專利名稱：3－(2－羥基苯基)吡唑和它們作為hsp90調(diào)控劑的用途的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明所基于的目的是尋找具有有價(jià)值的性質(zhì)的新化合物，特別是能用于制備藥物的那些新化合物。
本發(fā)明涉及HSP90的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控在其中起作用的化合物，還涉及包含這些化合物的藥物組合物以及所述化合物用于治療HSP90在其中起作用的疾病的用途。
細(xì)胞中蛋白的正確折疊和構(gòu)象由分子伴侶來確保，并且對(duì)于蛋白質(zhì)的合成與降解之間的平衡的調(diào)節(jié)而言至關(guān)重要。這些伴侶對(duì)于細(xì)胞的許多重要功能如細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)而言是很重要的(Jolly和Morimoto，2000；Smith等人，1998；Smith，2001)。
熱激蛋白(HSP)組織的細(xì)胞對(duì)外部應(yīng)激如熱、低氧、氧化應(yīng)激或毒性物質(zhì)如重金屬或醇類有反應(yīng)，伴有許多被稱為“熱激蛋白”(HSP)的伴侶蛋白的活化。
HSP的活化保護(hù)細(xì)胞免受該類應(yīng)激因素所引發(fā)的損害，加速生理學(xué)狀態(tài)的恢復(fù)并且導(dǎo)致細(xì)胞的應(yīng)激耐受狀態(tài)。
除了這種最初發(fā)現(xiàn)的由HSP引起的對(duì)抗外部應(yīng)激的保護(hù)機(jī)理以外，最終還描述了各HSP在正常無應(yīng)激條件下的其它重要的伴侶蛋白功能。因此，各種HSP調(diào)節(jié)例如細(xì)胞的許多在生物學(xué)上重要的蛋白的正確折疊、細(xì)胞內(nèi)定位和功能或受控降解。
HSP形成了一個(gè)具有各個(gè)基因產(chǎn)物的基因家族，其中各個(gè)基因產(chǎn)物的細(xì)胞表達(dá)、功能和定位在不同的細(xì)胞中不同。在該家族內(nèi)，命名和分類根據(jù)它們的分子量進(jìn)行，例如HSP27、HSP70和HSP90。
一些人類疾病的基礎(chǔ)是不正確的蛋白折疊(參見綜述例如Tytell等人，2001；Smith等人，1998)。因此，在這類情況中開發(fā)參與伴侶蛋白依賴性蛋白折疊機(jī)理的療法可能是有用的。例如，在阿爾茨海默病、朊病毒病或亨廷頓舞蹈病的情況中，不正確折疊的蛋白導(dǎo)致蛋白聚集以及神經(jīng)變性進(jìn)展。不正確的蛋白折疊還可導(dǎo)致野生型功能的喪失，其可能產(chǎn)生不正確調(diào)節(jié)的分子和生理學(xué)功能的結(jié)果。
HSP在腫瘤疾病中也非常重要。例如，表明某些HSP的表達(dá)與腫瘤的進(jìn)展階段有關(guān)(Martin等人，2000；Conroy等人，1996；Kawanishi等人，1999；Jameel等人，1992；Hoang等人，2000；Lebeau等人，1991)。
HSP90在細(xì)胞的許多重要致癌信號(hào)途徑中起作用并且具有癌癥抑制活性的某些天然產(chǎn)物靶向于HSP90的這一事實(shí)已經(jīng)產(chǎn)生了如下概念抑制HSP90功能在腫瘤疾病的治療中將是有用的。一種HSP90抑制劑-17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)(一種格爾德霉素衍生物)目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
HSP90HSP90占總細(xì)胞蛋白質(zhì)量的約1-2％。其在細(xì)胞中通常為二聚體形式并且與許多蛋白、即所謂的輔伴侶蛋白(co-chaperonen)有關(guān)(參見例如Pratt，1997)。HSP90是細(xì)胞生存力所必需的(Young等人，2001)并且通過與許多蛋白(其天然折疊已經(jīng)被外部應(yīng)激如熱激所改變)相互作用以便恢復(fù)最初的折疊或者防止蛋白的聚集而在對(duì)細(xì)胞應(yīng)激的響應(yīng)中起關(guān)鍵作用(Smith等人，1998)。
還表明HSP90作為對(duì)抗突變作用的緩沖劑是很重要的，推測(cè)其通過校正由突變?cè)斐傻牟徽_的蛋白折疊而起作用(Rutherford和Lindquist，1998)。
另外，HSP90還具有重要的調(diào)節(jié)作用。在生理?xiàng)l件下，HSP90與其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的同系物GRP94一起在確保構(gòu)象穩(wěn)定性和使各種關(guān)鍵客戶蛋白(client protein)成熟的細(xì)胞平衡中起作用。其可以被分為三組類固醇激素受體、Ser/Thr或酪氨酸激酶(例如ERBB2、RAF-1、CDK4和LCK)和各種蛋白如突變的p53或端粒酶hTERT的催化亞基的集合。這些蛋白各自在細(xì)胞的生理學(xué)和生物化學(xué)過程的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。
人體內(nèi)的保守HSP90家族由四種基因組成，即胞質(zhì)HSP90α、誘導(dǎo)型HSP90β同工型(Hickey等人，1989)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的GRP94(Argon等人，1999)和線粒體基質(zhì)中的HSP75/TRAP1(Felts等人，2000)。認(rèn)為該家族的所有成員均具有相似的作用模式，但是與不同的客戶蛋白結(jié)合，這取決于它們?cè)诩?xì)胞中的定位。例如，ERBB2是GRP94的特異性客戶蛋白(Argon等人，1999)，而已經(jīng)發(fā)現(xiàn)1型腫瘤壞死因子受體(TNFR1)或視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(Rb)是TRAP1的客戶蛋白(Song等人，1995；Chen等人，1996)。
HSP90參與許多與大量客戶蛋白和調(diào)節(jié)蛋白的復(fù)雜的相互作用(Smith，2001)。雖然精確的分子細(xì)節(jié)尚不清楚，但是近年來在X-射線結(jié)晶學(xué)幫助下進(jìn)行的生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)和研究已經(jīng)越來越能解釋HSP90伴侶蛋白功能的細(xì)節(jié)(Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997)。因此，HSP90是一種ATP-依賴性分子伴侶(Prodromou等人，1997)，其二聚化對(duì)ATP的水解而言很重要。ATP的結(jié)合導(dǎo)致形成一種環(huán)形二聚體結(jié)構(gòu)，其中兩個(gè)N-末端結(jié)構(gòu)域彼此緊密接觸并用作構(gòu)象的轉(zhuǎn)換開關(guān)(Prodromou和Pearl，2000)。
已知的HSP90抑制劑所發(fā)現(xiàn)的第一類HSP90抑制劑是苯醌安莎霉素類，其包括化合物除莠霉素(herbimycin)A和格爾德霉素。最初，用它們來檢測(cè)由用v-Src致癌基因進(jìn)行的轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞中惡性表型的逆轉(zhuǎn)(Uehara等，1985)。
后來，體外(Schulte等人，1998)和在動(dòng)物模型中體內(nèi)(Supko等人，1995)證明了其強(qiáng)抗腫瘤活性。
然后，在親和基質(zhì)上進(jìn)行的免疫沉淀和研究表明格爾德霉素的主要作用機(jī)理涉及與HSP90的結(jié)合(Whitesell等人，1994；Schulte和Neckers，1998)。另外，X-射線結(jié)晶學(xué)研究已經(jīng)表明格爾德霉素競(jìng)爭(zhēng)ATP結(jié)合部位并抑制HSP90的內(nèi)在腺苷三磷酸酶活性(Prodromou等人，1997；Panaretou等人，1998)。這防止了多聚HSP90復(fù)合體的形成，所述復(fù)合體具有作為客戶蛋白的伴侶蛋白的功能。因此，客戶蛋白經(jīng)由泛素-蛋白酶體途徑被降解。
格爾德霉素衍生物17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)在細(xì)胞培養(yǎng)物和異種移植物模型中在抑制HSP90、降解客戶蛋白和抗腫瘤活性方面表現(xiàn)出的性質(zhì)沒有變化(Schulte等人，1998；Kelland等人，1999)，但是具有比格爾德霉素顯著更低的肝細(xì)胞毒性(Page等人，1997)。17AAG目前正在進(jìn)行I/II期臨床試驗(yàn)。
根赤殼素(一種大環(huán)抗生素)同樣表現(xiàn)出v-Src和v-Ha-Ras-誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的惡性表型的修正作用(Kwon等人，1992；Zhao等人，1995)。作為HSP90抑制的結(jié)果，根赤殼素降解許多信號(hào)蛋白(Schulte等人，1998)。X-射線結(jié)晶學(xué)研究已經(jīng)表明根赤殼素同樣與HSP90的N-末端結(jié)構(gòu)域結(jié)合并抑制內(nèi)在腺苷三磷酸酶活性(Roe等人，1998)。
如已知的那樣，香豆素類抗生素與細(xì)菌中HSP90同系物DNA回旋酶的ATP結(jié)合部位結(jié)合。香豆素類抗生素-新生霉素與HSP90的羧基末端、即與苯醌-安莎霉素和根赤殼素不同的HSP90中的部位結(jié)合，苯醌-安莎霉素和根赤殼素與HSP90的N-末端結(jié)合(Marcu等人，2000b)。
新生霉素對(duì)HSP90的抑制導(dǎo)致大量HSP90-依賴性信號(hào)蛋白降解(Marcu等人，2000a)。
用PU3(一種衍生自嘌呤的HSP90抑制劑)證明了信號(hào)蛋白例如ERBB2的降解。PU3在乳癌細(xì)胞系中導(dǎo)致細(xì)胞周期停止和分化(Chiosis等人，2001)作為治療靶標(biāo)的HSP90由于HSP90參與調(diào)節(jié)許多在腫瘤的表型中十分重要的信號(hào)途徑，并且由于發(fā)現(xiàn)了某些天然產(chǎn)物通過抑制HSP90的活性發(fā)揮其生物學(xué)作用，因此目前將HSP90作為開發(fā)腫瘤治療劑的新靶標(biāo)進(jìn)行研究(Neckers等人，1999)。
格爾德霉素、17AAG和根赤殼素的主要作用機(jī)理包括對(duì)ATP與蛋白N-末端的ATP結(jié)合部位的結(jié)合的抑制以及所產(chǎn)生的HSP90的內(nèi)在腺苷三磷酸酶活性的抑制(參見例如Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997；Panaretou等人，1998)。HSP90的腺苷三磷酸酶活性的抑制防止輔-伴侶蛋白的募集并有助于HSP90雜絡(luò)合物的形成，其經(jīng)由泛素-蛋白酶體途徑導(dǎo)致客戶蛋白發(fā)生降解(參見例如Neckers等人，1999；Kelland等人，1999)。用HSP90抑制劑對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行處理導(dǎo)致對(duì)于諸如細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和細(xì)胞凋亡的過程而言很重要的重要蛋白的選擇性降解。這些過程在腫瘤中常常失控(參見例如Hostein等人，2001)。開發(fā)HSP90抑制劑的一種有吸引力的原理是可通過同時(shí)降解多種與轉(zhuǎn)化表型有關(guān)的蛋白來實(shí)現(xiàn)強(qiáng)腫瘤治療作用。
具體而言，本發(fā)明涉及抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控HSP90的化合物、包含這些化合物的組合物以及其用于治療HSP90-誘導(dǎo)的疾病的使用方法，所述HSP90-誘導(dǎo)的疾病例如是腫瘤疾病、病毒性疾病如乙型肝炎(Waxman，2002)；移植中的免疫抑制(Bijlmakers，2000和Yorgin，2000)；炎癥誘導(dǎo)的疾病(Bucci，2000)，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化、1型糖尿病、紅斑狼瘡、銀屑病和炎性腸?。荒倚岳w維化(Fuller，2000)；與血管生成有關(guān)的疾病(Hur，2002和Kurebayashi，2001)，如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、血管瘤、子宮內(nèi)膜異位和腫瘤血管生成；感染性疾病；自身免疫性疾??；局部缺血；神經(jīng)再生的促進(jìn)(Rosen等人，WO 02/09696；Degranco等人，WO 99/51223；Gold，US 6,210,974 B1)；纖維生成疾病(fibrogenetischeerkrankungen)，如硬皮病、多肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、瘢痕瘤形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化(Strehlow，WO 02/02123)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于保護(hù)正常細(xì)胞免受化療引起的毒性的用途以及在不正確的蛋白折疊或聚集是主要致病因素的疾病中的用途，所述疾病例如瘙癢病、克-雅病、亨廷頓舞蹈病或阿爾茨海默病(Sittler，Hum.Mol.Genet.，10，1307，2001；Tratzelt等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，92，2944，1995；Winklhofer等人，J.Biol.Chem.，276，45160，2001)。
A.Kamal等人在Trends in Molecular Medicine，第10卷，第6期，2004年6月中描述了HSP90活化的治療和診斷應(yīng)用，尤其是用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管疾病的應(yīng)用。
因此，特異地抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控HSP90的小化合物的鑒定是合乎需要的，并且是本發(fā)明的目標(biāo)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物及其鹽具有十分有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，同時(shí)可被良好地耐受。它們特別是表現(xiàn)出抑制HSP90的性質(zhì)。
因此，本發(fā)明涉及作為用于治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物和/或藥物活性化合物的式I化合物以及式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物中的用途，并且還涉及治療所述疾病的方法，其包括對(duì)需要該類施用的患者施用一種或多種式I化合物。
宿主或患者可屬于任何哺乳動(dòng)物種類，例如靈長(zhǎng)類，特別是人；嚙齒類，包括小鼠、大鼠和蒼鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。對(duì)于實(shí)驗(yàn)研究而言，一些動(dòng)物模型是值得關(guān)注的，在這些情況中它們提供了用于治療人疾病的模型。
現(xiàn)有技術(shù)WO 00/53169描述了用香豆素或香豆素衍生物抑制HSP90。
WO 03/041643 A2公開了抑制HSP90的折侖諾衍生物。
在WO 2004/050087 A1和WO 2004/056782 A1中公開了在3-或5-位被芳族殘基取代的其它抑制HSP90的吡唑衍生物。
WO 03/055860 A1描述了作為HSP90抑制劑的3，4-二芳基吡唑。
在WO 02/36075 A2中公開了具有抑制HSP90性質(zhì)的嘌呤衍生物。
下列苯基吡唑在它們的CAS登記號(hào)下是已知的374909-20-33-(2，4-二羥基苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，476609-64-03-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-硝基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，433703-66-33-(2，4-二羥基-5-乙基苯基)-4-(4-氯苯氧基)-1H-吡唑，433702-50-23-(2，4-二羥基-5-乙基苯基)-4-(4-氟苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，433702-41-13-(2，4-二羥基苯基)-4-(3-苯基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，
433697-01-93-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-1H-吡唑，433329-33-03-(2，4-二羥基-5-乙基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-1H-吡唑，433329-32-93-(2，4-二羥基-5-乙基苯基)-4-(4-異丙基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，433329-19-23-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，433328-86-03-(2-羥基-4-甲氧基-5-乙基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-1H-吡唑，433328-01-93-(2-羥基-4-甲氧基-5-乙基苯基)-4-(4-氯苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，431919-95-83-(2-羥基-4-甲基-5-乙基苯基)-4-(2-氟苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，431890-54-93-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-4-(2-氟苯氧基)-1H-吡唑，431886-77-03-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-氟苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，431072-63-83-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-4-(4-氟苯氧基)-1H-吡唑，431056-28-93-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，430470-45-43-(2-羥基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，430451-78-83-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，415686-18-93-(2，4-二羥基-苯基)-4-苯氧基-5-三氟甲基-1H-吡唑，412962-83-53-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-溴-苯氧基)-1H-吡唑，
