本發(fā)明屬于中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明涉及一種二冬滴丸的制備方法。
背景技術(shù)：
二冬膏收載于2015年版《中國藥典》一部，處方為500克天冬與500克麥冬。其制備方法是將二味中藥加水煎煮3次，第一次煎煮時(shí)間為3h，第二次與第三次各為2h，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對(duì)密度為1.21～1.25(80℃)的清膏。每100g清膏加50g煉蜜，混勻得到所述的二冬膏。它具有養(yǎng)陰潤肺的功效，用于由肺陰不足引起的燥咳痰少，痰中帶血、鼻干咽痛。該劑型為黃棕色稠厚半流體，一次用量為9～15克，一日2次。
天冬為百合科植物天冬Asparagus cochinchinensis(Lour.)Merr.的干燥塊根，原名天門冬，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有養(yǎng)陰潤肺、清肺生津的功效。天冬藥材主要含有多糖類成分和皂苷類成分，多糖類成分包括多糖A、B、C、D四種多糖，皂苷類包括菝契皂苷元、薯蕷皂苷元、雅姆皂苷元等。
麥冬為百合科多植物麥冬Ophiopogon japonicus(L.f)Ker-Gawl.的干燥塊根。它具有養(yǎng)陰生津、潤肺清心的功效。麥冬主要化學(xué)成分為多糖、甾體皂苷、高異黃酮類、氨基酸、β-谷甾醇、豆甾醇、配糖體化合物、環(huán)二肽類化合物、酰胺類化合物、多羥基脂肪酸和酚酸類化合物等，其中麥冬多糖是麥冬的主要有效成分之一。不同產(chǎn)地的麥冬中多糖的組成及其含量也存在差異。
二冬膏的缺陷是服用量大、相對(duì)于固體制劑穩(wěn)定性差、易發(fā)霉腐敗、藥效降低以及攜帶不方便等。為了克服這些缺陷，擬對(duì)其進(jìn)行劑型改進(jìn)，制備成滴丸劑。
高建平等人在二冬膏及其多糖成分的藥理研究，中國藥理通訊，2003，20(1):18中指出，二冬膏臨床藥理作用與其所含多糖類成分有關(guān)，二冬膏中加入煉蜜與不加煉蜜(清膏)的藥理作用無明顯差異，因此在劑型改進(jìn)時(shí)不考慮煉蜜的作用。
滴丸劑是利用固體分散技術(shù)原理制備的新劑型，滴丸劑藥物與基質(zhì)熔融后，減小了與空氣的接觸面積，從而使藥物的穩(wěn)定性提高。滴丸劑生產(chǎn)所需要的設(shè)備相對(duì)簡單，自動(dòng)化程度高，周期短，節(jié)約成本。同時(shí)滴丸劑崩解迅速、溶出速率快、起效快，便于攜帶和服用。
CN 101239150 A公開了一種二冬口服制劑及其制備方法，涉及天冬等8味中藥的制備方法，處方與本發(fā)明不一致，也未涉及滴丸的制備方法；CN 102772382 B涉及一種麥冬皂苷D滴丸及其制備方法，與本發(fā)明用的藥物不同；文獻(xiàn)檢索，也未發(fā)現(xiàn)有關(guān)二冬滴丸及其制備方法的報(bào)道。
采用普通烘箱干燥方法制備得到的天冬和麥冬提取物，由于含有多糖和皂苷成分，具有引濕性，且不易干燥，得到的提取物粘稠，不易粉碎，采用冷凍干燥技術(shù)制備的提取物質(zhì)地疏松，易于粉碎，將其制備成滴丸后可防止吸濕，具有溶出速度快，生物利用度高，穩(wěn)定性高的特點(diǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
[要解決的技術(shù)問題]
本發(fā)明的目的是提供一種二冬滴丸的制備方法。
[技術(shù)方案]
本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
本發(fā)明涉及一種二冬滴丸的制備方法。
該制備方法的步驟如下：
A、制備天冬與麥冬提取物
