溶出。實(shí)施例5：替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒的制備替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒的處方如下：替米沙坦40.0g卵磷脂120.0g膽酸鈉30.0g乙醇140ml水60ml聚乙二醇6.0g泊洛沙姆5.0g海藻糖4.0g制備方法：將處方量的替米沙坦、卵磷脂、膽酸鈉加入到處方量的乙醇中，加熱至60℃，攪拌溶解，作為有機(jī)相；將處方量的泊洛沙姆、聚乙二醇加入到處方量的純化水中，預(yù)熱至60℃，攪拌溶解，作為水相。將預(yù)熱后的水相加入到高壓乳勻機(jī)中，開(kāi)啟攪拌并在高速攪拌下，將預(yù)熱后的有機(jī)相緩緩注入水相，形成初乳，再高壓乳化勻質(zhì)2小時(shí)，減壓蒸除乙醇，得到替米沙坦脂質(zhì)體溶液。將替米沙坦脂質(zhì)體分裝于凍干瓶中，在-20℃條件下冷凍12小時(shí)后，裝入冷凍干燥機(jī)，在-42℃左右真空干燥12h，升溫至10℃干燥2h得到替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒。制得的替米沙坦脂質(zhì)納米?？傊亓考s為205g。實(shí)施例6：替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒的制備替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒的處方如下：替米沙坦40.0g卵磷脂120.0g膽酸鈉30.0g乙醇140ml水60ml聚乙二醇6.0g泊洛沙姆5.0g海藻糖4.0g制備方法：將處方量的替米沙坦、卵磷脂、膽酸鈉加入到處方量的乙醇中，加熱至60℃，攪拌溶解，作為有機(jī)相；將處方量的泊洛沙姆、聚乙二醇加入到處方量的純化水中，預(yù)熱至60℃，攪拌溶解，作為水相。將預(yù)熱后的水相加入到高壓乳勻機(jī)中，開(kāi)啟攪拌并在高速攪拌下，將預(yù)熱后的有機(jī)相緩緩注入水相，形成初乳，再高壓乳化勻質(zhì)2小時(shí)，減壓蒸除乙醇，得到替米沙坦脂質(zhì)體溶液。將替米沙坦脂質(zhì)體分裝于凍干瓶中，在-50℃條件下冷凍6小時(shí)后，裝入冷凍干燥機(jī)，在-42℃左右真空干燥12h，升溫至10℃干燥2h得到替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒。制得的替米沙坦脂質(zhì)納米粒總重量約為205g。實(shí)施例7：替米沙坦氨氯地平復(fù)方片劑的制備替米沙坦氨氯地平復(fù)方片劑的處方如下：制備方法如下：稱取處方量的苯磺酸氨氯地平以及除硬脂酸鎂以外的其他輔料，充分混合均勻，再加入處方量的替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒，充分混合均勻，最后加入硬脂酸鎂，混合均勻，取中間體進(jìn)行檢驗(yàn)后壓片、包裝得替米沙坦氨氯地平復(fù)方片劑。實(shí)施例8：替米沙坦氨氯地平復(fù)方片劑的制備替米沙坦氨氯地平復(fù)方片劑的處方如下：制備方法如下：稱取處方量的苯磺酸氨氯地平以及除硬脂酸鎂以外的其他輔料，充分混合均勻，再加入處方量的替米沙坦固體脂質(zhì)納米粒，充分混合均勻，最后加入硬脂酸鎂，混合均勻，取中間體進(jìn)行檢驗(yàn)后壓片、包裝得替米沙坦氨氯地平復(fù)方片劑。實(shí)施例9：替米沙坦氨氯地平復(fù)方片劑對(duì)比樣品的制備本實(shí)施例采用專利CN201110434384.4中實(shí)施例1的處方和工藝制備了替米沙坦氨氯地平雙層片，并與實(shí)施例7～8所制備的雙層片進(jìn)行穩(wěn)定性對(duì)比研究。對(duì)比樣品替米沙坦氨氯地平復(fù)方片劑的處方如下：成分1000片用量替米沙坦40.0g精氨酸8.0g葡甲氨12.0g聚乙烯吡咯烷酮8.0g羥丙基甲基纖維素8.0g甘露醇90.0g微晶纖維素80.0g硬脂酸鎂3.0g滑石粉3.0g替米沙坦片層總量252.0g成分1000片用量苯磺酸氨氯地平6.93g微晶纖維素90.0g預(yù)膠化淀粉90.0g羧甲基淀粉鈉10.0g硬脂酸鎂1.0g滑石粉1.0g苯磺酸氨氯地平片層總量198.93g制備方法如下：(1)替米沙坦片層顆粒的制備按替米沙坦片層處方稱取精氨酸、葡甲氨加水(200ml)制成堿性水溶液，將替米沙坦加入該堿性水溶液制備成含藥的堿性水溶液；按處方量稱取甘露醇、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基甲基纖維素混合均勻，置頂噴流化床中，作為底料；將含藥堿性溶液采用頂噴流化床噴置底料，制得顆粒，流化床進(jìn)口溫度：30-50℃床溫：25～50℃；取上步制得的顆粒加硬脂酸鎂、滑石粉置于混合器，混勻，作為替米沙坦片層顆粒。