專利名稱：一種包含替米沙坦和氨氯地平的多層包衣片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種包含替米沙坦和氨氯地平的多層包衣片劑。
背景技術(shù)：
高血壓是心腦血管病的獨立危險因素，常與胰島素抵抗、血脂異常、糖尿病等合并存在，與腦卒中、冠心病等心腦血管事件相關(guān)，因此，只有血壓達標才能最大限度地降低心血管事件。據(jù)統(tǒng)計，全世界1/4人口患有高血壓，血壓治療的達標率和血壓控制率卻很低。 研究表明中國18歲以上成人的高血壓患病率為18.8%，患病人數(shù)超過1.6億，高血壓的知曉率為30. 2%，治療率為24. 7%，而控制率僅為6. 1%。多至2/3的患者需聯(lián)合用藥來控制血壓。大多數(shù)患者需兩種或更多的藥物來使血壓達到目標，尤其對初始血壓較高、存在靶器官損害或相關(guān)疾病的患者更需聯(lián)合用藥。目前臨床使用的抗高血壓藥物單獨治療可能獲得的降壓達標率不足50%，對于多數(shù)患者需要聯(lián)合用藥。1904名醫(yī)生隨訪3. 8年后顯示 單一用藥由最初63%變化到最后的33%，而聯(lián)合用藥由37%變化到67%且降壓有效率由最初的42% 50%升高到93%。由此可見，單一使用降壓藥的臨床需求在降低，而聯(lián)合用藥治療高血壓已成為一種趨勢。聯(lián)合抗高血壓藥物治療能夠以分別較小的劑量獲得與單一藥物加倍劑量相似或更大的降壓幅度，因而大大提高抗高血壓藥物治療的降壓達標率。同時，由于使用分別較小的劑量以及藥物作用機制不同，臨床不良反應發(fā)生率降低，長期接受治療的安全性和耐受性顯著提高。因此高血壓的聯(lián)合用藥治療得到大家的高度重視。除了少數(shù)繼發(fā)性高血壓外，絕大多數(shù)高血壓患者均需要藥物治療。常用的降壓藥有以下幾種類型利尿劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑(CCB)、轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)和中樞降壓藥。其中CCB包括地爾硫卓、硝苯地平、氨氯地平等。 ARB包括氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦等。聯(lián)合降壓藥物治療應成為普遍適用的初始抗高血壓藥物治療臨床策略。已有的循證醫(yī)學證據(jù)表明，對高血壓患者的預后改善，鈣拮抗劑+ACEI 或ARB是較好的聯(lián)合抗高血壓藥物治療方案。CCB的使用歷史較長，藥效證據(jù)很多，臨床應用已很熟悉。CCB作用于血管平滑肌和心肌，不通過受體作用，可迅速引發(fā)血管擴張。近年來，人們對ARB的了解也越來越深入，ARB是通過受體起作用，具有廣泛的靶器官保護作用。 ARB起效溫和，但作用持久，不良反應少。這兩類藥物都是臨床常用降壓藥，又各有所長，滿足降壓藥物聯(lián)合使用的原則，開發(fā)兩者聯(lián)合使用的復方制劑實是大勢所趨。CCB與ARB聯(lián)合用藥的優(yōu)勢包括(1)兩種藥物從不同角度和不同機制發(fā)揮了抗高血壓的協(xié)同作用，顯著降低血壓， 更好地保護靶器官。(2)有利于兼顧病人存在的多種危險因素與并存疾病。(3)聯(lián)合用藥可減少單藥劑量，使與劑量相關(guān)的副作用或不良反應明顯降低。(4)固定復方制劑使治療簡化，每日一次給藥，能改善病人的依從性與生活質(zhì)量。替米沙坦和氨氯地平的藥物作用機制，被認為是協(xié)同作用，在高血壓的治療，尤其是在患者目標血壓無法僅以單一藥物實現(xiàn)時起到了良好的配合作用。然而，替米沙坦和氨氯地平二者皆為難處理的化合物。因此，要生產(chǎn)出具有良好的療效，足夠的藥物穩(wěn)定性，較好的生產(chǎn)可行性的合格的復方產(chǎn)品必須克服許多技術(shù)問題。對于替米沙坦及氨氯地平的組合的復方藥物，要有足夠的藥物穩(wěn)定性，兩種活性成分要有最適宜的藥物釋放、藥理功效及良好的生產(chǎn)可行性。如在EP-A-502314中所公開，替米沙坦是一種用于治療高血壓及其它醫(yī)學適應癥而發(fā)展的血管緊張素II受體拮抗齊[J。其化學名稱為 4' -[2-N-丙基-4-甲基-6-(l-methylbenzimidazol-2-YL)benzi midazol-1-亞甲基]聯(lián)苯_2_羧酸，具有下列結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種包含替米沙坦和氨氯地平的多層包衣片劑，其特征在于該片劑包括替米沙坦片芯和氨氯地平包衣層，以及位于兩者之間的隔離衣層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多層包衣片劑，其特征在于在氨氯地平包衣層之外還設(shè)有保護衣層。