本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有布洛芬和鹽酸去氧腎上腺素的雙層緩釋藥用組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

布洛芬為丙酸衍生物，屬于非甾體抗炎藥(nsaid)，具有鎮(zhèn)痛、解熱和消炎特性。布洛芬的鎮(zhèn)痛、消炎作用機(jī)制尚未完全闡明，可能作用于炎癥組織局部，通過(guò)抑制前列腺素或其他遞質(zhì)的合成而起作用，由于白細(xì)胞活動(dòng)及溶酶體酶釋放被抑制，使組織局部的痛覺(jué)沖動(dòng)減少，痛覺(jué)受體的敏感性降低。

鹽酸去氧腎上腺素為擬交感神經(jīng)類藥物，主要直接作用于α1-腎上腺素受體，屬于選擇性α1-腎上腺素受體激動(dòng)劑。在治療劑量下，該藥物對(duì)心臟β1受體無(wú)顯著刺激作用，且不刺激位于支氣管及外周血管上的β-腎上腺素受體。α-腎上腺素通過(guò)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用來(lái)抑制環(huán)腺苷3’,5’-單磷酸酯的生成。鹽酸去氧腎上腺素主要作為感冒藥中的鼻血管收縮藥物使用，通過(guò)血管收縮，減少水腫和鼻腔腫脹。

pfizer公司研制的布洛腎素片，商品名advilcongestion于2010年在fda上市，規(guī)格為布洛芬/鹽酸去氧腎上腺素(200mg/10mg)，用于緩解普通感冒或流感的頭痛、發(fā)熱、鼻充血等的相關(guān)癥狀，服用方式為每4小時(shí)服用1片。其存在著給藥次數(shù)多，服藥不方便的問(wèn)題，且將兩種藥物混合在一起，易發(fā)生藥物間的物理化學(xué)變化，導(dǎo)致藥效降低。同時(shí)，普通片給藥后，血藥濃度變化較大，影響藥效，增加了藥物的不良反應(yīng)。

本發(fā)明將布洛芬同緩釋材料及其它藥學(xué)上可接受的輔料制備得到布洛芬緩釋層，將鹽酸去氧腎上腺素同緩釋材料及其它藥學(xué)上可接受的輔料制備得到鹽酸去氧腎上腺素緩釋層，通過(guò)雙層壓片制得雙層緩釋片實(shí)現(xiàn)兩種藥物的協(xié)同緩慢釋放。本發(fā)明所涉及的布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素雙層緩釋藥用組合物及其制備方法未見(jiàn)有類似專利及文獻(xiàn)報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的是提供一種含有布洛芬和鹽酸去氧腎上腺素的雙層緩釋藥用組合物，該組合物是由布洛芬緩釋層和鹽酸去氧腎上腺素緩釋層組成的雙層緩釋片，其可以避免藥物間發(fā)生物理化學(xué)變化，同時(shí)減少服藥次數(shù)，平穩(wěn)血藥濃度，使藥效更持久。

由于布洛芬、鹽酸去氧腎上腺素溶解度差異較大，布洛芬在ph1.0、ph4.5、ph5.5、ph6.5介質(zhì)中的飽和溶解度約為0.028、0.077、0.395、2.027mg/ml，鹽酸去氧腎上腺素在ph1.0、ph4.5、ph5.5、ph6.5介質(zhì)中的飽和溶解度均大于500mg/ml。為了到達(dá)布洛芬與鹽酸去氧腎上腺素協(xié)同釋放的目的，并增加藥物穩(wěn)定性，本發(fā)明將布洛芬和鹽酸去氧腎上腺素與藥用輔料分別制備緩釋顆?；蚍勰?，通過(guò)雙層壓片機(jī)壓制成為雙層緩釋片。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

布洛芬緩釋層包含活性成分布洛芬100mg-500mg，緩釋材料、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑及其他藥用輔料中的一種或幾種，可以實(shí)現(xiàn)布洛芬的緩慢釋放；鹽酸去氧腎上腺素緩釋層包含活性成分鹽酸去氧腎上腺素5mg-30mg，緩釋材料、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑及其他藥用輔料中的一種或幾種，可以實(shí)現(xiàn)鹽酸去氧腎上腺素的緩慢釋放。

