專利名稱：包含替米沙坦和氨氯地平的雙層片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于包含在溶解片劑基質(zhì)中的血管緊縮素II受體拮抗劑替米沙坦的第一層及在分解或腐蝕片劑基質(zhì)中的鈣離子通道阻斷劑氨氯地平的第二層的醫(yī)藥片劑。
背景技術(shù)：
如在EP-A-502314中所公開，替米沙坦是一種用于治療高血壓及其它醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥而發(fā)展的血管緊張素II受體拮抗劑。其化學(xué)名稱為具有以下結(jié)構(gòu)的4’-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸； 替米沙坦是以游離酸形式來制造及供應(yīng)。其特征在于其在胃腸道的介于pH 1至pH 7的生理pH值范圍內(nèi)的水性系統(tǒng)中的溶解性極差。如WO00/43370中所公開，結(jié)晶替米沙坦是以兩種具有不同熔點(diǎn)的多晶型形式存在。在熱及濕度的影響下，較低熔點(diǎn)的多晶型B不可逆地轉(zhuǎn)化為較高熔點(diǎn)的多晶型A。
氨氯地平首先公開于EP-A-89167中。其屬于鈣離子通道阻斷劑及其化學(xué)學(xué)名為3-乙基-5-甲基-2-(2-胺基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，C20H25ClN2O5，MR408.88，具有下列結(jié)構(gòu)
醫(yī)藥上氨氯地平以馬來酸鹽(C24H29ClN2O9；MR524.96)，苯磺酸鹽(benzensulfonate或besylate)(C26H31ClN2O8S；MR567，10；EP-A-244944)及甲磺酸鹽(C21H26ClN2O8S；MR502.01)的形式使用。
“鈣離子通道阻斷劑”亦稱為“鈣拮抗劑”或“鈣阻斷劑”。其為降低心臟跳動強(qiáng)度及放松血管的藥物。其用以治療高血壓、心絞痛(胸疼痛或由血液供應(yīng)至心臟肌肉減少引起的不適)及某些心律不齊。
發(fā)明目的以治療高血壓特別是患者的目標(biāo)血壓無法僅以單一藥劑實現(xiàn)時，替米沙坦及氨氯地平的作用機(jī)制視為良好配合。對于包含活性成份替米沙坦及氨氯地平的固定劑量組成產(chǎn)品有漸增的需求。然而，替米沙坦及氨氯地平二者皆為難處理的化合物。因此，口服固定劑量組合劑型要組合藥理性功效的特征、足夠的藥穩(wěn)定性及可靠制造的方法必須克服許多技術(shù)問題。本發(fā)明的目的為提供此種固定劑量組合劑型。
可想象有多種固定劑量組合劑型但不能預(yù)測其中那種劑型組合最優(yōu)的產(chǎn)品穩(wěn)定性、藥理性功效及可信賴制造。通常，二種活性藥物成分能配制為口服固體或口服液體劑型例如片劑、膠囊、膜衣或糖膜衣片劑、粒劑、口服溶液、乳劑或懸浮液、糖漿及錠劑。鑒于對替米沙坦液體劑型獲得的經(jīng)驗，口服液體劑型不應(yīng)視為本發(fā)明優(yōu)選的具體實施方案。包含二種藥劑的立即釋放口服固體劑型能夠通過二種活性成分與必要的賦形劑制備成粉末混合物或共同形成顆粒制備得到。然而，對于替米沙坦及氨氯地平的組合，此種方法無法產(chǎn)生具有足夠產(chǎn)品穩(wěn)定性的劑型。具有可接受活體內(nèi)功效的替米沙坦制劑必需包含堿性成份例如氫氧化鈉或葡甲胺，令人驚訝的是當(dāng)氨氯地平與用于替米沙坦制劑中的賦形劑直接接觸時不夠穩(wěn)定。當(dāng)曝露于堿性環(huán)境的時候，氨氯地平分子中的酯鍵似乎易受水解。因此，直接與必需賦形劑混合的標(biāo)準(zhǔn)方法不能應(yīng)用在替米沙坦與氨氯地平的固定劑型組合，并且需更復(fù)雜的技術(shù)來將堿性的替米沙坦制劑與氨氯地平分開。在這些狀況下，可以使用膠囊(perlonget)、膜衣或雙層片劑技術(shù)。
