專利名稱：：穩(wěn)定去氧腎上腺素的方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及穩(wěn)定去氧腎上腺素的方法。
背景技術：
：活性藥物成分(API)保持長期穩(wěn)定是非常重要的。一般來講，對于原料或者對于成品或劑型而言，需要至少兩年的保質期。遺憾的是，API在單獨存在時或與用于藥劑(例如片劑、膠囊劑、膜劑等)的賦形劑結合時通常是不穩(wěn)定的。許多API都可能是不穩(wěn)定的，在氧氣存在的情況下可能發(fā)生降解?？梢酝ㄟ^幾種不同的方法來穩(wěn)定氧敏感API。例如，藥品和API可以在惰性氣氛下加工，例如在氬氣或氮氣層下，然而，這需要特殊的制造條件，而且還會增加制造藥品的成本?？梢越柚寡趸瘎﹣矸€(wěn)定氧敏感API?？捎玫目寡趸瘎┌▉喠蛩釟潲}和抗壞血酸；然而，使用某些抗氧化劑存在安全問題。具體地講，已確定亞硫酸鹽是有害的。因此，由于存在安全問題，使用抗氧化劑是不太可取的，而且其成本通常要比在惰性條件下制備鼻噴劑溶液更高。去氧腎上腺素是一種在藥物組合物中用作減充血劑的API。由于對含偽麻黃堿的藥物組合物的銷售限制，感冒藥中已更多地使用去氧腎上腺素。然而，已知去氧腎上腺素是不穩(wěn)定的。這種不穩(wěn)定性不僅表現在高濕度和溫度的加速條件下，而且還表現在存在其他不相容非活性成分或活性成分(例如馬來酸氯苯那敏)的情況下。有幾種用于治療鼻充血的包含去氧腎上腺素的鼻噴劑。市售的包含去氧腎上腺素的鼻噴劑可以通過在惰性氣氛下進行制造而使之穩(wěn)定，例如在氬氣或氮氣層下，但這需要特殊的制造條件而且成本較高。已公布的美國專利申請2006-0127473公開了包含硅化微晶纖維素的穩(wěn)定化去氧腎上腺素組合物。日本專利申請P2005-62094A公開了包含去氧腎上腺素、卡比沙明和檸檬酸的穩(wěn)定化藥物組合物。具體實施例方式本發(fā)明提供了通過干燥去氧腎上腺素的酸性溶液制備穩(wěn)定化去氧腎上腺素的方法。本發(fā)明還提供了包含穩(wěn)定化去氧腎上腺素的藥物組合物。所述組合物可以是穩(wěn)定的，其中在室溫下儲存兩年時，活性成分僅發(fā)生極少的降解或無降解，如產生低于2%的降解產物。如本文所用，室溫條件定義為20-30°C的溫度和60-70%的相對濕度。一般來講，加速穩(wěn)定條件定義為40-50°C的溫度和75%的相對濕度。組合物可以是片劑，包括直接壓制的片劑。本發(fā)明中使用的去氧腎上腺素可以是藥物有效量的衍生物或其可藥用鹽。在幾個實施例中，當在室溫下儲存兩年時，去氧腎上腺素產生低于2%的降解產物。在幾個實施例中，固體劑型可以是速釋口服消化片、速釋口腔速崩片、咀嚼片、糖果片、可食用薄膜或持續(xù)釋放口服吞食片。在幾個實施例中，提供了包含組合物的包裝。在一個實施例中，劑型包含鹽酸去氧腎上腺素和馬來酸氯苯那敏的組合。包裝可以包括藥品說明書?？蓪⒔M合物放在泡罩容器中。已知去氧腎上腺素會發(fā)生物理和化學降解。去氧腎上腺素的降解可由多種因素造成，包括但不限于存在氧氣、水分、還原糖、堿、高溫條件等。去氧腎上腺素與馬來酸氯苯那敏相結合也會造成去氧腎上腺素的降解，其繼而會導致去氧腎上腺素-馬來酸鹽加合物的形成。去氧腎上腺素的降解可以通過顏色的變化而發(fā)現，例如從白色變成較深的黑色。另夕卜，去氧腎上腺素也可能發(fā)生化學降解，如由分析(如HPLC分析)過程中測定的降解峰所記錄。希望防止、降低或最大程度減小去氧腎上腺素的降解。