394237-90-23-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-硝基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，394228-95-63-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-羧基-苯氧基)-1H-吡唑，394228-66-13-(2-羥基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，394228-60-53-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，394228-57-03-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-5-1H-吡唑，394228-55-83-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-1H-吡唑，394228-50-33-(2-羥基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，394228-36-53-(2-羥基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，385401-47-83-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，385401-44-53-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，385401-27-43-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，385401-21-83-(2，4-二羥基-6-甲基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，385401-19-43-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，385401-17-23-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，383412-00-83-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，4-二氯-苯氧基)-1H-吡唑，
381230-39-33-(2-羥基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，374699-23-73-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，374699-18-03-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，374698-43-83-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，327100-86-73-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，312309-70-93-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，311809-91-33-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-溴-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，310440-73-43-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，4-二氯-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，308298-51-33-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，306280-10-43-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，304880-27-13-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-溴-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，300834-71-33-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-1H-吡唑，297147-95-63-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，294668-76-13-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，263744-90-73-(2，4-二羥基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，
510766-37-73-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑。
權(quán)利要求1中的“放棄”涵蓋這些化合物。
WO 01/72779描述了嘌呤化合物以及其用于治療GRP94(HSP90的同系物或平行進(jìn)化同源物(paralog))-誘導(dǎo)的疾病的用途，所述疾病例如是腫瘤疾病，其中癌組織包括選自下組的肉瘤或癌纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤(leiosarkom)、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺細(xì)胞癌(talgdrüsenkarzinom)、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、膽管癌、絨膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌(embryonalem karzinom)、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和重鏈病。
WO 01/72779還公開了其中所提及的化合物用于治療病毒性疾病的用途，其中病毒病原體選自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型單純皰疹病毒(HSV-I)、II型單純皰疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、?？刹《尽⑤啝畈《?、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多空病毒、巨細(xì)胞病毒、棘狀病毒(echinovirus)、蟲媒病毒、huntavirus、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(HIV-II)。WO 01/72779還描述了其中所提及的化合物用于GRP94調(diào)控的用途，其中被調(diào)控的生物學(xué)GRP94活性引起個(gè)體的免疫反應(yīng)、從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)、從低氧/缺氧應(yīng)激恢復(fù)、從營(yíng)養(yǎng)不良恢復(fù)、從熱應(yīng)激恢復(fù)或其組合，和/或其中障礙是癌癥、感染性疾病、與被破壞的從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的障礙、與缺血/再灌注有關(guān)的障礙或其組合，其中與缺血/再灌注有關(guān)的障礙是心臟停搏、心搏停止和延遲室性心律失常(verzgertenventrikulren arrhythmien)、心臟手術(shù)、心肺動(dòng)脈分流手術(shù)、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)(thromboembolischemschlaganfall)、出血性中風(fēng)(hmorrhagischem schlaganfal)、腦血管痙攣、張力過低、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇性發(fā)作(epileptischem anfall)、焦慮、精神分裂癥、神經(jīng)變性障礙、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)或新生兒應(yīng)激(stress beim neugeborenen)的后果。
最后，WO 01/72779描述了有效量GRP94蛋白調(diào)控劑在制備藥物中的用途，所述藥物用于改變隨后細(xì)胞對(duì)個(gè)體組織部位局部缺血狀態(tài)的反應(yīng)，其是通過用GRP94蛋白調(diào)控劑對(duì)所述組織部位的細(xì)胞進(jìn)行處理從而使細(xì)胞中GRP94活性增加至改變隨后細(xì)胞對(duì)局部缺血狀態(tài)的反應(yīng)的程度，其中所述的隨后的局部缺血狀態(tài)優(yōu)選是心臟停搏、心搏停止和延遲室性心律失常、心臟手術(shù)、心肺動(dòng)脈分流手術(shù)、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、出血性中風(fēng)、腦血管痙攣、張力過低、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇性發(fā)作、焦慮、精神分裂癥、神經(jīng)變性障礙、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)或新生兒應(yīng)激的后果，或者其中所述的組織部位是移植的供體組織。
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發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物， 其中R1表示OH、OCH3、OCF3、OCHF2、OBzl、OAc、對(duì)-甲氧基芐氧基、SH、S(O)mCH3、SO2NH2、Hal、CF3或CH3，R2、R3彼此獨(dú)立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NH(CH2)nAr、SO2NAAr、SO2NH(CH2)nHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，R4、R5、R6彼此獨(dú)立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NHCONH2、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，
R4和R5一起還表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O、S、SO或SO2，Y表示H、A、Ar或Het，A、A’彼此獨(dú)立地表示具有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8和/或-CH＝CH-基團(tuán)代替和/或，此外，1-5個(gè)H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基，A和A’一起還表示具有2、3、4、5或6個(gè)C原子的亞烷基鏈，其中CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、N、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Alk表示具有2-6個(gè)C原子的鏈烯基，R7表示COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR9、NHCOOR9或OR9，R8表示具有3-7個(gè)C原子的環(huán)烷基，具有4-10個(gè)C原子的環(huán)烷基亞烷基，Alk，或者具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH代替和/或，此外，1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，R9、R10彼此獨(dú)立地表示H或者具有1-5個(gè)C原子的烷基，其中1-3個(gè)CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt代替和/或，此外，1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，R9和R10一起還表示具有2、3、4、5或6個(gè)C原子的亞烷基鏈，其中CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Ar表示苯基、萘基或聯(lián)苯，它們各自是未取代的或者被Hal、A、OR11、N(R11)2、NO2、CN、苯基、CON(R11)2、NR11COA、NR11CON(R11)2、NR11SO2A、COR11、SO2N(R11)2、S(O)mA、-[C(R11)2]n-COOR11和/或-O[C(R11)2]o-COOR11單-、二-或三-取代，Het表示具有1至4個(gè)N、O和/或S原子的單-或二-環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以被Hal、A、(CH2)nOR11、(CH2)nN(R11)2、NO2、CN、COOR11、CON(R11)2、NR11COA、NR11SO2A、COR11、SO2NR11、S(O)mA、＝S、＝NR11和/或＝O(羰基氧)單-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，n表示0、1、2、3或4，o表示1、2或3，排除如下定義的式I化合物，其中R1表示OH或OCH3，R2表示H或乙基，R3表示H或甲基，R4表示H、NO2、F、Cl、Br、苯基、異丙基、正丙基、COOH、COOCH3或乙氧基，R5表示H或Cl，R6表示H，X表示O，Y表示H、CH3或CF3。
“放棄”涵蓋已知的苯基吡唑類，并且僅適用于權(quán)利要求1-14。
本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽和權(quán)利要求1-14的式I化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的制備方法，其特征在于a)使式II化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y具有權(quán)利要求1所示含義，Z表示H或甲基，與式III化合物反應(yīng)，H2N-NH3+OH-III如果需要的話，隨后通過醚裂解將所得的其中Z表示甲基的化合物轉(zhuǎn)化成其中Z表示H的式I化合物，和/或在于通過例如以下方法將式I化合物中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5和/或R6轉(zhuǎn)化為一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5和/或R6，i)將硝基還原成氨基，ii)將酯基水解成羧基，iii)通過還原性胺化將氨基轉(zhuǎn)化成烷基化的胺，v)將酰氯轉(zhuǎn)化成酰胺，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化成其鹽之一。
本發(fā)明還涉及這些化合物的水合物和溶劑化物。這些化合物的溶劑化物指由于它們的相互吸引力而形成的惰性溶劑分子對(duì)化合物的加合物。溶劑化物有例如一-或二-水合物或醇合物。
本發(fā)明的式I化合物還可以以式Ia的互變形式存在， 可藥用的衍生物指例如本發(fā)明化合物的鹽以及所謂的前藥化合物。
前藥衍生物指已經(jīng)被例如烷基或?；?、糖或寡肽進(jìn)行了修飾并且在生物體中可迅速裂解從而產(chǎn)生本發(fā)明的有效化合物的式I化合物。
這些還包括本發(fā)明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，如例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
措辭“有效量”表示在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中產(chǎn)生所尋求的或所希望的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)、例如研究者或醫(yī)師所尋求的或所希望的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的藥物或藥學(xué)活性化合物的量。
此外，措辭“治療有效量”指與沒有接受該量的相應(yīng)個(gè)體相比具有下列結(jié)果的量改善了痊愈治療、痊愈、防止或消除了疾病、疾病表現(xiàn)、疾病狀態(tài)、不適、障礙或副作用或者還減少了疾病的進(jìn)展、不適或障礙。術(shù)語“治療有效量”還包括可有效增強(qiáng)正常生理功能的量。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的式I化合物的混合物，例如兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，例如比例為1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。特別優(yōu)選立體異構(gòu)化合物的混合物。
對(duì)于出現(xiàn)一次以上的所有基團(tuán)而言，它們的含義都是彼此獨(dú)立的。
在上下文中，基團(tuán)和參數(shù)R1、R2、R3、R4、R5和R6具有式I中所示的含義，另有明確指示除外。
A或A’優(yōu)選表示烷基，是直鏈(線性)或支鏈的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)C原子。A或A’特別優(yōu)選表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外還有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。A或A’非常特別優(yōu)選表示具有1、2、3、4、5或6個(gè)C原子的烷基，優(yōu)選乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。A或A’還表示環(huán)烷基。環(huán)烷基優(yōu)選表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。A或A’還表示Alk。Alk表示具有2-6個(gè)C原子的鏈烯基，例如乙烯基或丙烯基。
Ac表示乙?；珺zl表示芐基，Ms表示-SO2CH3。
R1優(yōu)選表示OH、OCH3或SH，特別優(yōu)選OH或OCH3，此外還有OCF3、OCHF2。
R2、R3優(yōu)選彼此獨(dú)立地表示H、Hal、A、OA、OH、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet。
R2特別優(yōu)選表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet。
R3特別優(yōu)選表示OH或OA。
R4、R5、R6優(yōu)選彼此獨(dú)立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’。
R4和R5一起還表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH。
