本發(fā)明涉及一種用于緩解骨關節(jié)炎疼痛的分子中藥緩釋片及其制備方法，屬于中醫(yī)藥
技術(shù)領域：
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背景技術(shù)：
：分子中藥緩釋片具有服用方便、生物利用度高、避免峰谷現(xiàn)象、維持平穩(wěn)血藥濃度、減少不良反應等優(yōu)點，避免了傳統(tǒng)中藥復方服用不便、生物利用度低、起效慢的缺點。目前，國內(nèi)用于緩解骨關節(jié)炎疼痛的中藥片劑品種較少，尤其是分子中藥緩釋片的品種更少。中藥復方治療骨關節(jié)炎具有悠久的歷史，療效顯著，廣泛用于中醫(yī)臨床。中藥復方成分十分復雜，制劑粗糙、起效較慢、質(zhì)量難以控制等明顯不足，且作用機制不明確，限制了中藥走向世界的步伐。中藥復方的有效分子群是臨床療效的基礎，故按照中醫(yī)辨證論治原則，以中醫(yī)證和病機為依據(jù)，繼承并發(fā)展了中藥分子配伍思想，即以治療主證的中藥分子為“君藥”、增強或協(xié)同君藥療效為“臣藥”、治療次證為“佐藥”、減毒或調(diào)和諸藥為“使藥”，并以此為基礎研制了分子中藥緩釋片。骨關節(jié)炎屬于中醫(yī)“痹證”范疇，病在筋骨，病位在肝腎，肝腎虧虛，正氣不足，不能御邪，風、寒、濕之邪侵襲筋骨，則筋脈瘀阻，痹而不通。骨關節(jié)炎“筋-骨”病機演變是一個由淺入深、由表及里、由局部至全身的漸進性過程，早期表現(xiàn)以關節(jié)的疼痛、腫脹、僵硬為主，是筋病之后的表現(xiàn)，隨著病情的進一步發(fā)展，則筋骨同病，表現(xiàn)為關節(jié)周圍筋骨系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)失衡，甚至出現(xiàn)關節(jié)變形、肢體失用，提示肝腎虧虛則筋骨失養(yǎng)是骨關節(jié)炎的病理基礎?；陲L寒濕型骨關節(jié)炎的中醫(yī)病理特點，治則祛風散寒除濕為主，采用獨活辛、苦、微溫，祛下焦風寒濕邪，蠲痹止痛，主要成分為蛇床子素，為君藥。秦艽辛、苦、平，祛風濕、止痹痛，主要成分為龍膽苦苷；防風辛、甘、微溫，祛風解表、勝濕止痛，主要成分為升麻素苷，為臣藥。桑寄生苦、甘、平，補肝腎、強筋骨、除風濕、通經(jīng)絡，主要成分為槲皮素；杜仲甘、微辛、溫，補肝腎、強筋骨，主要成分為山奈酚，為佐藥。牛膝苦、酸、平，補肝腎、強筋骨、活血通經(jīng)，引藥下行，直達病所，主要成分為齊墩果酸，為使藥。根據(jù)中藥分子配伍思想，形成了以蛇床子素、龍膽苦苷、升麻素苷、槲皮素、山奈酚、齊墩果酸為主的分子中藥復方，同時，結(jié)合現(xiàn)代制劑工藝，將分子中藥成分制成緩釋片。分子中藥緩釋片作為一種新穎的劑型，能有效控制藥物釋放速度，生物利用度高，長時間維持藥物的血液濃度，明顯減少藥物不良反應的發(fā)生率，從而改良了傳統(tǒng)的劑型，提供了一種方便、安全、有效、副作用小的治療方法。技術(shù)實現(xiàn)要素：本分子中藥緩釋片作為一種新穎的劑型，原料易得，制備方法簡便，使用方便，無明顯不良反應，能有效控制藥物釋放速度，生物利用度高，長時間維持藥物的血液濃度，從而持久有效緩解風寒濕型骨關節(jié)炎的疼痛。