按照以克計(jì)原料與以ml計(jì)水的比1:5～10，將天冬或麥冬原料加到水中浸泡0.5～1.0h，然后在微沸下提取55～65min，過濾，濾渣繼續(xù)以這種方式重復(fù)操作2～4次，收集的濾液合并；
接著讓合并濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至其原體積的十分之一，再加入以體積計(jì)95％乙醇溶液，使所述合并濾液的乙醇濃度達(dá)到以體積計(jì)80％，放置12～24h，在轉(zhuǎn)速3000～6000r/min的條件下離心15～25min，得到的沉淀溶于溫度45～60℃水中，接著置于溫度-5～-40℃下進(jìn)行預(yù)冷凍，再在真空1.3～80帕下進(jìn)行真空干燥，于是得到天冬或麥冬提取物；
B、配制二冬
步驟A得到的天冬與麥冬提取物按照重量比1:0.8～1.2混合均勻；同時(shí)聚乙二醇6000基質(zhì)在加熱容器中在攪拌條件下進(jìn)行加熱，一旦所述基質(zhì)熔融就加入天冬與麥冬提取物混合物，得到二冬滴丸物料；
天冬與麥冬提取物混合物與聚乙二醇6000基質(zhì)的重量比是1:3～5；
C、滴制
將滴丸機(jī)儲(chǔ)液罐加熱至溫度75～85℃，把步驟B得到的二冬滴丸物料加入到儲(chǔ)液室中，通過滴頭滴到溫度為6～8℃的冷凝液中，在滴丸機(jī)出口收集成型滴丸，拭去表面冷卻液，干燥，得到所述的二冬滴丸。
根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，在步驟A中，合并濾液在溫度60～80℃與壓力0.08～0.1MPa的條件下濃縮30～120min。
根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，在步驟A中，天冬或麥冬提取物的粒度是80～150目。
根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，在步驟B中，所述的聚乙二醇6000基質(zhì)用聚乙二醇4000基質(zhì)代替。
根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，在步驟C中，二冬滴丸物料以每分鐘8～12滴的速度進(jìn)行滴制。
根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，在步驟C中，所述的冷凝液是二甲基硅油、液體石蠟或食用植物油。
根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，在步驟C中，所述滴頭與冷凝液液面之間的距離是12.5～17.5cm。
根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，在步驟C中，所述的食用植物油是花生油、芝麻油、大豆油或橄欖油。
根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，在步驟C中，拭去表面冷卻液的滴丸在溫度30～60℃與壓力1～0.1MPa的條件下進(jìn)行干燥。
根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，在步驟C中，所述的二冬滴丸直徑是2～4mm。
下面將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
本發(fā)明涉及一種二冬滴丸的制備方法。
