本發(fā)明涉及一種結(jié)構(gòu)形態(tài)可定構(gòu)、性能可設(shè)計(jì)、可連續(xù)化生產(chǎn)、藥物釋放行為靈活可控的交替層狀生物降解高分子藥物緩釋材料的制備，屬于功能復(fù)合材料制備領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

藥物緩釋制劑與傳統(tǒng)給藥系統(tǒng)相比，它們不需頻繁給藥，能在較長(zhǎng)時(shí)間維持體內(nèi)有效的藥物濃度，減少頻繁用藥給病人帶來(lái)的痛苦和不便，可大大提高藥效并降低毒副作用。高分子藥物緩釋材料一般分不可生物降解材料和生物降解材料兩類，其中生物降解高分子材料由于其良好的生物相容性、無(wú)毒性，不需要二次手術(shù)取出，代謝產(chǎn)物對(duì)人體無(wú)負(fù)擔(dān)等優(yōu)點(diǎn)，已成為藥物緩釋的主要研究方向之一。

近年來(lái)研制并臨床應(yīng)用的緩釋、控釋制劑種類有：1.經(jīng)化學(xué)改性合成的包覆水溶性藥物的溶膠凝膠、水分散體、膠乳等。 2.乳化溶劑揮發(fā)法、相分離法、噴霧干燥法、熔融法等制備的緩釋微球，微膠囊等。 3.經(jīng)直接壓片法，熱熔擠出制備的丸劑，片劑等[1]。這些傳統(tǒng)均相緩釋制劑存在很多的不足：部分制備方法的藥物釋放為非線性；制劑形態(tài)較為單一，用藥劑量及給藥方案難以靈活有效調(diào)控，增加復(fù)合給藥的難度；部分制劑穩(wěn)定性差，藥效低。故而，復(fù)配給藥技術(shù)尤其是多層緩釋材料制備技術(shù)，正越來(lái)越受到學(xué)者們的重視。研究表明，把藥物緩釋材料設(shè)計(jì)成多層結(jié)構(gòu)，能顯著調(diào)控藥物的釋放行為。

Qiu 等人[2] 研究了布洛芬被殼聚糖和羧甲基纖維素鈉包囊之后的透過(guò)性, 發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)改變囊壁組成和調(diào)節(jié)囊壁厚度來(lái)控制藥物的釋放。Cuomo[3]等人以染料羅丹明B為模型藥物，研究了羅丹明B被不同層數(shù)的殼聚糖和海藻酸鹽包囊后的滲透性，發(fā)現(xiàn)相比于3層和5層結(jié)構(gòu)而言，更高層數(shù)（7層）的囊壁結(jié)構(gòu)使染料的滲透速率最慢。Chen等[4]將I型膠原與藥物瑞帕霉素依次交替地噴涂于金屬支架表面（I型膠原為緊貼金屬表面），最外層噴涂I型膠原層以降低藥物初始釋放值，并通過(guò)京尼平（genipin）對(duì)I型膠原進(jìn)行交聯(lián)處理防止其溶解。實(shí)驗(yàn)制備的多層藥物緩釋材料的層數(shù)高達(dá)21層（11層I型膠原，10層瑞帕霉素），對(duì)藥物釋放行為進(jìn)行表征，發(fā)現(xiàn)藥物基本為恒速釋放，無(wú)明顯突釋現(xiàn)象，藥物釋放持續(xù)時(shí)間與層數(shù)相關(guān)。Choi等[5]在磷脂和聚乙烯醇的自組裝多層載藥體系中，將紫杉醇負(fù)載于磷脂層，通過(guò)改變載藥磷脂層的相對(duì)位置，研究藥物抑制癌細(xì)胞增殖作用。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)載藥層在最頂層時(shí)，釋藥初期細(xì)胞增殖迅速被抑制，當(dāng)載藥層在底層藥物釋放受阻隔層阻礙時(shí)，細(xì)胞數(shù)量保持平穩(wěn)。這種藥物負(fù)載方式的調(diào)節(jié)對(duì)于藥物釋放行為有明顯調(diào)控作用。

以上研究雖能克服傳統(tǒng)均相載藥材料帶來(lái)的用藥劑量及給藥方案難以靈活有效調(diào)控等問(wèn)題，但由于其多用溶液法進(jìn)行制備，存在溶劑除去困難、基體及藥物選擇有較大局限性、工藝復(fù)雜，難以滿足工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的需求。為解決這些問(wèn)題，以期在一次熔融加工過(guò)程中制備多層藥物緩釋材料，實(shí)現(xiàn)藥物的靈活有效釋放和良好復(fù)配，控制生物降解高分子材料的層結(jié)構(gòu)是關(guān)鍵。如何通過(guò)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)使材料具備合理的初始釋放濃度和長(zhǎng)期釋放速率，達(dá)到既速效又長(zhǎng)效的目的，增加藥物緩釋材料的用藥劑量及給藥方案的靈活可調(diào)性，滿足對(duì)藥物釋放的不同需要是現(xiàn)階段迫切需要解決的問(wèn)題。

參考文獻(xiàn)

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[2] Qiu X, Leporatti S, Donath E, et al. Studies on the drug release properties of polysaccharide multilayers encapsulated ibuprofen microparticles. Langmuir, 2001, 17(17): 5375-5380.

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[4] Chen M C, Liang H F, Chiu Y L, et al. A novel drug-eluting stent spray-coated with multi-layers of collagen and sirolimus. Journal of controlled release, 2005, 108(1): 178-189.

