本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種適用于液體藥物制劑的防腐組合物。

背景技術(shù)：

液體藥物制劑包括口服溶液、糖漿、混懸劑和乳劑等。如果藥物本身不具有充分的抗菌效力，那么應根據(jù)制劑特性（如水溶性制劑）添加適宜的抑菌劑，以防止制劑在正常貯藏或使用過程中由于微生物污染和繁殖造成藥物變質(zhì)而對使用者造成危害，尤其是多劑量包裝的制劑。適宜的抑菌劑原則上應滿足有效性、安全性和穩(wěn)定性三個方面，所有抑菌劑都具有一定的毒性，所以制劑中抑菌劑的用量應為最低有效量，同時，為保證用藥安全，成品制劑中抑菌劑的有效濃度應低于對人體有害的濃度；因此，在藥物研發(fā)階段，抑菌效力研究應作為質(zhì)量研究非常重要的一個方面。但是，目前國內(nèi)制劑研發(fā)多注重主藥的藥理作用、濃度和注意事項等，對抑菌劑的合理使用和質(zhì)量控制卻沒有足夠的重視。2010年版《中國藥典》附錄列出了抑菌效力檢查法指導原則，對相關(guān)制劑中添加抑菌劑的質(zhì)量研究進行了強調(diào)和規(guī)范，2015年《中國藥典》把“抑菌效力檢查法”列為通則，成為必做項目。

目前，有很多關(guān)于防腐劑的報道，正確選擇和合理使用是控制口服液微生物含量和減少污染、降低毒副作用的前提。在使用時應針對不同的口服液選擇不同的防腐劑，并考慮它的防腐效力及毒性作用，合理配伍。 更重要的是要控制好它的用量，不能超過規(guī)定的安全范圍，可以在一種口服液中加入不同的防腐劑，以減少每種的用量，有些防腐劑在應用時將它們制成鈉鹽、鉀鹽等，可使部分缺少鈉、鉀元素的患者得以補充。也有些防腐劑禁止應用在兒童口服液中等，如苯甲醇通常用作注射劑的防腐劑，但由于新生兒不能有效地轉(zhuǎn)化苯甲酸，而苯甲醇的代謝物苯甲酸，可在體內(nèi)逐漸蓄積從而產(chǎn)生毒性。因此,對這一年齡組，制劑處方中的輔料，應避免選擇苯甲醇，對其他年齡段兒童制劑中，苯甲醇/苯甲酸/苯甲酸鈉的使用，需認真進行研究和評估,并盡可能避免使用，嚴格遵守國內(nèi)外對口服液中防腐劑的規(guī)定。

8歲以前兒童由于還不能很好地吞服膠囊和片劑，液體劑型最適合這一年齡組兒童使用。輔料盡管是無生理活性物質(zhì)，但也可能引起藥物不良反應。在兒童體內(nèi)，某些輔料可能無法與其在成人體內(nèi)一樣代謝或消除，需特別注意成人與兒童（尤其是新生兒和嬰兒）生理條件的差異，而防腐劑的應用尤為重要，盡可能避免使用。

以下主要介紹藥劑中常用的幾種防腐劑（preservative）：

1）羥苯酯類：也稱尼泊金類，是對羥基苯甲酸與醇經(jīng)酯化而得，此類系一類優(yōu)良的防腐劑，無毒、無味、無臭，化學性質(zhì)穩(wěn)定，在酸性溶液中作用較強，在pH3～8范圍內(nèi)能耐100℃ 2h滅菌。常用的有尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯等，本類防腐劑配伍使用有協(xié)同作用。表面活性劑對本類防腐劑有增溶作用，能增大其在水中的溶解度，但不增加其抑菌效能，甚至會減弱其抗微生物活性。

2）苯甲酸及其鹽：為白色結(jié)晶或粉末，無氣味或微有氣味。苯甲酸未解離的分子抑菌作用強，故在酸性溶液中抑菌效果較好，最適pH值為4，用量一般為0.1%～0.25%。苯甲酸鈉和苯甲酸鉀必須轉(zhuǎn)變成苯甲酸后才有抑菌作用，用量按酸計。苯甲酸和苯甲酸鹽適用于微酸性和中性的內(nèi)服和外用藥劑。苯甲酸防霉作用較尼泊金類弱，而防發(fā)酵能力則較尼泊金類強，可與尼泊金類聯(lián)合應用。