膠囊(perlonget)方法是產(chǎn)生替米沙坦與氨氯地平分開的膜衣片，使其大小及形狀成適于填入膠囊中。已經(jīng)證實對于高劑量組合需要0號或更大的大型膠囊，這對于患者的依從性而言不可取。
另一方法為將薄膜包衣應(yīng)用于氨氯地平物質(zhì)或含氨氯地平的粒劑/丸劑上。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)如此包衣的粒子在替米沙坦制劑的堿性與吸濕環(huán)境下不穩(wěn)定。
本發(fā)明是基于以下認(rèn)識即對于替米沙坦及氨氯地平的組合，要組合足夠藥物穩(wěn)定性、兩種活性成份最適宜的藥物釋放、藥理功效及可靠制造的最優(yōu)選劑型是雙層片劑。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，與制備包含替米沙坦及氨氯地平的固定劑量組合藥物相關(guān)的問題可藉助于雙層醫(yī)藥片劑來最優(yōu)選地處理，這種雙層醫(yī)藥片劑包含在溶解性片劑基質(zhì)中的優(yōu)選以基本上無定形的形式的替米沙坦的第一層及在崩解或侵蝕性片劑基質(zhì)中的氨氯地平的第二層。
根據(jù)本發(fā)明的片劑提供水溶性較差的替米沙坦的不依賴pH值的溶解，由此促進(jìn)藥物在生理pH值水平的溶解及氨氯地平的足夠的穩(wěn)定性及藥物釋放。片劑結(jié)構(gòu)也解決了因氨氯地平與替米沙坦的基本組份不相容性而引起的穩(wěn)定性問題。
定義如本文所用，術(shù)語“基本上無定形”是指包含以至少90％、優(yōu)選至少95％的比例的無定形組份的產(chǎn)物，其是如通過X射線粉末衍射測量所測定。
術(shù)語“溶解性片劑基質(zhì)”是指具有在生理學(xué)水性介質(zhì)中易于溶解的迅速釋放(快速溶解)特征的醫(yī)藥片劑基礎(chǔ)制劑。
術(shù)語“崩解或侵蝕性片劑基質(zhì)”是指具有在生理學(xué)水性介質(zhì)中易于崩解或侵蝕的迅速釋放特征的醫(yī)藥片劑基礎(chǔ)制劑。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明的固定劑量組合代表一種醫(yī)藥雙層片劑，其包含以基本上無定形的形式的替米沙坦的第一層及在崩解或侵蝕性片劑基質(zhì)中的氨氯地平的第二層。
活性成份替米沙坦一般是以其游離酸形式供給，雖然也可使用例如鈉鹽的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。因為在后續(xù)處理過程中，替米沙坦通常溶解且轉(zhuǎn)化成基本上無定形的形式，其初始晶體形態(tài)及顆粒尺寸對于所得雙層片劑制劑的物理及生物醫(yī)藥性質(zhì)無關(guān)緊要。然而，優(yōu)選(例如)通過篩分法從起始材料中移除凝聚物以促進(jìn)在進(jìn)一步處理中的潤濕及溶解。
