專利名稱：一種含有替米沙坦和氨氯地平的包衣片制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)。更具體地，本發(fā)明涉及一種含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的包衣片制備方法。
背景技術(shù)：
替米沙坦(1^1111化￡1汁￡111)，化學(xué)名稱是4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪
唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}聯(lián)苯基-2-羧酸，結(jié)構(gòu)式如下替米沙坦是一種特異性血管緊張素II受體(ATI型)拮抗劑。替米沙坦替代血管緊張素II受體與ATl受體亞型(已知的血管緊張素II作用位點(diǎn))高親和性結(jié)合。替米沙坦在ATl受體位點(diǎn)無任何部位激動劑效應(yīng)，替米沙坦選擇性與ATl受體結(jié)合，該結(jié)合作用持久。替米沙坦對其他受體(包括AT2和其它特征更少的AT受體)無親和力。替米沙坦不抑制人體血漿腎素，亦不阻斷離子通道。替米沙坦不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶II，該酶亦可降解緩激肽作用增強(qiáng)導(dǎo)致的不良反應(yīng)。在人體給予80mg替米沙坦幾乎可完全抑制血管緊張素II引起的血壓升高。抑制效應(yīng)持續(xù)M小時(shí)，在48小時(shí)仍可測到。首劑替米沙坦后3小時(shí)內(nèi)降壓效應(yīng)逐漸明顯。在治療開始后4周可獲得最大降壓效果，并可在長期治療中維持。 替米沙坦治療如突然中斷，數(shù)天后血壓逐漸恢復(fù)到治療前水平，而不出現(xiàn)反彈性高血壓。苯磺酸氨氯地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑?；瘜W(xué)名為3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4- (2-氯苯基)-1，4- 二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽。結(jié)構(gòu)式如下
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H3C 人日NH2 心肌和平滑肌的收縮依賴于細(xì)胞外鈣離子通過特異性離子通道進(jìn)入細(xì)胞。氨氯地平選擇性抑制鈣離子跨膜進(jìn)入平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞，對平滑肌的作用大于心肌。其與鈣通道的相互作用決定于它和受體位點(diǎn)結(jié)合和解離的漸進(jìn)性速率，因此藥理作用逐漸產(chǎn)生。 屬于外周動脈擴(kuò)張劑，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，從而降低血壓。治療劑量下，體外實(shí)驗(yàn)可觀察到負(fù)性肌力作用。截止目前大量的臨床應(yīng)用都證實(shí)了本品的抗高血壓作用。輕中度高血壓患者每日服藥一次，可以M小時(shí)降低臥位和立位血壓，長期使用不引起心率或血漿兒茶酚胺顯著改變。
上述兩種藥物在目前高血壓用藥中，都屬于一線藥物，臨床應(yīng)用較廣泛。兩者的聯(lián)合使用，也是臨床上的一種新用途。在專利CN 200510052246中，申請人指出替米沙坦和氨氯地平可以聯(lián)合使用，治療原發(fā)性高血壓。但是作為一種聯(lián)合使用的治療藥物，合理、方便的使用劑型，是達(dá)到最佳治療效果的關(guān)鍵步驟之一。對于替米沙坦及氨氯地平的組合，這兩種藥物共同存在于一個(gè)給藥的劑型載體中，無法得到穩(wěn)定的制劑。因?yàn)樘婷咨程篂榱嗽隗w內(nèi)得到良好的溶出，需要和堿性輔料共同組成組合物，達(dá)到提高溶解度的目的。這些堿性物質(zhì)影響氨氯地平的穩(wěn)定性，造成有關(guān)雜質(zhì)的增加。