目前二冬煎膏劑的穩(wěn)定性比固體制劑差，服用量大，攜帶也不方便。二冬膏的主要成分多糖和皂苷類具有引濕性，同時(shí)制備滴丸時(shí)需要將其干燥，將二冬提取物在溫度60℃的烘箱中烘干，由于提取液中含糖量較高，所需干燥時(shí)間過長，干燥也不完全，將干燥物料研磨成細(xì)粉時(shí)，與空氣接觸時(shí)間長，粉末易吸收空氣中水分結(jié)塊，使其不能均勻地分散在基質(zhì)中，影響滴丸的制備。因此，本發(fā)明采用冷凍干燥法進(jìn)行干燥。冷凍干燥法在低溫、低壓下進(jìn)行，水分直接升華，得到的物料脫水比較徹底，便于長時(shí)間貯存。由于干燥在凍結(jié)狀態(tài)下完成，物料不存在表面硬化的問題，且其內(nèi)部形成多孔的海綿狀，非常松散，易于均勻分散于熔融的基質(zhì)中，使得到的滴丸顏色均勻。因此，在本發(fā)明中，所述的天冬或麥冬原料都應(yīng)該理解是經(jīng)過冷凍干燥法處理的天冬或麥冬原料。
滴丸劑與空氣的接觸面積減小，從而使藥物穩(wěn)定性提高。滴丸劑生產(chǎn)所需要的設(shè)備相對(duì)簡單，自動(dòng)化程度高，周期短，節(jié)約成本。同時(shí)滴丸劑崩解迅速，起效快，便于攜帶和服用。
該制備方法的步驟如下：
A、制備天冬與麥冬提取物
按照以克計(jì)原料與以ml計(jì)水的比1:5～10，將天冬或麥冬原料加到以體積計(jì)水中浸泡0.5～1.0h，然后在微沸下提取55～65min，過濾，濾渣繼續(xù)以這種方式重復(fù)操作2～4次，收集的濾液合并；
接著讓合并濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至其原體積的十分之一，再加入以體積計(jì)95％乙醇溶液，使所述合并濾液的乙醇濃度達(dá)到以體積計(jì)80％，放置12～24h，在轉(zhuǎn)速3000～6000r/min的條件下離心15～25min，得到的沉淀溶于溫度45～60℃水中，接著置于溫度-5～-40℃下進(jìn)行預(yù)冷凍，再在真空1.3～80帕下進(jìn)行真空干燥，于是得到天冬或麥冬提取物；
本發(fā)明使用的天冬或麥冬原料都是市場上銷售的產(chǎn)品。
合并濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上在溫度60～80℃與壓力0.08～0.1MPa的條件下濃縮30～120min。本發(fā)明使用的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀是目前市場上銷售的產(chǎn)品，例如由EYELA公司以商品名N-1100銷售的產(chǎn)品。
在本發(fā)明中，使合并濾液乙醇濃度達(dá)到80％的主要作用是除去雜質(zhì)，提高提取物中有效成分的含量。
在濃縮后得到的沉淀溶于水中，接著預(yù)冷凍，再真空干燥這樣處理的主要目的是使提取物脫水完全，質(zhì)地松散，便于與基質(zhì)的混勻。
在本發(fā)明中，使用在目前中藥加工技術(shù)領(lǐng)域里通常使用的粉碎設(shè)備對(duì)所述的天冬或麥冬提取物進(jìn)行粉碎處理，收集粒度為80～150目的天冬或麥冬提取物進(jìn)行滴丸的制備。
B、配制二冬
步驟A得到的天冬與麥冬提取物按照重量比1:0.8～1.2混合均勻；同時(shí)聚乙二醇6000基質(zhì)在加熱容器中在攪拌條件下進(jìn)行加熱，一旦所述基質(zhì)熔融就加入天冬與麥冬提取物混合物，得到二冬滴丸物料；
使用由煙臺(tái)百藥泰中藥科技有限公司以商品名多功能滴丸實(shí)驗(yàn)機(jī)銷售的DWJ-2000S5型滴丸機(jī)，選用水溶性聚乙二醇6000作為基質(zhì)，將天冬與麥冬提取物混合物(以下簡稱藥物)與基質(zhì)以不同比例混合在冷凝液8℃、滴距15cm與儲(chǔ)液罐溫度80℃的條件下制備滴丸，以圓整度、溶散時(shí)限作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，其結(jié)果見表1。
表1：藥物量對(duì)滴丸的影響