基本上無定形替米沙坦可通過任何為那些本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所知的適當(dāng)方法，例如，通過水溶液的冷凍干燥、在流化床中包衣載體顆粒及在糖球或其它載劑上的溶劑沉積而制得。然而，基本上無定形替米沙坦優(yōu)選是通過WO 03/059327中所述的具體噴霧干燥方法來制備。
根據(jù)本發(fā)明的雙層片劑一般含有10至160mg，優(yōu)選20至80mg或40至80mg的替米沙坦；及1至20mg，優(yōu)選2.5至10mg的氨氯地平。
替米沙坦的優(yōu)選劑量強(qiáng)度為20mg、40mg及80mg；氨氯地平的優(yōu)選劑量強(qiáng)度為2.5mg、5mg和10mg。
目前，優(yōu)選形式為分別包含20/10mg、40/10mg、80/10mg、20/5mg、40/5mg、80/5mg、20/2.5mg、40/2.5mg及80/2.5mg的替米沙坦及氨氯地平的雙層片劑。
第一片劑層含有分散于具有迅速釋放(快速溶解)特征的溶解性片劑基質(zhì)中的以基本上無定形的形式的替米沙坦。溶解性片劑基質(zhì)可具有中性或堿性性質(zhì)，雖然堿性片劑基質(zhì)優(yōu)選。
在這種優(yōu)選實施方案中，替米沙坦層的溶解性基質(zhì)包含堿性試劑、水溶性稀釋劑及任選地其它賦形劑及佐劑。
適當(dāng)?shù)膲A性試劑的具體的實例是例如NaOH及KOH的堿金屬氫氧化物、例如精氨酸及賴氨酸的堿性氨基酸及葡甲胺(N-甲基-D-葡糖胺)，NaOH及葡甲胺優(yōu)選。
適當(dāng)?shù)乃苄韵♂寗┑木唧w實例為碳水化合物，例如，如葡萄糖的單糖、如蔗糖、無水乳糖及乳糖單水合物的寡糖及如山梨糖醇、甘露醇、赤醇及木糖醇的糖醇。山梨糖醇是優(yōu)選的稀釋劑。
其它賦形劑及/或佐劑為(舉例而言)選自粘合劑、載劑、填充劑、潤滑劑、流動控制劑、結(jié)晶延遲劑、增溶劑、著色劑、pH控制劑、表面活性劑及乳化劑，其具體實例是在如下相有關(guān)于第二片劑層組合物中給出。第一片劑層組合物的賦形劑及/或佐劑優(yōu)選是經(jīng)選擇以便獲得非酸性、快速溶解的片劑基質(zhì)。
第一片劑層組合物一般包含3至50重量％，優(yōu)選5至35重量％的活性成份；0.25至20重量％，優(yōu)選0.40至15重量％的堿性試劑；及30至95重量％，優(yōu)選60至80重量％的水溶性稀釋劑(填充劑)。其它(任選)組份可(舉例而言)選自一或多種以所示量的下列賦形劑及/或佐劑10至30重量％，優(yōu)選15至25重量％的粘合劑、載體及填充劑，由此替代水溶性稀釋劑；0.1至5重量％，優(yōu)選0.5至3重量％的潤滑劑；0.1至5重量％，優(yōu)選0.3至2重量％的流動控制劑；1至10重量％，優(yōu)選2至8重量％的結(jié)晶延遲劑；1至10重量％，優(yōu)選2至8重量％的增溶劑；0.05至1.5重量％，優(yōu)選0.1至0.8重量％的著色劑；0.5至10重量％，優(yōu)選2至8重量％的pH控制劑；0.01至5重量％，優(yōu)選0.05至1重量％的表面活性劑及乳化劑。
第二片劑層組合物包含分散于具有迅速釋放(快速溶解)特征的崩解或侵蝕性片劑基質(zhì)中的氨氯地平。崩解或侵蝕性片劑基質(zhì)可具有弱酸性、中性或弱堿性的性質(zhì)，中性片劑基質(zhì)優(yōu)選。
在優(yōu)選的具體實施方案中，崩解或溶蝕基質(zhì)包括一或多種填充劑、崩解劑、潤滑劑及，任選地流動控制劑、粘合劑或聚合物，其他賦形劑及佐劑。