本發(fā)明提供一種用于緩解骨關節(jié)炎疼痛的分子中藥緩釋片及其制備方法，其特征在于：所述分子中藥緩釋片是由分子中藥成分與輔料制備而成。所述分子中藥成分為：蛇床子素1～5份、龍膽苦苷1～5份、升麻素苷0.5～3份、槲皮素0.5～2份、山奈酚0.5～3份與齊墩果酸0.5～2份。所述輔料成分為：玉米膠20～60份、丙烯酸樹脂（30）1～5份、羥丙基甲基纖維素20～30份、微晶纖維素10～20份、滑石粉1～5份。所述的制備方法包括以下步驟：（1）按比例稱取各分子中藥成分，混合均勻；（2）以玉米膠、羥丙基甲基纖維素為骨架材料，加入丙烯酸樹脂（30）作粘合劑，再與（1）中的分子中藥成分混勻，加入適量95％乙醇制成軟材；（3）將（2）中的軟材低溫干燥，粉碎成細粉，加入微晶纖維素作為稀釋劑，加入滑石粉作為潤滑劑，混合，壓片，即得。本發(fā)明的有益效果是：（1）本發(fā)明的分子中藥緩釋片的劑型新穎，使用方便、安全，能有效控制藥物釋放速度，生物利用度高，長時間維持藥物的血液濃度，從而持久有效緩解骨關節(jié)炎疼痛。（2）本發(fā)明的分子中藥配伍合理、療效更優(yōu)。分子中藥成分源于臨床治療骨關節(jié)炎疼痛的經(jīng)驗方，方中獨活辛、苦、微溫，祛下焦風寒濕邪，蠲痹止痛，主要成分為蛇床子素，為君藥。秦艽辛、苦、平，祛風濕、止痹痛，主要成分為龍膽苦苷；防風辛、甘、微溫，祛風解表、勝濕止痛，主要成分為升麻素苷，為臣藥。桑寄生苦、甘、平，補肝腎、強筋骨、除風濕、通經(jīng)絡，主要成分為槲皮素；杜仲甘、微辛、溫，補肝腎、強筋骨，主要成分為山奈酚，為佐藥。牛膝苦、酸、平，補肝腎、強筋骨、活血通經(jīng)，引藥下行，直達病所，主要成分為齊墩果酸，為使藥。諸藥配伍，祛風、散寒、除濕，以止痹痛，明顯優(yōu)于單獨用藥的效果。（3）本發(fā)明緩解骨關節(jié)炎疼痛的作用機制得以初步闡明。通過實驗證明：本分子中藥緩釋片通過抑制炎癥反應，緩解骨關節(jié)炎疼痛。具體實施方式以下通過實施例來詳細說明本發(fā)明的技術(shù)方案，以下的實施例僅是示例性的，僅用來解釋和說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而不是對本發(fā)明技術(shù)方案的限制。實施例1一種用于緩解骨關節(jié)炎疼痛的分子中藥緩釋片及其制備方法，其特征在于：所述分子中藥緩釋片是由分子中藥成分與輔料制備而成。所述分子中藥成分為蛇床子素5份、龍膽苦苷5份、升麻素苷3份、槲皮素2份、山奈酚3份與齊墩果酸2份。所述輔料成分為玉米膠25份、丙烯酸樹脂（30）3份、羥丙基甲基纖維素30份、微晶纖維素20份、滑石粉2份。所述的制備方法包括以下步驟：（1）按比例稱取各分子中藥成分，混合均勻；（2）以玉米膠、羥丙基甲基纖維素為骨架材料，加入丙烯酸樹脂（30）作粘合劑，再與（1）中的分子中藥成分混勻，加入適量95％乙醇制成軟材；（3）將（2）中的軟材低溫干燥，粉碎成細粉，加入微晶纖維素作為稀釋劑，加入滑石粉作為潤滑劑，混合，壓片，即得。實施例2一種用于緩解骨關節(jié)炎疼痛的分子中藥緩釋片及其制備方法，其特征在于：所述分子中藥緩釋片是由分子中藥成分與輔料制備而成。