R7優(yōu)選表示COOR9，例如COOH或COOCH3；CONR9R10，例如CONH2；NR9R10，例如氨基、甲氨基或二甲氨基；NHCOR9、NHCOOR9或OR9，例如羥基或甲氧基。
R9、R10優(yōu)選彼此獨(dú)立地表示H或者具有1-5個(gè)C原子的烷基，其中1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替。
Ar表示例如苯基、鄰-、間-或?qū)?甲苯基、鄰-、間-或?qū)?乙基苯基、鄰-、間-或?qū)?丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基、鄰-、間-或?qū)?羥基苯基、鄰-、間-或?qū)?硝基苯基、鄰-、間-或?qū)?氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?(N-甲基氨基)-苯基、鄰-、間-或?qū)?(N-甲基氨基羰基)-苯基、鄰-、間-或?qū)?乙酰氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙氧羰基苯基、鄰-、間-或?qū)?(N，N-二甲氨基)-苯基、鄰-、間-或?qū)?(N，N-二甲氨基羰基)-苯基、鄰-、間-或?qū)?(N-乙基氨基)-苯基、鄰-、間-或?qū)?(N，N-二乙氨基)-苯基、鄰-、間-或?qū)?氟苯基、鄰-、間-或?qū)?溴苯基、鄰-、間-或?qū)?氯苯基、鄰-、間-或?qū)?(甲基磺酰氨基)-苯基、鄰-、間-或?qū)?(甲基磺?；?-苯基、鄰-、間-或?qū)?氰基苯基、鄰-、間-或?qū)?脲基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲?；交?、鄰-、間-或?qū)?乙?；交?、鄰-、間-或?qū)?氨基磺?；交⑧?、間-或?qū)?羧基苯基、鄰-、間-或?qū)?羧甲基-苯基、鄰-、間-或?qū)?羧甲氧基苯基，進(jìn)一步優(yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-苯基、2-氨基-3-氯-苯基、2-氨基-4-氯-苯基、2-氨基-5-氯-苯基或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲氨基-苯基或3-硝基-4-N，N-二甲氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羥基-3，5-二氯苯基、對(duì)-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar優(yōu)選表示例如苯基，它是未取代的或者被Hal、A、OR11、SO2A、COOR11或CN單-、二-或三-取代，例如甲基。Ar非常特別優(yōu)選表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A單-、二-或三-取代。
不論是否進(jìn)一步被取代，Het表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-異唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-、-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-二唑-4-或-5-基、1，2，4-二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1-、2-、4-、5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并[1，4]嗪基，進(jìn)一步優(yōu)選1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1，4-苯并二烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或者2，1，3-苯并二唑-5-基。
雜環(huán)基團(tuán)還可以是部分或完全氫化的。Het因而還可以表示例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二烷基、1，3-二烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪基，進(jìn)一步優(yōu)選2，3-亞甲二氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-亞乙二氧基苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲二氧基)苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代-亞甲二氧基)-苯基或者3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜-6-或-7-基，此外優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代-呋喃基。
Het優(yōu)選表示具有1至2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以是未取代的或者被A、Hal、OH和/或OA單-、二-或三-取代。
Het特別優(yōu)選表示具有1至2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，它可以是未取代的或者被A單-或二-取代。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，Het非常特別優(yōu)選表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，Het特別優(yōu)選表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基，它們各自是未取代的或者被A、Hal、OH和/或OA單-、二-或三-取代。
在非常特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，Het表示吡啶基、哌啶基或哌嗪基。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，Het優(yōu)選表示具有1至3個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2單-、二-或三-取代。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，Het特別優(yōu)選表示具有1至2個(gè)N原子的單環(huán)芳族雜環(huán)，例如吡啶或嘧啶；或者具有1至2個(gè)N原子的飽和雜環(huán)，例如哌啶或哌嗪，它可以被CH2OH和/或CH2NA2單-或二-取代。
X優(yōu)選表示O或S，非常特別優(yōu)選O。
Y優(yōu)選表示H或A。
式I化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此存在多種立體異構(gòu)形式。式I涵蓋所有這些形式。
因此，本發(fā)明特別涉及其中至少一個(gè)所述基團(tuán)具有以上所示的優(yōu)選含義之一的式I化合物。一些優(yōu)選的化合物組可以用下列子式Ia至Io來表示，其與式I相一致并且其中沒有更詳細(xì)指明的基團(tuán)具有式I中所示的含義，但是其中在Ia中，R1表示OH、OCH3或SH；在Ib中，R2、R3彼此獨(dú)立地表示H、Hal、A、OA、OH、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet；在Ic中，R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet；在Id中，R3表示OH或OA；在Ie中，R4、R5、R6彼此獨(dú)立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’；在If中，X表示O或S；在Ig中，Y表示H或A；在Ih中，A表示具有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH和/或-CH＝CH-基團(tuán)代替和/或，此外，1-5個(gè)H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基；在Ii中，A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH和/或-CH＝CH-基團(tuán)代替和/或，此外，1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，Alk或具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基；在Ij中，R9、R10彼此獨(dú)立地表示H或者具有1-5個(gè)C原子的烷基，其中1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替；在Ik中，A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基；在Il中，Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A單-、二-或三-取代；在Im中，Het表示具有1至3個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2單-、二-或三-取代；在In中，Het表示具有1至2個(gè)N原子的單環(huán)芳族雜環(huán)，或者具有1至2個(gè)N原子的飽和雜環(huán)，它可以被CH2OH和/或CH2NA2單-或二-取代；在Io中，R1表示OH、OCH3或SH，R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet，R3表示OH或OA，R4、R5、R6彼此獨(dú)立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’，R4和R5一起還表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O或S，Y表示H或A，A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，
或者具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基，Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A單-、二-或三-取代，Het表示具有1至3個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2單-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4；及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，排除如下定義的式I化合物，其中R1表示OH或OCH3，R2表示H或乙基，R3表示H或甲基，R4表示H、NO2、F、Cl、Br、苯基、異丙基、正丙基、COOH、COOCH3或乙氧基，R5表示H或Cl，R6表示H，X表示O，Y表示H、CH3或CF3。
另外，本發(fā)明的化合物以及用于其制備的起始材料如文獻(xiàn)(例如標(biāo)準(zhǔn)著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的那樣用本身已知的方法制備，明確地說，在已知的且適于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下制備。也可以使用這里沒有更詳細(xì)提及的本身已知的方法變體。
如果需要的話，起始材料也可以通過不將其從反應(yīng)混合物中分離出、而是立即將其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物從而原位形成。
起始化合物一般是已知的。如果其是新的，則它們可以用本身已知的方法制備。
式I化合物可優(yōu)選通過將式II化合物與式III的酰肼進(jìn)行反應(yīng)來獲得。
反應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行。反應(yīng)首先在適宜的溶劑中進(jìn)行。適宜的惰性溶劑的實(shí)例有烴類，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚類，如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二烷；二醇醚類，如乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，如丙酮或丁酮；酰胺類，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，如乙腈；亞砜類，如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸類，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯類，如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選的溶劑是醇類，如異丙醇或乙醇。
根據(jù)所用的條件，反應(yīng)時(shí)間為幾分鐘至14天，反應(yīng)溫度為約-30℃至140℃，通常為-10℃至130℃，特別是約30℃至約125℃。
在所得的其中Z表示H或甲基的式I化合物中，醚裂解任選用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來進(jìn)行。
反應(yīng)在上述適宜的溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選通過加入三溴化硼來進(jìn)行。
反應(yīng)特別優(yōu)選在二氯甲烷中、在約-30℃至50℃、通常-20℃至20℃、特別是約-15℃至約0℃下進(jìn)行。
這生成了其中Z表示H的式I化合物。
還可以通過將一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5和/或R6轉(zhuǎn)化成一個(gè)或多個(gè)其它的基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5和/或R6而將式I化合物轉(zhuǎn)化成另一種式I化合物，例如將硝基還原成氨基，例如通過在阮內(nèi)鎳或Pd/碳上在惰性溶劑如甲醇或乙醇中進(jìn)行氫化而將硝基還原成氨基；和/或?qū)ⅤセD(zhuǎn)化成羧基和/或通過還原性胺化將氨基轉(zhuǎn)化成烷基化的胺和/或通過與醇反應(yīng)而將羧基酯化和/或通過與胺反應(yīng)而將酰氯轉(zhuǎn)化成酰胺。
此外，游離氨基可以以常規(guī)方式用酰氯或酸酐酰化或用未被取代的或被取代的烷基鹵進(jìn)行烷基化，其有利地在惰性溶劑如二氯甲烷或THF中和/或在堿如三乙胺或吡啶的存在下在-60至+30℃的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明還涉及式I-I中間體化合物及其鹽， 其中R1表示OCH3、OBzl、OAc或?qū)?甲氧基芐氧基，R2表示H、A或Hal，R3表示A，R4、R5、R6彼此獨(dú)立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’或NH2，R4和R5一起還表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O，Y表示H或A，Z表示A、Ac、芐基或?qū)籽趸S基，A、A’表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基，Hal表示F、Cl、Br或I。
藥用鹽以及其它形式本發(fā)明所述的化合物可以以其最后的非鹽形式被使用。另一方面，本發(fā)明還包括這些化合物以其可藥用鹽形式進(jìn)行的使用，所述可藥用鹽可以用本領(lǐng)域已知的方法由各種有機(jī)和無機(jī)酸和堿衍生獲得。式I化合物的可藥用鹽形式大部分是用常規(guī)方法制備的。如果式I化合物含有羧基，則可以通過將化合物與適宜的堿進(jìn)行反應(yīng)生成相應(yīng)的堿加成鹽來形成其適宜的鹽之一。該類堿有例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有機(jī)堿，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。也包括式I化合物的鋁鹽。在某些式I化合物的情況中，可以通過用可藥用的有機(jī)和無機(jī)酸處理這些化合物來形成酸加成鹽，例如鹵化氫如氯化氫、溴化氫或碘化氫、其它無機(jī)酸及其相應(yīng)的鹽如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等、烷基-和單芳基-磺酸鹽如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽以及其它有機(jī)酸及其相應(yīng)的鹽如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，式I化合物的可藥用的酸加成鹽包括下列鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽(alginat)、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(得自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡萄糖庚酸鹽(glucoheptanoat)、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙磺酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這并不是限制性實(shí)例。
此外，本發(fā)明化合物的堿鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(III)鹽、鐵(II)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(III)鹽、錳(II)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽，但是這并不是限制性實(shí)例。在上述鹽中，優(yōu)選銨鹽；堿金屬鹽鈉鹽和鉀鹽，以及堿土金屬鹽鈣鹽和鎂鹽。衍生自可藥用的有機(jī)無毒堿的式I化合物的鹽包括以下物質(zhì)的鹽伯、仲和叔胺、被取代的胺，還包括天然存在的被取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺(benzathin)、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺(hydrabamin)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂(polyaminharze)、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但這不是限制性實(shí)例。
可以用一些物質(zhì)將含有堿性含氮基團(tuán)的本發(fā)明的化合物季銨化，所述物質(zhì)如(C1-C4)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯、溴和碘；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘；以及芳基(C1-C4)烷基鹵化物，例如芐基氯和苯乙基溴?？梢杂迷擃慃}來制備水溶性和油溶性的本發(fā)明的化合物。
優(yōu)選的上述藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨丁三醇，但這并不是限制性實(shí)例。