優(yōu)選第二層填充劑選自預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、纖維素、甘露醇、赤醇、乳糖單水合物、無水磷酸氫鈣、山梨糖醇、木糖醇。優(yōu)選第二層填充劑為預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣及乳糖單水合物。
優(yōu)選的潤滑劑為硬脂基富馬酸鈉與硬脂酸鎂。特優(yōu)選的為硬脂酸鎂。
優(yōu)選崩解劑選自克洛沙美鈉(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、低取代的羥丙基纖維素及微晶纖維素。特優(yōu)選為羥基乙酸淀粉鈉及交聯(lián)聚維酮。
優(yōu)選粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、乙烯吡咯酮與其他乙烯基衍生物的共聚物(Copovidone)、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素及預(yù)膠化淀粉。特優(yōu)選的為羥丙基甲基纖維素及聚維酮。
特優(yōu)選的第二片劑層組合物的填充劑為預(yù)膠化淀粉及/或微晶纖維素，而這些填充劑另外能作為粘合劑或崩解劑。
優(yōu)選的流動控制劑為膠態(tài)二氧化硅及滑石。特優(yōu)選為膠態(tài)二氧化硅。
其他賦形劑及佐劑，若需要，為例如染色劑包括染料及顏料例如氧化鐵。
第二片劑層組合物通常包括0.5至20重量％，優(yōu)選為1至10重量％的氨氯地平及50至99.5重量％，優(yōu)選為80至99重量％的填充劑。其他賦形劑及/或佐劑例如為選自(0至7重量％，優(yōu)選為1至5重量％)，崩解劑(0至10重量％，優(yōu)選為1至5重量％)、潤滑劑(0.25至3重量％，優(yōu)選為0.5至2重量％)、流動控制劑(0.25至3重量％，優(yōu)選為0.5至2重量％)及著色劑(0.05至3重量％，優(yōu)選為0.1至1重量％)，其具體的實例提供如下。第二片劑層組合物的賦形劑及/或佐劑優(yōu)選的是選擇可得到中性的崩解或溶蝕片劑基質(zhì)的賦形劑及/或佐劑。
作為制粒液體的溶劑，其為不殘留于最終產(chǎn)物的揮發(fā)性組份，可使用甲醇、乙醇、異丙醇或純水。優(yōu)選溶劑為乙醇及純水。
可通過使用不同顏色來區(qū)分這些層。
為了制備根據(jù)本發(fā)明的雙層片劑，可將第一及第二片劑層組合物以一般方式在雙層制片機(jī)(例如，以雙層片劑模式的高速旋轉(zhuǎn)式制片機(jī))中壓制。然而，必需小心不要對第一片劑層使用過量壓制力。在壓制第一片劑層過程中所施加的壓制力與在壓制第一及第二片劑層兩層過程中所施加的壓制力的比率優(yōu)選是在1∶10至1∶2的范圍內(nèi)。舉例而言，可以4至8kN的中等力來壓制第一片劑層，而以10至20kN的力來執(zhí)行第一加第二層的主壓制。在雙層片劑壓制過程中通過距離吸引力(分子間力)及顆粒間的機(jī)械聯(lián)鎖(interlocking)而達(dá)成在兩層之間形成足夠的粘結(jié)。
所得雙層片劑迅速釋放活性成份且以不依賴于pH的方式，在少于60min之內(nèi)完全釋放且在少于15min之內(nèi)釋放主要部分。
根據(jù)本發(fā)明，活性成份且具體地替米沙坦實現(xiàn)實質(zhì)上提高的溶解速率。通常，至少70％且一般而言至少90％的藥物負(fù)載是在30min之后溶解。