本發(fā)明的一個實施例提供了具有治療有效量的去氧腎上腺素的穩(wěn)定藥物組合物，其中去氧腎上腺素經過了噴霧干燥。本發(fā)明的另一個實施例提供了治療有效量的去氧腎上腺素的穩(wěn)定組合物，其中去氧腎上腺素層積在或噴在基底上。令人驚訝的是，已經發(fā)現對去氧腎上腺素的酸性溶液進行噴霧干燥可提高固體制劑中去氧腎上腺素的穩(wěn)定性。在為可溶性馬來酸鹽的活性成分存在的情況下，去氧腎上腺素可能不穩(wěn)定。當鹽酸去氧腎上腺素在溶液和固體劑型中與馬來酸氯苯那敏結合時，會形成去氧腎上腺素-馬來酸鹽加合物。這是由于存在含馬來酸的去氧腎上腺素。據發(fā)現，PH值低于6.0會產生低含量的一類去氧腎上腺素_馬來酸鹽加合物(降解產物1)，還發(fā)現PH值高于4.5會產生低含量的第二類去氧腎上腺素_馬來酸鹽加合物(降解產物2)。因此，當將這兩種活性成分結合時，希望溶液具有4.5與6.0之間的pH值。去氧腎上腺素的可用量包括從約Img至約60mg，或從約Img至約15mg，或從約5mg至約10mg，或從約5mg至約10mg，或從約5mg至約12mg。去氧腎上腺素的多種鹽均可用于本發(fā)明，其包括但不限于鹽酸去氧腎上腺素、鞣酸去氧腎上腺素以及它們的混合物。本發(fā)明的多個實施例提供了具有至少兩種API的組合物。附加的實施例提供了具有三種API的組合物，其中至少一種API為氧敏感API?？捎玫钠渌鸄PI包括但不限于(a)抗微生物劑，例如三氯生、十六烷基氯化吡啶鐺、杜滅芬、季銨鹽、鋅化合物、血根堿、氟化物、雙胍啶、奧替尼啶、EDTA等；(b)非留體抗炎鎮(zhèn)痛劑，例如阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟苯水楊酸、非諾洛芬鈣、氟比洛芬鈉、萘普生、托美丁鈉、消炎痛、塞來昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、羅非昔布以及相關的鹽等；(c)鎮(zhèn)咳劑，例如苯佐那酯、乙二磺酸咳美芬、薄荷醇、氫溴酸右美沙芬、鹽酸氯苯達諾等；(d)抗組胺劑，例如馬來酸溴苯那敏、馬來酸氯苯那敏、馬來酸卡比沙明、鹽酸西替利嗪、富馬酸氯馬斯汀、馬來酸右氯苯那敏、鹽酸二苯胺明、馬來酸阿扎他啶、檸檬酸苯海拉明、鹽酸苯海拉明、鹽酸二苯拉林、琥珀酸多西拉敏、氯雷他定、鹽酸異丙嗪、馬來酸吡拉明、枸櫞酸曲吡那敏、鹽酸曲普利啶、阿伐斯汀、氯雷他定、地氯雷他定、溴苯那敏、右溴苯那敏、非索非那定、西替立嗪、孟魯司特鈉、相關的鹽等；(e)祛痰劑，例如愈創(chuàng)木酚甘油醚、吐根、碘化鉀、萜品醇等；(f)解熱鎮(zhèn)痛藥，例如水楊酸鹽、保泰松、消炎痛、非那西汀等；(g)抗偏頭痛藥，例如琥珀酸舒馬曲坦、佐米曲坦、丙戊酸、氫溴酸依來曲普坦等?？蓪⒅苿┲衅渌鸄PI的量調整為在預定時間內(通?？稍?至24小時)遞送預定劑量的活性劑。包括劑量的具體藥物活性劑的例子在表1中列出。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>除非另外指明，否則API的量均以每種劑型的重量％表示。一般來講，API的使用量可以從約0.01重量％至約80重量％，或從約0.1重量％至約40重量％，或從約1重量％至約30重量％，或從約1重量％至約10重量％?；钚猿煞值摹坝行Я俊被颉爸委熡行Я俊笔侵笩o毒但足以提供所需效果的劑量?！坝行А钡幕钚詣┑牧侩S受試者的不同而變化，這取決于個體的年齡和一般癥狀、具體的活性劑等。因此，并不總是可以指定精確的“有效量”。然而，本領域的普通技術人員可以通過常規(guī)實驗確定適用于任何個體病例的“有效”量。