3）山梨酸及其鹽：為白色至黃白色結(jié)晶性粉末，無味，有微弱特殊氣味。山梨酸的防腐作用是未解離的分子，故在pH值為4的水溶液中抑菌效果較好，常用濃度為0.05%～0.2%。山梨酸與其它防腐劑合用產(chǎn)生協(xié)同作用。本品穩(wěn)定性差，易被氧化，在水溶液中尤其敏感，遇光時更甚，可加入適宜穩(wěn)定劑，可被塑料吸附使抑菌活性降低。山梨酸鉀、山梨酸鈣作用與山梨酸相同，水中溶解度較大，需在酸性溶液中使用，用量按酸計。

4）苯扎溴銨：又稱新潔爾滅，系陽離子型表面活性劑，為淡黃色粘稠液體，低溫時成蠟狀固體。味極苦，有特臭，無刺激性，溶于水和乙醇，水溶液呈堿性。本品在酸性、堿性溶液中穩(wěn)定，耐熱壓。對金屬、橡膠、塑料無腐蝕作用。只用于外用藥劑中，使用濃度為0.02%～0.2%。

以上各類防腐劑有各自優(yōu)缺點，但毒性問題是共性問題，在臨床上易產(chǎn)生副作用。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對以上問題，本發(fā)明提供一種防腐劑組合物，適用于液體藥物制劑，該組合物防腐效果良好，且不含或僅含有微量防腐劑，無毒安全。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明通過以下技術(shù)問題實現(xiàn)：

設(shè)計一種液體藥物制劑用防腐劑組合物，包括以下重量百分比的原料：1,2-丙二醇2～25%、甘油5～30%、糖醇45～75%，防腐劑0～0.5%。

其中，所述糖醇優(yōu)選為山梨醇、甘露醇和木糖醇中的至少一種；所述防腐劑優(yōu)選為羥苯酯類、苯甲酸及其鹽、山梨酸及其鹽中的至少一種。

本發(fā)明可單獨使用，也可用于多劑量藥物制劑中，用于增強其它防腐劑的抑菌效力，減少其它防腐劑的用量。

在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述防腐劑組合物包括：1,2-丙二醇5%、甘油30%、山梨醇55%，余量為水。

利用上述防腐劑組合物制備液體藥物制劑的方法，包括以下步驟：

（1）將所述防腐劑加入所述1,2-丙二醇中，加熱至60～65℃，攪拌溶解，制得溶液A；

（2）將所述糖醇加入適量水中，加熱至60～65℃，攪拌溶解，制得溶液B；

（3）將溶液A加入溶液B，然后再加入所述甘油及其它常規(guī)輔料，攪拌溶解后，降溫到20℃，再加入主藥，用水定容，攪拌30分鐘，過濾，灌裝即得。

在本發(fā)明組合物所用原料中：

丙二醇無毒低刺激性，在美國上市藥品中，其最大用量為91.50%。

甘油天然存在于動物和植物脂肪以及油中，可以作為通常食物的一部分被消化。甘油容易被小腸吸收，代謝為二氧化碳、肝糖，或者合成體脂肪。甘油廣泛應用于口服、眼、局部用制劑，不良反應主要來源于甘油的脫水性。口服劑量為緩和的輕瀉劑，大劑量可能導致頭痛、口渴、惡心和高血糖，緩慢給藥未見毒性。作為輔料或食品添加劑使用時，一般認為甘油無不良作用，是無毒、無剌激性的材料。在美國上市藥品中，其最大用量為30%。

山梨醇廣泛應用于許多制劑產(chǎn)品中，且天然存在于許多可食用的水果和漿果中，其在胃腸道中的吸收比蔗糖慢，主要在肝臟代謝成果糖和葡萄糖，無毒。在美國上市藥品中，其最大用量為68%。

該組合物抑菌機理是：高濃度的山梨醇具有很大滲透壓，含水量較少，不合適微生物的生長，同時具有抑菌作用的醇類（甘油和丙二醇）可以增強抑菌效果，并且醇類和羥苯類防腐劑具有協(xié)同抑菌效果。

