本發(fā)明涉及一種復(fù)方制劑，更具體的說涉及一種用于胃腸道疾病的磷霉素鈣甲氧芐啶膠囊。

技術(shù)背景

目前國內(nèi)取得批準(zhǔn)文號的磷霉素劑型有注射劑(注射用磷霉素鈉)和口服制劑(磷霉素鈣片、磷霉素鈣膠囊、磷霉素鈣顆粒、磷霉素鈣甲氧芐啶膠囊、磷霉素氨丁三醇散)。由于磷霉素鈣甲氧芐啶膠囊、磷霉素氨丁三醇散為磷霉素與其他藥品的復(fù)方制劑，涉及療效與不良反應(yīng)分析較之磷霉素單方復(fù)雜，故本次資料不將其納入研究。據(jù)統(tǒng)計(jì)靜脈滴注的有效率占88.01％，但對應(yīng)產(chǎn)生的不良反應(yīng)也較多，為57例。筆者認(rèn)為可能因素：①由于磷霉素口服劑胃腸吸收率不高，血藥濃度較低，一般僅適用于單純下尿路與腸道感染，因此其他感染多采用鈉鹽注射劑給予靜脈滴注。②目前部分臨床醫(yī)生與患者的不合理用藥習(xí)慣有關(guān)，認(rèn)為靜脈注射給藥方式的藥物作用快、療程短，故在臨床治療急性感染過程中容易匆忙選擇注射用磷霉素鈉。

由于急性細(xì)菌性痢疾是夏秋季嬰幼兒急性腹瀉的重要病因，兒童尤其是新生兒、嬰幼兒由于細(xì)胞免疫功能不完善，血液中免疫球蛋白和胃腸道IgA均較低，特別容易感染痢疾桿菌。在《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中明確指出：兒童患者慎用氨基糖苷類抗生素和喹諾酮類藥物，因?yàn)榘被擒疹愃幬锞哂忻黠@的耳毒性和腎毒性，而喹諾酮類藥物對骨骼發(fā)育可能產(chǎn)生不良影響！加之臨床耐藥菌株的不斷增多，兒童抗感染藥物應(yīng)用選擇愈加困難。磷霉素以其獨(dú)特抗菌作用機(jī)制、不需皮試及不良反應(yīng)較少等優(yōu)勢，故在臨床上治療小兒細(xì)菌性痢疾方面具有良好療效。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決上述問題，本發(fā)明提供了一種復(fù)方磷霉素鈣藥物，所述復(fù)方磷霉素鈣藥物的活性成分由磷霉素鈣、甲氧芐啶和甘草酸組成；其中磷霉素鈣、甲氧芐啶和甘草酸的重量比為10-30:5-10:3-6。

所述磷霉素鈣、甲氧芐啶和甘草酸的重量比為8:3:1。

一種復(fù)方磷霉素鈣藥物的膠囊劑型，所述膠囊劑的輔料是羧甲基纖維素鈉、硬脂酸和碳酸氫鈉；所述磷霉素鈣藥物的活性成分與輔料的重量比為1:2。

所述膠囊劑的輔料羧甲基纖維素鈉、硬脂酸和碳酸氫鈉的重量比為8:4:1。

所述膠囊劑的制備方法包括以下步驟：

1)根據(jù)權(quán)利要求4的重量比稱取羧甲基纖維素鈉、硬脂酸和碳酸氫鈉，并混合粉碎，過5號篩；

2)將步驟1)中甲基纖維素鈉、硬脂酸和碳酸氫鈉與復(fù)方磷霉素鈣藥物的活性成分混合，并裝入空膠囊中；

3)將裝好的膠囊放入60℃的恒溫加熱器中熱處理10min；

4)將熱處理后的膠囊自然冷卻至室溫，得到復(fù)方磷霉素鈣藥物膠囊劑型。

本發(fā)明的有益技術(shù)效果是：本發(fā)明提供的一種復(fù)方磷霉素鈣藥物膠囊劑，膠囊劑具有良好的緩釋作用。并且本發(fā)明提供的復(fù)方磷霉素鈣藥物較市售相關(guān)產(chǎn)品具有更好的抗菌效果。

附圖說明

圖1復(fù)方磷霉素鈣藥物實(shí)驗(yàn)A組對SAATCC29213的殺菌曲線；

圖2復(fù)方磷霉素鈣藥物實(shí)驗(yàn)B組對SAATCC29213的殺菌曲線；

圖3復(fù)方磷霉素鈣藥物實(shí)驗(yàn)C組對SAATCC29213的殺菌曲線；

圖4實(shí)驗(yàn)對照組對SAATCC29213的殺菌曲線。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

1、樣品的制備

根據(jù)磷霉素鈣、甲氧芐啶和甘草酸的重量比為8:3:1稱取原料作為處方1，根據(jù)磷霉素鈣、甲氧芐啶和甘草酸的重量比為30:5:3稱取原料作為處方2，根據(jù)磷霉素鈣、甲氧芐啶和甘草酸的重量比為5:5:3稱取原料作為處方3。根據(jù)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸和碳酸氫鈉重量比為8:4:1的比例稱取原料，并混合粉碎，過5號篩；將輔料與原料2:1的比例將甲基纖維素鈉、硬脂酸、碳酸氫鈉、霉素鈣、甲氧芐啶和甘草酸混合，并裝入空膠囊中；將裝好的膠囊放入60℃的恒溫加熱器中熱處理10min；將熱處理后的膠囊自然冷卻至室溫，得到復(fù)方磷霉素鈣藥物膠囊劑型。