堿性式I化合物的酸加成鹽通過將游離堿形式與足夠量所需的酸接觸、從而以常規(guī)方式形成鹽來制備。可以通過將鹽形式與堿接觸并以常規(guī)方式分離出游離堿而再生游離堿。游離堿形式在某些方面與其相應(yīng)的鹽形式不同，例如在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度方面；然而，對(duì)于本發(fā)明的目的而言，鹽與其各自的游離堿形式相當(dāng)。
如上所述，式I化合物的可藥用的堿加成鹽用金屬或胺如堿金屬和堿土金屬或有機(jī)胺形成。優(yōu)選的金屬有鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機(jī)胺有N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。
本發(fā)明的酸性化合物的堿加成鹽通過將游離酸形式與足夠量所需的堿進(jìn)行接觸、從而以常規(guī)方式形成鹽來制備。可以通過將鹽形式與酸接觸并以常規(guī)方式分離出游離酸而再生游離酸。游離酸形式在某些方面與其相應(yīng)的鹽形式不同，例如在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度方面；然而，對(duì)于本發(fā)明的目的而言，鹽與其各自的游離酸形式相當(dāng)。
如果本發(fā)明的化合物含有一個(gè)以上能形成這類可藥用鹽的基團(tuán)，則本發(fā)明還包括多重鹽。典型的多重鹽形式包括例如bitartrat、二乙酸鹽、difumarat、二葡甲胺、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽。但是這不打算代表限制。
就上述內(nèi)容而言，可以看出，本文中的措辭“可藥用鹽”指包括其鹽之一的形式的式I化合物的活性化合物，特別是如果與活性化合物的游離形式或早期使用的活性化合物的任何其它鹽形式相比，該鹽形式賦予了活性化合物改進(jìn)的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。活性化合物的可藥用的鹽形式也可以首次為該活性活性提供了之前其不具有的所需的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，甚至可能在其體內(nèi)治療效果方面對(duì)該活性化合物的藥效學(xué)具有積極影響。
由于其分子結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的式I化合物可以是手性的，并且因此可以以各種對(duì)映異構(gòu)體形式存在。因此，它們可以以外消旋形式或旋光活性形式存在。
由于本發(fā)明的化合物的外消旋物或立體異構(gòu)體的藥學(xué)活性可能不同，所以使用其對(duì)映異構(gòu)體可能是合乎需要的。在這些情況中，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)或物理措施將終產(chǎn)物或甚至是中間體分離成對(duì)映異構(gòu)體化合物或者甚至就這樣用在合成中。
在外消旋胺的情況中，通過與旋光活性拆分試劑反應(yīng)而由混合物形成非對(duì)映異構(gòu)體。適宜的拆分試劑的實(shí)例有旋光活性的酸，如R和S型的酒石酸、二乙?；剖?、二苯甲?；剖?、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、被適宜N-保護(hù)的氨基酸(例如N-苯甲?；彼峄騈-苯磺?；彼?或者各種旋光活性的樟腦磺酸。還有利的是借助于旋光活性拆分試劑(例如二硝基苯甲?；交拾彼帷⑷姿崂w維素或其它碳水化合物衍生物或被固定在硅膠上的手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)進(jìn)行的色譜對(duì)映異構(gòu)體拆分。用于該目的的適宜的洗脫劑有水性或醇性的溶劑混合物，如己烷/異丙醇/乙腈，例如比例為82∶15∶3的己烷/異丙醇/乙腈。
本發(fā)明還涉及所述化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽用于制備藥物(藥物組合物)、特別是用非化學(xué)方法制備藥物(藥物組合物)的用途?？梢詫⑺鼈兣c至少一種固體、液體和/或半固體賦形劑或輔劑一起轉(zhuǎn)化成這里適宜的劑型，并且如果需要的話，還可以組合有一種或多種其它活性化合物。
本發(fā)明還涉及包含至少一種本發(fā)明的化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體(包括其所有比例的混合物)并任選包含賦形劑和/或輔劑的藥物。
因此，本發(fā)明涉及藥物，包含至少一種式I化合物和/或其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物， 其中R1表示OH、OCH3、OCF3、OCHF2、OBzl、OAc、對(duì)-甲氧基芐氧基、SH、S(O)mCH3、SO2NH2、Hal、CF3或CH3，R2、R3彼此獨(dú)立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NH(CH2)nAr、SO2NAAr、SO2NH(CH2)nHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，R4、R5、R6彼此獨(dú)立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NHCONH2、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，R4和R5一起還表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O、S、SO或SO2，Y表示H、A、Ar或Het，A、A’彼此獨(dú)立地表示具有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8和/或-CH＝CH-基團(tuán)代替和/或，此外，1-5個(gè)H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基，A和A’一起還表示具有2、3、4、5或6個(gè)C原子的亞烷基鏈，其中CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Alk表示具有2-6個(gè)C原子的鏈烯基，R7表示COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR9、NHCOOR9或OR9，R8表示具有3-7個(gè)C原子的環(huán)烷基，具有4-10個(gè)C原子的環(huán)烷基亞烷基，Alk，或者具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH代替和/或，此外，1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，R9、R10彼此獨(dú)立地表示H或者具有1-5個(gè)C原子的烷基，其中1-3個(gè)CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt代替和/或，此外，1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，R9和R10一起還表示具有2、3、4、5或6個(gè)C原子的亞烷基鏈，其中CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Ar表示苯基、萘基或聯(lián)苯，它們各自是未取代的或者被Hal、A、OR11、N(R11)2、NO2、CN、苯基、CON(R11)2、NR11COA、NR11CON(R11)2、NR11SO2A、COR11、SO2N(R11)2、S(O)mA、-[C(R11)2]n-COOR11和/或-O[C(R11)2]o-COOR11單-、二-或三-取代，Het表示具有1至4個(gè)N、O和/或S原子的單-或二-環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以被Hal、A、(CH2)nOR11、(CH2)nN(R11)2、NO2、CN、COOR11、CON(R11)2、NR11COA、NR11SO2A、COR11、SO2NR11、S(O)mA、＝S、＝NR11和/或＝O(羰基氧)單-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，n表示0、1、2、3或4，o表示1、2或3，以及任選的賦形劑和/或輔劑。
因此，本發(fā)明還特別涉及包含其中至少-個(gè)所述基團(tuán)具有以上所示的優(yōu)選含義之一的式I化合物的藥物。一些優(yōu)選的化合物組可以用下列子式Ia至Io來表示，其與式I相一致并且其中沒有更詳細(xì)指明的基團(tuán)具有式I中所示的含義，但是其中在Ia中，R1表示OH、OCH3或SH；在Ib中，R2、R3彼此獨(dú)立地表示H、Hal、A、OA、OH、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet；在Ic中，R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet；在Id中，R3表示OH或OA；
在Ie中，R4、R5、R6彼此獨(dú)立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’；在If中，X表示O或S；在Ig中，Y表示H或A；在Ih中，A表示具有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH和/或-CH＝CH-基團(tuán)代替和/或，此外，1-5個(gè)H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基；在Ii中，A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH和/或-CH＝CH-基團(tuán)代替和/或，此外，1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，Alk或具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基；在Ij中，R9、R10彼此獨(dú)立地表示H或者具有1-5個(gè)C原子的烷基，其中1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替；在Ik中，A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基；在Il中，Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A單-、二-或三-取代；在Im中，Het表示具有1至3個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2單-、二-或三-取代；在In中，Het表示具有1至2個(gè)N原子的單環(huán)芳族雜環(huán)，或者具有1至2個(gè)N原子的飽和雜環(huán)，它可以被CH2OH和/或CH2NA2單-或二-取代；在Io中，R1表示OH、OCH3或SH，
R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet，R3表示OH或OA，R4、R5、R6彼此獨(dú)立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’，R4和R5一起還表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O或S，Y表示H或A，A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基，Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A單-、二-或三-取代，Het表示具有1至3個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2單-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4；及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物。
本發(fā)明特別涉及包含至少一種選自下組的化合物的藥物3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，
3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，6-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，3-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氨基-5-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氨基-4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-氨基-6-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，
3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，3-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，6-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(吲哚-6-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(吲哚-4-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(吲哚-5-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-脲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-二甲氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2，3-二溴-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(3-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(3-羥甲基-哌啶-1-磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-二乙基氨磺?；?苯基]-4-(2-氯-4-二乙基氨磺酰基苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(吡啶-4-基-氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(吡啶-2-基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(吡啶-3-基-氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(芐基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(4-氟苯基-氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(3-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(2-氟苯基-氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(苯基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(2-二乙氨基甲基-哌啶-1-磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(哌啶-1-磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(二乙基氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，以及它們可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物。
藥物制劑可以以劑量單位的形式進(jìn)行施用，每個(gè)劑量單位包含預(yù)定量的活性化合物。該類單位可包含例如0.1mg至3g、優(yōu)選1mg至700mg、特別優(yōu)選5mg至100mg本發(fā)明的化合物，這取決于所治療的疾病情況、施用方法以及患者的年齡、體重和狀況，或者藥物制劑可以以劑量單位的形式進(jìn)行施用，每個(gè)劑量單位包含預(yù)定量的活性化合物。優(yōu)選的劑量單位制劑是包含上述日劑量或部分劑量或其相應(yīng)分?jǐn)?shù)的活性化合物的那些。此外，這類藥物制劑可以用藥學(xué)領(lǐng)域通常已知的方法來制備。
藥物制劑可適用于經(jīng)由任何所需的適宜方法進(jìn)行的施用，例如口服(包括口含或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口含、舌下或經(jīng)皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或真皮內(nèi))方法。該類制劑可以用藥學(xué)領(lǐng)域中已知的所有方法來制備，例如通過將活性化合物與賦形劑或輔劑組合來制備。
適于口服施用的藥物制劑可以以獨(dú)立單位的形式進(jìn)行施用，所述的獨(dú)立單位例如是膠囊或片劑；粉末或顆粒；在水性或非水性液體中的溶液或混懸液；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。
因此，例如，在以片劑或膠囊形式口服施用的情況中，可以將活性成分組分與無毒的可藥用的口服惰性賦形劑如乙醇、甘油、水等合并。粉末可以通過將化合物粉碎至適宜精細(xì)的大小并將其與以相似方式粉碎的藥用賦形劑如可食用的碳水化合物如淀粉或甘露醇混合來制備。也可以存在矯味劑、防腐劑、分散劑和染料。
膠囊通過如上所述制備粉末混合物并填充到成型的明膠膠囊殼中來制備。在進(jìn)行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流劑和潤(rùn)滑劑，如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體形式的聚乙二醇。也可以加入崩解劑或增溶劑，如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉以提高膠囊被使用后的藥物利用度。
此外，如果需要或必要的話，也可以向混合物中摻入適宜的粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑以及染料。適宜的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味劑、天然和合成橡膠如阿拉伯膠、西黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。這些劑型中所用的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑非限制性地包括淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨脹土、黃原膠等。片劑通過例如制備粉末混合物、將該混合物制?；蚋蓧?、加入潤(rùn)滑劑和崩解劑并將整個(gè)混合物壓成片劑來制備。粉末混合物通過將以適宜方式粉碎的化合物與上述稀釋劑或基質(zhì)混合并任選與粘合劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滯劑如石蠟、吸收促進(jìn)劑如季鹽和/或吸收劑如膨脹土、高嶺土或磷酸二鈣混合來制備。可以通過用粘合劑如糖漿、淀粉糊、acadia膠漿或者纖維素或聚合物材料的溶液潤(rùn)濕并將其過篩而將粉末混合物制粒。作為制粒的一種替代選擇，可以使粉末混合物通過壓片機(jī)，得到形狀不均勻的塊狀物，將其破碎從而形成顆粒。通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油可對(duì)顆粒進(jìn)行潤(rùn)滑以防止粘附在片劑鑄模上。然后，將被潤(rùn)滑的混合物壓成片劑。也可以將本發(fā)明的化合物與自由流動(dòng)的惰性賦形劑組合，然后在不進(jìn)行制?；蚋蓧翰襟E的情況下直接壓成片劑。可以存在由蟲膠隔離層、糖或聚合物材料層和蠟的光澤層組成的透明或不透明的保護(hù)層?？梢韵蜻@些包衣中加入染料以便能區(qū)別不同的劑量單位。
