本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種胍法辛植入劑及制備方法。
背景技術(shù)：
胍法辛通常以其鹽即鹽酸胍法辛的形式給藥，化學(xué)名為N-脒基-2-(2,6-二氯苯基)乙酰胺鹽酸鹽，其分子式為：C9H9Cl2N3O·HCl，分子量為282.55，結(jié)構(gòu)式如下：
鹽酸胍法辛為白色至類白色結(jié)晶粉末，難溶于水和乙醇，在甲醇中有相對(duì)較高的溶解度。鹽酸胍法辛是針對(duì)多動(dòng)癥的第一個(gè)選擇性α2a-腎上腺能受體激動(dòng)劑，據(jù)目前臨床研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸胍法辛能直接與前額葉皮層中的受體結(jié)合，使得突觸后α2a-受體興奮產(chǎn)生增強(qiáng)注意力、提高行為抑制力和增強(qiáng)沖動(dòng)控制等效果，可作為一種兒童用藥用于治療注意力缺陷多動(dòng)癥障礙的藥物，如商品名為的口服制劑，為一日1次口服緩釋片，規(guī)格包括1mg、2mg、3mg、4mg。同時(shí)，鹽酸胍法辛也是一種降壓藥，可直接作用于中樞神經(jīng)α受體，用于治療輕中度原發(fā)性高血壓，目前以商品名的口服給藥的片劑形式銷售。
由于鹽酸胍法辛該藥物具有很強(qiáng)的中樞作用，且該藥物血漿蛋白結(jié)合率高，普通劑型釋放速率過(guò)快容易導(dǎo)致血藥濃度峰值偏高，誘發(fā)其副作用，如倦睡、頭暈、入睡困難、惡心、口干、便秘、頭疼、眼干、嘔吐、皮疹或瘙癢、疲勞、消化不良、腹瀉、心跳緩慢、性功能下降、異常疲勞或衰弱、精神混亂、精神抑郁、健忘、肝臟毒性、腿部痙攣、突發(fā)性高血壓等。
目前，鹽酸胍法辛制劑主要為口服制劑，這類制劑批間差異大、藥物釋放不穩(wěn)定，容易導(dǎo)致血藥濃度過(guò)高，進(jìn)一步誘導(dǎo)其副作用。因此，研發(fā)一種藥物釋放濃度低、批間差異小和有效穩(wěn)定的鹽酸胍法辛制劑，成為本領(lǐng)域技術(shù)人員亟待解決的技術(shù)問(wèn)題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了一種溶出穩(wěn)定、安全有效的胍法辛植入劑，具體技術(shù)方案如下：
一種胍法辛植入劑，包括：主藥和載體；
所述主藥為胍法辛或鹽酸胍法辛；
所述載體為生物降解材料或非生物降解材料；
所述主藥和所述載體的質(zhì)量比為10:(1-100)。
優(yōu)選的，所述主藥和所述載體的質(zhì)量比為10:(17.5-80)。
優(yōu)選的，所述生物降解材料為聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸嵌段共聚物、聚乙交酯、聚丙交酯、聚已內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚羥基烷酸酯、聚甲基丙烯酸乙酯、膠原蛋白復(fù)合物、聚氨基酸中的至少一種。
優(yōu)選的，所述非生物降解材料為硅橡膠。
優(yōu)選的，所述聚乳酸-乙醇酸共聚物的聚合比例為85:15，平均分子量為70000。
優(yōu)選的，所述聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸嵌段共聚物的聚合比例為40:60，平均分子量為70000。
優(yōu)選的，所述聚乙交酯的平均分子量為8000。
優(yōu)選的，所述聚丙交酯的平均分子量為100000。
優(yōu)選的，所述聚已內(nèi)酯的平均分子量為40000。