(2)制備苯磺酸氨氯地平片層顆粒取苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉置于混合器，混合均勻，作為苯磺酸氨氯地平片層顆粒；(3)將步驟(1)和(2)制備所得的兩種片層顆粒置于雙層壓片機(jī)上，壓制雙層片。實(shí)施例10：替米沙坦氨氯地平復(fù)方片劑的穩(wěn)定性取實(shí)施例9所制備替米沙坦氨氯地平復(fù)方片劑的對(duì)比樣品，與本發(fā)明實(shí)施例7和8所制備的樣品進(jìn)行穩(wěn)定性加速試驗(yàn)。加速試驗(yàn)條件：將實(shí)施例7樣品、實(shí)施例8樣品和對(duì)比樣品，鋁塑包裝后，在40℃、相對(duì)濕度75％加速條件下放置6個(gè)月，考察替米沙坦和氨氯地平的溶出曲線及有關(guān)物質(zhì)變化情況。替米沙坦溶出的測(cè)定方法：(1)采用槳法、50rpm，溶出介質(zhì)為900mlpH7.5的磷酸鹽緩沖液；(2)采用槳法、50rpm，溶出介質(zhì)為900ml的pH1.0鹽酸溶液。氨氯地平溶出測(cè)定方法：采用槳法、75rpm，溶出介質(zhì)為500mlpH2.0的鹽酸溶液。實(shí)施例7樣品、實(shí)施例8樣品和對(duì)比樣品在加速試驗(yàn)6個(gè)月后，替米沙坦在pH7.5介質(zhì)中的溶出數(shù)據(jù)如下：5101520304560對(duì)比樣品37.2470.3787.4395.8396.0396.1097.14實(shí)施例7樣品36.9371.1086.9095.0396.7797.0097.20實(shí)施例8樣品37.4973.5087.2096.2197.0097.3097.22溶出曲線對(duì)比見(jiàn)附圖1。實(shí)施例7樣品、實(shí)施例8樣品和對(duì)比樣品加速試驗(yàn)6個(gè)月后，替米沙坦在pH1.0介質(zhì)中的溶出數(shù)據(jù)如下：510152030456090120對(duì)比樣品10.3417.5524.1929.6841.2355.6068.5388.0096.78實(shí)施例7樣品12.7826.7035.5044.6058.8070.8081.7091.5095.70實(shí)施例8樣品13.1025.2336.1544.3459.0072.3580.9092.0096.51溶出曲線對(duì)比見(jiàn)附圖2。以上結(jié)果顯示，對(duì)比樣品和本發(fā)明實(shí)施例7和8的樣品在加速6個(gè)月后，在pH7.5溶出介質(zhì)中替米沙坦溶出速度沒(méi)有明顯差異，而在pH1.0溶出介質(zhì)中，本發(fā)明實(shí)施例7和8的樣品替米沙坦溶出速度前期明顯快于對(duì)比樣品，說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例7和8的樣品優(yōu)于對(duì)比樣品。實(shí)施例7樣品、實(shí)施例8樣品和對(duì)比樣品加速試驗(yàn)6個(gè)月后，氨氯地平在pH2.0介質(zhì)中的溶出數(shù)據(jù)如下：51015304560對(duì)比樣品65.8485.9790.3794.5598.5399.04實(shí)施例7樣品74.2090.2393.7696.4398.2998.57實(shí)施例8樣品75.0691.3794.9397.0898.5099.60溶出曲線對(duì)比見(jiàn)附圖3。以上結(jié)果顯示，加速6個(gè)月后本發(fā)明實(shí)施例7和8的樣品，在pH2.0溶出介質(zhì)中，氨氯地平在前30分鐘溶出速度明顯快于對(duì)比樣品，說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例7和8的樣品優(yōu)于對(duì)比樣品。實(shí)施例7樣品、實(shí)施例8樣品和對(duì)比樣品加速試驗(yàn)6個(gè)月后，替米沙坦和氨氯地平的雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果如下：以上結(jié)果顯示，本發(fā)明所提供的實(shí)施例7、實(shí)施例8的樣品和按實(shí)施例9制備的樣品相比，0天各項(xiàng)雜質(zhì)均無(wú)明顯差異；加速試驗(yàn)6個(gè)月后，替米沙坦雜質(zhì)A和B均略有增加，但也無(wú)明顯差異；而對(duì)比樣品的氨氯地平雜質(zhì)A和未知總雜質(zhì)明顯高于實(shí)施例7和實(shí)施例8的樣品。說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例7和實(shí)施例8的樣品的穩(wěn)定性優(yōu)于對(duì)比樣品。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3