口服液體如溶液、糖漿和酏劑可以被制備為劑量單位形式以便給定量包含預(yù)定量的化合物。糖漿可以通過將化合物溶解于具有適宜矯味劑的水性溶液中來制備，而酏劑采用無毒的醇性溶媒來制備?；鞈乙嚎梢酝ㄟ^將化合物分散于無毒溶媒中來制備。也可以加入增溶劑和乳化劑如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚類、防腐劑、矯味添加劑如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其它人工甜味劑等。
如果需要的話，可以將用于口服施用的劑量單位制劑包封于微囊中。也可以以釋放被延長(zhǎng)或阻滯的形式來制備制劑，如通過將粒狀材料用聚合物、蠟等進(jìn)行包衣或者將其包埋于聚合物、蠟等中來制備制劑。
式I化合物及其鹽、溶劑化物和生理功能衍生物還可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)如單層小囊泡、單層大囊泡和多層囊泡的形式進(jìn)行施用?？梢杂筛鞣N磷脂如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿來形成脂質(zhì)體。
式I化合物及其鹽、溶劑化物和生理學(xué)功能衍生物也可以用單克隆抗體作為獨(dú)立載體而被遞送，所述化合物分子偶聯(lián)在所述單克隆抗體上。也可以將化合物偶聯(lián)到作為靶向藥物載體的可溶性聚合物上。該類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰氨基苯酚(polyhydroxypropylmethacrylamidphenol)、聚羥乙基天冬酰氨基苯酚(polyhydroxyethylaspartamidphenol)或聚氧化乙烯聚賴氨酸(被棕櫚?；〈?。還可以將化合物偶聯(lián)到一類適于實(shí)現(xiàn)藥物控釋的生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯類、聚縮醛類、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物水凝膠。
適于經(jīng)皮施用的藥物制劑可以以用于與接受者的表皮長(zhǎng)期緊密接觸的獨(dú)立硬膏劑的形式進(jìn)行施用。因此，例如，可以用離子電滲療法使活性化合物從硬膏劑中進(jìn)行遞送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中以通用性術(shù)語所述。
適于局部施用的藥用化合物可以被配制成軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉末、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油。
對(duì)于眼或其它外部組織例如口和皮膚的治療，制劑優(yōu)選以局部用軟膏劑或乳膏劑的形式被應(yīng)用。在配制軟膏劑的情況中，可以將活性化合物與石蠟或水可混溶性乳膏基質(zhì)一起進(jìn)行應(yīng)用?；蛘?，可以用水包油型乳膏基質(zhì)或油包水型基質(zhì)將活性化合物配制成乳膏劑。
適于局部應(yīng)用于眼的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性化合物被溶解或混懸于適宜的載體、特別是水性溶劑中。
適于在口中局部應(yīng)用的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。
適于直腸施用的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑的形式進(jìn)行施用。
其中載體物質(zhì)是固體的適于鼻施用的藥物制劑包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其可以以鼻吸的方式進(jìn)行施用，即通過經(jīng)由鼻道從靠近鼻的含粉末的容器中迅速吸入的方式進(jìn)行施用。用于以鼻噴霧劑或滴鼻劑的形式施用的適宜制劑包含活性成分在水或油中的溶液，所述鼻噴霧劑或滴鼻劑具有作為載體物質(zhì)的液體。
適于通過吸入施用的藥物制劑包含細(xì)顆粒粉或霧，所述細(xì)顆粒粉或霧可通過各種類型的含氣霧劑的加壓分配器、噴霧器或吹入器來產(chǎn)生。
適于陰道施用的藥物制劑可以以陰道栓、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧制劑的形式進(jìn)行施用。
適于胃腸外施用的藥物制劑包括水性和非水性無菌注射溶液，其包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)，由此使得制劑與被治療的接受者的血液等滲；以及水性和非水性的無菌混懸液，其可以包含混懸介質(zhì)和增稠劑。制劑可以位于單劑量或多劑量容器、例如密封的安瓿和小瓶中進(jìn)行施用，并且以冷凍干燥(凍干)狀態(tài)儲(chǔ)存，以便僅需在臨用前加入無菌的載體液體例如注射用水即可。
按照處方制備的注射溶液和混懸液可以由無菌的粉末、顆粒和片劑來制備。
不言而喻，除了上面特定提及的組份外，制劑還可以包含本領(lǐng)域中該特定類型的制劑中常用的其它物質(zhì)；因此，例如，適于口服施用的制劑可以包含矯味劑。
式I化合物的治療有效量取決于許多因素，包括例如人或動(dòng)物的年齡和體重、需要治療的準(zhǔn)確疾病狀況及其嚴(yán)重程度、制劑的性質(zhì)和施用方法，并且最終由主治醫(yī)生或獸醫(yī)來決定。然而，本發(fā)明化合物的有效量一般為0.1至100mg/kg接受者(哺乳動(dòng)物)體重/天，特別是通常為1至10mg/kg體重/天。因此，對(duì)于體重為70kg的成年哺乳動(dòng)物而言，每天的實(shí)際量通常為70至700mg，其中該量可以以每天一個(gè)獨(dú)立劑量的形式被施用或者通常以每天一系列部分劑量(如二、三、四、五或六個(gè)部分劑量)的形式被施用，從而使得總?cè)談┝渴窍嗤??？梢砸允絀化合物本身的有效量的分?jǐn)?shù)的形式來確定其鹽或溶劑化物或生理學(xué)功能衍生物的有效量?？烧J(rèn)為相似劑量適用于治療上述其它情況。
本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體(包括其所有比例的混合物)以及至少一種另外的藥物活性化合物的藥物。
另外的藥物活性化合物優(yōu)選是化療劑，特別是抑制血管生成并因此抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散的那些；在這里優(yōu)選VEGF受體抑制劑，包括針對(duì)VEGF受體的核酶(robozyme)和反義序列，以及血管抑素(angiostatin)和內(nèi)皮抑素(endostatin)。
可以與本發(fā)明的化合物組合使用的抗腫瘤劑的實(shí)例一般包括烷化劑；抗代謝物；表葉毒素(表鬼臼毒素epidophyllotoxin)；抗腫瘤的酶；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；丙卡巴肼；米托蒽醌或鉑配位復(fù)合物。
抗腫瘤劑優(yōu)選選自下列種類蒽環(huán)類、長(zhǎng)春花藥物、絲裂霉素類、博萊霉素類、細(xì)胞毒性核苷類、埃坡霉素類(epothilone)、discodermolide、蝶啶類、烯二炔類(diynenes)和鬼臼毒素類。
在所述種類中特別優(yōu)選例如洋紅霉素、柔紅霉素、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、甲基葉酸、二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、5-氟脫氧尿苷一磷酸、阿糖胞苷(cytarabine)、5-氮雜胞苷、硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤、腺苷、噴司他丁、赤型羥基壬基腺苷、克拉屈濱、6-巰基嘌呤、吉西他濱、阿糖胞苷(cytosinarabinoside)、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物(例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷)、美法侖、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春花新堿、leurosidine、長(zhǎng)春地辛、leurosine、多西他賽和紫杉醇。其它優(yōu)選的抗腫瘤劑選自下組discodermolide、埃坡霉素D、雌莫司汀、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺、博萊霉素、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、美法侖、六甲基蜜胺、噻替派、idatrexate、trimetrexate、達(dá)卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜樹堿、CPT-11、托泊替康、阿糖基胞嘧啶、比卡魯胺、氟他胺、leuprolide、吡啶并苯并吲哚衍生物、干擾素和白介素。
其它藥物活性成分優(yōu)選是抗生素。優(yōu)選的抗生素選自下組放線菌素、柔紅霉素、伊達(dá)比星、表柔比星、米托蒽醌、博萊霉素、plicamycin、絲裂霉素。
其它藥物活性成分優(yōu)選是酶抑制劑。優(yōu)選的酶抑制劑選自下組組蛋白去乙酰化抑制劑(例如辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA))和酪氨酸激酶抑制劑(例如ZD 1839(Iressa))。
其它藥物活性成分優(yōu)選是核輸出抑制劑。核輸出抑制劑防止生物聚合物(例如RNA)從細(xì)胞核中輸出。優(yōu)選的核輸出抑制劑選自下組callystatin、leptomycin B、ratjadone。
其它藥物活性成分優(yōu)選是免疫抑制劑。優(yōu)選的免疫抑制劑選自下組雷帕霉素、CCI-779(Wyeth)、RAD001(Novartis)、AP23573(AriadPharmaceuticals)。
本發(fā)明還涉及套藥包(套藥盒)，其由以下物質(zhì)的獨(dú)立包裝組成(a)有效量的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，和(b)有效量的其它藥物活性化合物。
該套藥包包含適宜的容器，例如盒、獨(dú)立的瓶、袋或安瓿。套藥包可以例如包含獨(dú)立的安瓿，其各自包含溶解或冷凍干燥形式的有效量的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體(包括其所有比例的混合物)和有效量的其它藥物活性成分。
用途本發(fā)明的化合物適合作為用于哺乳動(dòng)物、特別是人的用來治療HSP90在其中起作用的疾病的藥物活性化合物。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體(包括其所有比例的混合物)在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療HPS90的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控在其中起作用的疾病。本文優(yōu)選SGK。
優(yōu)選式I化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體(包括其所有比例的混合物)在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療腫瘤疾病，例如纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺細(xì)胞癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、膽管癌、絨膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和重鏈病；病毒性疾病，其中病毒病原體選自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型單純皰疹病毒(HSV-I)、II型單純皰疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、?？刹《?、輪狀病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多空病毒、巨細(xì)胞病毒、棘狀病毒、蟲媒病毒、huntavirus、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(HIV-II)；用于移植中的免疫抑制；炎癥誘導(dǎo)的疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化、1型糖尿病、紅斑狼瘡、銀屑病和炎性腸??；囊性纖維化；與血管生成有關(guān)的疾病，如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、血管瘤、子宮內(nèi)膜異位、腫瘤血管生成；感染性疾?。蛔陨砻庖咝约膊。痪植咳毖?；神經(jīng)再生的促進(jìn)；纖維生成疾病，如硬皮病、多肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、瘢痕瘤形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化。
式I化合物特別是可以抑制癌癥、腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和腫瘤轉(zhuǎn)移并且因此適用于腫瘤治療。
本發(fā)明還包括式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于保護(hù)正常細(xì)胞免受化療引起的毒性，用于治療其中不正確的蛋白折疊或聚集是主要致病因素的疾病，如瘙癢病、克-雅病、亨廷頓舞蹈病或阿爾茨海默病。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病和惡病質(zhì)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于HSP90調(diào)節(jié)，其中被調(diào)控的生物學(xué)HSP90活性引起個(gè)體的免疫反應(yīng)、從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)、從低氧/缺氧應(yīng)激恢復(fù)、從營(yíng)養(yǎng)不良恢復(fù)、從熱應(yīng)激恢復(fù)或其組合，和/或其中障礙是癌癥、感染性疾病、與被破壞的從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的障礙、與缺血/再灌注有關(guān)的障礙或其組合，其中與缺血/再灌注有關(guān)的障礙是心臟停搏、心搏停止和延遲室性心律失常、心臟手術(shù)、心肺動(dòng)脈分流手術(shù)、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、出血性中風(fēng)、腦血管痙攣、張力過低、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇性發(fā)作、焦慮、精神分裂癥、神經(jīng)變性障礙、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)或新生兒應(yīng)激的后果。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療由于心臟停搏、心搏停止和延遲室性心律失常、心臟手術(shù)、心肺動(dòng)脈分流手術(shù)、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、出血性中風(fēng)、腦血管痙攣、張力過低、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇性發(fā)作、焦慮、精神分裂癥、神經(jīng)變性障礙、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)或新生兒應(yīng)激造成的局部缺血。
用于測(cè)量HSP90抑制劑的試驗(yàn)方法可以利用格爾德霉素或17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)與HSP90的結(jié)合以及其競(jìng)爭(zhēng)性抑制來測(cè)定本發(fā)明的化合物的抑制活性(Carreras等人2003，Chiosis等人2002)。
在特定的情況中，使用放射性配體濾器結(jié)合試驗(yàn)。本文所用的放射性配體是氚標(biāo)記的17-烯丙基氨基格爾德霉素，[3H]17AAG。該濾器結(jié)合試驗(yàn)使得可以對(duì)干擾ATP結(jié)合部位的抑制劑進(jìn)行靶向搜索。
材料重組人HSP90α(大腸桿菌表達(dá)的，純度為95％)；[3H]17AAG(17-烯丙基氨基格爾德霉素，[烯丙基氨基-2，3-3H。比活度1.11×1012Bq/mmol(Moravek，MT-1717)；HEPES濾器緩沖液(50mM HEPES，pH 7.0，5mM MgCl2，BSA 0.01％)Multiscreen FB(1μm)濾板(Millipore，MAFBNOB 50)。
方法首先，將96-孔微量滴定濾板用0.1％聚乙烯亞胺沖洗和涂布。
該試驗(yàn)在下列條件下進(jìn)行反應(yīng)溫度22℃反應(yīng)時(shí)間30分鐘，在800rpm下進(jìn)行振搖試驗(yàn)體積50μl終濃度50mM HEPES HCl，pH 7.0，5mM MgCl2，0.01％(w/v)BSAHSP901.5μg/測(cè)定[3H]17AAG0.08μM。
在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，通過用真空歧管(Multiscreen Separation System，Millipore)抽吸取出濾板中的上清液并將濾板洗滌兩次。
然后，在β計(jì)數(shù)器(Microbeta，Wallac)中用閃爍器(Microscint 20，Packard)對(duì)濾板進(jìn)行測(cè)量。
“對(duì)照的％”由“計(jì)數(shù)/分鐘”值測(cè)定，由其計(jì)算出化合物的IC50值。
在上下文中，所有溫度均以℃為單位給出。在以下實(shí)施例中，“常規(guī)后處理”指如果需要的話，加入水，如果需要的話，根據(jù)終產(chǎn)物的組成將pH調(diào)節(jié)至2至10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分離各相，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，用硅膠色譜法和/或用結(jié)晶法對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行純化。在硅膠上的Rf值；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9∶1。