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技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)傳統(tǒng)溶液法制備層狀生物降解高分子藥物緩釋材料的缺點(diǎn)及不足，本發(fā)明的目的旨在提出一種熔融共擠出制備結(jié)構(gòu)形態(tài)可定構(gòu)、性能可設(shè)計(jì)、可連續(xù)化生產(chǎn)、藥物釋放行為靈活可控的層狀生物降解高分子藥物控釋材料的方法。該方法能通過(guò)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和調(diào)控藥物分布使材料具備合理的初始釋放濃度和所需的長(zhǎng)期釋放速率，達(dá)到既速效又長(zhǎng)效的目的，增加藥物緩釋材料的用藥劑量及給藥方案的靈活可調(diào)性，滿足對(duì)藥物釋放的不同需要；通過(guò)對(duì)不同藥效藥物負(fù)載情況的設(shè)計(jì)，可實(shí)現(xiàn)不同藥效藥物的良好復(fù)配；并可實(shí)現(xiàn)藥物釋放性能和力學(xué)性能同時(shí)提高。該方法同時(shí)有生產(chǎn)連續(xù)性強(qiáng)、質(zhì)量穩(wěn)定、適宜大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明的基本原理是，通過(guò)組分設(shè)計(jì)得到高分子基藥物負(fù)載層物料和高分子基阻隔層物料，通過(guò)熔融共擠出的方式使高分子基藥物負(fù)載層物料和高分子基阻隔層物料交替有序排布形成交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料，并通過(guò)交替層結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，靈活調(diào)控高分子基藥物負(fù)載層形態(tài)結(jié)構(gòu)，優(yōu)化藥物分散狀態(tài)；利用層倍增器在多次層狀疊合時(shí)的剪切、拉伸作用使高分子在擠出過(guò)程中得以變形及取向，調(diào)控高分子基阻隔層基體和分散相的形態(tài)結(jié)構(gòu)，改善藥物擴(kuò)散及釋放通道，使得到的交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料具備合理的初始釋放濃度和所需的長(zhǎng)期釋放速率，達(dá)到既速效又長(zhǎng)效的目的。同時(shí)由于不同藥物對(duì)所獲得釋放通道具有不同的釋放響應(yīng)，故而可在高分子基藥物負(fù)載層中同時(shí)負(fù)載不同藥物，通過(guò)調(diào)節(jié)藥物擴(kuò)散及釋放通道來(lái)調(diào)控不同藥物的釋放行為，實(shí)現(xiàn)不同藥效藥物的良好復(fù)配。本發(fā)明從這點(diǎn)出發(fā)，在加工方法上致力于實(shí)現(xiàn)不同釋藥行為的高分子基藥物負(fù)載層和高分子基阻隔層的良好交替復(fù)配，并通過(guò)對(duì)材料單層結(jié)構(gòu)和整體層結(jié)構(gòu)的形態(tài)調(diào)控來(lái)控制藥物釋放周期，由此調(diào)控藥物在交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料中的釋放行為。具體來(lái)講，本發(fā)明是通過(guò)組分比改變藥物在高分子基藥物負(fù)載層中的釋放行為，采用熔融共擠出工藝在分層疊加力場(chǎng)作用下通過(guò)剪切拉伸作用調(diào)節(jié)藥物的分散狀態(tài)和高分子的取向，并通過(guò)調(diào)節(jié)高分子基藥物負(fù)載層和高分子基阻隔層的單層結(jié)構(gòu)、層數(shù)和相對(duì)厚度改變藥物釋放通道并調(diào)控藥物釋放周期，最終得到的交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料的藥物釋放行為靈活可調(diào)，力學(xué)性能也得到同步提高。

本發(fā)明基于上述原理，實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的所采用的技術(shù)方案是：由以下高分子基藥物負(fù)載層物料和高分子基阻隔層物料分別經(jīng)擠出機(jī)熔融塑化擠出、并在匯流器出口處疊合在一起形成以下初始結(jié)構(gòu)后，再經(jīng)過(guò)與匯流器連接的若干層倍增器的多次層狀疊合作用，形成具有兩相交替排布多層結(jié)構(gòu)的擠出物：

（1）所述的高分子基藥物負(fù)載層中的高分子為較難溶解或降解的生物降解高分子材料（藥物負(fù)載層的高分子基體）和易于溶解或降解的生物降解高分子材料（藥物負(fù)載層的高分子分散相）按重量百分比為50～99.99％：50～0.01％進(jìn)行混合的共混物；

（2） 所述的高分子基阻隔層中的高分子為較難溶解或降解的生物降解高分子材料（阻隔層的高分子基體）和易于溶解或降解的高分子材料（阻隔層的高分子分散相）按重量百分比為50～99％：50～1％進(jìn)行混合的共混物。

在上述經(jīng)過(guò)與匯流器連接的若干層倍增器的多次層狀疊合作用的過(guò)程中，制備方法采用本申請(qǐng)人申請(qǐng)的中國(guó)專利CN101439576A所公開的由擠出機(jī)(A、B)、分配器（C）、層倍增器(D)和出口模(E)構(gòu)成的微層共擠裝置，其特點(diǎn)是先分別制備高分子基藥物負(fù)載層物料和高分子基阻隔層物料，然后將高分子基藥物負(fù)載層物料和高分子基阻隔層物料分別投入微層共擠出裝置的兩臺(tái)擠出機(jī)（A、B）中，熔融塑化后，使兩股熔體在分配器（C）中疊合，經(jīng)n個(gè)層倍增器（D）的切割和疊加后，從出口模（E）流出，再經(jīng)過(guò)三輥壓延機(jī)的壓制和牽引機(jī)的牽引，得到2^（n+1）層由高分子基藥物負(fù)載層和高分子基阻隔層連續(xù)交替分布的交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料。