布洛芬緩釋層中緩釋材料用量為5％-50％，所述緩釋材料選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、卡波姆、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯中的一種或幾種；填充劑用量為5％-50％，所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇中的一種或幾種；崩解劑用量為0％～15％，所述崩解劑選自干淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種；潤(rùn)滑劑用量為0％～10％，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇類、十二烷基硫酸鈉中的一種或幾種；粘合劑用量為0％-50％，所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、淀粉中的一種或幾種。

鹽酸去氧腎上腺素緩釋層中緩釋材料用量為20％-90％，所述緩釋材料選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、卡波姆、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯中的一種或幾種；填充劑用量為5％-50％，所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇中的一種或幾種；崩解劑用量為0％～15％，所述崩解劑選自干淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種；潤(rùn)滑劑用量為0％～10％，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇類、十二烷基硫酸鈉中的一種或幾種；粘合劑用量為0％-50％，所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、淀粉中的一種或幾種。

布洛芬緩釋層和鹽酸去氧腎上腺素緩釋層中粘合劑的加入方式選自水溶液、醇溶液、醇水混合溶液或粉末形式中的一種或幾種。

將布洛芬和鹽酸去氧腎上腺素分別采用粉末直接混合、濕法制粒、干法制?；蚱渌帉W(xué)上可接受的粉末或顆粒制備方法制備成緩釋顆?；蚍勰缓笤賶褐瞥呻p層片。

本發(fā)明優(yōu)選處方組成如下：

(1)布洛芬緩釋層

(2)鹽酸去氧腎上腺素緩釋層

優(yōu)選的制備方法如下：

(1)布洛芬緩釋層

將布洛芬、乳糖和羥丙甲纖維素(50～10³mpa·s)混合均勻，加入適量的粘合劑制軟材，濕整粒，干燥后整粒，加入硬脂酸和微粉硅膠后混合均勻；

(2)鹽酸去氧腎上腺素緩釋層

將鹽酸去氧腎上腺素、乳糖、微晶纖維素和羥丙甲纖維素(1.5310⁴～10⁵mpa·s)混合均勻，加入硬脂酸和微粉硅膠混合均勻；

(3)布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素雙層緩釋片

取上述制備的布洛芬緩釋層和鹽酸去氧腎上腺素緩釋層，分別置于加料斗中，經(jīng)雙層壓片機(jī)壓制成布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素雙層緩釋片。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)施例一布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素雙層緩釋片在ph6.5磷酸鹽緩沖液中布洛芬的釋放曲線

圖2為實(shí)施例一布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素雙層緩釋片在ph6.5磷酸鹽緩沖液中鹽酸去氧腎上腺素的釋放曲線

圖3為實(shí)施例二布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素雙層緩釋片在ph6.5磷酸鹽緩沖液中布洛芬的釋放曲線

圖4為實(shí)施例二布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素雙層緩釋片在ph6.5磷酸鹽緩沖液中鹽酸去氧腎上腺素的釋放曲線

圖5為實(shí)施例三布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素雙層緩釋片在ph6.5磷酸鹽緩沖液中布洛芬的釋放曲線

圖6為實(shí)施例三布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素雙層緩釋片在ph6.5磷酸鹽緩沖液中鹽酸去氧腎上腺素的釋放曲線

圖7為布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素雙層緩釋片t(實(shí)施例一)和布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素速釋制劑r在beagle犬內(nèi)的布洛芬藥時(shí)曲線。

圖8為布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素雙層緩釋片t(實(shí)施例一)和布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素速釋制劑r在beagle犬內(nèi)的鹽酸去氧腎上腺素藥時(shí)曲線。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例一布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素雙層緩釋片的制備(1000片量)

制備步驟為：

布洛芬緩釋層：將布洛芬、乳糖和羥丙甲纖維素(10²mpa·s)混合均勻，加入適量30％乙醇制備軟材，20目篩濕整粒，50℃干燥，18目篩干整粒，加入處方量硬脂酸和微粉硅膠混合均勻，得到布洛芬緩釋層顆粒；

鹽酸去氧腎上腺素緩釋層：將鹽酸去氧腎上腺素、乳糖、微晶纖維素與羥丙甲纖維素(10⁵mpa·s)混合均勻，加入處方量的硬脂酸和微粉硅膠混合均勻，得到鹽酸去氧腎上腺素緩釋層粉末；

將布洛芬緩釋層顆粒和鹽酸去氧腎上腺素緩釋層粉末分別置于加料斗中，經(jīng)雙層壓片機(jī)壓制成布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素雙層緩釋片。

實(shí)施例二布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素雙層緩釋片的制備(1000片量)