LC-MS條件具有下列特征的HP 1100series Hewlett Packard System離子源電霧化(陽離子模式)；掃描100-1000m/e；破碎電壓60V；氣體溫度300℃，DAD220nm。
流速2.4ml/分鐘。在DND后，所用的分流器將MS的流速降低至0.75ml/分鐘。
柱Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6溶劑LiChrosolv質(zhì)量，來自Merck KGaA溶劑AH2O(0.01％的TFA)溶劑BACN(0.008％的TFA)梯度20％B→100％B0分鐘至2.8分鐘100％B2.8分鐘至3.3分鐘100％B→20％的B3.3分鐘至4分鐘以下實(shí)施例中所示的保留時(shí)間Rf[分鐘]和M+H+MW數(shù)據(jù)是LC-MS測(cè)量的測(cè)量結(jié)果。
實(shí)施例13-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-氟苯氧基)-1H-吡唑(“A1”)的制備1、將1.0g 2，4-二甲氧基氯苯乙酮、530mg 4-氟苯酚、100mg碘化四正丁基銨與1.0g碳酸鉀在50ml乙腈中的溶液回流1小時(shí)。進(jìn)行常規(guī)后處理，得到1.2g 1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-(4-氟苯氧基)乙酮(“1”)。
2、將200mg“1”與0.2ml N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛的混合物在160-180℃下微波照射30分鐘，得到1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-二甲氨基-2-(4-氟苯氧基)丙烯酮(“2”)，未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行反應(yīng)。
3、將220mg “2”與100μl氫氧化肼在2ml乙醇中的溶液在120℃下微波照射30分鐘。通過快速色譜純化，得到109mg 3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(4-氟苯氧基)-1H-吡唑(“3”)，Rf1.966；MW 314。
4、在冰冷卻下，將50μl三溴化硼加入到14mg “3”在1ml二氯甲烷中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌另外50小時(shí)。純化，得到3-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-氟苯氧基)-1H-吡唑(“A1”)，Rf1.026；MW 286。
類似地得到下列化合物3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.817；MW 282；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.806；MW 282；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.809；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.716；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.668；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.532；MW 293；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.965；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.924；MW 296；
3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，6-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.959；MW 296；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.921；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.944；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.935；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.929；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.954；MW 296；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，3-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.913；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氨基-5-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氨基-4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-氨基-6-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.749；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.832；MW 303；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.816；MW 303；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.728；MW 304；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，3-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.704；MW 304；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.688；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，6-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.625；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(吲哚-6-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(吲哚-4-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(吲哚-5-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.853；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，
3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-脲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-二甲氨基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.210；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)4-(2-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，Rf1.877；MW 302；3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.052；MW 361；3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2，3-二溴-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.938；MW 383；3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.704；MW 304；3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(3-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.071；MW 382；3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.091；MW 382；3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.185；MW 375；3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.164；MW375；3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.790；MW 372；3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，Rf2.342；MW 330；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-羧基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.271；3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(3-二甲氨基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.434；3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2，6-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.890；3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.939；3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.997；3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2，3-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.154；3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(3，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.169；3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(3-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.167；3-(2，4-羥基-5-溴-苯基)-4-(2-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.177；3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(3，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.068；3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.321；3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.918；3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.057。
實(shí)施例23-(2，4-二羥基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑的制備 實(shí)施例33-[2，4-二羥基-5-(3-羥甲基-哌啶-1-磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑的制備3.1類似于實(shí)施例1步驟2，得到化合物1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-二甲氨基-2-(2-氯苯氧基)丙烯酮。
3.2類似于實(shí)施例1步驟3與氫氧化肼反應(yīng)，得到化合物3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑。
3.3使3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑與氯磺酸在二氯甲烷中、在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，得到化合物3-(2，4-二甲氧基-5-磺基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑。
3.4使3-(2，4-二甲氧基-5-磺基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑與亞硫酰氯和1當(dāng)量DMF反應(yīng)，加熱4小時(shí)并進(jìn)行常規(guī)后處理后，得到化合物3-(2，4-二甲氧基-5-氯磺?；交?-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑。
3.5將150mg 3-(2，4-二甲氧基-5-氯磺?；交?-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑加入到44.96μl 3-(羥甲基)哌啶與82.9mg吡啶在4ml二氯甲烷中的溶液中，將混合物攪拌16小時(shí)。進(jìn)行常規(guī)后處理，以定量收率得到化合物3-[2，4-二甲氧基-5-(3-羥甲基-哌啶-1-磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑。
3.6類似于實(shí)施例1步驟4進(jìn)行醚裂解，得到化合物3-[2，4-二羥基-5-(3-羥基甲基-哌啶-1-磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.526；MW480.94。
實(shí)施例43-[2，4-二羥基-5-二乙基氨磺?；交鵠-4-(2-氯-4-二乙基氨磺?；窖趸?-1H-吡唑的制備4.1使3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑與乙酸酐在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，得到化合物1-乙?；?3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑。
4.2將112mg 1-乙?；?3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑在1ml二氯甲烷中的溶液滴加到1ml冷的氯磺酸中。將混合物攪拌1小時(shí)，同時(shí)冷卻，然后升溫至室溫。將全部混合物滴加到冰水中，進(jìn)行常規(guī)后處理，得到133mg 1-乙?；?3-[2，4-二羥基-5-氯磺?；交鵠-4-(2-氯-4-氯磺酰基苯氧基)-1H-吡唑。
4.3將133mg 1-乙酰基-3-[2，4-二羥基-5-氯磺酰基苯基]-4-(2-氯-4-氯磺?；窖趸?-1H-吡唑、200μl二乙胺與3ml THF的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。除去溶劑，對(duì)殘余物進(jìn)行快速色譜(ISCO Companion)，得到85mg3-[2，4-二甲氧基-5-二乙基氨磺?；交鵠-4-(2-氯-4-二乙基氨磺?；窖趸?-1H-吡唑。
4.4類似于實(shí)施例1步驟4進(jìn)行醚裂解，得到化合物3-[2，4-二羥基-5-二乙基氨磺?；交鵠-4-(2-氯-4-二乙基氨磺?；窖趸?-1H-吡唑，Rf1.977；MW 574.09。
實(shí)施例53-[2，4-二羥基-5-(吡啶-4-基氨磺?；?苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑的制備類似于實(shí)施例3.5，使3-(2，4-二甲氧基-5-氯磺酰基苯基)4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑與4-氨基吡啶反應(yīng)，得到化合物3-[2，4-二甲氧基-5-(吡啶-4-基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，進(jìn)行醚裂解，得到化合物3-[2，4-二羥基-5-(吡啶-4-基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑。
采用類似的工藝，得到下列化合物3-[2，4-二羥基-5-(吡啶-2-基-氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.408；MW 459.88；3-[2，4-二羥基-5-(吡啶-3-基-氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.209；MW 459.88；3-[2，4-二羥基-5-(芐基氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.735；MW 472.92；3-[2，4-二羥基-5-(4-氟苯基-氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.735；MW 476.88；3-[2，4-二羥基-5-(3-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.763；MW 476.88；3-[2，4-二羥基-5-(2-氟苯基-氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.748；MW 476.88；3-[2，4-二羥基-5-(苯基氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.704；MW 458.89；3-[2，4-二羥基-5-(2-二乙氨基甲基-哌啶-1-磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.154；MW 536.06；3-[2，4-二羥基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，Rf0.995；MW 465.93；3-[2，4-二羥基-5-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.002；MW 450.91；3-[2，4-二羥基-5-(二乙基氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.840；MW 438.90。
以下實(shí)施例涉及藥物組合物實(shí)施例A注射小瓶用2N鹽酸將100g本發(fā)明的活性化合物和5g磷酸氫二鈉在3L重蒸餾水中的溶液調(diào)至pH 6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移到注射小瓶中，在無菌條件下冷凍干燥并在無菌條件下密封。每個(gè)注射小瓶含有5mg活性化合物。
