發(fā)明名稱

本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種右蘭索拉唑緩釋膠囊及其制備方法。

背景技術：

右蘭索拉唑為新開發(fā)的質(zhì)子泵抑制劑類抗?jié)兯?，其雙相控釋膠囊為日本武田制藥公司開發(fā)，可持續(xù)抑制胃酸分泌，改善非糜爛性胃食管反流癥狀，效果顯著且耐受性好，于2009年1月獲得美國fda批準用于非糜爛性胃食管反流病引起的胃灼熱、糜爛性食管炎，以及用于糜爛性食管炎的維持治療。

右蘭索拉唑的分子式為：

化學名稱：(+)-2-[(r)-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1h-苯并咪唑。由于結構中存在亞磺酰基苯并咪唑，易受光線、重金屬離子、氧化性和還原性成分等多種因素的影響。尤其在酸性條件時，右蘭索拉唑極不穩(wěn)定，易出現(xiàn)變色和聚合現(xiàn)象。

為了增加這一類藥物的穩(wěn)定性，通常將藥物與堿性無機鹽等物質(zhì)混合制備，以提供使藥物穩(wěn)定的堿性微環(huán)境，外層再包腸溶衣，避免在胃中的降解。然而，腸溶包衣材料本身為酸性，會引起酸不穩(wěn)定藥物的降解，從而導致在包腸溶衣過程中或貯存過程中含藥層表面顏色發(fā)生變化。為避免這一現(xiàn)象，應在含藥丸芯層和腸溶衣層之間增加一個非酸性的隔離層。

武田制藥的右蘭索拉唑緩釋膠囊含有兩種ph依賴型釋放的腸溶微丸。兩種腸溶微丸重量比為1：3，其分別在ph值大于5.5及6.75條件下釋放。設計這種雙重釋放劑型的目的是為了延長藥物的作用時間，并在較長時間內(nèi)維持藥物的有效血藥濃度，其在血-時曲線圖上形成2個獨特的峰值：口服后1-2小時、4-5小時。

cn1713897b公開了一種膠囊劑，含有腸包衣顆粒和控釋顆粒劑的混合物，制備方法為分別制得腸包衣顆粒和控釋顆粒，將其混合，所得到的混合物填入一枚膠囊。該專利公開的方法，腸溶層選用酸性材料甲基丙烯酸共聚物直接包衣右蘭索拉唑核心顆粒，由于右蘭索拉唑在酸性條件極不穩(wěn)定，所以該方法制得的右蘭索拉唑穩(wěn)定性不好。

我國對膠囊充填機的研究較晚，經(jīng)歷了手動膠囊充填機、半自動膠囊充填機和全自動膠囊充填機三個階段。80年代初，我國開始使用手動膠囊充填機，但這種充填機操作困難，生產(chǎn)效率低下，廢品率高，浪費大量的藥品資源和人力勞動，而且不符合衛(wèi)生要求。90年代國內(nèi)開始生產(chǎn)半自動膠囊充填機，相對于手動膠囊充填機，其結構簡單，生產(chǎn)效率和效益有所提高。但是半自動需要人工填充藥粉，既不衛(wèi)生，又對藥品物料的控制不準確，容易交叉污染。根據(jù)國家醫(yī)藥管理局行業(yè)發(fā)展規(guī)劃及gmp規(guī)范要求，制藥行業(yè)必須采用全自動膠囊充填機灌裝藥物，以減少人為操作的污染，提高生產(chǎn)效率。

分體式膠囊充填機有2個功能盤，可以一個膠囊分2次填充不同微丸，但是價格為普通全自動膠囊充填機的10-20倍左右，較為昂貴，目前在國內(nèi)很少使用。由于右蘭索拉唑中不同微丸外觀沒有差別，用分體式膠囊充填機無法檢測一個膠囊中兩種微丸的重量比，且兩種微丸各自的右蘭索拉唑含量均勻度無法測定。