所述分子中藥成分為蛇床子素2.5份、龍膽苦苷2.5份、升麻素苷1.5份、槲皮素1份、山奈酚1.5份與齊墩果酸1份。所述輔料成分為玉米膠45份、丙烯酸樹脂（30）2份、羥丙基甲基纖維素25份、微晶纖維素15份、滑石粉3份。所述的制備方法包括以下步驟：（1）按比例稱取各分子中藥成分，混合均勻；（2）以玉米膠、羥丙基甲基纖維素為骨架材料，加入丙烯酸樹脂（30）作粘合劑，再與（1）中的分子中藥成分混勻，加入適量95％乙醇制成軟材；（3）將（2）中的軟材低溫干燥，粉碎成細粉，加入微晶纖維素作為稀釋劑，加入滑石粉作為潤滑劑，混合，壓片，即得。實施例3一種用于緩解骨關節(jié)炎疼痛的分子中藥緩釋片及其制備方法，其特征在于：所述分子中藥緩釋片是由分子中藥成分與輔料制備而成。所述分子中藥成分為蛇床子素1.5份、龍膽苦苷1.5份、升麻素苷0.5份、槲皮素0.5份、山奈酚0.5份與齊墩果酸0.5份。所述輔料成分為玉米膠60份、丙烯酸樹脂（30）1份、羥丙基甲基纖維素20份、微晶纖維素10份、滑石粉4份。所述的制備方法包括以下步驟：（1）按比例稱取各分子中藥成分，混合均勻；（2）以玉米膠、羥丙基甲基纖維素為骨架材料，加入丙烯酸樹脂（30）作粘合劑，再與（1）中的分子中藥成分混勻，加入適量95％乙醇制成軟材；（3）將（2）中的軟材低溫干燥，粉碎成細粉，加入微晶纖維素作為稀釋劑，加入滑石粉作為潤滑劑，混合，壓片，即得。實施例4分子中藥緩釋片抑制軟骨細胞炎癥因子的表達方法：4周齡雄性SD大鼠，建立軟骨細胞的體外培養(yǎng)，LPS10ng/ml干預第二代軟骨細胞建立炎癥反應細胞模型，實驗組以分子中藥緩釋片（實施例2制備）750μg/ml干預8h，ELISA法檢測IL-1β、IL-6與TNF-α含量變化。表1各組軟骨細胞培養(yǎng)液中IL-1β、IL-6與TNF-α含量變化組名IL-1β（ng/ml）IL-6（pg/ml）TNF-α（ng/ml）空白組4.56±1.92406.97±51.513.28±1.66模型組15.71±3.91**736.92±78.62**44.52±8.45**實驗組8.34±3.07▽469.73±49.81**▽▽16.23±5.68*▽▽注：與空白組比較，**P＜0.01，*P＜0.05；與模型組比較，▽▽P＜0.01，▽P＜0.05。結(jié)果：軟骨細胞培養(yǎng)液中IL-1β、IL-6與TNF-α含量，實驗組、模型組明顯高于空白組（P<0.01，P<0.05），實驗組明顯低于模型組（P<0.01，P<0.05）（表1）。結(jié)論：分子中藥緩釋片通過抑制炎癥因子IL-1β、IL-6與TNF-α表達，減輕炎癥反應。實施例5分子中藥緩釋片抑制軟骨基質(zhì)降解關鍵調(diào)控因子的表達方法：4周齡雄性SD大鼠，建立軟骨細胞的體外培養(yǎng)，LPS10ng/ml干預第二代軟骨細胞建立炎癥反應細胞模型，實驗組以分子中藥緩釋片（實施例2制備）750μg/ml干預8h，Westernblot檢測蛋白MMP-3、MMP-13、ADAMTS-4與ADAMTS-5表達變化。結(jié)果：各組軟骨細胞MMP-3、MMP-13、ADAMTS-4與ADAMTS-5蛋白均有表達，模型組明顯高于空白組（P<0.01），實驗組明顯低于模型組（P<0.01，P<0.05），實驗組與空白組無顯著性差異（表2）。