由表1的結(jié)果可知，隨著載藥量變化，溶散時(shí)限無明顯變化，當(dāng)載藥量為25％時(shí)，滴丸圓整度稍差，載藥量在20％及以下時(shí)，圓整度和溶散時(shí)限無差異。因此，該提取物混合物與聚乙二醇6000基質(zhì)的重量比為1:3～19是合理的，優(yōu)選地是1:3～9；更優(yōu)選地是1:3～5。
根據(jù)本發(fā)明，所述的聚乙二醇6000基質(zhì)可以用聚乙二醇4000基質(zhì)代替，它們具有同樣的作用與效果。
C、滴制
將滴丸機(jī)儲(chǔ)液罐加熱至溫度75～85℃，把步驟B得到的二冬滴丸物料加入到儲(chǔ)液室中，通過滴頭滴到溫度為6～8℃的冷凝液中，在滴丸機(jī)出口收集成型滴丸，拭去表面冷卻液，干燥，得到所述的二冬滴丸。
在本發(fā)明中，所述的冷凝液是二甲基硅油、液體石蠟或食用植物油。二甲基硅油無味無毒，具有生理惰性、良好的化學(xué)穩(wěn)定性、粘度范圍廣，凝固點(diǎn)低，閃點(diǎn)高，疏水性能好，并具有很高的抗剪能力，可在50～180℃溫度內(nèi)長期使用。本發(fā)明使用的二甲基硅油是目前市場上銷售的產(chǎn)品，例如由深圳金博晟科技有限公司以商品名二甲基硅油銷售的產(chǎn)品。
液體石蠟是無色半透明油狀液體，冷時(shí)無臭、無味，加熱時(shí)略有石油樣氣味，不溶于水、乙醇，溶于揮發(fā)油，對(duì)光、熱、酸等穩(wěn)定，可用作軟膏、搽劑和化妝品的基質(zhì)。本發(fā)明使用的液體石蠟是目前市場上銷售的產(chǎn)品，例如由深圳中潤通化工有限公司以商品名液體石蠟銷售的產(chǎn)品。
所述的食用植物油是花生油、芝麻油、大豆油或橄欖油，它們都是目前市場上銷售的產(chǎn)品。
下面討論影響滴丸質(zhì)量的幾個(gè)因素。
滴丸質(zhì)量的評(píng)價(jià)方法如下：
①溶散時(shí)限：取供試品6丸，選擇本技術(shù)領(lǐng)域里通常使用的0.42、1.0或2.0mm孔徑篩網(wǎng)的吊籃，其中丸劑直徑在2.5mm以下用孔徑0.42mm的篩網(wǎng)，丸劑直徑在2.5～3.5之間用孔徑1.0mm的篩網(wǎng)，丸劑直徑在3.5mm以上用孔徑2.0mm的篩網(wǎng)，使用由天津市天大天發(fā)科技有限公司以商品名智能崩解試驗(yàn)儀銷售的崩解儀按照其說明書描述的方法進(jìn)行測定。
②丸重差異：取供試品20丸，精密稱定總重，再分別稱定每丸的重量，每丸的重量與標(biāo)示丸重相比較，計(jì)算變異系數(shù)。
③圓整度：通過肉眼檢視，按圓整度好壞，由不圓至圓整分別記為1～5分。
滴距的影響：
滴距主要影響滴丸的圓整度，滴距過大，藥滴在空氣中時(shí)間較長，來不及進(jìn)入冷卻液即被冷卻，丸型不圓整；并且藥滴所受重力作用易跌散成小粒，丸重差異較大。按照前面藥物量對(duì)滴丸影響試驗(yàn)條件進(jìn)行，選擇三個(gè)水平10、15、20cm，以圓整度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，試驗(yàn)結(jié)果列于表2。
表2：滴距對(duì)滴丸的影響
由表2的結(jié)果可知，滴頭與冷凝液液面之間的距離15cm時(shí)，滴丸的圓整度最佳，滴距在10～20cm時(shí)，滴丸的圓整度均較好，因此，滴距在10～20cm是合理的，優(yōu)選地是15cm。
冷凝液溫度的影響：
選用聚乙二醇6000作為基質(zhì)，將藥物與基質(zhì)按照上述優(yōu)選比例混合，在滴距15cm與儲(chǔ)液罐溫度80℃的條件下制備滴丸，選擇冷卻液溫度6℃、8℃、10℃三個(gè)水平，以滴丸圓整度、溶散時(shí)限為指標(biāo)，考察溫度改變對(duì)滴丸成型的影響，其試驗(yàn)結(jié)果列于表3。
表3：冷凝液溫度對(duì)滴丸的影響