這樣就可以通過(guò)多層共擠出的方法實(shí)現(xiàn)高分子基藥物負(fù)載層和高分子基阻隔層的交替疊加，并通過(guò)構(gòu)建復(fù)合材料的形態(tài)結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，使材料具備合理的初始釋放濃度和所需的長(zhǎng)期釋放速率，并使藥物釋放性能和力學(xué)性能同時(shí)得到提高。這種新型生物降解高分子藥物緩釋材料的制備方法一方面能靈活調(diào)控高分子材料的形態(tài)結(jié)構(gòu)，從而調(diào)控藥物在其中的釋放行為，另一方面可避免溶劑的使用，從根本上解決了溶劑難以處理，污染環(huán)境等問(wèn)題。

上述所得的交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料實(shí)際為片材型藥物緩釋復(fù)合材料，可再根據(jù)釋藥和應(yīng)用需求裁剪成不同形狀和尺寸的藥物緩釋復(fù)合材料，從而滿足不同的釋藥需求。

上述所述的高分子基藥物負(fù)載層中的高分子為生物降解高分子材料的共混物，其中較難溶解或降解的高分子材料為基體（即高分子基藥物負(fù)載層的高分子基體），選自聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚丁二酸丁二酯、羥丙基纖維素、乙基纖維素和醋酸纖維素中的一種；易于溶解或降解的高分子材料為分散相（即高分子基藥物負(fù)載層的高分子分散相），選自聚氧化乙烯、聚乙二醇、熱塑性淀粉和熱塑性聚乙烯醇中的一種。

上述所述的高分子基藥物負(fù)載層中的藥物含量為該層高分子總重量的0.01～40%，選自布洛芬、酮洛芬、酒石酸美托洛爾、馬來(lái)酸氯苯那敏、氫氯噻嗪和雙氯芬酸鈉中的一種或幾種。

上述先制備高分子基藥物負(fù)載層物料的方式是將該層中高分子和藥物在高混機(jī)中進(jìn)行混合。

上述先制備高分子基藥物負(fù)載層物料的方式也可以是將該層中高分子和藥物在擠出機(jī)中進(jìn)行熔融混合。

上述先制備高分子基藥物負(fù)載層物料的方式也可以是將該層中高分子和藥物先在高混機(jī)中進(jìn)行混合，再在擠出機(jī)中進(jìn)行熔融混合。

上述所述的的高分子基阻隔層中的高分子基體選自聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚丁二酸丁二酯、羥丙基纖維素、乙基纖維素和醋酸纖維素中的一種，高分子基阻隔層的高分子分散相選自聚氧化乙烯、聚乙二醇、熱塑性淀粉和熱塑性聚乙烯醇中的一種。

上述先制備高分子基阻隔層物料的方式是將該層中高分子共混物在高混機(jī)中進(jìn)行混合。

上述先制備高分子基阻隔層物料的方式也可以是將該層中高分子共混物在擠出機(jī)中進(jìn)行熔融混合。

上述先制備高分子基阻隔層物料的方式也可以是將該層中高分子共混物先在高混機(jī)中進(jìn)行混合，再在擠出機(jī)中進(jìn)行熔融混合。

上述所述擠出物是由兩臺(tái)擠出機(jī)（A、B）、匯流器（C）、若干層倍增器（D）、出口模（E）和冷卻牽引裝置（F）組成的多層擠出系統(tǒng)通過(guò)熔融擠出制備得到，其藥物控釋性能可通過(guò)總厚度、內(nèi)部的總層數(shù)、高分子基藥物負(fù)載層和高分子基阻隔層的厚度比進(jìn)行調(diào)控，其中：擠出物的總厚度為0.01-10mm；擠出物內(nèi)部的總層數(shù)數(shù)目為2-32769；所述高分子基藥物負(fù)載層和高分子基阻隔層的厚度比為1:99-99:1。

上述所述擠出物初始結(jié)構(gòu)的層數(shù)可以通過(guò)所述匯流器（C）中的切換器對(duì)流道數(shù)進(jìn)行調(diào)控：2個(gè)流道得到的初始結(jié)構(gòu)為2層、3個(gè)流道得到的初始結(jié)構(gòu)為3層；擠出物的層數(shù)可通過(guò)初始結(jié)構(gòu)層數(shù)和層倍增器個(gè)數(shù)按照以下方式進(jìn)行調(diào)控：

(1) 當(dāng)初始結(jié)構(gòu)為2層，并使用n個(gè)層倍增器時(shí)，擠出物的層數(shù)為2⁽ⁿ⁺¹⁾層，其中：n為0-14。

(2) 當(dāng)初始結(jié)構(gòu)為3層，并使用n個(gè)層倍增器時(shí)，擠出物的層數(shù)為2⁽ⁿ⁺¹⁾+1層，其中：n為0-14。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)的溶液法制備層狀生物降解高分子藥物緩釋材料的方法相比，概括起來(lái)具有以下突出的優(yōu)點(diǎn)：

1、本發(fā)明制備的交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料形成藥物負(fù)載層和阻隔層交替排布的層狀結(jié)構(gòu)，組合層倍增器的楔形流道可細(xì)化分散相尺寸、改善相形態(tài)。選用不同數(shù)量的層倍增器，并通過(guò)調(diào)控?cái)D出機(jī)轉(zhuǎn)速比可設(shè)計(jì)層結(jié)構(gòu)形態(tài)及高分子基藥物負(fù)載層和高分子基阻隔層的厚度比，進(jìn)而定構(gòu)所需的釋放通道，進(jìn)而調(diào)控藥物的釋放周期，制備性能可控的材料，在實(shí)現(xiàn)高分子結(jié)構(gòu)、形態(tài)和藥物釋放性能的智能化調(diào)控的同時(shí)同步提高材料力學(xué)性能。