本發(fā)明的雙層片劑趨于輕微地吸濕且因此優(yōu)選使用防潮包裝材料例如鋁箔發(fā)泡罩或優(yōu)選含有干燥劑的聚丙烯管及HDPE瓶來包裝。
制造根據(jù)本發(fā)明的雙層片劑的優(yōu)選方法包含(i)通過以下步驟提供第一片劑層組合物(a)制備替米沙坦、至少一種堿性試劑及任選增溶劑及/或結(jié)晶延遲劑的水溶液；(b)將這種水溶液噴霧干燥以獲得經(jīng)噴霧干燥的顆粒；(c)將這種經(jīng)噴霧干燥的顆粒與水溶性稀釋劑混合以獲得預(yù)混物；(d)將這種預(yù)混物與潤滑劑混合以獲得用于這種第一層的最終摻合物；(e)任選，在步驟a)至d)的任一步驟中添加其它賦形劑及/或佐劑(ii)提供第二片劑層組合物，是由a)包括下列步驟的直接壓制步驟-將氨氯地平活性成份或其可藥用鹽，一或多種填充劑、流動控制劑及崩解劑及/或其他賦形劑混合于混合器中；-任選地將混合物經(jīng)由篩網(wǎng)干燥過篩，以集結(jié)粘合粒子并改善內(nèi)容物的一致性；-將該混合物與剩余賦形劑例如潤滑劑混合于混合器中，得到最終組合物；b)一種包括下列步驟的濕法造粒步驟-將氨氯地平活性成份或其可藥用鹽，一或多種填充劑、粘合劑、崩解劑及任選地其他賦形劑混合于混合器中；-加入造粒液，優(yōu)選為水，將混合物造粒；-將顆粒經(jīng)由篩網(wǎng)濕法過篩，以集結(jié)較大結(jié)塊；-將顆粒以流化床干燥器或真空盤式干燥器干燥；-任選地將顆粒經(jīng)由篩網(wǎng)干燥過篩，以集結(jié)粘合粒子并改善內(nèi)容物的一致性；-將混合物與剩余賦形劑例如潤滑劑混合，得到最終組合物。
c)包括下列步驟的干法造粒步驟-將氨氯地平活性成份或其可藥用鹽，與部分填充劑、崩解劑、粘合劑、流動控制劑及潤滑劑或所有賦形劑混合于混合器中；
-將混合物置于適合的輪轉(zhuǎn)壓制器上壓制；-將由前步驟所得到的帶條通過由適合研磨或過篩步驟變?yōu)樾☆w粒；-任選地，將混合物與剩余賦形劑混合得到最終組合物。
(iii)將自步驟(i)與(ii)得來的第一與第二片劑層組合物置于適合的壓片機(jī)上壓制，形成雙層片劑。
為了提供第一片劑層組合物，藉助于一或多種例如氫氧化鈉及葡甲胺的堿性試劑使活性成份溶解于經(jīng)純化的水中來制備替米沙坦的堿性水溶液。任選，可添加增溶劑及/或再結(jié)晶延遲劑。起始水溶液的干物質(zhì)含量通常為10至40重量％，優(yōu)選20至30重量％。然后可在室溫下或優(yōu)選在(舉例而言)介于50及100℃之間的升高的溫度下以同向流或反向流噴霧干燥器中以(舉例而言)1至4bar的噴霧壓力將水溶液噴霧干燥。一般而言，噴霧干燥器條件優(yōu)選是以如此的方式來選擇，即在分離旋流器中獲得具有≤5重量％，優(yōu)選≤3.5重量％的殘留濕度的經(jīng)噴霧干燥的顆粒。結(jié)束時，噴霧干燥的出口空氣溫度優(yōu)選是保持在介于約80與90℃之間的值，同時相應(yīng)地調(diào)整例如噴霧壓力、噴霧速率、進(jìn)口空氣溫度等的其它處理參數(shù)。
所得經(jīng)噴霧干燥的顆粒優(yōu)選是具有以下顆粒尺寸分布的微細(xì)粉末d10≤20μm，優(yōu)選≤10μmd50≤80μm，優(yōu)選20至55μmd90≤350μm，優(yōu)選50至150μm。
