本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種甘精胰島素注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，隨著生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變、日趨緊張的生活節(jié)奏、人口老齡化以及少動(dòng)多坐的生活方式等諸多因素，全球糖尿病發(fā)病率增長迅速，且發(fā)病年齡日趨年輕化，糖尿病已經(jīng)成為繼腫瘤、心血管病變之后第三大嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation)數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)到2030年全世界有糖尿病患者人數(shù)將直逼5億。
甘精胰島素是長效的人胰島素類似物，用于成人和兒童I型糖尿病以及成人II型糖尿病。其經(jīng)皮下注射后能形成穩(wěn)定的六聚體，增加分子間的結(jié)合力，延緩溶解和吸收的時(shí)間，持續(xù)釋放少量甘精胰島素，從而具有可預(yù)見的、有長效作用的、平穩(wěn)、無峰值的血藥濃度/時(shí)間特性。甘精胰島素因其長效特性，患者僅需要每天一次在固定的時(shí)間皮下注射給藥。但是，I型糖尿病患者和口服降糖藥失效的II型糖尿病患者需要終身使用胰島素類產(chǎn)品控制血糖，因此在有效的前提下，保證用藥的安全顯得尤為重要。
中國專利CN1662252A中公開了通過加入吐溫-20等表面活性劑增強(qiáng)酸性胰島素制劑的穩(wěn)定性，在溫度和物理機(jī)械應(yīng)力下更為穩(wěn)定，延緩了胰島素分子聚集，減少微粒的產(chǎn)生。
中國專利CN1498113A公開了一種通過加入表面活性劑(乳化劑)等制備穩(wěn)定的無鋅或低鋅離子胰島素制劑。眾所周知，吐溫類表面活性劑用于注射劑，易發(fā)生過敏、溶血等不良反應(yīng)，其安全性一直存在爭議。
中國專利CN1266371A中描述了用TRIS或精氨酸緩沖液作為穩(wěn)定劑的胰島素制劑。
美國專利US5866538公開了通過含有濃度為5至100mM的甘油和NaCl使其穩(wěn)定性增強(qiáng)的胰島素制劑。
美國專利US5948751公開了通過加入甘露醇或類似的糖獲得的物理穩(wěn)定性增強(qiáng)的胰島素制劑；另有將過量的鋅加入到含鋅的胰島素溶液中同樣也能增強(qiáng)穩(wěn)定性，pH和各種賦形劑對胰島素制劑的穩(wěn)定性的影響也已被詳細(xì)描述。
中國專利CN101573133A公開了PEG化延長的胰島素，其提到在將胰島素以特定的方式PEG化后，可以改變其溶解性能，在中性pH值時(shí)是可溶的，期待能提高生物利用度，延長作用時(shí)間，達(dá)到可肺部給藥的效果，其穩(wěn)定性也得到一定的提高。但其并未提到PEG與胰島素未以共價(jià)鍵結(jié)合對胰島素制劑的穩(wěn)定性作用，且其PEG化制備步驟過于復(fù)雜，設(shè)備條件要求高，生產(chǎn)成本高，難以實(shí)現(xiàn)大生產(chǎn)。
中國專利CN102188367A公布了一種甘精胰島素注射液及其制備方法，其目的是解決甘精胰島素注射液中出現(xiàn)白點(diǎn)的現(xiàn)象。
發(fā)明人在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，甘精胰島素注射液在60℃影響因素條件下，外觀性狀會從無色澄明液體轉(zhuǎn)變成呈現(xiàn)淺藍(lán)色具有絮狀物存在的液體，再者甘精胰島素注射液采用預(yù)灌封注射器灌裝，但是采用預(yù)灌封注射器包材成本高，生產(chǎn)周期長，對設(shè)備的灌裝和加塞要求高，同時(shí)藥液長期與膠塞接觸，大大增加了產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，本發(fā)明注射液采用安瓿瓶灌裝，但是安瓿瓶在高溫熔封的過程也會導(dǎo)致甘精胰島素注射液外觀性狀從無色澄明液體轉(zhuǎn)變成呈現(xiàn)淺藍(lán)色具有絮狀物存在的液體，發(fā)明者經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，目前的技術(shù)都不能解決這一問題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對以上不足，本發(fā)明提供了一種甘精胰島素注射液及其制備方法，本發(fā)明注射液采用安瓿瓶灌裝，發(fā)明者通過對處方的調(diào)整，克服了安瓿瓶在灌裝過程由于高溫熔封造成注射液外觀性狀改變的問題，避免了甘精胰島素注射液由于高溫出現(xiàn)渾濁的風(fēng)險(xiǎn)。