在專利2005800339 中，申請人指出需要采用復(fù)雜的技術(shù)將堿性的替米沙坦制劑與氨氯地平分開，可采用的技術(shù)有膠囊、膜衣和雙層片技術(shù)。申請人在該專利中指出膜衣技術(shù)由于替米沙坦吸潮，導(dǎo)致氨氯地平在包衣層中不穩(wěn)定。因此采用雙層片技術(shù)來制備替米沙坦和氨氯地平的復(fù)方片劑。本發(fā)明針對膜衣技術(shù)，在包衣材料與替米沙坦素片之間制備了隔離層，特別指出的是，在隔離層中加入了乳糖，或者氯化鈉，或者山梨醇，或者聚乙二醇1500(平均分子量 1500)，或者其他小分子的可溶解性的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)，可以提高包衣層中氨氯地平的穩(wěn)定性，同時(shí)保證替米沙坦的釋放不受影響。本發(fā)明提供了一種含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的包衣片新穎的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的包衣片的制備方法， 它含有有效量的替米沙坦和輔料，尤其是作為崩解劑的輔料組成的素片(或稱為片心)，和含有苯磺酸氨氯地平的薄膜衣包衣材料，以及兩者之間的含有乳糖，或者氯化鈉，或者山梨醇，或者聚乙二醇1500的隔離包衣層，片劑表面還有遮光防潮作用的包衣層。本發(fā)明在保障氨氯地平的穩(wěn)定性的同時(shí)，能保證氨氯地平與替米沙坦的快速溶出，保障藥物的作用效^ ο本發(fā)明的目的之一是提供一種替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的包衣片的制備方法。 本發(fā)明在保障氨氯地平的穩(wěn)定性的同時(shí)，能保證氨氯地平與替米沙坦的快速溶出，保障藥物的作用效果。替米沙坦在水及緩沖介質(zhì)中溶解度很小，一般需要和堿性物質(zhì)成鹽，提高溶解度， 從而達(dá)到藥物溶出的目的。文獻(xiàn)報(bào)道目前市售的替米沙坦制劑，均含有氫氧化鈉、葡甲胺等堿性物質(zhì)。這些物質(zhì)可以促使苯磺酸氨氯地平降解，從而造成藥物中雜質(zhì)增加。采用膜包衣的方式，可以有效的減少氨氯地平與堿性物質(zhì)的接觸，減少藥物降解的可能。在實(shí)施例1中，替米沙坦與氫氧化鈉、葡甲胺、山梨醇、硬脂酸鎂等物料組成素片 (片芯)，苯磺酸氨氯地平則分散在常用的薄膜衣材料溶液中，包衣材料中可包含羥丙基甲基纖維素(粘度范圍5厘泊到50厘泊，首選粘度范圍5厘泊到15厘泊，最優(yōu)選粘度5厘泊)、滑石粉、二氧化鈦、聚乙二醇(分子量1500到6000)，或者采用商品化的包衣材料，如歐巴代 包衣材料等，包衣溶劑選擇乙醇的水溶液，濃度范圍以乙醇體積百分濃度表示為 20 %至75 %，優(yōu)選30 %至60 %濃度，最優(yōu)選擇50 %乙醇濃度。按照實(shí)施例1制備的替米沙坦氨氯地平片，氨氯地平的穩(wěn)定性有較大的提高，但是在長期貯藏過程中，氨氯地平的降解雜質(zhì)明顯有增加的趨勢。并且，該片劑中替米沙坦的溶出度測定實(shí)驗(yàn)表明，在30分鐘內(nèi)，替米沙坦的溶出度不足標(biāo)示量的70%。藥物的溶出度對于生物利用度的判定具有重要意義，體外溶出度的測定實(shí)驗(yàn)在一定層面上反映出兩種制劑的體內(nèi)生物等效的可能性。因此在體外溶出度測定實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)盡量使復(fù)方替米沙坦氨氯地平片的溶出行為與市售的替米沙坦片、氨氯地平片溶出度限度一致。在實(shí)施例2中，在替米沙坦片芯和含有氨氯地平的包衣材料之間，增加了一層隔離層，隔離層為常用的薄膜衣材料，可包含羥丙基甲基纖維素(粘度范圍5厘泊到50厘泊， 首選粘度范圍5厘泊到15厘泊，最優(yōu)選粘度5厘泊)、滑石粉、二氧化鈦、聚乙二醇(分子量1500到6000)，包衣溶劑選擇乙醇的水溶液，濃度范圍以乙醇體積百分濃度表示為20% 至75 %，優(yōu)選30 %至60 %濃度，最優(yōu)選擇50 %乙醇濃度。按照實(shí)施例2制備的替米沙坦氨氯地平片，氨氯地平的穩(wěn)定性有很大的提高，經(jīng)加速試驗(yàn)證實(shí)，氨氯地平的降解雜質(zhì)量降低。