cn102600109、cn104523654、cn104940169、cn105663095專利公開的右蘭索拉唑緩釋膠囊制備方法是將兩種微丸或顆粒按重量比混勻后灌裝。但是如果使用全自動膠囊充填機，要準確控制2種微丸的比例，而這2種微丸外觀沒有區(qū)別，若僅僅是將兩種微丸按重量比混合再裝進膠囊充填機中，存在2個問題：(1)制得的每粒膠囊中2種微丸的比例難以得到控制，不合格的膠囊由于無法檢測到無法剔除；(2)由于兩種微丸外觀基本相同，只能測膠囊中所有右蘭索拉唑的含量均勻度，而2種微丸各自的右蘭索拉唑含量均勻度無法測定?，F(xiàn)有技術方法制得的右蘭索拉唑膠囊質(zhì)量難以得到控制，影響藥物療效。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供一種新的右蘭索拉唑緩釋膠囊，通過在微丸的腸溶層加入著色劑包衣，使2種微丸顏色不同，通過外觀即可識別不同微丸，膠囊中兩種微丸比例得到有效控制，且每種微丸中右蘭索拉唑的含量均勻度都可以檢測到，不合格的膠囊可以剔除，質(zhì)量得以控制，而且所用設備成本低，適于工業(yè)生產(chǎn)。

著色劑在液體制劑、包衣丸劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑中應用最為廣泛。為了使藥劑有悅目的外觀，使病人樂于接受或為讓藥師、醫(yī)師、護士和病人在使用時易于鑒別，或為使某些藥劑成品的色澤一致，常常在藥劑制備時加入著色劑。國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準的輔料著色劑有亮藍、日落黃、葉綠素、葉綠素銅鈉鹽、誘惑紅、紫氧化鐵、黑氧化鐵、紅氧化鐵、黃氧化鐵、莧菜紅和胭脂紅。

本發(fā)明技術方案將著色劑加入腸溶層，目的是為了有效控制兩種微丸比例，檢測不同微丸中右蘭索拉唑的含量均勻度，與上述著色劑的用途不同。

本發(fā)明提供一種右蘭索拉唑緩釋膠囊，膠囊含有2種微丸，微丸a由內(nèi)到外依次為含藥層、隔離層和腸溶層a，微丸b由內(nèi)到外依次為含藥層、隔離層和腸溶層b，其特征在于，腸溶層a或腸溶層b含有著色劑；

或者腸溶層a和腸溶層b同時含有著色劑，且著色劑的顏色不同。

本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的著色劑選自亮藍、日落黃、葉綠素、葉綠素銅鈉鹽、誘惑紅、

氧化鐵、莧菜紅或胭脂紅中的一種或多種。

本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的氧化鐵選自黑氧化鐵、紅氧化鐵、黃氧化鐵或紫氧化鐵。

本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的含藥層包含右蘭索拉唑、惰性丸芯、粘合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、增塑劑和潤滑劑；所述的隔離層包含隔離成分、增塑劑和潤滑劑；所述的腸溶層a包含腸衣材料a、增塑劑和潤滑劑，腸溶層b包含腸衣材料b、增塑劑和潤滑劑，腸溶層a或腸溶層b含有著色劑；

或者腸溶層a和腸溶層b同時含有著色劑，且著色劑的顏色不同。

本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的惰性丸芯選自蔗糖丸芯、微晶纖維素丸芯、乳糖丸芯或淀粉丸芯；

所述的粘合劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素或羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；

所述的崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮或羧甲基淀粉鈉；

所述的穩(wěn)定劑選自氧化鎂、碳酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水；

所述的增塑劑選自檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或丙二醇；

所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉或聚乙二醇；

所述的隔離成分選自羥丙甲纖維素、微晶纖維素或單水乳糖中的一種或多種；

所述的腸衣材料a為尤特奇l30d-55，所述的腸衣材料b為尤特奇s100和尤特奇l100的混合物；

所述的著色劑選自亮藍、日落黃、葉綠素、葉綠素銅鈉鹽、誘惑紅、氧化鐵、莧菜紅或胭脂紅中的一種或多種。

本發(fā)明優(yōu)選方案，著色劑占整個膠囊重量的0.2％-2％。

本發(fā)明還提供一種右蘭索拉唑緩釋膠囊的制備方法，包括以下步驟：

(1)含藥丸芯

將惰性丸芯裝入制粒機中，右蘭索拉唑、崩解劑、穩(wěn)定劑、增塑劑和潤滑劑混合制成粉末，噴涂5％-10％的粘合劑溶液的同時用粉末在惰性丸芯上成層，離心造粒，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到含藥丸芯，進風溫度45～50℃，進風風量25～40m³/h，霧化壓力0.8～1.2bar，給藥速度10～20rpm；