優(yōu)選的，所述植入劑還包括表面活性劑、潤(rùn)滑劑。
優(yōu)選的，所述表面活性劑包括十二烷基硫酸鈉、吐溫、蔗糖脂肪酸酯中的至少一種。
優(yōu)選的，所述潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅中的至少一種。
優(yōu)選的，所述植入劑的外觀呈長(zhǎng)條圓柱形或細(xì)棒狀。
本發(fā)明還提供了上述胍法辛植入劑的制備方法，包括：按處方稱量主藥和載體，混合均勻，溶劑揮發(fā)法和/或熱熔擠出法制得制劑。
優(yōu)選的，熱熔擠出的溫度為55～90℃。
本發(fā)明公開的一種胍法辛植入劑及其制備方法，具有以下優(yōu)點(diǎn)之一：
(1)本發(fā)明提供的胍法辛植入劑填補(bǔ)了現(xiàn)有技術(shù)的空白，并能夠在體內(nèi)保持胍法辛穩(wěn)定的溶出，能夠維持胍法辛有效的血液濃度達(dá)兩周之久，減少副作用的產(chǎn)生；
(2)使用方便，僅需1-2周給藥一次，解決患者忘記服藥的問(wèn)題；
(3)制備工藝簡(jiǎn)單，降低生產(chǎn)成本；制劑外觀光潔平整、批間差異小、穩(wěn)定性能好。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明公開了一種胍法辛植入劑及其制備方法，填補(bǔ)了現(xiàn)有技術(shù)的空白，劑型溶出穩(wěn)定、長(zhǎng)效安全。本發(fā)明所述的胍法辛植入劑由主藥、載體和其余輔料組成，主藥和載體的質(zhì)量比例為10:(1-100)，外觀呈細(xì)棒狀或長(zhǎng)條圓柱形。
該植入劑的主藥為胍法辛及其鹽，載體為生物降解材料，可通過(guò)注射或手術(shù)方式植入到體內(nèi)，藥物釋放完全后無(wú)需手術(shù)取出；理論上，載體也可以為非生物降解材料如硅橡膠等。
所述的生物降解材料為聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚乙二醇的共聚物、聚乙交酯、聚丙交酯、聚已內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚羥基烷酸酯、聚甲基丙烯酸乙酯、膠原蛋白復(fù)合物、聚氨基酸中的至少一種。
更優(yōu)選地，所述的生物降解材料為聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚乙二醇的共聚物、聚乙交酯、聚丙交酯、聚已內(nèi)酯中的一種。
所述輔料主要為表面活性劑和潤(rùn)滑劑，還可以含有PH調(diào)節(jié)劑等其余輔料。
所述表面活性劑可以為十二烷基硫酸鈉、吐溫、蔗糖脂肪酸酯中的至少一種；所述潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅中的至少一種。
本發(fā)明所述的胍法辛植入劑可采用模壓成型、擠出成型等專業(yè)技術(shù)人員所熟知的方法制備，其中熱熔擠出法的效果更優(yōu)。將主要和載體以及輔料通過(guò)各種本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的技術(shù)手段混合均勻，然后在熱熔擠出設(shè)備上擠出成型，得到含胍法辛及其鹽的皮下植入劑。
根據(jù)植入劑中所含藥物的劑量、持續(xù)給藥的時(shí)間長(zhǎng)短和臨床給藥的方式，植入劑可以有不同的外觀和尺寸。優(yōu)選的，所述植入劑的外觀呈長(zhǎng)條圓柱形或細(xì)棒狀。