由表3的結(jié)果可知，冷凝液溫度為6～8℃時(shí)，滴丸圓整度，溶散時(shí)限均較佳，6～8℃時(shí)，二者無差異，冷凝液溫度為10℃時(shí)，圓整度稍差，因此，冷凝液溫度在6～8℃是合理的，優(yōu)選地是8℃。
滴速的影響：
滴速主要影響滴丸成型，滴速過快，液滴易粘連在一起；滴速過慢，液滴變大，滴丸變重，丸質(zhì)量差異大，同時(shí)生產(chǎn)效率低。本發(fā)明中藥液較粘稠，二冬滴丸物料能夠以每分鐘8～12滴的速度進(jìn)行滴制。最佳滴速為10滴/min。改變滴速，滴丸外觀無明顯差別，無粘連拖尾現(xiàn)象，丸型圓整，考慮到生產(chǎn)效率問題，選擇最大的滴速為10滴/min。
滴丸制備工藝的正交實(shí)驗(yàn)
在上述單因素考察的基礎(chǔ)上，選取對(duì)滴丸質(zhì)量影響較大的三個(gè)因素藥物與基質(zhì)重量比(A)、滴距(B)、冷凝液溫度(C)，采用正交實(shí)驗(yàn)對(duì)滴丸成型工藝進(jìn)行優(yōu)化，以溶散時(shí)限(Y1)、重量差異(Y2)、圓整度(Y3)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用下述綜合評(píng)分法評(píng)價(jià)滴丸質(zhì)量，進(jìn)行工藝條件篩選：
綜合評(píng)分＝100×Y1min/Y1i×0.6+100×Y2min/Y2i×0.2+100×Y3i/Y3max×0.2。
式中：
min代表各自評(píng)價(jià)指標(biāo)中最小的值；
i代表實(shí)驗(yàn)序號(hào)；
max代表各自評(píng)價(jià)指標(biāo)中最大的值。
因素與水平列于表4中，正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表5中，方差分析結(jié)果列于表6中。
表4：因素與水平
表5：滴丸成型工藝正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果
表6：方差分析表
由表5的正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果和表6方差分析結(jié)果可知，藥物與基質(zhì)重量比是影響二冬滴丸成型的主要因素，對(duì)滴丸的質(zhì)量有顯著性影響。各因素對(duì)滴丸質(zhì)量的影響大小為藥物與基質(zhì)重量比>冷凝液溫度>滴距，最佳工藝為A2B2C1，即為藥物與基質(zhì)比例為1：4，滴距為15cm，冷凝液溫度為7℃。
驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)：
按上述最佳工藝條件重復(fù)制備3批滴丸，并對(duì)其溶散時(shí)限、丸重差異、圓整度進(jìn)行評(píng)測，其結(jié)果列于表7中。這些結(jié)果表明各項(xiàng)均符合規(guī)定，說明此工藝重現(xiàn)性良好。
表7：二冬滴丸制備工藝驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)
制備的滴丸溶散時(shí)限不到4分鐘，快速崩解，溶出起效。
在這個(gè)步驟中，拭去表面冷卻液的滴丸在溫度30～60℃與壓力1～0.1MPa的條件下進(jìn)行干燥。本發(fā)明這個(gè)步驟使用的干燥設(shè)備是目前市場上銷售的產(chǎn)品，例如由吳江華飛電熱設(shè)備有限公司公司以商品名熱風(fēng)循環(huán)干燥箱銷售的產(chǎn)品。
根據(jù)本發(fā)明，所述的二冬滴丸直徑是2～4mm。
[有益效果]
本發(fā)明的有益效果是：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的滴丸服用量比二冬膏減少，穩(wěn)定性增加。本發(fā)明二冬滴丸可以顯著降低大鼠在誘咳引喘儀中的咳嗽次數(shù)，二冬滴丸降低咳嗽次數(shù)比二冬膏更多，表明其治療肺熱陰虛型咳嗽大鼠的效果更好。