本發(fā)明提供了一種甘精胰島素注射液及其制備方法，一種甘精胰島素注射液，由甘精胰島素、甘油、羥苯甲酯、氯化鋅、焦亞硫酸鈉、PH調(diào)節(jié)劑和注射用水組成。
所述的甘精胰島素注射液，羥苯甲酯的濃度范圍為0.2mg/ml～0.4mg/ml，優(yōu)選為0.3mg/ml。
所述的甘精胰島素注射液，焦亞硫酸鈉的濃度范圍為1.2mg/ml～1.8mg/ml，優(yōu)選為1.5mg/ml。
所述的甘精胰島素注射液，pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、醋酸、磷酸、乳酸或枸櫞酸中的一種或幾種，優(yōu)選為鹽酸。
所述的甘精胰島素注射液，pH值為4.6。
所述的甘精胰島素注射液，制備方法由以下步驟組成：
稱取處方量氯化鋅、焦亞硫酸鈉和甘精胰島素，加入60％～80％配制體積的注射用水中，攪拌混合均勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH，待主藥全部溶解后，藥液pH值控制為4.8-5.0，加入處方量的甘油和羥苯甲酯，攪拌混合均勻，補(bǔ)加注射用水至配制總量，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH，待主藥全部溶解后，藥液pH值控制為4.6，攪拌，過濾，灌裝，熔封、燈檢，包裝即得。
所述的甘精胰島素注射液，制備方法由以下步驟組成：
稱取處方量氯化鋅、焦亞硫酸鈉和甘精胰島素，加入70％配制體積的注射用水中，攪拌混合均勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH，待主藥全部溶解后，藥液pH值控制為4.9，加入處方量的甘油和羥苯甲酯，攪拌混合均勻，補(bǔ)加注射用水至配制總量，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH，待主藥全部溶解后，藥液pH值控制為4.6，攪拌，過濾，灌裝，熔封、燈檢，包裝即得。
本發(fā)明提供的一種甘精胰島素注射液與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：
本發(fā)明制劑采用中性硼硅玻璃安瓿灌裝，可以有效避免精胰島素注射液在高溫情況下造成外觀性狀改變的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)本發(fā)明制劑采用中性硼硅玻璃安瓿灌裝，可以大量的節(jié)省包材成本，提高產(chǎn)品的生產(chǎn)能力，本發(fā)明制劑質(zhì)量穩(wěn)定，工藝簡單，在注射液制劑的長期存放過程中，其各項(xiàng)指標(biāo)均未發(fā)生明顯變化，提高了制劑臨床使用的安全性。
具體實(shí)施方式
現(xiàn)通過以下實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1：
處方
制備工藝:
稱取處方量氯化鋅、焦亞硫酸鈉和甘精胰島素，加入70％配制體積的注射用水中，攪拌混合均勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH，待主藥全部溶解后，藥液pH值控制為4.9，加入處方量的甘油和羥苯甲酯，攪拌混合均勻，補(bǔ)加注射用水至配制總量，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH，待主藥全部溶解后，藥液pH值控制為4.6，攪拌，過濾，灌裝，熔封、燈檢，包裝即得。
實(shí)施例2：
處方
制備工藝:
稱取處方量氯化鋅、焦亞硫酸鈉和甘精胰島素，加入60％配制體積的注射用水中，攪拌混合均勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH，待主藥全部溶解后，藥液pH值控制為4.8，加入處方量的甘油和羥苯甲酯，攪拌混合均勻，補(bǔ)加注射用水至配制總量，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH，待主藥全部溶解后，藥液pH值控制為4.6，攪拌，過濾，灌裝，熔封、燈檢，包裝即得。
實(shí)施例3：
處方
制備工藝:
稱取處方量氯化鋅、焦亞硫酸鈉和甘精胰島素，加入80％配制體積的注射用水中，攪拌混合均勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH，待主藥全部溶解后，藥液pH值控制為5，加入處方量的甘油和羥苯甲酯，攪拌混合均勻，補(bǔ)加注射用水至配制總量，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH，待主藥全部溶解后，藥液pH值控制為4.6，攪拌，過濾，灌裝，熔封、燈檢，包裝即得。