(2)隔離層微丸

將潤滑劑的乙醇混懸液、隔離成分和增塑劑的乙醇溶液混合，得到隔離層混懸液，用隔離層混懸液對步驟(1)得到的含藥丸芯流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到隔離層微丸，進風溫度40～45℃，進風風量25～40m³/h，霧化壓力1.0～1.2bar，給藥速度15～25rpm；

(3)微丸a

將潤滑劑、增塑劑和著色劑的混合液與腸衣材料a溶液混合過篩得到腸溶層a混懸液，稱取1/4重量步驟(2)得到的隔離層丸微丸，用腸溶層a混懸液對隔離層丸微丸流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到微丸a，進風溫度35～45℃，進風風量25～30m³/h，霧化壓力0.8～1.0bar，給藥速度10～20rpm；

或者將潤滑劑、增塑劑的混合液與腸衣材料a溶液混合過篩得到腸溶層a混懸液，稱取1/4重量步驟(2)得到的隔離層丸微丸，用腸溶層a混懸液對隔離層丸微丸流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到微丸a，進風溫度35～45℃，進風風量25～32m³/h，霧化壓力0.8～1.1bar，給藥速度10～20rpm；

(4)微丸b

將潤滑劑、增塑劑和著色劑的混合液與腸衣材料b溶液混合過篩得到腸溶層b混懸液，將剩余量步驟(2)得到的隔離層丸微丸，用腸溶層b混懸液對隔離層丸微丸流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到微丸b，進風溫度37～42℃，進風風量27～32m³/h，霧化壓力0.8～1.1bar，給藥速度10～20rpm；

或者將潤滑劑、增塑劑的混合液與腸衣材料溶液混合過篩得到腸溶層b混懸液，用腸溶層混懸液對隔離層丸微丸流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到微丸b，進風溫度37～42℃，進風風量27～32m³/h，霧化壓力0.8～1.1bar，給藥速度10～20rpm；

(5)將步驟(3)得到的微丸a和步驟(4)得到的微丸b按1:3的重量比混合，在全自動膠囊充填機中充填膠囊。

本發(fā)明還提供一種識別右蘭索拉唑緩釋膠囊中不同微丸方法，膠囊含有2種微丸，微丸a由內(nèi)到外依次為含藥層、隔離層和腸溶層a，微丸b由內(nèi)到外依次為含藥層、隔離層和腸溶層b，其特征在于，腸溶層a或腸溶層b含有著色劑；

或者腸溶層a和腸溶層b同時含有著色劑，且著色劑的顏色不同。

本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的著色劑選自亮藍、日落黃、葉綠素、葉綠素銅鈉鹽、誘惑紅、氧化鐵、莧菜紅或胭脂紅中的一種或多種。

本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的氧化鐵選自黑氧化鐵、紅氧化鐵、黃氧化鐵或紫氧化鐵。

本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的含藥層包含右蘭索拉唑、惰性丸芯、粘合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、增塑劑和潤滑劑；所述的隔離層包含隔離成分、增塑劑和潤滑劑；所述的腸溶層a包含腸衣材料a、增塑劑和潤滑劑，腸溶層b包含腸衣材料b、增塑劑和潤滑劑，腸溶層a或腸溶層b含有著色劑；

或者腸溶層a和腸溶層b同時含有著色劑，且著色劑的顏色不同。

本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的惰性丸芯為蔗糖丸芯、微晶纖維素丸芯、乳糖丸芯或淀粉丸芯；

所述的粘合劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素或羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；