該片劑中替米沙坦的溶出度測定實(shí)驗(yàn)表明，在 30分鐘內(nèi)，替米沙坦的溶出度不足標(biāo)示量的70%。提示本實(shí)施例中替米沙坦的溶出行為與市售替米沙坦制劑之間存在差異。在實(shí)施例3中，對隔離層包衣材料做了進(jìn)一步研究。當(dāng)選擇羥丙基甲基纖維素(粘度范圍5厘泊)和聚乙二醇(分子量1500)為包衣材料，包衣溶劑選擇乙醇的水溶液，濃度范圍以乙醇體積百分濃度表示為20%至75%，優(yōu)選30%至60%濃度，最優(yōu)選擇50%乙醇濃度。同時(shí)，對替米沙坦片芯的組成進(jìn)行了調(diào)整，降低了山梨醇的使用量，增加了崩解劑，同時(shí)，為了保證壓片的順利進(jìn)行，在片芯組成中加入滑石粉。在此條件下制備的樣品，經(jīng)加速試驗(yàn)顯示，氨氯地平的降解雜質(zhì)量符合質(zhì)量控制要求。該片劑中替米沙坦的溶出度測定實(shí)驗(yàn)表明，在30分鐘內(nèi)，替米沙坦的溶出度大于標(biāo)示量的80%。上述試驗(yàn)得到令人驚奇的效果，提示適當(dāng)分子量的聚乙二醇和特定粘度的羥丙基甲基纖維素可以組成隔離包衣膜，保證氨氯地平的穩(wěn)定，同時(shí)配合替米沙坦片芯的處方調(diào)整，達(dá)到良好的迅速釋放藥物的效果。實(shí)施實(shí)例4中，采用乳糖、氯化鈉、山梨醇、聚乙二醇(平均分子量1500，PEG1500) 作為隔離層中的材料水溶性材料，以羥丙基甲基纖維素為主要成膜材料，對隔離層中水溶性材料的用量進(jìn)行了篩選。試驗(yàn)證明，乳糖、氯化鈉在包衣材料中的重量比為16. 7%至 31. 8%范圍內(nèi)，山梨醇在包衣材料中的重量比為16. 7%至25%的范圍內(nèi)，聚乙二醇(平均分子量1500，PEG1500)在包衣材料中的重量比為16. 7%至31. 8%范圍內(nèi)，在實(shí)際的包衣操作中，工藝可操作性強(qiáng)，隔離衣在保證片芯中的堿性輔料不影響氨氯地平的穩(wěn)定性的前提下，能盡可能的保證片芯的溶出度。在15分鐘內(nèi)，替米沙坦和氨氯地平的溶出度均在標(biāo)示量的70%以上。實(shí)施實(shí)例5中，分別對采用乳糖、氯化鈉、山梨醇、聚乙二醇(平均分子量1500， PEG1500)作為隔離層中的水溶性材料，以羥丙基甲基纖維素為主要成膜材料，對隔離層的包衣厚度進(jìn)行了篩選，隔離層厚度以按照素片重量增重的方式表示，試驗(yàn)表明，在增重重量比為0. 5%至1. 5%范圍內(nèi)，隔離衣在保證片芯中的堿性輔料不影響氨氯地平的穩(wěn)定性的前提下，能盡可能的保證片芯的溶出度。在15分鐘內(nèi)，替米沙坦和氨氯地平的溶出度均在標(biāo)示量的70%以上。
實(shí)施實(shí)例6進(jìn)一步完善了本發(fā)明，在替米沙坦片芯表面，依次包隔離層包衣、含氨氯地平的包衣層后，采用遮光防潮的薄膜衣包衣材料，材料中可包含羥丙基甲基纖維素 (粘度范圍5厘泊到50厘泊，首選粘度范圍5厘泊到15厘泊，最優(yōu)選粘度5厘泊)、滑石粉、 二氧化鈦、聚乙二醇(分子量1500到6000)，或者采用商品化的包衣材料，如歐巴代 包衣材料等，包衣溶劑選擇乙醇的水溶液，濃度范圍以乙醇體積百分濃度表示為20%至75%， 優(yōu)選30%至60%濃度，最優(yōu)選擇50%乙醇濃度。包衣材料中含有吐溫80。包衣增重按照替米沙坦片芯素片重量計(jì)，為增重1. 0%至3. 0%。實(shí)施實(shí)例1至6中，試驗(yàn)樣品均在40°C、相對濕度75%的條件下，進(jìn)行模擬市售包裝的儲藏方式，對可能產(chǎn)生的氨氯地平有關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行了檢測。在實(shí)施例1至6中，試驗(yàn)樣品的溶出度和有關(guān)物質(zhì)的檢測方法如下替米沙坦溶出度測定方法漿法(中國藥典溶出度測定第二法)，75rpm;溶出介質(zhì)pH7. 5磷酸鹽緩沖液900ml ；苯磺酸氨氯地平溶出方法漿法(中國藥典溶出度測定第二法)，75rpm;溶出介質(zhì):0. OlN鹽酸溶液液500ml ；苯磺酸氨氯地平有關(guān)物質(zhì)方法色譜條件與系統(tǒng)適用性用十八烷基鍵合硅膠柱為固定相，室溫；流速1. Oml/ min ；檢測波長237nm ；進(jìn)樣量10μ 1 ；流動相乙腈甲醇水相(7ml三乙胺，用水稀釋置1000ml，磷酸調(diào)pH置3. 