2、該方法能實(shí)現(xiàn)藥物的選擇性分散，并能實(shí)現(xiàn)不同藥物的良好復(fù)配，從而獲得不同藥效藥物的可控復(fù)合釋放行為。

3、能精確計(jì)算和控制藥物負(fù)載量，克服由于藥物負(fù)載量計(jì)量不準(zhǔn)而導(dǎo)致的藥物釋放量難以精確控制的難題。同時(shí)藥物加入量靈活可調(diào)，其占聚合物重量的0.01～40％之間，避免一般制備藥物緩釋體系時(shí)藥物加入量局限性大的缺點(diǎn)。

4、本發(fā)明公開的熔融共擠出制備交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料的方法，制備過(guò)程一次成型，工藝簡(jiǎn)單，操作控制方便；生物相容性良好，對(duì)人體無(wú)毒害作用，不需添加其他對(duì)人體有負(fù)擔(dān)的試劑，適用于大多數(shù)對(duì)熱不敏感藥物的可控釋放。通過(guò)調(diào)節(jié)和控制兩臺(tái)擠出機(jī)的擠出轉(zhuǎn)速比，可以調(diào)整載藥層和阻隔層的厚度；通過(guò)控制增減層倍增器的數(shù)量，可靈活調(diào)節(jié)交替多層材料的層數(shù)，進(jìn)而調(diào)控藥物的釋放行為。

5、該方法是一種連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程，有利于生產(chǎn)效率的提高；工藝簡(jiǎn)單，不同批次之間的產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)穩(wěn)定，可大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，應(yīng)用范圍廣，具有廣闊的工業(yè)化和市場(chǎng)前景；實(shí)現(xiàn)了聚合物產(chǎn)品高性能化和功能化同一，提高了聚合物產(chǎn)品的附加價(jià)值，拓寬了聚合物產(chǎn)品的應(yīng)用范圍，在聚合物復(fù)合材料理論研究和應(yīng)用開發(fā)等方面具有重要意義。

附圖說(shuō)明

下面結(jié)合附圖進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。

圖1為本發(fā)明所涉及的微層共擠裝置的結(jié)構(gòu)示意圖：A,B為擠出機(jī)；C為分配器；D為層倍增器；E為冷卻牽引裝置。

圖2為本發(fā)明制備的多層生物降解高分子藥物緩釋材料的結(jié)構(gòu)放大示意圖。在圖中，F(xiàn)：載藥層，G：阻隔層。

具體實(shí)施方法：

以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的具體描述。在以下各實(shí)施例中，各組分的用量均為質(zhì)量用量。有必要在此指出，下面實(shí)施例只是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)上述本發(fā)明內(nèi)容對(duì)本發(fā)明進(jìn)行一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。

實(shí)施例1

第一步，高分子基藥物負(fù)載層（以下簡(jiǎn)稱載藥層）選用聚己內(nèi)酯為載藥層基體（分子量為80000），聚氧化乙烯為載藥層分散相（分子量為100000），并以重量百分比90%:10%配料；酒石酸美托洛爾為載藥層藥物，按載藥層高分子總重量的10%進(jìn)行配料。將上述高分子和藥物在高攪機(jī)中混合5 分鐘，其轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，得到高分子基藥物負(fù)載層物料。

高分子基阻隔層（以下簡(jiǎn)稱阻隔層）選用聚己內(nèi)酯為阻隔層基體(分子量為80000)，聚氧化乙烯為阻隔層分散相（分子量為100000），并以重量百分比70%:30%配料。將上述高分子在高攪機(jī)中混合5 分鐘，其轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，得到高分子基阻隔層物料。

第二步，將第一步制備的高分子基藥物負(fù)載層物料和高分子基阻隔層物料分別投入在中國(guó)專利CN101439576A中公開的由擠出機(jī)A、B、分配器C、層倍增器D構(gòu)成的微層共擠裝置的擠出機(jī)A和擠出機(jī)B(見圖1)中，調(diào)節(jié)載藥層和阻隔層擠出機(jī)的轉(zhuǎn)速比為1:1，當(dāng)擠出機(jī)內(nèi)的物料熔融塑化后，使兩股熔體在分配器C中疊合，并經(jīng)6個(gè)層倍增器的多次層狀疊合時(shí)的剪切、拉伸作用，再經(jīng)過(guò)三輥壓延機(jī)的壓制和牽引機(jī)的牽引，即可得到擠出的總層數(shù)為128層、其中載藥層（共64層）和阻隔層（共64層）交替排布的寬40mm、厚1.8mm的復(fù)合材料(參見圖2)，其中，載藥層和阻隔層的層厚比為1:1。擠出機(jī)A、B加料口、輸送段、熔融段、均化段、口模、匯流器、層倍增器的溫度分別為40℃、80℃、120℃、120℃、120℃、120℃、120℃。

將上述得到的交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料進(jìn)行切粒、收集，并經(jīng)過(guò)不采用微層共擠裝置的普通擠出機(jī)進(jìn)行擠出，再經(jīng)過(guò)三輥壓延機(jī)的壓制和牽引機(jī)的牽引，得到寬40mm、厚1.8mm的均相生物降解高分子藥物釋放材料，其中擠出機(jī)加料口、輸送段、熔融段、均化段、口模的溫度分別為40℃、80℃、120℃、120℃、120℃。所得到的均相生物降解高分子藥物釋放材料具有和上述交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料相同的物料配比，但其非交替層狀結(jié)構(gòu)，而是均相復(fù)合結(jié)構(gòu)。所得到的均相生物降解高分子藥物釋放材料在磷酸鹽緩沖液（PBS）中浸泡24小時(shí)即釋放達(dá)50%的藥物，5天釋放量達(dá)85%，表現(xiàn)出明顯的突釋行為。