本發(fā)明具有以下積極有益效果：

本發(fā)明組合物作為添加于液體藥物制劑中的防腐劑組合物，各組成分既配合增效，又能緩和或降低個別組分（如防腐劑）的毒性，整體上具有高效廣譜抑菌效果，對銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌和黑曲霉均有抑制作用，且安全閾值較高，毒副反應少。

具體實施方式

下面將對本發(fā)明技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅是本發(fā)明的一部分實施例，而不是全部的實施例。

實施例一：

一種液體藥物制劑用防腐組合物，以重量百分比計，由以下原料組成：1,2-丙二醇5%、甘油30%、山梨醇55%。

利用其制備液體藥物制劑的工藝：稱取處方量山梨醇加入30%配置量水中，加熱60～65℃，攪拌溶解，加入甘油、丙二醇、香精、pH調(diào)節(jié)劑等其他輔料，攪拌溶解，降溫到20℃，加入主藥，用水定容，攪拌30分鐘，過濾，灌裝。

實施例二：

一種液體藥物制劑用防腐劑組合物，以重量百分比計，由以下原料組成：1,2-丙二醇5%、甘油20%、木糖醇45%。

利用其制備液體藥物制劑的工藝同實施例1。

實施例三：

一種液體藥物制劑用防腐劑組合物，以重量百分比計，由以下原料組成：1,2-丙二醇25%、甘油5%、甘露醇70%。

利用其制備液體藥物制劑的工藝同實施例1。

實施例四：

一種液體藥物制劑用防腐劑組合物，以重量百分比計，由以下原料組成：1,2-丙二醇2%、甘油23%、山梨醇75%。

利用其制備液體藥物制劑的工藝同實施例1。

實施例五：

一種液體藥物制劑用防腐劑組合物，以重量百分比計，由以下原料組成：1,2-丙二醇10%、甘油29.8%、山梨醇60%，羥苯甲酯0.18%，羥苯丙酯0.02%。

利用其制備液體藥物制劑的工藝：羥苯甲酯和羥苯丙酯加入處方量丙二醇（無水）中，加熱60℃-65℃，攪拌溶解，制得溶液1；稱取處方量山梨醇加入30%配置量水中，加熱60℃-65℃，攪拌溶解，制得溶液2 ，將溶液1加入溶液2，加入甘油、香精、pH調(diào)節(jié)劑等其他輔料，攪拌溶解，降溫到20℃，加入主藥，用水定容，攪拌30分鐘，過濾，灌裝。

實施例六：

一種液體藥物制劑用防腐劑組合物，以重量百分比計，由以下原料組成：1,2-丙二醇20%、甘油29.8%、山梨醇50%，苯甲酸0.2%。

利用其制備液體藥物制劑的工藝：苯甲酸加入處方量丙二醇（無水）中，加熱60℃-65℃，攪拌溶解，制得溶液1；稱取處方量山梨醇加入30%配置量水中，加熱60℃-65℃，攪拌溶解，制得溶液2 ，將溶液1加入溶液2，加入甘油、香精、pH調(diào)節(jié)劑等其他輔料，攪拌溶解，降溫到20℃，加入主藥，用水定容，攪拌30分鐘，過濾，灌裝。

抑菌效力試驗：

按照中國藥典2015年版四部1121抑菌效力檢查法進行抑菌效力實驗，結(jié)果見表1。

表1 抑菌效力測試結(jié)果（CFU/ml）

將試驗結(jié)果與判斷標準進行比較，抑菌效力試驗結(jié)果高于《中國藥典2015年版》四部通則抑菌效力檢查法中表2-3的標準要求，且試驗表明在加入目標菌后，14d、28d計數(shù)時樣品中微生物均未增加，說明該樣品抑菌能力較強，抑菌劑系統(tǒng)有效，能保證產(chǎn)品不易受微生物污染，保證產(chǎn)品的安全有效。

以上所述僅為本發(fā)明的實施例，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍，凡是利用本發(fā)明說明書內(nèi)容所作的等效結(jié)構(gòu)或等效流程變換，或直接或間接運用在其它相關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域，均同理包括在本發(fā)明的專利保護范圍內(nèi)。