在噴霧干燥之后，在經(jīng)噴霧干燥的顆粒中所含有的活性成份替米沙坦以及賦形劑為基本上無定形狀態(tài)且無可檢測量的結(jié)晶度。從物理學(xué)的觀點(diǎn)來看，經(jīng)噴霧干燥的顆粒是經(jīng)固化的溶液或具有優(yōu)選＞50℃，更優(yōu)選＞80℃的玻璃轉(zhuǎn)化溫度Tg的玻璃。
以100重量份的活性成份替米沙坦計，經(jīng)噴霧干燥的顆粒優(yōu)選含有5至200重量份的堿性試劑及任選增溶劑及/或結(jié)晶延遲劑。
通常使用以第一片劑層組合物的重量計30至95重量％，優(yōu)選60至80重量％的量的水溶性稀釋劑。通常向預(yù)混物中添加以第一片劑層組合物的重量計的0.1至5重量％，優(yōu)選0.3至2重量％的量的潤滑劑?；旌鲜窃诙€階段進(jìn)行，即在第一混合步驟中使用(例如)高剪切混合器或自由下落摻合器將經(jīng)噴霧干燥的顆粒與稀釋劑混合，且在第二混合步驟中將潤滑劑與預(yù)混物相摻合，優(yōu)選也在高剪切的條件下。然而本發(fā)明的方法不受限于這些混合步驟，且通?？稍诓襟Ec)、d)中，且也可在后續(xù)步驟f)及g)中使用替代混合步驟，例如，具有中間篩網(wǎng)的容器混合。
為了提供包含氨氯地平的第二片劑層組合物，能使用許多不同制造方法，例如直接壓制、濕法造?；蜉唹褐瞥獭?br> 本發(fā)明優(yōu)選是關(guān)于以直接壓縮方法來制造氨氯地平第二片劑層的方法，其包括下列步驟(1)通過由將組份于混合器中混合，制造一種由活性成份氨氯地平或其醫(yī)藥上可接受的鹽、一或多種填充劑例如微晶纖維素、無水磷酸氫鈣或預(yù)膠化淀粉，崩解劑如羥基乙酸淀粉鈉或交聯(lián)聚維酮，流動控制劑如膠態(tài)二氧化硅及/或賦形劑所組成的組合物；(2)任選地將步驟(1)的組合物經(jīng)由篩網(wǎng)過篩，集結(jié)粘合粒子及改善內(nèi)容物一致性；及(3)將步驟(2)的組合物及殘余賦形劑例如潤滑劑硬脂酸鎂于混合器中混合。
就濕法造粒的情況而言，氨氯地平或其醫(yī)藥上可接受的鹽類在高剪力造粒器中與適合填充劑例如微晶纖維素、乳糖單水合物、無水磷酸氫鈣，及濕粘合劑如羥丙基甲基纖維素或聚維酮，崩解劑如交聯(lián)聚維酮及任選地與其他適合賦形劑預(yù)先混合。粉末的結(jié)塊經(jīng)由加入造粒液(例如純水或乙醇)而提升。高剪粒造粒后，將顆粒經(jīng)由適合的篩網(wǎng)濕過篩并隨后使用流化床干燥器或真空干燥器干燥。干燥顆粒任選地經(jīng)由適合的篩網(wǎng)干過篩。加入潤滑劑(例如硬脂酸鎂)及/或其他賦形劑后，將混合物置于自由落體混合器或高剪力混合器中混合。
活性成份與賦形劑以造粒液濕法造粒的替代方法為流體床造?；騿螤t造粒(one pot granulation)。
就輪壓(roller compaction)的情況而言或換言之干法造粒，氨氯地平或其醫(yī)藥上可接受的鹽類與部分直接使用在壓制步驟中的賦形劑的混合物，或包含氨氯地平或其醫(yī)藥上可接受的鹽類及所有賦形劑的完全混合物，是經(jīng)由常規(guī)的輪轉(zhuǎn)壓制機(jī)壓成帶條，而后過篩成顆粒，其任選地可與其他賦形劑如潤滑劑及抗粘劑混合。
如上述第一與第二片劑層組合物可使用適合的壓片機(jī)，壓制成適合大小與破碎強(qiáng)度的目標(biāo)片劑重量的雙層片劑。任選地，在片劑制造期間可使用合適的供模具及沖床用的潤滑劑噴霧系統(tǒng)以改善潤滑度。