“藥理活性的”(或簡稱“活性的”)是指具有藥理活性的化合物，活性劑的“藥理活性”衍生物是指具有與母體化合物相同類型的藥理活性并且程度大致相當的衍生物。當術語“藥用的”用于指活性劑的衍生物(如鹽)時，應當理解，該化合物也是藥理活性的。當術語“藥用的”用于指賦形劑時，其意味著該賦形劑符合所需的毒物學和制造檢驗標準，或意味著它在食品和藥物管理局(FDA)編制的InactiveIngredientGuide(《非活件成分指南》)上。例如在闡述“藥用賦形劑”或“藥用添加劑”時，所謂“藥用的”是指非生物學或其他方面不可取的材料，即該材料可以摻入給予患者的藥物組合物中，而不會引起任何不良的生物效應或以有害的方式與包含該材料的組合物中的任何其他成分相互作用。在本發(fā)明的多個實施例中，劑型可以通過口服?？诜梢园ㄍ淌?使得具有API的組合物進入胃腸道)和/或頰給藥、舌面或舌下給藥(使得API從口直接進入血流)。適于口服的制劑包括固體、半固體和液體體系，例如片劑、包含多顆?；蚣{米粒、無水液體或粉末的軟膠囊或硬膠囊劑；錠劑(包括充液型)；咀嚼片；速崩片或速溶片；凝膠劑；快速分散劑型；膜劑；栓劑；顆粒劑；圓片劑；口香糖；膠囊劑；囊片劑；粉劑；噴劑以及口腔貼片。在一個實施例中，設想了速崩劑型，其中本發(fā)明的組分的干燥混合物通過直接壓片形成速崩片，其在口腔中的崩解時間小于約60秒或小于約30秒，或小于約15秒。液體制劑包括懸浮劑、溶液劑、糖漿劑和酏劑。此類制劑可以用作軟膠囊或硬膠囊(例如用明膠或羥丙基甲基纖維素制成)中的填料，并通常包含載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油，以及一種或多種乳化劑和/或助懸劑。本發(fā)明的化合物也可以用于速溶、速崩劑型，例如ExpertOpinioninTherapeuticPatents,11(6),981-986,byLiangandChen(2001)(Liang和Chen，治療術專利專家評論，U(6)，第981-986頁，2001年)中所述的那些劑型。可用的非活性成分包括但不限于粘合劑、填充劑、潤滑劑、助懸劑、甜味劑、調味齊_增味劑、掩味劑、防腐劑、緩沖劑、潤濕劑、抗氧化劑、著色劑或染色劑、藥用載體、崩解齊、增塑劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、PH調節(jié)劑、泡騰劑、軟化劑、膨脹劑、消泡劑、表面活性劑、可溶性有機鹽、透化劑、助流劑和其他賦形劑，以及它們的組合。有利的是，這些成分與API在化學和物理上相容。可用的pH調節(jié)劑包括富馬酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、乙醇酸和酒石酸。可用的表面活性劑包括脫水山梨糖醇酯、多庫脂鈉、西曲溴銨?？捎玫目扇苄詿o機鹽包括氯化鈉、磷酸鈉和氯化鉀?？捎玫恼澈蟿┑睦影ǖ幌抻诰垡叶?、可溶性羥基烷基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、天然樹膠、多種纖維素和交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纖維素(例如AvicelPH101和AvicelPH102)以及硅化微晶纖維素(例如ProSolv50和ProSolv90)。可用的基本上可溶于水的載體或填充劑的例子包括但不限于多種淀粉、纖維素、碳水化物可壓性糖、糖醇或可溶性填充劑。