所述的崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮或羧甲基淀粉鈉；

所述的穩(wěn)定劑選自氧化鎂、碳酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水；

所述的增塑劑選自檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或丙二醇；

所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉或聚乙二醇；

所述的隔離成分選自羥丙甲纖維素、微晶纖維素或單水乳糖中的一種或多種；

所述的腸衣材料a為尤特奇l30d-55，所述的腸衣材料b為尤特奇s100和尤特奇l100的混合物；

所述的著色劑選自亮藍、日落黃、葉綠素、葉綠素銅鈉鹽、誘惑紅、氧化鐵、莧菜紅或胭脂紅中的一種或多種。

本發(fā)明優(yōu)選方案，其特征在于著色劑占整個膠囊重量的0.2％-2％。

本發(fā)明還涉及著色劑在識別右蘭索拉唑緩釋膠囊中不同微丸的用途。

本發(fā)明還涉及著色劑在檢測右蘭索拉唑緩釋膠囊中不同微丸含量均勻度的用途。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果：

(1)對不同微丸進行標記，從外觀即可區(qū)別不同微丸，可以測定膠囊中不同微丸的重量比，剔除不合格膠囊，得到的膠囊質(zhì)量得到控制；

(2)不僅可以測整個膠囊的右蘭索拉唑含量均勻度，還可以分別測定不同微丸的右蘭索拉唑含量均勻度，剔除不合格膠囊，得到的膠囊質(zhì)量得到控制；

(3)該方法使用常規(guī)設備儀器，成本低，適于工業(yè)生產(chǎn)。

術語解釋

尤特奇(eudragit)是合成藥用輔料的商品名，它包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物，通稱為丙烯酸樹脂。根據(jù)化學組成的不同，常用的尤特奇型號為l30d-55、l100-55、l100、s100、fs30d；

尤特奇l30d-55是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物的水分散體(聚合物含量30％，即質(zhì)量分數(shù)為30％)，在酸性條件下，聚合物不能溶解，在ph值大于5.5的溶液中溶解；

尤特奇l100-55是尤特奇l30d-55噴霧干燥物，在ph值大于5.5的溶液中溶解；

尤特奇l100是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物粉末，在ph值大于6的溶液中溶解；

尤特奇s100是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物粉末，在ph值大于7的溶液中溶解；

尤特奇fs30d是甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(1:1:1)共聚物的水分散體(聚合物含量30％)，在ph值大于6的溶液中溶解；

具體實施方式

以下實施例可以有助于理解本發(fā)明，但本發(fā)明內(nèi)容包括但不局限下列實施例內(nèi)容。

實施例1

制備方法如下：

(1)含藥丸芯

將蔗糖丸芯裝入制粒機中，右蘭索拉唑、羧甲淀粉鈉、氫氧化鈉、聚乙二醇4000和滑石粉混合制成粉末，噴涂10％的羥丙甲纖維素e5溶液的同時用粉末在蔗糖丸芯上成層，離心造粒，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到含藥丸芯，進風溫度45℃，進風風量40m³/h，霧化壓力1.0bar，給藥速度10rpm；

(2)隔離層微丸

依次分步將羥丙甲纖維素e5、聚乙二醇4000加入約75％處方量的70％乙醇中，充分攪拌得澄清溶液?；墼谑Ｓ嗔?0％乙醇中高速攪拌5min，過100目篩?；刍鞈乙旱谷肴芤褐?，攪拌。隔離層混懸液過60目篩。用隔離層混懸液對步驟(1)得到的含藥丸芯流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到隔離層微丸，進風溫度42℃，進風風量25m³/h，霧化壓力1bar，給藥速度15rpm；

(3)微丸a

將尤特奇l30d-55加入約75％處方量的純化水中，充分攪拌得稀釋液。將滑石粉、檸檬酸三乙酯在純化水中高速攪拌5min，過100目篩得腸溶層a混懸液。稱取1/4重量步驟(2)得到的隔離層丸微丸，用腸溶層a混懸液對隔離層丸微丸流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到微丸a，進風溫度35℃，進風風量25m³/h，霧化壓力0.8bar，給藥速度10rpm；

(4)微丸b

將尤特奇s100、尤特奇l100分批、緩慢加入約75％處方量的95％乙醇中，充分攪拌得澄清溶液。將滑石粉、檸檬酸三乙酯和日落黃在剩余量的95％乙醇中高速攪拌5min，過100目篩得腸溶層b混懸液。將剩余量步驟(2)得到的隔離層丸微丸，用腸溶層b混懸液對隔離層丸微丸流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到微丸b，進風溫度37℃，進風風量27m³/h，霧化壓力0.8bar，給藥速度10rpm；