采用本發(fā)明所述材料和方法制備得到的胍法辛植入制劑可采用γ射線輻照、環(huán)氧乙烷熏蒸或紫外線照射等專業(yè)技術(shù)人員所熟知的方法進(jìn)行滅菌。
本發(fā)明將鹽酸胍法辛制成可埋植于皮下的長(zhǎng)效植入劑，能延緩其釋藥時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2周，減少給藥次數(shù)，用藥劑量小，安全性高，是一種具有突出優(yōu)勢(shì)和良好應(yīng)用前景的劑型。
下面將對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
實(shí)施例中所使用的試劑如無(wú)特殊說(shuō)明均為市售；混合設(shè)備為料斗混合器(HLT-100，浙江小倫制藥機(jī)械有限公司)；擠出設(shè)備為雙螺桿擠出機(jī)(Pharma Mini HME，賽默飛世爾科技中國(guó))。
實(shí)施例1
處方(規(guī)格：10mg/支，以游離堿計(jì))：
制備：
稱取處方量的鹽酸胍法辛溶于適量的甲醇中；稱取處方量的聚乳酸-乙醇酸溶于適量丙酮中；將上述兩種溶液混合，通過(guò)噴霧干燥法，制得固體顆粒；將固體顆粒加入雙螺旋桿熱熔擠出機(jī)中，擠出溫度設(shè)為75℃，制得長(zhǎng)條圓柱形的制劑；將制得的制劑進(jìn)行輻射滅菌，然后在潔凈區(qū)中分裝。
實(shí)施例2
處方(規(guī)格：10mg/支，以游離堿計(jì))：
制備：
稱取處方量的鹽酸胍法辛、聚乳酸-乙醇酸共聚物和十二烷基硫酸鈉，于混合器中混合均勻，得混合物料；將混合物料加入雙螺旋桿熱熔擠出機(jī)中，擠出溫度設(shè)為70℃，制得長(zhǎng)條圓柱形的制劑；將制得的制劑進(jìn)行輻射滅菌，然后在潔凈區(qū)中分裝。
實(shí)施例3
處方(規(guī)格：10mg/支，以游離堿計(jì))：
制備：
稱取處方量的鹽酸胍法辛和聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸嵌段共聚物，于混合器中混合均勻，得混合物料；將混合物料加入雙螺旋桿熱熔擠出機(jī)中，擠出溫度設(shè)為80℃，制得長(zhǎng)條圓柱形的制劑；將制得的制劑進(jìn)行輻射滅菌，然后在潔凈區(qū)中分裝。
實(shí)施例4
處方(規(guī)格：10mg/支，以游離堿計(jì))：
制備：
稱取處方量的鹽酸胍法辛溶于適量甲醇中；稱取處方量的聚丙交酯和硬脂酸鎂，溶于丙酮中；將上述兩種溶液混合，通過(guò)噴霧干燥，制得顆粒；將制得的顆粒加入雙螺旋桿熱熔擠出機(jī)中，擠出溫度設(shè)為90℃，制得長(zhǎng)條圓柱形的制劑；將制得的制劑進(jìn)行輻射滅菌，然后在潔凈區(qū)中分裝。
實(shí)施例5
處方(規(guī)格：5mg/支，以游離堿計(jì))：
制備：
稱取處方量的鹽酸胍法辛和聚乙交酯，于混合器中混合均勻，得混合物料；將混合物料加入雙螺旋桿熱熔擠出機(jī)中，擠出溫度設(shè)為60℃，制得長(zhǎng)條圓柱形的制劑；將制得的制劑進(jìn)行輻射滅菌，然后在潔凈區(qū)中分裝。
實(shí)施例6
處方(規(guī)格：10mg/支，以游離堿計(jì))：
制備：
稱取處方量的鹽酸胍法辛和聚已內(nèi)酯，于混合器中混合均勻，得混合物料；將混合物料加入雙螺旋桿熱熔擠出機(jī)中，擠出溫度設(shè)為55℃，制得長(zhǎng)條圓柱形的制劑；將制得的制劑進(jìn)行輻射滅菌，然后在潔凈區(qū)中分裝。
實(shí)施例7
處方(規(guī)格：10mg/支，以游離堿計(jì))：
制備：