更具體地講，可用的填充劑包括但不限于蔗糖、甘露糖醇、肌醇、麥芽糖醇、山梨醇、乳糖醇、葡萄糖、木糖醇、赤蘚醇、麥芽糖糊精；微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣；預膠化淀粉、改性淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉；粘土，包括高嶺土；以及聚乙二醇(PEG)，包括PEG4000；或它們的組合物。填充劑的可用量范圍包括占本發(fā)明組合物的約1至約99重量％、或約25至約95重量％或約40至約95重量％。本發(fā)明的組合物可以包含甜味劑?？捎玫奶鹞秳┌ǖ幌抻谔?，例如蔗糖、葡萄糖(玉米糖漿)、右旋糖、轉化糖、果糖以及它們的混合物；酸糖精及其多種鹽，例如鈉鹽或鈣鹽；環(huán)拉酸及其多種鹽，例如鈉鹽；二肽甜味劑，例如天冬甜素和阿力甜；天然甜味劑，例如二氫查爾酮化合物；甘草素；甜菊(蛇菊苷)；糖醇，例如山梨醇、山梨醇糖漿、甘露糖醇、木糖醇等；合成甜味劑，例如乙?；前匪徕浖捌溻c鹽和鈣鹽，以及其他的合成甜味劑、氫化淀粉水解物(來卡生)；蛋白質甜味劑，例如踝蛋白(thaumaoccousdanielli)和/或任何其他本領域目前已知的藥用甜味劑，以及它們的混合物?？捎米魈鹞秳┑暮线m的糖醇包括但不限于山梨醇、木糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇、麥芽糖醇、異麥芽糖醇(PALATmiT)以及它們的混合物。糖醇的精確用量是易受諸如所需的冷卻效果程度等因素影響的偏好問題。因此，糖醇的量可以變化，以便獲得在最終產品中所需的結果，而且該變化是本領域的技術人員無需過度實驗就可以確定的。在另一個實施例中，根據本發(fā)明的制劑不含糖。無糖制劑具有以下優(yōu)點易于給予需要此類制劑的患有血糖失調或糖尿病的患者。制劑中可以包含強力甜味劑。此類甜味劑包括但不限于三氯蔗糖、乙酰磺胺酸鉀和天冬甜素，它們具有例如消除苦味和金屬味的性質。在另一個實施例中，組合物可以包含乙酰磺胺酸鉀、天冬甜素、三氯蔗糖以及它們的組合。乙酰磺胺酸鉀是NutrinovaNutritionSpecialties&FoodIngredientGmbH的商品。以FDDF的總重量計，劑型中三氯蔗糖的可用量介于約0.002%至約10%之間。然而，該用量可以根據要變甜的組合物的性質而顯著變化。在一個優(yōu)選的實施例中，甜味劑是三氯蔗糖與乙?；前匪徕浀幕旌衔铩Ｆ瑒┛梢允俏窗碌?，然而如果需要，也可以用任何合適的本領域已知的包衣劑對其進行包衣。合適的包衣劑為用于速釋目的并可在唾液中崩解的那些。此類包衣材料包括但不限于輕丙基甲基纖維素或甲基纖維素，或0PADRY等，以及它們的組合?？扇芜x地包含一種或多種調味劑，例如并入本文中的美國專利No.6，596，298中所述的那些。可以使用任何量的調味劑，該用量取決于活性藥物成分的特性；優(yōu)選的調味劑濃度介于組合物重量的約0.01%至約10%之間。調味劑可以包括但不限于天然調味劑、人造調味劑、揮發(fā)性調味劑、非揮發(fā)性調味劑、冷卻劑、暖化劑和多汁劑。出于片劑崩解劑具有芯吸(即顆粒將水吸入片劑的多孔網絡的能力)和溶脹的能力，可將其加到直接壓片工藝中。一些崩解劑也可用作出色的粘合劑，并能夠顯著提高制劑的機械強度。合適的崩解劑為羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、羧甲淀粉鈉、不溶性陽離子交換樹脂(例如聚丙烯酸)、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素。