(5)將步驟(3)得到的微丸a和步驟(4)得到的微丸b按1:3的重量比混合，在全自動膠囊充填機中充填，制得1000粒膠囊。

實施例2

制備方法如下：

(1)含藥丸芯

將微晶纖維素丸芯裝入制粒機中，右蘭索拉唑、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、氧化鎂、聚乙二醇6000和硬脂酸鎂混合制成粉末，噴涂5％的聚維酮k30溶液的同時用粉末在微晶纖維素丸芯上成層，離心造粒，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到含藥丸芯，進風溫度46℃，進風風量25m³/h，霧化壓力0.8bar，給藥速度12rpm；

(2)隔離層微丸

依次分步將滑石粉和檸檬酸三乙酯加入約75％處方量的70％乙醇中，充分攪拌并與硬脂酸鎂的70％乙醇溶液混合攪拌得隔離層混懸液。用隔離層混懸液對步驟(1)得到的含藥丸芯流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到隔離層微丸，進風溫度40℃，進風風量30m³/h，霧化壓力1.2bar，給藥速度20rpm；

(3)微丸a

將尤特奇l30d-55加入約75％處方量的純化水中，充分攪拌得稀釋液。將硬脂酸鎂、檸檬酸三丁酯和亮藍在純化水中高速攪拌5min，過100目篩得腸溶層a混懸液。稱取1/4重量步驟(2)得到的隔離層丸微丸，用腸溶層a混懸液對隔離層丸微丸流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到微丸a，進風溫度40℃，進風風量30m³/h，霧化壓力0.9bar，給藥速度15rpm；

(4)微丸b

將尤特奇s100、尤特奇l100分批、緩慢加入約75％處方量的95％乙醇中，充分攪拌得澄清溶液。將微粉硅膠、甘油三乙酸酯在剩余量的95％乙醇中高速攪拌5min，過100目篩得腸溶層b混懸液。將剩余量步驟(2)得到的隔離層丸微丸，用腸溶層b混懸液對隔離層丸微丸流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到微丸b，進風溫度40℃，進風風量30m³/h，霧化壓力1.1bar，給藥速度20rpm；

(5)將步驟(3)得到的微丸a和步驟(4)得到的微丸b按1:3的重量比混合，在全自動膠囊充填機中充填膠囊，制得1000粒膠囊。

實施例3

制備方法如下：

(1)含藥丸芯

將乳糖丸芯裝入制粒機中，右蘭索拉唑、羥丙基纖維素、碳酸鈉、聚乙二醇4000和微粉硅膠混合制成粉末，噴涂6％的交聯(lián)聚維酮溶液的同時用粉末在蔗糖丸芯上成層，離心造粒，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到含藥丸芯，進風溫度50℃，進風風量40m³/h，霧化壓力1.2bar，給藥速度20rpm；

(2)隔離層微丸

依次分步將微晶纖維素、鄰苯二甲酸酯加入約75％處方量的70％乙醇中，充分攪拌得澄清溶液。微粉硅膠在剩余量70％乙醇中高速攪拌5min，過100目篩。微粉硅膠混懸液倒入溶液中，攪拌。隔離層混懸液過60目篩。用隔離層混懸液對步驟(1)得到的含藥丸芯流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到隔離層微丸，進風溫度45℃，進風風量40m³/h，霧化壓力1.2bar，給藥速度25rpm；

(3)微丸a

將尤特奇l30d-55加入約75％處方量的純化水中，充分攪拌得稀釋液。將微粉硅膠、聚乙二醇4000和莧菜紅在純化水中高速攪拌5min，過100目篩得腸溶層a混懸液。稱取1/4重量步驟(2)得到的隔離層丸微丸，用腸溶層a混懸液對隔離層丸微丸流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到微丸a，進風溫度40℃，進風風量30m³/h，霧化壓力1.0bar，給藥速度20rpm；