而由于本實(shí)施例采用了由6個(gè)層倍增器，其得到的藥物酒石酸美托洛爾選擇性分布于高分子基藥物負(fù)載層的128層交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料24小時(shí)釋放15%的藥物，26天釋放93%，顯示出更為平緩的可控釋放行為和優(yōu)良的長(zhǎng)效釋放性能。同時(shí)其拉伸強(qiáng)度也由原來(lái)的10.35 MPa提高到14.9 MPa。說(shuō)明交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料的藥物釋放行為和拉伸強(qiáng)度均得到明顯改善，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了藥物緩釋功能改進(jìn)和力學(xué)性能的提升，使負(fù)載藥物酒石酸美托洛爾的交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料功能化和高性能化得到統(tǒng)一。這主要是由于載藥層和阻隔層的交替存在，使得材料在浸泡過(guò)程中，載藥層受阻隔層空間限制作用，初始釋放值降低，藥物突釋消失，顯示出良好的初始釋放行為；同時(shí)阻隔層的阻隔作用及層狀結(jié)構(gòu)帶來(lái)的層厚度方向藥物擴(kuò)散和釋放通道的改變使釋放周期延長(zhǎng)，顯示出良好的長(zhǎng)效釋放行為（由于材料厚度遠(yuǎn)小于長(zhǎng)度和寬度，藥物釋放速率的決定因素是厚度方向藥物的釋放行為）。而且，由于層倍增器的多次層狀疊合時(shí)的剪切、拉伸作用，交替多層共混物中有成百層界面存在，層界面相容性好，粘接性強(qiáng)，界面作用力大，故而在受外界拉伸作用力時(shí)，根據(jù)層狀并聯(lián)的等效疊加作用可知，界面作用的存在賦予了交替多層共混復(fù)合材料更加優(yōu)異的拉伸性能。故而材料在獲得良好釋放行為的同時(shí)，其強(qiáng)度也得到提升。可根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整實(shí)施例1的配方、層厚比和層數(shù)，進(jìn)而獲得不同分散相含量的交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料。

實(shí)施例2

第一步，高分子基藥物負(fù)載層（以下簡(jiǎn)稱載藥層）選用聚丁二酸丁二酯為載藥層基體（分子量為100000），聚乙二醇為載藥層分散相（分子量為6000），并以重量百分比90%:10%配料；布洛芬為載藥層藥物，按載藥層高分子總重量的20%進(jìn)行配料。將上述高分子和藥物在高攪機(jī)中混合5 分鐘，其轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，得到高分子基藥物負(fù)載層物料。

高分子基阻隔層（以下簡(jiǎn)稱阻隔層）選用聚己內(nèi)酯為阻隔層基體(分子量為80000)，聚氧化乙烯為阻隔層分散相（分子量為100000），并以重量百分比80%:20%配料。將上述高分子在高攪機(jī)中混合5 分鐘，其轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，得到高分子基阻隔層物料。

第二步，將第一步制備的高分子基藥物負(fù)載層物料和高分子基阻隔層物料分別投入在中國(guó)專利CN101439576A中公開的由擠出機(jī)A、B、分配器C、層倍增器D構(gòu)成的微層共擠裝置的擠出機(jī)A和擠出機(jī)B(見圖1)中，調(diào)節(jié)載藥層和阻隔層擠出機(jī)的轉(zhuǎn)速比為1:2，當(dāng)擠出機(jī)內(nèi)的物料熔融塑化后，使兩股熔體在分配器C中疊合，并經(jīng)4個(gè)層倍增器的多次層狀疊合時(shí)的剪切、拉伸作用，再經(jīng)過(guò)三輥壓延機(jī)的壓制和牽引機(jī)的牽引，即可得到擠出的總層數(shù)為32層、其中載藥層（共16層）和阻隔層（共16層）交替排布的寬40mm、厚1.8mm的復(fù)合材料(參見圖2)，其中，載藥層和阻隔層的層厚比為1:2。擠出機(jī)A、B加料口、輸送段、熔融段、均化段、口模、匯流器、層倍增器的溫度分別為50℃、100℃、130℃、130℃、130℃、130℃、130℃。

將上述得到的交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料進(jìn)行切粒、收集，并經(jīng)過(guò)不采用微層共擠裝置的普通擠出機(jī)進(jìn)行擠出，再經(jīng)過(guò)三輥壓延機(jī)的壓制和牽引機(jī)的牽引，得到寬40mm、厚1.8mm的均相生物降解高分子藥物釋放材料，其中擠出機(jī)加料口、輸送段、熔融段、均化段、口模的溫度分別為50℃、100℃、130℃、130℃、130℃。所得到的均相生物降解高分子藥物釋放材料具有和上述交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料相同的物料配比，但其非交替層狀結(jié)構(gòu)，而是均相復(fù)合結(jié)構(gòu)。所得到的均相生物降解高分子藥物釋放材料在磷酸鹽緩沖液（PBS）中浸泡24小時(shí)即釋放超過(guò)45%的藥物，顯示出明顯的突釋現(xiàn)象。