崩解劑可以約0.5%至約30%的濃度進行添加。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)羧甲基纖維素)的濃度可以為約2%至約10%?？梢约尤胗行Я康娜魏瓮ǔ？捎玫乃幬镏破瑵櫥瑒?，以壓制片劑。可以按照約0.25重量％至約6重量％、或0.5重量％至約3重量％的量進行添加?？捎玫钠瑒櫥瑒┌▎斡仓岣视王ァ⒆貦八?、滑石粉、硬脂酸鎂、卡洛巴蠟、聚氧乙烯單硬脂酸酯、二氧化硅、氫化植物油和脂肪、硬脂酸以及它們的組合?？梢允褂靡环N或多種可改善粉末共混物的流動性并使劑型重量差異最小化的助流劑材料?？捎玫闹鲃┌ǖ幌抻诙趸?、滑石粉以及它們的組合。本發(fā)明還可提供掩味口服藥物組合物，包括用合適的包衣材料包衣或包封全身性活性治療劑。合適的用于掩味的包衣材料的例子包括聚合物，如醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物，如Eudragit(甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲基氨乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(121)”)、K0LLIC0AT:和聚乙烯基吡咯烷酮以及它們的混合物。藥物組合物可以包含用于改變全身性活性治療劑的物理、化學或味道性質的其他功能組分。例如，全身性活性治療劑的形式可以是流化床包衣顆粒、微囊化顆粒、離子交換樹脂復合物，如磺化聚合物、電化學熔融物、超臨界流體、三硅酸鎂、凝聚物或環(huán)糊精(環(huán)狀連接的寡糖)復合物?？捎玫幕腔酆衔锇ㄅc8%的二乙烯基苯交聯(lián)的聚苯乙烯，例如AmberliteIRP-69和IRP-64(得自RohmandHaas)、DowXYS-40010.00、DowXYS40013.00(得自TheDowChemicalCompany)。劑量、藥物分子的pKa值和溶解度都會影響制劑和掩味方法。應當理解，可以使用本領域中用于掩蓋藥物味道以便于口服的任何方法。例如，掩味也可以通過以下方法來實現簡單的與其他賦形劑一起濕法制粒或碾壓以最小化藥物的表面積。也可以用噴霧干燥來掩蓋全身性活性治療劑的味道。還設想以裝入膠囊的形式添加藥物活性成分。膠囊化可以用常規(guī)的步驟來完成，并可以用水不溶性以及水溶性藥劑來進行。作為另外一種選擇，可以將控釋物質與全身性活性治療劑一起裝入膠囊殼中，以提供掩味口服藥物組合物的控制釋放。本發(fā)明的一個實施例提供了制備片劑的方法?？梢酝ㄟ^直接壓片或碾壓使片劑共混物形成片劑。作為另外一種選擇，可在制片之前將片劑共混物或共混物的一部分進行濕法制粒、干法制?；蛉廴谥屏?、熔融凝結或擠出。最終的制劑可以具有一層或多層，并可以經過包衣或未包衣；甚至可以裝入膠囊。也可以使用冷凍干燥或噴霧干燥。片劑的配方在PharmaceuticalDosageFormsTablets,Vol.1,byH.LiebermanandL.Lachman(MarcelDekker,NewYork,1980)(藥物劑型片劑，第1卷，H.Lieberman和L.Lachman,MarcelDekker,NewYork，1980年)中有所描述。直接壓片法是相對較快的方法，其中對粉末狀材料進行直接壓片而不會改變藥物的物理和化學性質。對直接壓片賦形劑進行選擇，使得它們具有良好的流動性和可壓性并防止粉末在料斗中離析，從而有助于直接壓片。