為了制造根據(jù)本發(fā)明的雙層片劑，分離的片劑層組合物可于雙層壓片機(jī)中壓制，例如以上述方法于雙層片劑制劑模型中輪壓。為了避免任何片劑層間的交叉污染(其可導(dǎo)致氨氯地平的分解)，于片劑制劑期間任一顆粒殘留必須通過由在片劑制劑室中壓模臺密集吸集的方式小心移除。
上述方法用以制造根據(jù)本發(fā)明的片劑用以單獨(dú)治療高血壓或伴隨治療或預(yù)防選自如下的癥狀慢性穩(wěn)定性心絞痛、血管痙攣性心絞痛、中風(fēng)、心肌梗塞、短暫性缺血發(fā)作、充血性心力衰竭、心血管疾病、糖尿病、胰島素耐受性、葡萄糖耐量降低、前期糖尿病、2型糖尿病、糖尿病腎病變、代謝綜合征(綜合征X)、肥胖癥、血脂障礙、高甘油三酸酯血癥、高血清C-反應(yīng)蛋白濃度、高血清脂蛋白(a)濃度、高血清高半胱氨酸濃度、高血清低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇濃度、高血清脂蛋白相關(guān)-磷脂酶(A2)濃度、低血清高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇濃度、低血清HDL(2b)-膽固醇濃度、低血清脂連蛋白濃度、認(rèn)知下降及癡呆。
特優(yōu)選為其他的治療或預(yù)防慢性穩(wěn)定性心絞痛、血管痙攣性心絞痛、中風(fēng)、心肌梗塞、充血性心臟衰竭、糖尿病、血脂障礙或癡呆。
提供下列非限制實例，以進(jìn)一步說明本發(fā)明
制劑實施例實施例1替米沙坦80mg/氨氯地平10mg 2-層片劑
*揮發(fā)性組份不會殘留在最終產(chǎn)物中實施例2替米沙坦80mg/氨氯地平5mg 2-層片劑
*揮發(fā)性組份不會殘留在最終產(chǎn)物中實施例3替米沙坦80mg/氨氯地平2.5mg 2-層片劑
*揮發(fā)性組份不會殘留在最終產(chǎn)物中實施例4替米沙坦40mg/氨氯地平10mg 2-層片劑
*揮發(fā)性組份不會殘留在最終產(chǎn)物中實施例5替米沙坦40mg/氨氯地平5mg 2-層片劑
*揮發(fā)性組份不會殘留在最終產(chǎn)物中實施例6替米沙坦40mg/氨氯地平2.5mg 2-層片劑
*揮發(fā)性組份不會殘留在最終產(chǎn)物中實施例7替米沙坦20mg/氨氯地平10mg 2-層片劑
*揮發(fā)性組份不會殘留在最終產(chǎn)物中實施例8替米沙坦20mg/氨氯地平5mg 2-層片劑
*揮發(fā)性組份不會殘留在最終產(chǎn)物中實施例9替米沙坦20mg/氨氯地平2.5mg 2-層片劑
*揮發(fā)性組份不會殘留在最終產(chǎn)物中實施例10替米沙坦40mg/氨氯地平10mg 2-層片劑
*揮發(fā)性組份不會殘留在最終產(chǎn)物中實施例11替米沙坦40mg/氨氯地平5mg 2-層片劑
*揮發(fā)性組份不會殘留在最終產(chǎn)物中實施例12替米沙坦40mg/氨氯地平2.5mg 2-層片劑
*揮發(fā)性組份不會殘留在最終產(chǎn)物中實施例13替米沙坦40mg/氨氯地平5mg 2-層片劑
*揮發(fā)性組份不會殘留在最終產(chǎn)物中
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)藥片劑，其包含在溶解性片劑基質(zhì)中的替米沙坦第一層及在崩解或侵蝕性片劑基質(zhì)中的氨氯地平的第二層。
2.如權(quán)利要求1的片劑，其中替米沙坦為基本上無定形的形式。
3.如權(quán)利要求1的片劑，其中這種溶解性片劑基質(zhì)具有迅速釋放的特征。