結(jié)論：分子中藥緩釋片通過抑制軟骨基質(zhì)降解的關鍵調(diào)控因子MMP-3、MMP-13、ADAMTS-4與ADAMTS-5的表達，延緩軟骨退變的病理進程。表2各組軟骨細胞MMP-3、MMP-13、ADAMTS-4與ADAMTS-5蛋白表達變化組名MMP-3MMP-13ADAMTS-4ADAMTS-5空白組0.83±0.100.45±0.070.62±0.060.24±0.06模型組1.42±0.10**0.70±0.10**0.93±0.08**0.42±0.03**實驗組0.99±1.12▽▽0.55±0.05▽0.69±0.04▽▽0.33±0.05▽注：與空白組比較，**P＜0.01，*P＜0.05；與模型組比較，▽▽P＜0.01，▽P＜0.05。實施例6分子中藥緩釋片抑制骨關節(jié)炎的炎癥反應方法：8周齡SD大鼠30只，隨機數(shù)字表法分為空白組與造模組。造模組雙膝采用改良Hulth法復制骨關節(jié)炎模型后，隨機數(shù)字表法分為模型組、實驗組?？瞻捉M常規(guī)喂養(yǎng)，模型組以生理鹽水灌胃，實驗組以分子中藥緩釋片（實施例2制備）75mg/kg/d灌胃，每日1次，持續(xù)給藥12周。采用HE染色觀察軟骨形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化，ELISA法檢測IL-1β、IL-6與TNF-α表達變化。表3各組軟骨Mankin’s評分變化組名軟骨評分數(shù)空白組4.41±1.77模型組12.52±1.82**實驗組8.52±1.01*▽注：與空白組比較，**P＜0.01，*P＜0.05；與模型組比較，▽▽P＜0.01，▽P＜0.05。結(jié)果：分子中藥緩釋片抑制骨關節(jié)炎的軟骨退變，空白組軟骨表面光滑平整，四層結(jié)構(gòu)清晰，軟骨細胞排列整齊，潮線清晰完整。模型組軟骨表面粗糙，四層結(jié)構(gòu)不清晰，軟骨細胞排列紊亂，潮線模糊、多重或中斷。實驗組軟骨、軟骨下骨的改變，介于空白組與模型組之間。分子中藥緩釋片降低骨關節(jié)炎軟骨退變的程度，軟骨Mankin’s評分，模型組與實驗組明顯高于空白組（P<0.01，P<0.05），實驗組明顯低于模型組（P<0.05）（表3）。滑膜中IL-1β、IL-6與TNF-α含量，模型組與實驗組明顯高于空白組（P<0.01，P<0.05），實驗組明顯低于模型組（P<0.01，P<0.05）（表4）。表4各組膝關節(jié)滑膜中炎癥因子表達變化分組IL-1β（pg/ml）IL-6（μg/ml）TNF-α（pg/ml）空白組10.87±1.366.79±1.0511.95±1.40模型組22.69±1.06**12.87±1.29**21.39±2.10**實驗組17.45±1.22**▽▽9.66±1.20*▽15.47±1.67*▽▽注：與空白組比較，**P＜0.01，*P＜0.05；與模型組比較，▽▽P＜0.01，▽P＜0.05。結(jié)論：分子中藥緩釋片通過抑制滑膜中IL-1β、IL-6與TNF-α表達，減輕炎癥反應，延緩軟骨退變的病理進程。當前第1頁1 2 3