而由于本實(shí)施例采用了由4個(gè)層倍增器，其得到的藥物布洛芬選擇性分布于高分子基藥物負(fù)載層的32層交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料24小時(shí)釋放18%的藥物，10天共釋放89%的藥物，顯示出更為平緩的可控釋放行為和優(yōu)良的長(zhǎng)效釋放性能。同時(shí)其拉伸強(qiáng)度也由原來(lái)的35.4 MPa提高到46.9 MPa。說(shuō)明交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料的藥物釋放行為和拉伸強(qiáng)度均得到明顯改善，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了藥物緩釋功能改進(jìn)和力學(xué)性能的提升，使負(fù)載藥物布洛芬的交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料功能化和高性能化得到統(tǒng)一。這主要是由于載藥層和阻隔層的交替存在，使得材料在浸泡過(guò)程中，載藥層受阻隔層空間限制作用，初始釋放值降低，藥物突釋消失，顯示出良好的初始釋放行為；同時(shí)阻隔層的阻隔作用及層狀結(jié)構(gòu)帶來(lái)的層厚度方向藥物擴(kuò)散和釋放通道的改變使釋放周期延長(zhǎng)，顯示出良好的長(zhǎng)效釋放行為（由于材料厚度遠(yuǎn)小于長(zhǎng)度和寬度，藥物釋放速率的決定因素是厚度方向藥物的釋放行為）。而且，由于層倍增器的多次層狀疊合時(shí)的剪切、拉伸作用，交替多層共混物中有成百層界面存在，層界面相容性好，粘接性強(qiáng)，界面作用力大，故而在受外界拉伸作用力時(shí)，根據(jù)層狀并聯(lián)的等效疊加作用可知，界面作用的存在賦予了交替多層共混復(fù)合材料更加優(yōu)異的拉伸性能。故而材料在獲得良好釋放行為的同時(shí)，其強(qiáng)度也得到提升?？筛鶕?jù)實(shí)際需要調(diào)整實(shí)施例2的配方、層厚比和層數(shù)，進(jìn)而獲得不同分散相含量的交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料。

實(shí)施例3

第一步，高分子基藥物負(fù)載層（以下簡(jiǎn)稱載藥層）選用乙基纖維素為載藥層基體（分子量為130000），聚乙二醇為載藥層分散相（分子量為6000），并以重量百分比80%:20%配料；氫氯噻嗪為載藥層藥物1，酒石酸美托洛爾為載藥層藥物2，分別按載藥層高分子總重量的20%和10%進(jìn)行配料。將上述高分子和藥物在高攪機(jī)中混合5 分鐘，其轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，得到高分子基藥物負(fù)載層物料。

高分子基阻隔層（以下簡(jiǎn)稱阻隔層）選用乙基纖維素為阻隔層基體(分子量為80000)，聚乙二醇為阻隔層分散相（分子量為6000），并以重量百分比80%:20%配料。將上述高分子在高攪機(jī)中混合5 分鐘，其轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，得到高分子基阻隔層物料。

第二步，將第一步制備的高分子基藥物負(fù)載層物料和高分子基阻隔層物料分別投入在中國(guó)專利CN101439576A中公開的由擠出機(jī)A、B、分配器C、層倍增器D構(gòu)成的微層共擠裝置的擠出機(jī)A和擠出機(jī)B(見圖1)中，調(diào)節(jié)載藥層和阻隔層擠出機(jī)的轉(zhuǎn)速比為1:1，當(dāng)擠出機(jī)內(nèi)的物料熔融塑化后，使兩股熔體在分配器C中疊合，并經(jīng)3個(gè)層倍增器的多次層狀疊合時(shí)的剪切、拉伸作用，再經(jīng)過(guò)三輥壓延機(jī)的壓制和牽引機(jī)的牽引，即可得到擠出的總層數(shù)為16層、其中載藥層（共8層）和阻隔層（共8層）交替排布的寬40mm、厚1.8mm的復(fù)合材料(參見圖2)，其中，載藥層和阻隔層的層厚比為1:1。擠出機(jī)A、B加料口、輸送段、熔融段、均化段、口模、匯流器、層倍增器的溫度分別為50℃、100℃、140℃、140℃、140℃、140℃、140℃。

將上述得到的交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料進(jìn)行切粒、收集，并經(jīng)過(guò)不采用微層共擠裝置的普通擠出機(jī)進(jìn)行擠出，再經(jīng)過(guò)三輥壓延機(jī)的壓制和牽引機(jī)的牽引，得到寬40mm、厚1.8mm的均相生物降解高分子藥物釋放材料，其中擠出機(jī)加料口、輸送段、熔融段、均化段、口模的溫度分別為50℃、100℃、140℃、140℃、140℃。所得到的均相生物降解高分子藥物釋放材料具有和上述交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料相同的物料配比，但其非交替層狀結(jié)構(gòu)，而是均相復(fù)合結(jié)構(gòu)。所得到的均相生物降解高分子藥物釋放材料在磷酸鹽緩沖液（PBS）中浸泡48小時(shí)氫氯噻嗪釋放量約為45%，7天釋放98%，24小時(shí)酒石酸美托洛爾釋放量為30%，9天釋放95%，均顯示出明顯的突釋現(xiàn)象。

而由于本實(shí)施例采用了由3個(gè)層倍增器，其得到的藥物氫氯噻嗪和酒石酸美托洛爾選擇性分布于高分子基藥物負(fù)載層的16層交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料48小時(shí)釋放25%的氫氯噻嗪，之后27天的藥物釋放曲線基本為線性，24小時(shí)釋放10%的酒石酸美托洛爾，29天共釋放94%的藥物，顯示出更為平緩的可控釋放行為和優(yōu)良的長(zhǎng)效釋放性能。同時(shí)其拉伸強(qiáng)度也由原來(lái)的5.4 MPa提高到10.9 MPa。說(shuō)明交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料的藥物釋放行為和拉伸強(qiáng)度均得到明顯改善，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了藥物緩釋功能改進(jìn)和力學(xué)性能的提升，使負(fù)載藥物氫氯噻嗪和酒石酸美托洛爾的交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料功能化和高性能化得到統(tǒng)一。這主要是由于載藥層和阻隔層的交替存在，使得材料在浸泡過(guò)程中，載藥層受阻隔層空間限制作用，初始釋放值降低，藥物突釋消失，顯示出良好的初始釋放行為；同時(shí)阻隔層的阻隔作用及層狀結(jié)構(gòu)帶來(lái)的層厚度方向藥物擴(kuò)散和釋放通道的改變使釋放周期延長(zhǎng)，顯示出良好的長(zhǎng)效釋放行為（由于材料厚度遠(yuǎn)小于長(zhǎng)度和寬度，藥物釋放速率的決定因素是厚度方向藥物的釋放行為）。而且，由于層倍增器的多次層狀疊合時(shí)的剪切、拉伸作用，交替多層共混物中有成百層界面存在，層界面相容性好，粘接性強(qiáng)，界面作用力大，故而在受外界拉伸作用力時(shí)，根據(jù)層狀并聯(lián)的等效疊加作用可知，界面作用的存在賦予了交替多層共混復(fù)合材料更加優(yōu)異的拉伸性能。故而材料在獲得良好釋放行為的同時(shí)，其強(qiáng)度也得到提升?？筛鶕?jù)實(shí)際需要調(diào)整實(shí)施例3的配方、層厚比和層數(shù)，進(jìn)而獲得不同分散相含量的交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料。