例如，可以通過以下步驟得到片劑將噴霧干燥的API與任選的非活性成分、任選的其他治療活性成分和賦形劑一起混合形成均勻的混合物；一起混合；并對混合物進行直接壓片。在一個特定實施例中，將去氧腎上腺素層積在基底材料上。這可以采用諸如流化床層積或造粒等方法實現。為了實施該方法，將去氧腎上腺素溶解或懸浮在任選地添加有粘合劑的層積溶液中，并將其噴灑到基粒上，其中去氧腎上腺素干燥或沉積在顆粒表面上?？梢詫⑦@些材料溶解或懸浮在多種溶劑中以形成層積溶液，這些溶劑包括但不限于水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮和環(huán)己烷。合適的基底材料包括但不限于可壓性碳水化物，例如麥芽糖糊精、甘露糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、赤蘚醇、乳糖醇、乳糖、淀粉、淀粉衍生物及其混合物；或纖維質材料，例如微晶纖維素、硅化微晶纖維素以及它們的混合物。合適的粘合劑可以包括但不限于羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、淀粉、改性淀粉以及它們的混合物。以最終層狀顆粒的重量計，粘合劑在最終層狀顆粒中的含量為約0.至約20%，如約0.1%至約5%。可以通過添加有機酸(如檸檬酸、酒石酸、丙二酸、抗壞血酸或富馬酸)或無機酸(如磷酸)來調節(jié)藥物層積溶液的PH值。在一個特定實施例中，將藥物層積溶液的PH值調節(jié)到介于約4.5與約6.0之間，如約5.0。在另一個特定實施例中，將鹽酸去氧腎上腺素和馬來酸氯苯那敏一起加入藥物層積溶液中。在一個實施例中，鹽酸去氧腎上腺素與馬來酸氯苯那敏的比率為約51至約15，如約52至約25。在另一個實施例中，可以用堿調節(jié)pH值，例如硬脂酸鎂、氫氧化鎂、碳酸鈣、氫氧化鋁、氫氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨。在另一個實施例中，將層狀顆粒包上掩味聚合物或聚合物的組合，或緩釋聚合物或聚合物的組合?；５钠骄睆娇梢詾榧s30至約600微米，或約50至約400微米。層積步驟后的顆粒平均直徑可以為約40微米至約600微米，或約70微米至約400微米?？梢詫⒖诜腆w制劑配制為速釋和/或控釋?？蒯屩苿┌ㄕ{釋制劑，包括延遲、持續(xù)、脈沖、受控、靶向和程序化釋放。用于本發(fā)明的合適的調釋制劑在并入本文中的美國專利No.6，106，864中有所描述。其他合適的釋放技術(例如高能分散體和滲透性與包衣顆粒)的詳細信息可見于并入本文中的PharmaceuticalTechnoloRyOn-line,25(2)，1~14,byVermaetal(2001)(制藥工藝學在線，25(2)，1-14，Verma等人，2001年)。使用口香糖實現控釋在并入本文中的WO00/35298中有所描述。本發(fā)明的另一個實施例提供了具有兩種或更多種單獨組合物(具有穩(wěn)定化API)的藥盒，以及分別保持所述組合物的裝置，例如容器、分割瓶或分割箔紙包裝。此類藥盒的例子為用于包裝片劑、膠囊等的常見泡罩包裝。其他實施例設想了包括多種包裝構造的制品，如從單位劑量泡罩包裝到多劑量包裝(例如瓶子)。為了有助于按規(guī)定服藥，藥盒可以具有用藥說明并可以具有所謂的記憶輔助。在一個實施例中，片劑有利地使用泡罩包裝，據信這種包裝形式能限制可與包含氧敏感API的組合物發(fā)生相互作用的氧氣量，并因此還可提高或增強含氧敏感API的藥品的穩(wěn)定性。另一個實施例設想了通過迫使藥品穿過泡罩包裝上的箔紙背面使組合物從泡罩包裝中釋放的方法。