稱取處方量的鹽酸胍法辛、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚丙交酯，于混合器中混合均勻，得混合物料；將混合物料加入雙螺旋桿熱熔擠出機(jī)中，擠出溫度設(shè)為85℃，制得長(zhǎng)條圓柱形的制劑；將制得的制劑進(jìn)行輻射滅菌，然后在潔凈區(qū)中分裝。
實(shí)施例8鹽酸胍法辛植入劑的體外溶出實(shí)驗(yàn)
將實(shí)施例1至實(shí)施例7制得的鹽酸胍法辛植入劑投入36.5℃恒溫的生理鹽水中，靜止放置，每組三次重復(fù)并設(shè)一個(gè)對(duì)照組；在不同時(shí)間點(diǎn)取樣，檢測(cè)杯內(nèi)主要濃度，并計(jì)算藥物累計(jì)釋放量，結(jié)果見表1。
表1鹽酸胍法辛植入劑的體外累計(jì)釋放量
如表1結(jié)果顯示，實(shí)施例1至實(shí)施例7制備得到的鹽酸胍法辛植入制劑在生理鹽水中溶出緩慢，至14天時(shí)體外累計(jì)釋放量方達(dá)95％以上，而對(duì)照藥INTUNIV溶出迅速，只需3天，體外累積釋放量即達(dá)98％。說(shuō)明本發(fā)明的植入劑能夠保持穩(wěn)定的溶出，且可持續(xù)溶出時(shí)間達(dá)兩周之久，穩(wěn)定有效，且批間差異小。
實(shí)施例9植入劑在加速條件下保存一段時(shí)間后的體外溶出實(shí)驗(yàn)
將實(shí)施例1至實(shí)施例7制備得到的制劑包裝好放入恒溫恒濕實(shí)驗(yàn)箱中，設(shè)溫度為40℃±2℃，濕度為75％±5％，放置6個(gè)月后，投入36.5℃恒溫的生理鹽水中，靜止放置，每組三次重復(fù)并設(shè)一個(gè)對(duì)照組；在不同時(shí)間點(diǎn)取樣，檢測(cè)杯內(nèi)主要濃度，并計(jì)算藥物累計(jì)釋放量，通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)考察樣品在加速條件下的穩(wěn)定性，結(jié)果見表1。
表2鹽酸胍法辛植入劑在加速條件下保存一段時(shí)間后的體外累計(jì)釋放量
如表2結(jié)果顯示，將本發(fā)明實(shí)施例中制備得到的植入劑在加速條件下保存6個(gè)月后，在生理鹽水中的溶出速度與實(shí)施例8的相比，并無(wú)明顯差異，均保持穩(wěn)定的溶出，且可持續(xù)溶出時(shí)間達(dá)兩周之久。說(shuō)明植入劑穩(wěn)定性良好。
實(shí)施例10鹽酸胍法辛植入劑的體內(nèi)溶出實(shí)驗(yàn)
取健康比格犬48只，隨機(jī)分為8組，每組6只(雌雄各半)，體重為9.21±0.48kg；對(duì)照組用規(guī)格為1mg的作為陽(yáng)性藥，采用口服給藥方式，每天給藥一次；其余7組實(shí)驗(yàn)組使用注射器將本發(fā)明植入劑植入比格犬腹部皮下；試驗(yàn)期設(shè)為2周；分別在不同的時(shí)間點(diǎn)靜脈取血，測(cè)定血液中的鹽酸胍法辛濃度，結(jié)果見表1。
表3鹽酸胍法辛植入劑的血藥濃度
如表3結(jié)果顯示，本發(fā)明制備的鹽酸胍法辛植入劑植入比格犬腹部皮下后，能夠在體內(nèi)能夠保持穩(wěn)定的溶出，并能夠維持有效的血藥濃度長(zhǎng)達(dá)兩周之久；而目前市售的鹽酸胍法辛緩釋片(商品名為)口服給藥后，在4小時(shí)達(dá)到高峰后，血藥濃度即迅速下降，體內(nèi)溶出不穩(wěn)定，而且維持時(shí)間短。說(shuō)明本發(fā)明提供的植入制劑優(yōu)于目前市售緩釋片。