【具體實(shí)施方式】
通過下述實(shí)施例將能夠更好地理解本發(fā)明。
實(shí)施例1：二冬滴丸的制備
該實(shí)施例的實(shí)施步驟如下：
A、制備天冬與麥冬提取物
按照以克計(jì)原料與以ml計(jì)水的比1:6，將天冬或麥冬原料加到水中浸泡1.0h，然后在微沸下提取55min，過濾，濾渣繼續(xù)以這種方式重復(fù)操作2次，收集的濾液合并；
接著讓合并濾液在由EYELA公司以商品名N-1100銷售的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，濃縮至其原體積的十分之一，再加入以體積計(jì)95％乙醇溶液，使所述合并濾液的乙醇濃度達(dá)到以體積計(jì)80％，放置12h，在轉(zhuǎn)速5000r/min的條件下離心21min，得到的沉淀溶于溫度45℃水中，接著置于溫度-5～-40℃下進(jìn)行預(yù)冷凍，再在真空1.3～80帕下進(jìn)行真空干燥，于是得到天冬或麥冬提取物，粉碎提取物至粒度100目；
B、配制二冬
步驟A得到的天冬與麥冬提取物按照重量比1:0.8混合均勻；同時(shí)聚乙二醇6000基質(zhì)在加熱容器中在攪拌條件下進(jìn)行加熱，一旦所述基質(zhì)熔融就加入天冬與麥冬提取物混合物，得到二冬滴丸物料；
天冬與麥冬提取物混合物與聚乙二醇6000基質(zhì)的重量比是1:3；
C、滴制
將由煙臺(tái)百藥泰中藥科技有限公司以商品名多功能滴丸實(shí)驗(yàn)機(jī)銷售的DWJ-2000S5型滴丸機(jī)的儲(chǔ)液罐加熱至溫度78℃，把步驟B得到的二冬滴丸物料加入到儲(chǔ)液室中，在滴頭與冷凝液液面之間的距離為15cm的條件下，通過滴頭以每分鐘8滴的速度滴到溫度為8℃的液體石蠟冷凝液中，在滴丸機(jī)出口收集成型滴丸，拭去表面冷卻液，在溫度40℃與壓力0.8MPa的條件下干燥，得到直徑為4mm的二冬滴丸。
實(shí)施例2：二冬滴丸的制備
該實(shí)施例的實(shí)施步驟如下：
A、制備天冬與麥冬提取物
按照以克計(jì)原料與以ml計(jì)水的比1:5，將天冬或麥冬原料加到水中浸泡0.5h，然后在微沸下提取65min，過濾，濾渣繼續(xù)以這種方式重復(fù)操作3次，收集的濾液合并；
接著讓合并濾液在由EYELA公司以商品名N-1100銷售的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，濃縮至其原體積的十分之一，再加入以體積計(jì)95％乙醇溶液，使所述合并濾液的乙醇濃度達(dá)到以體積計(jì)80％，放置24h，在轉(zhuǎn)速6000r/min的條件下離心15min，得到的沉淀溶于溫度50℃水中，接著置于溫度-5～-40℃下進(jìn)行預(yù)冷凍，再在真空1.3～80帕下進(jìn)行真空干燥，于是得到天冬或麥冬提取物；粉碎提取物至粒度80目；
B、配制二冬
步驟A得到的天冬與麥冬提取物按照重量比1:1.0混合均勻；同時(shí)聚乙二醇4000基質(zhì)在加熱容器中在攪拌條件下進(jìn)行加熱，一旦所述基質(zhì)熔融就加入天冬與麥冬提取物混合物，得到二冬滴丸物料；
天冬與麥冬提取物混合物與聚乙二醇4000基質(zhì)的重量比是1:4；
C、滴制
將由煙臺(tái)百藥泰中藥科技有限公司以商品名多功能滴丸實(shí)驗(yàn)機(jī)銷售的DWJ-2000S5型滴丸機(jī)的儲(chǔ)液罐加熱至溫度75℃，把步驟B得到的二冬滴丸物料加入到儲(chǔ)液室中，在滴頭與冷凝液液面之間的距離為12.5cm的條件下，通過滴頭以每分鐘10滴的速度滴到溫度為6℃的二甲基硅油冷凝液中，在滴丸機(jī)出口收集成型滴丸，拭去表面冷卻液，在溫度30℃與壓力1.0MPa的條件下干燥，得到直徑為3mm的二冬滴丸。