(4)微丸b

將尤特奇s100、尤特奇l100分批、緩慢加入約75％處方量的95％乙醇中，充分攪拌得澄清溶液。將微粉硅膠、聚乙二醇4000和葉綠素在剩余量的95％乙醇中高速攪拌5min，過100目篩得腸溶層b混懸液。將剩余量步驟(2)得到的隔離層丸微丸，用腸溶層b混懸液對隔離層丸微丸流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到微丸b，進風溫度42℃，進風風量32m³/h，霧化壓力1.1bar，給藥速度20rpm；

將步驟(3)得到的微丸a和步驟(4)得到的微丸b按1:3的重量比混合，在全自動膠囊充填機中充填，制得1000粒膠囊。

實施例4

制備方法如下：

(1)含藥丸芯

將淀粉丸芯裝入制粒機中，右蘭索拉唑、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、氫氧化鉀、檸檬酸三乙酯和滑石粉混合制成粉末，噴涂8％的羧甲基纖維素鈉溶液的同時用粉末在淀粉丸芯上成層，離心造粒，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到含藥丸芯，進風溫度45℃，進風風量30m³/h，霧化壓力1.2bar，給藥速度15rpm；

(2)隔離層微丸

依次分步將單水乳糖、聚乙二醇4000加入約75％處方量的70％乙醇中，充分攪拌得澄清溶液?；墼谑Ｓ嗔?0％乙醇中高速攪拌5min，過100目篩?；刍鞈乙旱谷肴芤褐?，攪拌。隔離層混懸液過60目篩。用隔離層混懸液對步驟(1)得到的含藥丸芯流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到隔離層微丸，進風溫度45℃，進風風量35m³/h，霧化壓力1.2bar，給藥速度20rpm；

(3)微丸a

將尤特奇l30d-55加入約75％處方量的純化水中，充分攪拌得稀釋液。將滑石粉、檸檬酸三乙酯和誘惑紅在純化水中高速攪拌5min，過100目篩得腸溶層a混懸液。稱取1/4重量步驟(2)得到的隔離層丸微丸，用腸溶層a混懸液對隔離層丸微丸流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到微丸a，進風溫度40℃，進風風量25m³/h，霧化壓力0.9bar，給藥速度15rpm；

(4)微丸b

將尤特奇s100、尤特奇l100分批、緩慢加入約75％處方量的95％乙醇中，充分攪拌得澄清溶液。將滑石粉和檸檬酸三乙酯在剩余量的95％乙醇中高速攪拌5min，過100目篩得腸溶層b混懸液。將剩余量步驟(2)得到的隔離層丸微丸，用腸溶層b混懸液對隔離層丸微丸流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到微丸b，進風溫度42℃，進風風量32m³/h，霧化壓力1.1bar，給藥速度18rpm；

(5)將步驟(3)得到的微丸a和步驟(4)得到的微丸b按1:3的重量比混合，在全自動膠囊充填機中充填，制得1000粒膠囊。

實施例5

制備方法如下：

(1)含藥丸芯

將蔗糖丸芯裝入制粒機中，右蘭索拉唑、羧甲淀粉鈉、氫氧化鈉、聚乙二醇4000和滑石粉混合制成粉末，噴涂10％的羥丙甲纖維素e5溶液的同時用粉末在蔗糖丸芯上成層，離心造粒，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到含藥丸芯，進風溫度45℃，進風風量40m³/h，霧化壓力1.0bar，給藥速度10rpm；

(2)隔離層微丸

依次分步將羥丙甲纖維素e5、聚乙二醇4000加入約75％處方量的70％乙醇中，充分攪拌得澄清溶液。滑石粉在剩余量70％乙醇中高速攪拌5min，過100目篩?；刍鞈乙旱谷肴芤褐?，攪拌。隔離層混懸液過60目篩。用隔離層混懸液對步驟(1)得到的含藥丸芯流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到隔離層微丸，進風溫度42℃，進風風量25m³/h，霧化壓力1bar，給藥速度15rpm；

(3)微丸a

將尤特奇l30d-55加入約75％處方量的純化水中，充分攪拌得稀釋液。將滑石粉、檸檬酸三乙酯和葉綠色銅鈉鹽在純化水中高速攪拌5min，過100目篩得腸溶層a混懸液。稱取1/4重量步驟(2)得到的隔離層丸微丸，用腸溶層a混懸液對隔離層丸微丸流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到微丸a，進風溫度35℃，進風風量25m³/h，霧化壓力0.8bar，給藥速度10rpm；