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多層包衣片劑，其特征在于所述替米沙坦片芯中包含活性物質(zhì)替米沙坦、堿性試劑和其他藥學上可接受的輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的多層包衣片劑，其特征在于所述堿性試劑選自堿金屬氫氧化物、堿性氨基酸及葡甲胺中的一種或幾種；所述其他藥學上可接受的輔料選自粘合劑、稀釋齊U、填充劑、潤滑劑、助流劑、增溶劑、著色劑、PH控制劑、表面活性劑及乳化劑中的一種或幾種；替米沙坦片芯的制備方法為將替米沙坦和堿性試劑，或者以及增溶劑制成水溶液后， 通過噴霧干燥、冷凍干燥粉碎或高溫濃縮的方式制得混合物，再與其他藥學上可接受的輔料混合制成片芯。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的多層包衣片劑，其特征在于替米沙坦片芯包含活性物質(zhì)替米沙坦、堿性試劑以及其他藥學上可接受的輔料中的一種或幾種，各組分的的重量份含量為 3% 50%的替米沙坦，0. 25% 20%的堿性試劑，30% 95%的填充劑或稀釋劑，10% 30%的粘合劑，2% 15%的崩解劑， 10%的增溶劑，0. 5%的潤滑劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多層包衣片劑，其特征在于氨氯地平包衣層包括活性物質(zhì)氨氯地平和包衣材料，或者還加入包衣輔料增塑劑、抗粘劑、著色劑、崩解劑中的一種或幾種； 所述包衣材料為具有成膜性的藥學上可接受的輔料，優(yōu)選HPMC、HPC、PVP或PVA ；所述活性物質(zhì)氨氯地平是指馬來酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平或甲磺酸氨氯地平。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的多層包衣片劑，其特征在于制備氨氯地平包衣層的包衣溶液包含1 % 15 %重量比的活性物質(zhì)氨氯地平，2 % 35 %重量比的成膜材料和50 % 97 % 重量比的可揮發(fā)性溶劑，或者還包括包衣輔料；活性物質(zhì)氨氯地平與包衣溶液中其他固體物質(zhì)的質(zhì)量比為1 0.5 1 5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多層包衣片劑，其特征在于所述替米沙坦片芯中含有10 160mg的替米沙坦；所述氨氯地平包衣層中含有1 20mg的氨氯地平。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多層包衣片劑，其特征在于所述隔離衣層或保護衣層的成膜材料為為具有成膜性的藥學上可接受的輔料，優(yōu)選HPMC、HPC、PVP或PVA，或者還加入包衣輔料增塑劑、抗粘劑、遮光劑、著色劑、崩解劑中的一種或幾種；隔離衣層或保護衣層的增重范圍為片芯重量的1. 5% 15%。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的多層包衣片劑，其特征在于制備隔離衣層或保護衣層的包衣溶液包括2 % 35 %重量比的成膜材料和65 % 98 %重量比的可揮發(fā)性溶劑，或者還包括其他藥用輔料；所述成膜材料優(yōu)選為HPMC、HPC、PVP或PVA ；所述可揮發(fā)性溶劑優(yōu)選為純水、乙醇或乙醇水混合溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種包含替米沙坦和氨氯地平的多層包衣片劑，其特征在于該片劑包括替米沙坦片芯和氨氯地平包衣層，以及位于兩者之間的隔離衣層。本復方多層包衣片劑解決了替米沙坦低pH值范圍溶解困難和氨氯地平與堿性的替米沙坦片芯基本組分不相容而引起的穩(wěn)定性問題，其具有良好的療效，足夠的藥物穩(wěn)定性，較好的生產(chǎn)可行性。特別在治療或預防慢性心絞痛、血管痙攣性心絞痛、中風、心肌梗塞、充血性心力衰竭、糖尿病、血脂障礙及癡呆具有較好的效果。
文檔編號A61K31/4422GK102526048SQ20111045179
公開日2012年7月4日 申請日期2011年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月29日
發(fā)明者吳 琳, 張孝清, 程曉佳, 蔣玉偉 申請人:南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司