實(shí)施例B栓劑將20g本發(fā)明的活性化合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可豆脂的混合物熔化，傾倒到模具中并使其冷卻。每枚栓劑含有20mg活性化合物。
實(shí)施例C溶液制備1g本發(fā)明的活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨在940ml重蒸餾水中的溶液。將pH調(diào)至6.8，將該溶液定容至1L，照射滅菌。該溶液可以以滴眼劑的形式使用。
實(shí)施例D軟膏劑將500mg本發(fā)明的活性化合物與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實(shí)施例E片劑用常規(guī)方式將1kg本發(fā)明的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓成片劑，從而使得每片片劑含有10mg活性化合物。
實(shí)施例F錠劑用與實(shí)施例E類似的方法壓制片劑，隨后以常規(guī)方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、西黃蓍膠和染料的包衣對(duì)其進(jìn)行包衣。
實(shí)施例G膠囊劑用常規(guī)方式將2kg本發(fā)明的活性化合物引入到硬明膠膠囊中，從而使得每粒膠囊含有20mg活性化合物。
實(shí)施例H安瓿劑將1kg本發(fā)明的活性化合物在60L重蒸餾水中的溶液無菌過濾，轉(zhuǎn)移到安瓿中，在無菌條件下冷凍干燥并在無菌條件下密封。每個(gè)安瓿劑含有10mg活性化合物。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物， 其中R1表示OH、OCH3、OCF3、OCHF2、OBzl、OAc、對(duì)-甲氧基芐氧基、SH、S(O)mCH3、SO2NH2、Hal、CF3或CH3，R2、R3彼此獨(dú)立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NH(CH2)nAr、SO2NAAr、SO2NH(CH2)nHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，R4、R5、R6彼此獨(dú)立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NHCONH2、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，R4和R5一起還表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O、S、SO或SO2，Y表示H、A、Ar或Het，A、A’彼此獨(dú)立地表示具有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8和/或-CH＝CH-基團(tuán)代替和/或，此外，1-5個(gè)H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基，A和A’一起還表示具有2、3、4、5或6個(gè)C原子的亞烷基鏈，其中CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Alk表示具有2-6個(gè)C原子的鏈烯基，R7表示COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR9、NHCOOR9或OR9，R8表示具有3-7個(gè)C原子的環(huán)烷基，具有4-10個(gè)C原子的環(huán)烷基亞烷基，Alk，或者具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH代替和/或，此外，1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，R9、R10彼此獨(dú)立地表示H或者具有1-5個(gè)C原子的烷基，其中1-3個(gè)CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt代替和/或，此外，1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，R9和R10一起還表示具有2、3、4、5或6個(gè)C原子的亞烷基鏈，其中CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Ar表示苯基、萘基或聯(lián)苯，它們各自是未取代的或者被Hal、A、OR11、N(R11)2、NO2、CN、苯基、CON(R11)2、NR11COA、NR11CON(R11)2、NR11SO2A、COR11、SO2N(R11)2、S(O)mA、-[C(R11)2]n-COOR11和/或-O[C(R11)2]o-COOR11單-、二-或三-取代，Het表示具有1至4個(gè)N、O和/或S原子的單-或二-環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以被Hal、A、(CH2)nOR11、(CH2)nN(R11)2、NO2、CN、COOR11、CON(R11)2、NR11COA、NR11SO2A、COR11、SO2NR11、S(O)mA、＝S、＝NR11和/或＝O(羰基氧)單-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，n表示0、1、2、3或4，o表示1、2或3，排除如下定義的式I化合物，其中R1表示OH或OCH3，R2表示H或乙基，R3表示H或甲基，R4表示H、NO2、F、Cl、Br、苯基、異丙基、正丙基、COOH、COOCH3或乙氧基，R5表示H或Cl，R6表示H，X表示O，Y表示H、CH3或CF3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中下列化合物除外3-(2，4-二羥基苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-硝基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-乙基苯基)-4-(4-氯苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-乙基苯基)-4-(4-氟苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基苯基)-4-(3-苯基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-乙基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-乙基苯基)-4-(4-異丙基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羥基-4-甲氧基-5-乙基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-1H-吡唑，3-(2-羥基-4-甲氧基-5-乙基苯基)-4-(4-氯苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羥基-4-甲基-5-乙基苯基)-4-(2-氟苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-4-(2-氟苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-羥基苯基)-4-(2-氟苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-4-(4-氟苯氧基)-1H-吡唑，3-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2-羥基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-苯氧基-5-三氟甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-溴-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-硝基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-羧基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2-羥基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-5-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2-羥基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，3-(2-羥基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-羥基-6-甲基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，4-二氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2-羥基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-溴-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，4-二氯-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-溴-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)4-苯氧基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中R1表示OH、OCH3或SH。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中R2、R3彼此獨(dú)立地表示H、Hal、A、OA、OH、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中R3表示OH或OA。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中R4、R5、R6彼此獨(dú)立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中X表示O或S。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中Y表示H或A。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中A表示具有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8和/或-CH＝CH-基團(tuán)代替和/或，此外，1-5個(gè)H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH和/或-CH＝CH-基團(tuán)代替和/或，此外，1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，Alk或具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中R9、R10彼此獨(dú)立地表示H或者具有1-5個(gè)C原子的烷基，其中1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A單-、二-或三-取代。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中Het 表示具有1至3個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2單-、二-或三-取代。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中Het表示具有1至2個(gè)N原子的單環(huán)芳族雜環(huán)，或者具有1至2個(gè)N原子的飽和雜環(huán)，它可以被CH2OH和/或CH2NA2單-或二-取代。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中R1表示OH、OCH3或SH，R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet，R3表示OH或OA，R4、R5、R6彼此獨(dú)立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’，R4和R5一起還表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O或S，Y表示H或A，A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基，Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A單-、二-或三-取代，Het表示具有1至3個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2單-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自下組3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，6-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，3-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氨基-5-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)4-(2-氨基-4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-氨基-6-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-羥基-苯基)-4-(3，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，3-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-羥基-苯基)-4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，6-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(吲哚-6-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(吲哚-4-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(吲哚-5-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-脲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-二甲氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2，3-二溴-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(3-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(3-二甲氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2，6-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2，3-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(3，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(3-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(3，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)4-(2，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(3-羥甲基-哌啶-1-磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-二乙基氨磺?；?苯基]-4-(2-氯-4-二乙基氨磺?；窖趸?-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(吡啶-4-基-氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(吡啶-2-基-氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(吡啶-3-基-氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(芐基氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(4-氟苯基-氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(3-氟苯基-氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(2-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(苯基氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(2-二乙氨基甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(二乙基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物。
19.制備根據(jù)權(quán)利要求1-18的式I化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于a)使式II化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y具有權(quán)利要求1所示含義，Z表示H或甲基，與式III化合物反應(yīng)，H2N-NH3+OH-III如果需要的話，隨后通過醚裂解將所得的其中Z表示甲基的化合物轉(zhuǎn)化成其中Z表示H的式I化合物，和/或在于通過例如以下方法將式I化合物中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5和/或R6轉(zhuǎn)化為一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5和/或R6，i)將硝基還原成氨基，ii)將酯基水解成羧基，iii)通過還原性胺化將氨基轉(zhuǎn)化成烷基化的胺，v)將酰氯轉(zhuǎn)化成酰胺，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化成其鹽之一。