2、漂浮性能實(shí)驗(yàn)

將各組復(fù)方磷霉素鈣藥物膠囊劑中放人37℃，50r·min^-1的人工胃液中，膠囊立即漂浮于液面。2min后膠囊殼軟化破裂。囊殼溶解后，囊心物表面形成一層凝膠屏障，并保持膠囊形狀，漂浮于液面。隨著親水膠體物質(zhì)的溶脹，膠囊體積逐漸增加，囊體分成幾小部分，各小部分的漂浮時(shí)間均可以持續(xù)6-8h。

分別稱取處方1、2、3膠囊各6粒分別置于1000ml，37℃的人工胃液中，攪拌槳轉(zhuǎn)速為50r·min^-1。于0.5，1，2，3，4，6，8h各取樣5ml(同時(shí)補(bǔ)加預(yù)熱的人工胃液5ml)，用微孔濾膜過濾后，精取續(xù)濾液1ml，用人工胃液稀釋至10ml，于284nm處測定吸收度，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程，計(jì)算藥物的累積釋放百分率。具體如表1所示。

表1復(fù)方磷霉素鈣藥物膠囊釋放百分率(％)

實(shí)施例2對金黃色葡萄球菌的體外殺菌活性研究

受試菌是金黃色葡萄球菌標(biāo)準(zhǔn)菌株MSSA-ATCC29213。最低抑菌濃度(MIC)測定方法采用瓊脂平板二倍稀釋法，磷霉素的MIC測定時(shí)按照CLSI的要求加入25μg/mL的6-磷酸-葡萄糖。

抗菌藥物配制方法依據(jù)MIC實(shí)驗(yàn)結(jié)果，分別將將復(fù)方磷霉素鈣藥物的實(shí)驗(yàn)A組(磷霉素鈣、甲氧芐啶和甘草酸的質(zhì)量比為8:3:1)、實(shí)驗(yàn)B組(磷霉素鈣、甲氧芐啶和甘草酸的質(zhì)量比為30:5:3)、實(shí)驗(yàn)C組(磷霉素鈣、甲氧芐啶和甘草酸的質(zhì)量比為5:5:3)和對照組(磷霉素鈣和甲氧芐啶的質(zhì)量比為5:1)的儲備液分別稀釋為1/4MIC、1/2MIC、1MIC、2MIC、4MIC、8MIC、16MIC等7個(gè)系列濃度。

菌懸液的制備方法為用MH肉湯調(diào)節(jié)菌懸液至0.5麥?zhǔn)媳葷岫龋?00μL到2.9mL肉湯中，混勻后吸取200μL加入到4.8mL肉湯混勻，共稀釋750倍(含菌量約為2.0×10⁵CFU/mL)。

菌落計(jì)數(shù)方法為設(shè)計(jì)不同濃度的復(fù)方磷霉素鈣藥物實(shí)驗(yàn)A組、實(shí)驗(yàn)B組、實(shí)驗(yàn)C組和對照組1.5mL加入到無菌小試管中，再將制備好的菌液1.5mL加入各管中，此刻培養(yǎng)物中抗菌藥物的最終濃度分別是1/4MIC、1/2MIC、1MIC、2MIC、4MIC、8MIC、16MIC，菌液終濃度為1×10⁵CFU/mL。同時(shí)設(shè)無藥對照管(用1.5mL肉湯代替藥物)，分別于0、1、2、4、6、8、12、24h分別吸取100μL的培養(yǎng)物，用無菌玻璃棒將不同稀釋度的培養(yǎng)物均勻涂于MH瓊脂平板上，35℃孵育18h后進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)，并以不同時(shí)間點(diǎn)為橫坐標(biāo)，以不同時(shí)間點(diǎn)培養(yǎng)物菌落數(shù)的對數(shù)為縱坐標(biāo)繪制單藥殺菌曲線。繪制出復(fù)方磷霉素鈣藥物實(shí)驗(yàn)A組、實(shí)驗(yàn)B組和實(shí)驗(yàn)C組實(shí)驗(yàn)A組、實(shí)驗(yàn)B組、實(shí)驗(yàn)C組和對照組對菌株MRSA-ATCC29213的殺菌曲線；分別如圖1、2、3、4所示。

本次實(shí)驗(yàn)A組對菌株MRSA-ATCC29213給藥濃度分別在1/2MIC時(shí)可以產(chǎn)生殺菌效應(yīng)，對應(yīng)的濃度為4μg/mL。實(shí)驗(yàn)B組對菌株MRSA-ATCC29213給藥濃度分別在1MIC時(shí)可以產(chǎn)生殺菌效應(yīng)，對應(yīng)的濃度為8μg/mL。實(shí)驗(yàn)C組對菌株MRSA-ATCC29213給藥濃度分別在1MIC時(shí)可以產(chǎn)生殺菌效應(yīng)，對應(yīng)的濃度為8μg/mL。對照組對菌株MRSA-ATCC29213給藥濃度分別在1MIC時(shí)可以產(chǎn)生殺菌效應(yīng)，對應(yīng)的濃度為8μg/mL。因此實(shí)驗(yàn)A組得到的組合藥物的活性最佳，且優(yōu)秀對照組。市售磷霉素鈣甲氧芐啶膠囊(國藥準(zhǔn)字H21024181)中磷霉素鈣和甲氧芐啶的質(zhì)量比為5:1，成人用量為300mg(磷霉素鈣250mg，甲氧芐啶50mg)。