0)-(22 35 50)。取氨氯地平5mg，置5ml量瓶，加30%雙氧水定容，70°C水浴45min即得系統(tǒng)適用性樣品，要求雜質(zhì)D與主峰分離度應(yīng)大于4. 5.測定法取相當(dāng)于50mg氨氯地平的片粉，置50ml量瓶中，加流動相適量超聲溶解定容搖勻，濾過，即得供試品。取供試品續(xù)濾液3ml，流動相稀釋至IOOml，再取5ml，流動相稀釋至50ml，即得0. 3%對照溶液。供試品及0. 3%對照溶液各取10 μ 1注入液相色譜儀， 調(diào)整靈敏度置對照品的25%，然后進(jìn)樣測定。雜質(zhì)按照對照溶液計(jì)算百分比含量。
具體實(shí)施例方式下述實(shí)施例進(jìn)一步介紹和闡述本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1片心處方分為替米沙坦40mg和SOmg兩個(gè)規(guī)格，片芯中兩個(gè)規(guī)格的處方成比例增長。
權(quán)利要求
1.一種替米沙坦氨氯地平包衣片劑，其特征在于替米沙坦素片片芯與苯磺酸氨氯地平包衣層之間含有特定組成的隔離層材料，該隔離層材料中含有占隔離層包衣液中溶質(zhì)質(zhì)量的16. 7%至31. 8%的乳糖。
2.一種替米沙坦氨氯地平包衣片劑，其特征在于替米沙坦素片片芯與苯磺酸氨氯地平包衣層之間含有特定組成的隔離層材料，該隔離層材料中含有占隔離層包衣液中溶質(zhì)質(zhì)量的16. 7%至31. 8%的聚乙二醇1500(平均分子量1500)。
3.一種替米沙坦氨氯地平包衣片劑，其特征在于替米沙坦素片片芯與苯磺酸氨氯地平包衣層之間含有特定組成的隔離層材料，該隔離層材料中含有占隔離層包衣液中溶質(zhì)質(zhì)量的16. 7%至31. 8%的氯化鈉。
4.一種替米沙坦氨氯地平包衣片劑，其特征在于替米沙坦素片片芯與苯磺酸氨氯地平包衣層之間含有特定組成的隔離層材料，該隔離層材料中含有占隔離層包衣液中溶質(zhì)質(zhì)量的16. 7%至25. 0%的山梨醇。
5.如權(quán)利要求1至權(quán)利要求4所述的替米沙坦氨氯地平包衣片劑，其中替米沙坦片芯組成特征為山梨醇與替米沙坦的質(zhì)量比為2. 625 1。崩解劑與替米沙坦的質(zhì)量比為 1 40 至 3 40。
6.如權(quán)利要求1至權(quán)利要求4所述的替米沙坦氨氯地平包衣片劑，其中替米沙坦片芯與苯磺酸氨氯地平包衣層之間的隔離層重量為素片片芯質(zhì)量的0. 5%至1. 5%。
7.如權(quán)利要求5所述的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
8.如權(quán)利要求5所述的崩解劑為交聯(lián)羧甲基淀粉鈉。
9.如權(quán)利要求5所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉。
10.如權(quán)利要求5所述的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的組合物，它含有有效劑量的替米沙坦和苯磺酸氨氯地平，并選擇性地含有或不含有一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料，其特點(diǎn)在于替米沙坦與藥學(xué)上可接受的輔料作為素片，苯磺酸氨氯地平分散在包衣材料中，在素片與包衣材料之間，存在一種含有乳糖，或者氯化鈉，或者聚乙二醇1500，或者山梨醇的包衣材料。本發(fā)明可有效的阻止替米沙坦素片中含有的堿性物質(zhì)對苯磺酸氨氯地平造成的降解，并能出乎意料的到達(dá)藥物快速溶出的目的。
文檔編號A61K47/10GK102488690SQ201110419520
公開日2012年6月13日 申請日期2011年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月9日
發(fā)明者馮巖, 盧駿 申請人:北京匯誠瑞祥醫(yī)藥技術(shù)有限公司