干燥實例實例1鹽酸去氧腎上腺素30g檸檬酸Ig麥芽糖糊精120g/K200g實例2:鹽酸去氧腎上腺素30g蘋果酸0.5g麥芽糖醇150g7jC350g實例3鹽酸去氧腎上腺素30g乳酸1.5g甘露糖醇140g水300g實例4:鹽酸去氧腎上腺素30g乙醇酸Ig山梨醇200g水200g實例5鹽酸去氧腎上腺素30g酒石酸3g木糖醇180g/K300g實例6:鹽酸去氧腎上腺素30g檸檬酸Ig乳糖醇175g7jC500g實例7鹽酸去氧腎上腺素30g酒石酸3g赤蘚醇150g水300g實例8:鹽酸去氧腎上腺素30g檸檬酸Ig木糖醇200g水400g實例9重酒石酸去氧腎上腺素46.8g檸檬酸Ig麥芽糖糊精200水400基本方法將鹽酸去氧腎上腺素和多羥基化合物/載體溶于室溫水中。完全溶解后，加入酸，溶解，然后干燥溶液。具有適用于設備的條件的噴霧干燥是優(yōu)選的干燥方法。其他干燥方法包括在烘箱中蒸發(fā)和流化床干燥。實例10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>將鹽酸去氧腎上腺素和羥丙基纖維素溶于室溫水中。完全溶解后，加入酸并溶于溶液。然后將溶液噴在合適的流化床制粒機中的硅化微晶纖維素上。片劑實例表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制備具有表2中配方的片劑。將噴霧干燥的去氧腎上腺素轉移至料桶中。將另外的API加入料桶。將去塊的聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和硬脂酸加入料桶中并混合。將去塊的硬脂酸和/或硬脂酸鎂加入料桶中并混合。用合適的壓片機將混合后的粉末壓成片子。將包衣材料分散到純化水中并混合。將表2中提及的片芯裝入薄膜包衣機，并連續(xù)地噴灑包衣液。將乙酰磺胺酸鉀鹽溶于純化水，并將OpadryΠ分散和混合，形成均勻和除氣的懸浮液。將該包衣懸浮液噴灑到片子上，得到光滑和均勻的薄膜衣，并且白色包衣片增重4%。所得的片劑表現出可接受的物理特性，例如外觀、顏色、硬度等。所得的片劑具有可接受的穩(wěn)定性。實例11含層狀鹽酸去氧腎上腺素和馬來酸氯苯那敏顆粒的咀嚼片A部分去氧腎上腺素(PHE)與氯苯那敏(CPM)藥物層積溶液的制備通過溶解71.4mg鹽酸去氧腎上腺素、28.6mg馬來酸氯苯那敏、10.Og羥丙基甲基纖維素(15cps等級)(以MethocelE15得自Dow公司)和350mL去離子水制得500mL藥物層積溶液，再加入50mL0.75mg/mL的檸檬酸。用85%的氫氧化銨溶液將溶液的pH值調至5.O。B·劇犬魏丨g卜.隨禾口氯·騰·碰_1。將IOOOg微晶纖維素顆粒(AvicelPH200)晶體加入配有Wurster插件的GlattGPCG1-3流化床制粒機。在約30°C至約34°C的產品溫度條件和2.O巴的霧化氣壓下以約10g/min的噴灑速率將得自A部分的藥物層積溶液噴灑到微晶纖維素上。最終的層狀顆粒含約6.43%的鹽酸去氧腎上腺素和2.58%的馬來酸氯苯那敏。C部分用于其評價的咀嚼片的牛產下表3中列出的所有材料(除了層狀PHE和CPM顆粒)均手工過30目篩。將所得的共混物以及層狀PHE和CPM顆粒裝入4夸脫V形混合器中，混合5分鐘。表3淵.嚼片的組分<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>*相當于3mg馬來酸氯苯那敏和7.5mg鹽酸去氧腎上腺素。