本發(fā)明涉及藥品制備領(lǐng)域，具體涉及一種阿瑞匹坦膠囊的新型制備方法。
背景技術(shù)：
阿瑞匹坦(aprepitant，商品名：emend)，化學(xué)名：5-[[2-(r)-[1(r)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(s)-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3h-1,2,4-三唑-3-酮，結(jié)構(gòu)式如下：
阿瑞匹坦為美國fda批準(zhǔn)的第一個nk1受體拮抗劑，其全新的作用機(jī)制使其不同于以往5-羥色胺受體阻滯劑，具有更優(yōu)的止吐藥效，給化療患者帶來福音。
阿瑞匹坦合成方法首見于公開號為wo9516679a1的專利申請，該方法采用難得的非天然氨基酸l-對氟本甘氨酸為原料，與劇毒物1，2-二溴乙烷高溫環(huán)合，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去多余二溴乙烷。該路線所得油狀物終產(chǎn)品極難純化，反應(yīng)路線長，收率低，非常不利于環(huán)境保護(hù)。
jorgchem,2002,67(19):6743-6747中報道一種利用手性誘導(dǎo)方法合成阿瑞匹坦的方法，但該方法需用到難以獲得的手性醇為原料，對手性醇ee值要求在99％以上，由此造成成本高昂，不利于工業(yè)化成產(chǎn)。由于阿瑞匹坦分子中具有三個手性中心，分別為1r，2r，3s，由此，給合成高光學(xué)純原料藥帶來相當(dāng)大的難度。目前，阿瑞匹坦的制造方法已成為研究的熱點。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明公開阿瑞匹坦膠囊的新型制備方法，利用該工藝制備出的阿瑞匹坦穩(wěn)定性好，純度高，并且整個工藝成本低。
本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)：
阿瑞匹坦膠囊的新型制備方法，包括以下工藝步驟：
(1)羥丙基纖維素溶液的配制：稱取溫水倒入不銹鋼桶中，將羥丙基纖維素分多次加入，邊加邊攪拌至完全溶解；
(2)稱取主藥阿瑞匹坦緩慢加入到已配好的羥丙基纖維素溶液中，攪拌均勻；
(3)將十二烷基硫酸鈉溶液倒入含主藥的羥丙基纖維素溶液中，攪拌均勻后將上述混合料液加入到介質(zhì)研磨儀中，用純化水洗滌容器，將洗液并入料液中，進(jìn)行研磨，當(dāng)粒徑合格后出料；
(4)將膠態(tài)分散體倒入到盛有蔗糖水溶液的包衣液配制容器中，開啟攪拌槳，混合10min，分別于5min、8min、10min時停機(jī)取樣并測定性狀及含量均勻度，混勻得到藥物膠態(tài)包衣分散體，再用30微米孔徑的濾器過濾，室溫儲存?zhèn)溆茫?/p>
(5)將步驟(3)制得的物料制成丸芯倒入多功能包衣機(jī)中，多功能包衣機(jī)利用步驟(4)中的藥物膠態(tài)包衣分散體進(jìn)行底噴包衣，料液噴完后再干燥，得到包衣球；
(6)將所述包衣球依次過10目和40目的篩網(wǎng)，取介于兩者之間的包衣球，加入十二烷基硫酸鈉并在轉(zhuǎn)速500～600rpm/min下混合20min，最后將混合所得顆粒填充于膠囊中，經(jīng)鋁塑包裝即可。
其中，所述步驟(1)中，溫水溫度為40-70℃，溫水質(zhì)量份數(shù)為1590份，羥丙基纖維素質(zhì)量份數(shù)為160份。
所述步驟(2)中，阿瑞匹坦質(zhì)量份數(shù)為800份。
所述步驟(3)中，所述十二烷基硫酸鈉溶液質(zhì)量份數(shù)為25份，其中含十二烷基硫酸鈉3份。