4.如權(quán)利要求1的片劑，其中這種溶解性片劑基質(zhì)包含堿性試劑、水溶性稀釋劑及任選地其它賦形劑及佐劑。
5.如權(quán)利要求4的片劑，其中這種堿性試劑選自堿金屬氫氧化物、堿性氨基酸及葡甲胺。
6.如權(quán)利要求4的片劑，其中這種水溶性稀釋劑選自單糖如葡萄糖；寡糖如蔗糖及乳糖；及糖醇如山梨糖醇、甘露醇及木糖醇。
7.如權(quán)利要求4的片劑，其中所述的其它賦形劑及佐劑選自粘合劑、載劑、填充劑、潤滑劑、流動控制劑、結(jié)晶延遲劑、增溶劑、著色劑、pH控制劑、表面活性劑及乳化劑。
8.如權(quán)利要求1所述的片劑，其中該替米沙坦的第一片劑層組合物是通過下述步驟制備將包含替米沙坦及堿性劑的水溶液噴霧干燥得到噴霧干燥的顆粒，將該噴霧干燥顆粒與水溶性稀釋劑混合得到一預(yù)混物，將該預(yù)混物與潤滑劑混合得到最終混合物。
9.如權(quán)利要求1所述的片劑，其中該第二層的崩解或溶蝕片劑基質(zhì)是包含一或多種填充劑、崩解劑、潤滑劑及任選地粘合劑、流動控制劑或其他賦形劑及佐劑。
10.如權(quán)利要求9所述的片劑，其中該氨氯地平的第二片劑層組合物是通過由直接壓縮、濕法造?；蜉唹悍椒▉碇圃?。
11.如權(quán)利要求1所述的片劑，其中該第一層包含10-160mg，優(yōu)選地20-80mg或40-80mg的替米沙坦。
12.如權(quán)利要求1所述的片劑，其中該第二層包含1-20mg，優(yōu)選地2.5-10mg的氨氯地平。
13.如權(quán)利要求1的片劑，其是包裝于防潮材料例如鋁箔發(fā)泡罩或聚丙烯管及HDPE瓶中。
14.一種制造如權(quán)利要求1片劑的方法，該片劑是用以單獨(dú)治療高血壓或組合治療或預(yù)防選自下列的癥狀慢性穩(wěn)定性心絞痛、血管痙攣性心絞痛、中風(fēng)、心肌梗塞、短暫性缺血發(fā)作、充血性心力衰竭、心血管疾病、糖尿病、胰島素耐受性、葡萄糖耐量降低、前期糖尿病、2型糖尿病、糖尿病腎病變、代謝綜合征(綜合征X)、肥胖癥、血脂障礙、高甘油三酸酯血癥、高血清C-反應(yīng)蛋白濃度、高血清脂蛋白(a)濃度、高血清高半胱氨酸濃度、高血清低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇濃度、高血清脂蛋白相關(guān)-磷脂酶(A2)濃度、低血清高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇濃度、低血清HDL(2b)-膽固醇濃度、低血清脂連蛋白濃度、認(rèn)知下降及癡呆。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所治療或預(yù)防的癥狀為慢性穩(wěn)定性心絞痛、血管痙攣性心絞痛、中風(fēng)、心肌梗塞、充血性心力衰竭、糖尿病、血脂障礙或癡呆。
全文摘要
一種雙層片劑，其包含調(diào)配成自溶解片劑基質(zhì)立即釋放的血管緊縮素II受體拮抗劑替米沙坦的第一層及調(diào)配為自崩解或溶蝕片劑基質(zhì)立即釋放的鈣離子通道阻斷劑氨氯地平的第二層。
文檔編號A61P9/10GK101052381SQ200580033928
公開日2007年10月10日 申請日期2005年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月5日
發(fā)明者沃爾弗拉姆·艾森賴克 申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司