然后將所得的共混物從混合器中倒出并使用直徑為1/2英寸的圓形平面斜邊制片工具在旋轉式壓片機上以60rpm的速度壓片，以得到重量為約770mg、硬度范圍為約4至約7千克力(通過在Lieberman中所述的硬度測試測定)且厚度為約5.4至約5.9毫米的片子。根據本方法制備至少1500個片子。盡管本發(fā)明結合其具體實例進行了詳細描述，但對于本領域的技術人員來說將顯而易見的是，可以在不脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下進行各種變化和修改。權利要求一種制備去氧腎上腺素組合物的方法，包括a.將去氧腎上腺素、酸和載體溶于水溶液；以及b.干燥所述水溶液。2.根據權利要求1所述的方法，其中所述干燥為噴霧干燥。3.根據權利要求1所述的方法，其中所述干燥為流化床干燥。4.根據權利要求1所述的方法，其中所述酸選自由蘋果酸、富馬酸、磷酸、檸檬酸、乳酸、乙醇酸、酒石酸或它們的混合物組成的組。5.根據權利要求4所述的方法，其中所述酸為檸檬酸。6.根據權利要求1所述的方法，其中所述水溶液的PH值小于約4。7.根據權利要求6所述的方法，其中所述水溶液的pH值小于約3。8.根據權利要求1所述的方法，其中所述載體選自由麥芽糖糊精、糖醇或可溶性淀粉組成的組。9.根據權利要求8所述的方法，其中所述載體為麥芽糖糊精。10.一種根據權利要求1所述的方法制備的去氧腎上腺素組合物。11.一種根據權利要求2所述的方法制備的去氧腎上腺素組合物。12.一種根據權利要求3所述的方法制備的去氧腎上腺素組合物。13.一種根據權利要求4所述的方法制備的去氧腎上腺素組合物。14.一種包含藥物有效量的噴霧干燥的去氧腎上腺素、其衍生物或可藥用鹽的藥物組合物，其中所述藥物組合物為直接壓制的片劑。15.根據權利要求13所述的組合物，其中所述去氧腎上腺素的含量為約1至約60毫克。16.根據權利要求14所述的組合物，其中所述去氧腎上腺素的含量為約5至約12毫克。17.根據權利要求13所述的組合物，還包含至少一種附加的藥物成分，所述附加的藥物成分選自由對乙酰氨基酚、去氧腎上腺素、右美沙芬、愈創(chuàng)木酚甘油醚、苯海拉明、氯苯那敏、布洛芬、西替利嗪以及它們的組合組成的組。18.一種制備去氧腎上腺素組合物的方法，包括a.將去氧腎上腺素混入含酸的藥物層積溶液中，以及b.將所述溶液層積到基底上。19.根據權利要求18所述的方法，其中所述藥物層積溶液還包含馬來酸氯苯那敏，并調節(jié)至約4.5至約6.0的pH值。20.根據權利要求18所述的方法，其中所述酸選自由蘋果酸、富馬酸、檸檬酸、磷酸、乳酸、乙醇酸、酒石酸或它們的混合物組成的組。21.根據權利要求18所述的方法，其中所述基底材料選自由麥芽糖糊精、甘露糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、赤蘚醇、乳糖醇、乳糖、淀粉、淀粉衍生物、微晶纖維素或硅化微晶纖維素組成的組。22.根據權利要求18所述的方法，其中所述去氧腎上腺素的含量為約1至約60毫克。23.根據權利要求19所述的方法，其中所述氯苯那敏的含量為約0.25至約10毫克。全文摘要本發(fā)明涉及穩(wěn)定去氧腎上腺素的方法，所述方法包括干燥去氧腎上腺素的酸性溶液；本發(fā)明還涉及包含穩(wěn)定化去氧腎上腺素的藥物組合物。文檔編號A61K31/4402GK101820862SQ200880103425公開日2010年9月1日申請日期2008年7月30日優(yōu)先權日2007年8月13日發(fā)明者A·畢恩,H·黃,J·澤索塔斯基,W·M·尼科爾森申請人:麥克內爾-Ppc股份有限公司