所述步驟(6)中，將混合所得顆粒填充于膠囊中的具體工藝為：依據(jù)顆粒中間體含量計算理論裝量，充填過程中，每30分鐘任取20粒膠囊，分別精密稱定重量，傾出內(nèi)容物，用小刷將膠囊殼擦拭干凈，再精密稱定膠囊殼的重量，算出其內(nèi)容物的重量，然后將顆粒填充入膠囊中。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下的優(yōu)點和有益效果：
本發(fā)明阿瑞匹坦膠囊的新型制備方法，通過配制羥丙基纖維素溶液、添加主藥阿瑞匹坦、介質(zhì)研磨、配制包衣分散體、底噴包衣、總混和膠囊填充的工藝，將阿瑞匹坦填充入膠囊中，利用該工藝得到的阿瑞匹坦膠囊穩(wěn)定性好，純度高，有效提高產(chǎn)品品質(zhì)，且整個工藝原料和設(shè)備成本低，利于大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施方式
為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚明白，下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，本發(fā)明的示意性實施方式及其說明僅用于解釋本發(fā)明，并不作為對本發(fā)明的限定。
實施例
本發(fā)明阿瑞匹坦膠囊的新型制備方法，包括以下工藝步驟：
(1)羥丙基纖維素溶液的配制：稱取溫水倒入不銹鋼桶中，將羥丙基纖維素分多次加入，邊加邊攪拌至完全溶解；
(2)稱取主藥阿瑞匹坦緩慢加入到已配好的羥丙基纖維素溶液中，攪拌均勻；
(3)將十二烷基硫酸鈉溶液倒入含主藥的羥丙基纖維素溶液中，攪拌均勻后將上述混合料液加入到介質(zhì)研磨儀中，用純化水洗滌容器，將洗液并入料液中，進(jìn)行研磨，當(dāng)粒徑合格后出料；
(4)將膠態(tài)分散體倒入到盛有蔗糖水溶液的包衣液配制容器中，開啟攪拌槳，混合10min，分別于5min、8min、10min時停機(jī)取樣并測定性狀及含量均勻度，混勻得到藥物膠態(tài)包衣分散體，再用30微米孔徑的濾器過濾，室溫儲存?zhèn)溆茫?/p>
(5)將步驟(3)制得的物料制成丸芯倒入多功能包衣機(jī)中，多功能包衣機(jī)利用步驟(4)中的藥物膠態(tài)包衣分散體進(jìn)行底噴包衣，料液噴完后再干燥，得到包衣球；
(6)將所述包衣球依次過10目和40目的篩網(wǎng)，取介于兩者之間的包衣球，加入十二烷基硫酸鈉并在轉(zhuǎn)速500～600rpm/min下混合20min，最后將混合所得顆粒填充于膠囊中，經(jīng)鋁塑包裝即可。
其中，所述步驟(1)中，溫水溫度為40-70℃，溫水質(zhì)量份數(shù)為1590份，羥丙基纖維素質(zhì)量份數(shù)為160份。
所述步驟(2)中，阿瑞匹坦質(zhì)量份數(shù)為800份。
所述步驟(3)中，所述十二烷基硫酸鈉溶液質(zhì)量份數(shù)為25份，其中含十二烷基硫酸鈉3份。
所述步驟(6)中，將混合所得顆粒填充于膠囊中的具體工藝為：依據(jù)顆粒中間體含量計算理論裝量，充填過程中，每30分鐘任取20粒膠囊，分別精密稱定重量，傾出內(nèi)容物，用小刷將膠囊殼擦拭干凈，再精密稱定膠囊殼的重量，算出其內(nèi)容物的重量，然后將顆粒填充入膠囊中。
以上所述的具體實施方式，對本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果進(jìn)行了進(jìn)一步詳細(xì)說明，所應(yīng)理解的是，以上所述僅為本發(fā)明的具體實施方式而已，并不用于限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所做的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。