制備步驟為：

布洛芬緩釋層：將布洛芬、乳糖和羥丙基纖維素(6～10mpa·s)充分混合均勻，加入適量30％乙醇制備軟材，20目篩濕整粒，50℃干燥，18目篩干整粒，加入處方量硬脂酸和微粉硅膠混合均勻，得到布洛芬緩釋層顆粒；

鹽酸去氧腎上腺素緩釋層：將鹽酸去氧腎上腺素、乳糖、微晶纖維素與kollidonsr充分混合均勻，加入處方量的硬脂酸鎂和微粉硅膠混合均勻，得到鹽酸去氧腎上腺素緩釋層粉末；

將布洛芬緩釋層顆粒和鹽酸去氧腎上腺素緩釋層粉末分別置于加料斗中，經(jīng)雙層壓片機(jī)壓制成布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素雙層緩釋片。

實(shí)施例三布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素雙層緩釋片的制備(1000片量)

制備步驟為：

布洛芬緩釋層：將布洛芬、乳糖和海藻酸鈉充分混合均勻，加入適量30％乙醇制備軟材，20目篩濕整粒，50℃干燥，18目篩干整粒，加入處方量硬脂酸和微粉硅膠混合均勻，得到布洛芬緩釋層顆粒；

鹽酸去氧腎上腺素緩釋層：將鹽酸去氧腎上腺素、乳糖、微晶纖維素與羥丙基纖維素(4310³～6310³mpa·s)充分混合均勻，加入處方量的硬脂酸和微粉硅膠混合均勻，得到鹽酸去氧腎上腺素緩釋層粉末；

將布洛芬緩釋層顆粒和鹽酸去氧腎上腺素緩釋層粉末分別置于加料斗中，經(jīng)雙層壓片機(jī)壓制成布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素雙層緩釋片。

布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素雙層緩釋片體外釋放曲線的測(cè)定采用2015版中國(guó)藥典四部通則0931溶出度與釋放度測(cè)定法第一法，轉(zhuǎn)速100rpm，溶出介質(zhì)為體積900ml的ph6.5磷酸鹽緩沖液，溫度37±0.5℃。按照實(shí)施例一、二、三制備的布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素雙層緩釋片中布洛芬的釋放曲線分別見(jiàn)圖1、圖3、圖5；鹽酸去氧腎上腺素的釋放曲線分別見(jiàn)圖2、圖4、圖6；由圖中可以看出，布洛芬和鹽酸去氧腎上腺素均具有良好的緩釋效果。

布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素雙層緩釋片的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究：

為了比較布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素雙層緩釋片與布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素速釋制劑在體內(nèi)的差異，對(duì)自制布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素雙層緩釋片(受試制劑，實(shí)施例一)和速釋制劑(參比制劑)在beagle犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。采用雙周期雙交叉試驗(yàn)，以6只beagle犬進(jìn)行受試對(duì)象，分別于當(dāng)日清晨空腹給予相同劑量的雙層緩釋片和速釋制劑，于15min、30min、45min、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h、12h、24h、36h和48h在前肢靜脈叢采血適量，采用高效液相色譜法，測(cè)定血漿中布洛芬的濃度，體內(nèi)藥-時(shí)曲線見(jiàn)圖7，采用高效液相色譜/質(zhì)譜法，測(cè)定血漿中去氧腎上腺素的濃度，體內(nèi)藥-時(shí)曲線見(jiàn)圖8。

結(jié)果表明自制雙層緩釋片和速釋制劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，布洛芬：tmax分別是3.83±0.59h和1.63±0.79h，cmax分別為33.75±12.43μg/ml和68.96±11.26μg/ml，兩者auc無(wú)明顯差異，自制雙層緩釋片相對(duì)于速釋制劑的相對(duì)生物利用度為97.47±38.74％。去氧腎上腺素：tmax分別是3.00±0.63h和0.88±0.14h，cmax分別為19.94±3.15ng/ml和44.17±13.85ng/ml，兩者auc無(wú)明顯差異，自制雙層緩釋片相對(duì)于速釋制劑的相對(duì)生物利用度為117.78±23.19％。

因此，自制布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素雙層緩釋片與布洛芬-鹽酸去氧腎上腺素速釋制劑相比，tmax明顯延長(zhǎng)，cmax明顯降低，具有良好的緩釋效果，達(dá)到了劑型發(fā)明設(shè)計(jì)的要求。