(4)微丸b

將尤特奇s100、尤特奇l100分批、緩慢加入約75％處方量的95％乙醇中，充分攪拌得澄清溶液。將滑石粉、檸檬酸三乙酯和胭脂紅在剩余量的95％乙醇中高速攪拌5min，過100目篩得腸溶層b混懸液。將剩余量步驟(2)得到的隔離層丸微丸，用腸溶層b混懸液對隔離層丸微丸流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到微丸b，進風溫度35℃，進風風量25m³/h，霧化壓力0.8bar，給藥速度10rpm；

(5)將步驟(3)得到的微丸a和步驟(4)得到的微丸b按1:3的重量比混合，在全自動膠囊充填機中充填，制得1000粒膠囊。

實施例6

制備方法如下：

(1)含藥丸芯

將乳糖丸芯裝入制粒機中，右蘭索拉唑、羥丙基纖維素、碳酸鈉、聚乙二醇4000和微粉硅膠混合制成粉末，噴涂6％的交聯(lián)聚維酮溶液的同時用粉末在蔗糖丸芯上成層，離心造粒，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到含藥丸芯，進風溫度50℃，進風風量40m³/h，霧化壓力1.2bar，給藥速度20rpm；

(2)隔離層微丸

依次分步將微晶纖維素、鄰苯二甲酸酯加入約75％處方量的70％乙醇中，充分攪拌得澄清溶液。微粉硅膠在剩余量70％乙醇中高速攪拌5min，過100目篩。微粉硅膠混懸液倒入溶液中，攪拌。隔離層混懸液過60目篩。用隔離層混懸液對步驟(1)得到的含藥丸芯流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到隔離層微丸，進風溫度45℃，進風風量35m³/h，霧化壓力1.2bar，給藥速度25rpm；

(3)微丸a

將尤特奇l30d-55加入約75％處方量的純化水中，充分攪拌得稀釋液。將微粉硅膠、聚乙二醇4000和黑氧化鐵在純化水中高速攪拌5min，過100目篩得腸溶層a混懸液。稱取1/4重量步驟(2)得到的隔離層丸微丸，用腸溶層a混懸液對隔離層丸微丸流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到微丸a，進風溫度40℃，進風風量30m³/h，霧化壓力1.0bar，給藥速度20rpm；

(4)微丸b

將尤特奇s100、尤特奇l100分批、緩慢加入約75％處方量的95％乙醇中，充分攪拌得澄清溶液。將微粉硅膠、聚乙二醇4000和紅氧化鐵在剩余量的95％乙醇中高速攪拌5min，過100目篩得腸溶層b混懸液。將剩余量步驟(2)得到的隔離層丸微丸，用腸溶層b混懸液對隔離層丸微丸流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到微丸b，進風溫度40℃，進風風量32m³/h，霧化壓力1.1bar，給藥速度20rpm；

(5)將步驟(3)得到的微丸a和步驟(4)得到的微丸b按1:3的重量比混合，在全自動膠囊充填機中充填，制得1000粒膠囊。

實施例7

制備方法如下：

(1)含藥丸芯

將乳糖丸芯裝入制粒機中，右蘭索拉唑、羥丙基纖維素、碳酸鈉、聚乙二醇4000和微粉硅膠混合制成粉末，噴涂5％的交聯(lián)聚維酮溶液的同時用粉末在蔗糖丸芯上成層，離心造粒，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到含藥丸芯，進風溫度45℃，進風風量30m³/h，霧化壓力1.1bar，給藥速度15rpm；

(2)隔離層微丸

依次分步將微晶纖維素、鄰苯二甲酸酯加入約75％處方量的70％乙醇中，充分攪拌得澄清溶液。微粉硅膠在剩余量70％乙醇中高速攪拌5min，過100目篩。微粉硅膠混懸液倒入溶液中，攪拌。隔離層混懸液過60目篩。用隔離層混懸液對步驟(1)得到的含藥丸芯流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到隔離層微丸，進風溫度40℃，進風風量30m³/h，霧化壓力1.0bar，給藥速度20rpm；