實(shí)施例4：
處方
制備工藝:同實(shí)施例1
實(shí)施例5：
處方
制備工藝:同實(shí)施例1
對比實(shí)施例1：
處方
制備工藝:
稱取處方量氯化鋅、焦亞硫酸鈉和甘精胰島素，加入70％配制體積的注射用水中，攪拌混合均勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH，待主藥全部溶解后，藥液pH值控制為4.9，加入處方量的甘油和羥苯甲酯，攪拌混合均勻，補(bǔ)加注射用水至配制總量，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH，待主藥全部溶解后，藥液pH值控制為4.0，攪拌，過濾，灌裝，熔封、燈檢，包裝即得。
對比實(shí)施例2：
處方
制備工藝:
稱取處方量氯化鋅、焦亞硫酸鈉和甘精胰島素，加入70％配制體積的注射用水中，攪拌混合均勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH，待主藥全部溶解后，藥液pH值控制為4.9，加入處方量的甘油，攪拌混合均勻，補(bǔ)加注射用水至配制總量，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH，待主藥全部溶解后，藥液pH值控制為4.6，攪拌，過濾，灌裝，熔封、燈檢，包裝即得。
對比實(shí)施例3：
處方
制備工藝:
稱取處方量氯化鋅和甘精胰島素，加入70％配制體積的注射用水中，攪拌混合均勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH，待主藥全部溶解后，藥液pH值控制為4.9，加入處方量的甘油和羥苯甲酯，攪拌混合均勻，補(bǔ)加注射用水至配制總量，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH，待主藥全部溶解后，藥液pH值控制為4.6，攪拌，過濾，灌裝，熔封、燈檢，包裝即得。
對比實(shí)施例4：
處方
制備工藝：
稱取處方量氯化鋅、焦亞硫酸鈉和甘精胰島素，加入70％配制體積的注射用水中，攪拌混合均勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH，待主藥全部溶解后，藥液pH值控制為4.9，加入處方量的甘油和間甲酚，攪拌混合均勻，補(bǔ)加注射用水至配制總量，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH，待主藥全部溶解后，藥液pH值控制為4.6，攪拌，過濾，灌裝，熔封、燈檢，包裝即得。
對比實(shí)施例5：
處方
制備工藝：
稱取處方量氯化鋅、間甲酚、甘油和甘精胰島素，加入70％配制體積的注射用水中，攪拌混合均勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH，待主藥全部溶解后，藥液pH值控制為4.0，補(bǔ)加注射用水至配制總量，攪拌，過濾，灌裝，熔封、燈檢，包裝即得。
對比實(shí)施例6：
處方
制備工藝：
稱取處方量氯化鋅、間甲酚、甘油和甘精胰島素，加入70％配制體積的注射用水中，攪拌混合均勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH，待主藥全部溶解后，藥液pH值控制為4.0，補(bǔ)加注射用水至配制總量，攪拌，過濾，灌裝于預(yù)灌封注射器中。
驗(yàn)證實(shí)施例
1.樣品檢測
將本發(fā)明實(shí)施例1～5與對比實(shí)施例1～6所得成品制劑在澄明度檢測儀下檢測其外觀性狀，其考察結(jié)果見下表1
表1實(shí)施例1～5與對比實(shí)施例1～6外觀性狀考察結(jié)果
2.影響因素試驗(yàn)
將本發(fā)明實(shí)施例1～5、對比實(shí)施例1、6所得成品制劑放在60℃的恒溫恒濕箱中進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，考察其外觀性狀、pH值，高分子量蛋白和有關(guān)物質(zhì)的變化情況，其考察結(jié)果見下表1。
綜上所述：由以上實(shí)驗(yàn)考察結(jié)果可知，本發(fā)明實(shí)施例1-5各項(xiàng)指標(biāo)均未發(fā)生明顯變化，但是對比實(shí)施例1-5經(jīng)過高溫熔封后外觀性狀出現(xiàn)乳白色絮狀渾濁，對比實(shí)施例6采用預(yù)灌封，在經(jīng)過60℃影響因素試驗(yàn)中本發(fā)明實(shí)施例1-5各項(xiàng)指標(biāo)均未發(fā)生明顯變化，但是對比實(shí)施例6也出現(xiàn)乳白色絮狀渾濁。