20.藥物，包含至少一種式I化合物和/或其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物， 其中R1表示OH、OCH3、OCF3、OCHF2、OBzl、OAc、對(duì)-甲氧基芐氧基、SH、S(O)mCH3、SO2NH2、Hal、CF3或CH3，R2、R3彼此獨(dú)立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NH(CH2)nAr、SO2NAAr、SO2NH(CH2)nHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，R4、R5、R6彼此獨(dú)立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NHCONH2、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，R4和R5一起還表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O、S、SO或SO2，Y表示H、A、Ar或Het，A、A’彼此獨(dú)立地表示具有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8和/或-CH＝CH-基團(tuán)代替和/或，此外，1-5個(gè)H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基，A和A’一起還表示具有2、3、4、5或6個(gè)C原子的亞烷基鏈，其中CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Alk表示具有2-6個(gè)C原子的鏈烯基，R7表示COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR9、NHCOOR9或OR9，R8表示具有3-7個(gè)C原子的環(huán)烷基，具有4-10個(gè)C原子的環(huán)烷基亞烷基，Alk，或者具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH代替和/或，此外，1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，R9、R10彼此獨(dú)立地表示H或者具有1-5個(gè)C原子的烷基，其中1-3個(gè)CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt代替和/或，此外，1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，R9和R10一起還表示具有2、3、4、5或6個(gè)C原子的亞烷基鏈，其中CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Ar表示苯基、萘基或聯(lián)苯，它們各自是未取代的或者被Hal、A、OR11、N(R11)2、NO2、CN、苯基、CON(R11)2、NR11COA、NR11CON(R11)2、NR11SO2A、COR11、SO2N(R11)2、S(O)mA、-[C(R11)2]n-COOR11和/或-O[C(R11)2]o-COOR11單-、二-或三-取代，Het表示具有1至4個(gè)N、O和/或S原子的單-或二-環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以被Hal、A、(CH2)nOR11、(CH2)nN(R11)2、NO2、CN、COOR11、CON(R11)2、NR11COA、NR11SO2A、COR11、SO2NR11、S(O)mA、＝S、＝NR11和/或＝O(羰基氧)單-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，n表示0、1、2、3或4，o表示1、2或3，以及任選的賦形劑和/或輔劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物，包含至少一種式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中R1表示OH、OCH3或SH。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21的藥物，包含至少一種式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中R2、R3彼此獨(dú)立地表示H、Hal、A、OA、OH、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet。
23.根據(jù)權(quán)利要求20-22中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物，包含至少一種式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet。
24.根據(jù)權(quán)利要求20-23中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物，包含至少一種式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中R3表示OH或OA。
25.根據(jù)權(quán)利要求20-24中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物，包含至少一種式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中R4、R5、R6彼此獨(dú)立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’。
26.根據(jù)權(quán)利要求20-25中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物，包含至少一種式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中X表示O或S。
27.根據(jù)權(quán)利要求20-26中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物，包含至少一種式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中Y表示H或A。
28.根據(jù)權(quán)利要求20-27中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物，包含至少一種式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中A表示具有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8和/或-CH＝CH-基團(tuán)代替和/或，此外，1-5個(gè)H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基。
29.根據(jù)權(quán)利要求20-28中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物，包含至少一種式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH和/或-CH＝CH-基團(tuán)代替和/或，此外，1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，Alk或具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基。
30.根據(jù)權(quán)利要求20-29中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物，包含至少一種式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中R9、R10彼此獨(dú)立地表示H或者具有1-5個(gè)C原子的烷基，其中1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替。
31.根據(jù)權(quán)利要求20-30中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物，包含至少一種式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基。
32.根據(jù)權(quán)利要求20-31中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A單-、二-或三-取代。
33.根據(jù)權(quán)利要求20-32中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中Het表示具有1至3個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2單-、二-或三-取代。
34.根據(jù)權(quán)利要求20-33中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中Het表示具有1至2個(gè)N原子的單環(huán)芳族雜環(huán)，或者具有1至2個(gè)N原子的飽和雜環(huán)，它可以被CH2OH和/或CH2NA2單-或二-取代。
35.根據(jù)權(quán)利要求20-34中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物，包含至少一種式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，其中R1表示OH、OCH3或SH，R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet，R3表示OH或OA，R4、R5、R6彼此獨(dú)立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’，R4和R5一起還表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O或S，Y表示H或A，A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基，Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A單-、二-或三-取代，Het表示具有1至3個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2單-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4。
36.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求20的式I化合物，選自下組3-(2，4二羥基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4二羥基-5-乙基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，6-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，3-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氨基-5-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氨基-4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-氨基-6-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，3-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，6-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(吲哚-6-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(吲哚-4-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(吲哚-5-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-脲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-二甲氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2，3-二溴-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(3-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-羥基-5-溴-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3-羧基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(3-二甲氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2，6-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2，3-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(3，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(3-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(3，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羥基-5-溴-苯基)-4-(2-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(3-羥甲基-哌啶-1-磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-二乙基氨磺酰基-苯基]-4-(2-氯-4-二乙基氨磺?；窖趸?-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(吡啶-4-基-氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(吡啶-2-基-氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(吡啶-3-基-氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(芐基氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(4-氟苯基-氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(3-氟苯基-氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(2-氟苯基-氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(苯基氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(2-二乙氨基甲基-哌啶-1-磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羥基-5-(二乙基氨磺?；?-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物。
37.根據(jù)權(quán)利要求20-36中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防HSP90的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控在其中起作用的疾病。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的根據(jù)權(quán)利要求20-36中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療或預(yù)防腫瘤疾病、病毒性疾病、移植中的免疫抑制、炎癥誘導(dǎo)的疾病、囊性纖維化、與血管生成有關(guān)的疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、局部缺血、纖維生成疾病，用于神經(jīng)再生的促進(jìn)，用于抑制癌癥、腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和腫瘤轉(zhuǎn)移，用于保護(hù)正常細(xì)胞免受化療引起的毒性，用于治療其中不正確的蛋白折疊或聚集是主要致病因素的疾病。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的用途，其中腫瘤疾病是纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺細(xì)胞癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、膽管癌、絨膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和重鏈病。
40.根據(jù)權(quán)利要求38的用途，其中病毒性疾病的病毒病原體選自下組甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型單純皰疹病毒(HSV-I)、II型單純皰疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、?？刹《尽⑤啝畈《?、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多空病毒、巨細(xì)胞病毒、棘狀病毒、蟲媒病毒、huntavirus、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(HIV-II)。
41.根據(jù)權(quán)利要求38的用途，其中炎癥誘導(dǎo)的疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化、1型糖尿病、紅斑狼瘡、銀屑病和炎性腸病。
42.根據(jù)權(quán)利要求38的用途，其中與血管生成有關(guān)的疾病是糖尿病性視網(wǎng)膜病變、血管瘤、子宮內(nèi)膜異位和腫瘤血管生成。
43.根據(jù)權(quán)利要求38的用途，其中纖維生成疾病是硬皮病、多肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、瘢痕瘤形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化。
44.根據(jù)權(quán)利要求38的用途，其中其中不正確的蛋白折疊或聚集是主要致病因素的疾病是瘙癢病、克-雅病、亨廷頓舞蹈病或阿爾茨海默病。
45.藥物，包含至少一種式I化合物和/或其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物以及至少一種其它藥物活性化合物。
46.套藥包(套藥盒)，其由以下物質(zhì)的獨(dú)立包裝組成(a)有效量的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，和(b)有效量的其它藥物活性化合物。
47.式I-I中間體化合物及其鹽， 其中R1表示OCH3、OBzl、OAc或?qū)?甲氧基芐氧基，R2表示H、A或Hal，R3表示OA，R4、R5、R6彼此獨(dú)立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’或NH2，R4和R5一起還表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O，Y表示H或A，Z表示A、Ac、芐基或?qū)籽趸S基，A、A’表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基，Hal表示F、Cl、Br或I。
全文摘要
新的式(I)苯基吡唑衍生物，其中R
文檔編號(hào)A61K31/4155GK101035766SQ200580033842
公開日2007年9月12日 申請(qǐng)日期2005年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月8日
發(fā)明者H-M·埃根韋萊, M·沃爾夫 申請(qǐng)人:默克專利有限公司