(3)微丸a

將尤特奇l30d-55加入約75％處方量的純化水中，充分攪拌得稀釋液。將微粉硅膠、聚乙二醇4000和紫氧化鐵在純化水中高速攪拌5min，過100目篩得腸溶層a混懸液。稱取1/4重量步驟(2)得到的隔離層丸微丸，用腸溶層a混懸液對隔離層丸微丸流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到微丸a，進風溫度45℃，進風風量25m³/h，霧化壓力1.0bar，給藥速度15rpm；

(4)微丸b

將尤特奇s100、尤特奇l100分批、緩慢加入約75％處方量的95％乙醇中，充分攪拌得澄清溶液。將微粉硅膠、聚乙二醇4000和黃氧化鐵在剩余量的95％乙醇中高速攪拌5min，過100目篩得腸溶層b混懸液。將剩余量步驟(2)得到的隔離層丸微丸，用腸溶層b混懸液對隔離層丸微丸流化床包衣，過14目、40目篩篩去細粉及粘連微丸，得到微丸b，進風溫度40℃，進風風量30m³/h，霧化壓力0.9bar，給藥速度15rpm；

(5)將步驟(3)得到的微丸a和步驟(4)得到的微丸b按1:3的重量比混合，在全自動膠囊充填機中充填，制得1000粒膠囊。

實施例8不同微丸重量比

實施例1～7中得到的膠囊隨機取一粒，傾出內(nèi)容物，根據(jù)微丸顏色不同分成2部分，分別稱重，記錄微丸a和微丸b的重量，計算其重量比，具體結果見表1。

表1不同實施例微丸重量比

由表1可以看出，雖然實施例中微丸是按照1：3的重量比混合后再填充膠囊，但是制備得到的膠囊中仍然存在微丸a和微丸b的重量比不符合要求；只有實施例2、3、6和7得到的膠囊中不同微丸重量比為1：3。本發(fā)明方法制備的膠囊可以區(qū)分不同微丸，檢測到膠囊中不同微丸的重量比，剔除不合格膠囊。

實施例9含量均勻度

根據(jù)《中國藥典》2010年版二部附錄ⅹe，分別取實施例1～7供試品10粒，傾出內(nèi)容物，根據(jù)微丸顏色不同區(qū)分開，分別測定。

微丸a中右蘭索拉唑的含量均勻度測定：微丸a置100ml量瓶中，加流動相適量，使完全崩解，用流動相稀釋至刻度，振搖30分鐘，濾過，取續(xù)濾液，高效液相測定右蘭索拉唑的含量，分別計算每粒以標示量為100的微丸a的相對含量x，計算均值標準差s和相對平均偏差a值，當a+1.8s≤15.0時，則含量均勻度符合規(guī)定。

微丸b中右蘭索拉唑的含量均勻度測定：微丸b置100ml量瓶中，加流動相適量，使完全崩解，用流動相稀釋至刻度，振搖30分鐘，濾過，取續(xù)濾液，高效液相測定右蘭索拉唑的含量，分別計算每粒以標示量為100的微丸b的相對含量x，計算均值標準差s和相對平均偏差a值，當a+1.8s≤15.0時，則含量均勻度符合規(guī)定。

整粒膠囊中右蘭索拉唑的含量均勻度測定：分別取實施例1～7供試品10粒，傾出內(nèi)容物，混勻研細成粉末，將粉末置100ml量瓶中，加流動相適量，使完全崩解，用流動相稀釋至刻度，振搖30分鐘，濾過，取續(xù)濾液，高效液相測定右蘭索拉唑的含量，分別計算每粒以標示量為100的右蘭索拉唑的相對含量x，計算均值標準差s和相對平均偏差a值，當a+1.8s≤15.0時，則含量均勻度符合規(guī)定。

表2右蘭索拉唑含量均勻度

由表2可以看出，只有實施例2、3、6和7的膠囊右蘭索拉唑含量均勻度符合規(guī)定，微丸a、微丸b及整粒膠囊的a+1.8s＜15，而實施例1、4和5制備的膠囊a+1.8s＞15，右蘭索拉唑含量不均勻，不符合規(guī)定的膠囊可以檢測剔除。