實(shí)施例4

第一步，高分子基藥物負(fù)載層（以下簡(jiǎn)稱載藥層）選用聚乳酸為載藥層基體（分子量為180000），熱塑性淀粉為載藥層分散相（分子量為50000），并以重量百分比85%:15%配料；雙氯芬酸鈉為載藥層藥物，按載藥層高分子總重量的30%進(jìn)行配料。將上述高分子和藥物在高攪機(jī)中混合5 分鐘，其轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，得到高分子基藥物負(fù)載層物料。

高分子基阻隔層（以下簡(jiǎn)稱阻隔層）選用聚乳酸為阻隔層基體(分子量為180000)，聚乙二醇為阻隔層分散相（分子量為60000），并以重量百分比60%:40%配料。將上述高分子在高攪機(jī)中混合5 分鐘，其轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，得到高分子基阻隔層物料。

第二步，將第一步制備的高分子基藥物負(fù)載層物料和高分子基阻隔層物料分別投入在中國(guó)專利CN101439576A中公開的由擠出機(jī)A、B、分配器C、層倍增器D構(gòu)成的微層共擠裝置的擠出機(jī)A和擠出機(jī)B(見圖1)中，調(diào)節(jié)載藥層和阻隔層擠出機(jī)的轉(zhuǎn)速比為1:1，當(dāng)擠出機(jī)內(nèi)的物料熔融塑化后，使兩股熔體在分配器C中疊合，并經(jīng)5個(gè)層倍增器的多次層狀疊合時(shí)的剪切、拉伸作用，再經(jīng)過(guò)三輥壓延機(jī)的壓制和牽引機(jī)的牽引，即可得到擠出的總層數(shù)為64層、其中載藥層（共32層）和阻隔層（共32層）交替排布的寬40mm、厚1.8mm的復(fù)合材料(參見圖2)，其中，載藥層和阻隔層的層厚比為1:1。擠出機(jī)A、B加料口、輸送段、熔融段、均化段、口模、匯流器、層倍增器的溫度分別為80℃、150℃、180℃、180℃、180℃、180℃、180℃。

將上述得到的交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料進(jìn)行切粒、收集，并經(jīng)過(guò)不采用微層共擠裝置的普通擠出機(jī)進(jìn)行擠出，再經(jīng)過(guò)三輥壓延機(jī)的壓制和牽引機(jī)的牽引，得到寬40mm、厚1.8mm的均相生物降解高分子藥物釋放材料，其中擠出機(jī)加料口、輸送段、熔融段、均化段、口模的溫度分別為80℃、150℃、180℃、180℃、180℃。所得到的均相生物降解高分子藥物釋放材料具有和上述交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料相同的物料配比，但其非交替層狀結(jié)構(gòu)，而是均相復(fù)合結(jié)構(gòu)。所得到的均相生物降解高分子藥物釋放材料在磷酸鹽緩沖液（PBS）中浸泡24小時(shí)即釋放超過(guò)50%的雙氯芬酸鈉，顯示出明顯的突釋現(xiàn)象。

而由于本實(shí)施例采用了由5個(gè)層倍增器，其得到的藥物雙氯芬酸鈉選擇性分布于高分子基藥物負(fù)載層的64層交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料24小時(shí)釋放20%的雙氯芬酸鈉，之后11天的藥物釋放曲線基本為線性，顯示出更為平緩的可控釋放行為和優(yōu)良的長(zhǎng)效釋放性能。同時(shí)其拉伸強(qiáng)度也由原來(lái)的40.4 MPa提高到73.9 MPa。說(shuō)明交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料的藥物釋放行為和拉伸強(qiáng)度均得到明顯改善，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了藥物緩釋功能改進(jìn)和力學(xué)性能的提升，使負(fù)載藥物雙氯芬酸鈉的交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料功能化和高性能化得到統(tǒng)一。這主要是由于載藥層和阻隔層的交替存在，使得材料在浸泡過(guò)程中，載藥層受阻隔層空間限制作用，初始釋放值降低，藥物突釋消失，顯示出良好的初始釋放行為；同時(shí)阻隔層的阻隔作用及層狀結(jié)構(gòu)帶來(lái)的層厚度方向藥物擴(kuò)散和釋放通道的改變使釋放周期延長(zhǎng)，顯示出良好的長(zhǎng)效釋放行為（由于材料厚度遠(yuǎn)小于長(zhǎng)度和寬度，藥物釋放速率的決定因素是厚度方向藥物的釋放行為）。而且，由于層倍增器的多次層狀疊合時(shí)的剪切、拉伸作用，交替多層共混物中有成百層界面存在，層界面相容性好，粘接性強(qiáng)，界面作用力大，故而在受外界拉伸作用力時(shí)，根據(jù)層狀并聯(lián)的等效疊加作用可知，界面作用的存在賦予了交替多層共混復(fù)合材料更加優(yōu)異的拉伸性能。故而材料在獲得良好釋放行為的同時(shí)，其強(qiáng)度也得到提升?？筛鶕?jù)實(shí)際需要調(diào)整實(shí)施例4的配方、層厚比和層數(shù)，進(jìn)而獲得不同分散相含量的交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料。

實(shí)施例5

第一步，高分子基藥物負(fù)載層（以下簡(jiǎn)稱載藥層）選用羥丙基纖維素為載藥層基體（分子量為1150000），聚乙二醇為增塑劑（分子量為400），并以重量百分比98%:2%配料；馬來(lái)酸氯苯那敏為載藥層藥物，按載藥層高分子總重量的5%進(jìn)行配料。將上述高分子和藥物在高攪機(jī)中混合5 分鐘，其轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，得到高分子基藥物負(fù)載層物料。

高分子基阻隔層（以下簡(jiǎn)稱阻隔層）選用聚丁二酸丁二酯為阻隔層基體，聚氧化乙烯為阻隔層分散相（分子量為1000000），并以重量百分比90%:10%配料。將上述高分子在高攪機(jī)中混合5 分鐘，其轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，得到高分子基阻隔層物料。

第二步，將第一步制備的高分子基藥物負(fù)載層物料和高分子基阻隔層物料分別投入在中國(guó)專利CN101439576A中公開的由擠出機(jī)A、B、分配器C、層倍增器D構(gòu)成的微層共擠裝置的擠出機(jī)A和擠出機(jī)B(見圖1)中，調(diào)節(jié)載藥層和阻隔層擠出機(jī)的轉(zhuǎn)速比為1:1，當(dāng)擠出機(jī)內(nèi)的物料熔融塑化后，使兩股熔體在分配器C中疊合，并經(jīng)2個(gè)層倍增器的多次層狀疊合時(shí)的剪切、拉伸作用，再經(jīng)過(guò)三輥壓延機(jī)的壓制和牽引機(jī)的牽引，即可得到擠出的總層數(shù)為8層、其中載藥層（共4層）和阻隔層（共4層）交替排布的寬40mm、厚1.8mm的復(fù)合材料(參見圖2)，其中，載藥層和阻隔層的層厚比為1:1。擠出機(jī)A、B加料口、輸送段、熔融段、均化段、口模、匯流器、層倍增器的溫度分別為80℃、150℃、180℃、180℃、180℃、180℃、180℃。

將上述得到的交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料進(jìn)行切粒、收集，并經(jīng)過(guò)不采用微層共擠裝置的普通擠出機(jī)進(jìn)行擠出，再經(jīng)過(guò)三輥壓延機(jī)的壓制和牽引機(jī)的牽引，得到寬40mm、厚1.8mm的均相生物降解高分子藥物釋放材料，其中擠出機(jī)加料口、輸送段、熔融段、均化段、口模的溫度分別為80℃、150℃、180℃、180℃、180℃。所得到的均相生物降解高分子藥物釋放材料具有和上述交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料相同的物料配比，但其非交替層狀結(jié)構(gòu)，而是均相復(fù)合結(jié)構(gòu)。所得到的均相生物降解高分子藥物釋放材料在磷酸鹽緩沖液（PBS）中浸泡24小時(shí)即釋放超過(guò)60%的藥物，之后3天釋放接近完全，顯示出釋放初期有明顯的突釋。

而由于本實(shí)施例采用了由2個(gè)層倍增器，其得到的藥物馬來(lái)酸氯苯那敏選擇性分布于高分子基藥物負(fù)載層的8層交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料48小時(shí)釋放20%的藥物，到第17天藥物釋放量達(dá)95%，表明本實(shí)施例采用的方法能顯著降低釋放初期的突釋行為，顯示出更為平緩的可控釋放行為和優(yōu)良的長(zhǎng)效釋放性能。同時(shí)其拉伸強(qiáng)度也由原來(lái)的25.68 MPa提高到37.89 MPa。說(shuō)明交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料的藥物釋放行為和拉伸強(qiáng)度均得到明顯改善，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了藥物緩釋功能改進(jìn)和力學(xué)性能的提升，使負(fù)載藥物馬來(lái)酸氯苯那敏的交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料功能化和高性能化得到統(tǒng)一。這主要是由于載藥層和阻隔層的交替存在，使得材料在浸泡過(guò)程中，載藥層受阻隔層空間限制作用，初始釋放值降低，藥物突釋消失，顯示出良好的初始釋放行為；同時(shí)阻隔層的阻隔作用及層狀結(jié)構(gòu)帶來(lái)的層厚度方向藥物擴(kuò)散和釋放通道的改變使釋放周期延長(zhǎng)，顯示出良好的長(zhǎng)效釋放行為（由于材料厚度遠(yuǎn)小于長(zhǎng)度和寬度，藥物釋放速率的決定因素是厚度方向藥物的釋放行為）。而且，由于層倍增器的多次層狀疊合時(shí)的剪切、拉伸作用，交替多層共混物中有成百層界面存在，層界面相容性好，粘接性強(qiáng)，界面作用力大，故而在受外界拉伸作用力時(shí)，根據(jù)層狀并聯(lián)的等效疊加作用可知，界面作用的存在賦予了交替多層共混復(fù)合材料更加優(yōu)異的拉伸性能。故而材料在獲得良好釋放行為的同時(shí)，其強(qiáng)度也得到提升?？筛鶕?jù)實(shí)際需要調(diào)整實(shí)施例5的配方、層厚比和層數(shù)，進(jìn)而獲得不同分散相含量的交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料。