實(shí)施例3：二冬滴丸制備
該實(shí)施例的實(shí)施步驟如下：
A、制備天冬與麥冬提取物
按照以克計(jì)原料與以ml計(jì)水的比1:10，將天冬或麥冬原料加到水中浸泡0.7h，然后在微沸下提取60min，過濾，濾渣繼續(xù)以這種方式重復(fù)操作4次，收集的濾液合并；
接著讓合并濾液在由EYELA公司以商品名N-1100銷售的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，濃縮至其原體積的十分之一，再加入以體積計(jì)95％乙醇溶液，使所述合并濾液的乙醇濃度達(dá)到以體積計(jì)80％，放置16h，在轉(zhuǎn)速3000r/min的條件下離心25min，得到的沉淀溶于溫度55℃水中，接著置于溫度-5～-40℃下進(jìn)行預(yù)冷凍，再在真空1.3～80帕下進(jìn)行真空干燥，于是得到天冬或麥冬提取物，粉碎提取物至粒度150目；
B、配制二冬
步驟A得到的天冬與麥冬提取物按照重量比1:1.2混合均勻；同時(shí)聚乙二醇6000基質(zhì)在加熱容器中在攪拌條件下進(jìn)行加熱，一旦所述基質(zhì)熔融就加入天冬與麥冬提取物混合物，得到二冬滴丸物料；
天冬與麥冬提取物混合物與聚乙二醇6000基質(zhì)的重量比是1:5；
C、滴制
將由煙臺(tái)百藥泰中藥科技有限公司以商品名多功能滴丸實(shí)驗(yàn)機(jī)銷售的DWJ-2000S5型滴丸機(jī)的儲(chǔ)液罐加熱至溫度82℃，把步驟B得到的二冬滴丸物料加入到儲(chǔ)液室中，在滴頭與冷凝液液面之間的距離為17.5cm的條件下，通過滴頭以每分鐘12滴的速度滴到溫度為7℃的花生油食用植物油冷凝液中，在滴丸機(jī)出口收集成型滴丸，拭去表面冷卻液，在溫度60℃與壓力0.4MPa的條件下干燥，得到直徑為2mm的二冬滴丸。
實(shí)施例4：二冬滴丸制備
該實(shí)施例的實(shí)施步驟如下：
A、制備天冬與麥冬提取物
按照以克計(jì)原料與以ml計(jì)水的比1:8，將天冬或麥冬原料加到水中浸泡0.9h，然后在微沸下提取58min，過濾，濾渣繼續(xù)以這種方式重復(fù)操作3次，收集的濾液合并；
接著讓合并濾液在由EYELA公司以商品名N-1100銷售的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，濃縮至其原體積的十分之一，再加入以體積計(jì)95％乙醇溶液，使所述合并濾液的乙醇濃度達(dá)到以體積計(jì)80％，放置20h，在轉(zhuǎn)速6000r/min的條件下離心20min，得到的沉淀溶于溫度60℃水中，接著置于溫度-5～-40℃下進(jìn)行預(yù)冷凍，再在真空1.3～80帕下進(jìn)行真空干燥，于是得到天冬或麥冬提取物，粉碎提取物至粒度120目；
B、配制二冬
步驟A得到的天冬與麥冬提取物按照重量比1:1.0混合均勻；同時(shí)聚乙二醇6000基質(zhì)在加熱容器中在攪拌條件下進(jìn)行加熱，一旦所述基質(zhì)熔融就加入天冬與麥冬提取物混合物，得到二冬滴丸物料；
天冬與麥冬提取物混合物與聚乙二醇6000基質(zhì)的重量比是1:4；
C、滴制
將由煙臺(tái)百藥泰中藥科技有限公司以商品名多功能滴丸實(shí)驗(yàn)機(jī)銷售的DWJ-2000S5型滴丸機(jī)的儲(chǔ)液罐加熱至溫度85℃，把步驟B得到的二冬滴丸物料加入到儲(chǔ)液室中，在滴頭與冷凝液液面之間的距離為15cm的條件下，通過滴頭以每分鐘10滴的速度滴到溫度為7℃的橄欖油食用植物油冷凝液中，在滴丸機(jī)出口收集成型滴丸，拭去表面冷卻液，在溫度50℃與壓力0.1MPa的條件下干燥，得到直徑為4mm的二冬滴丸。
試驗(yàn)實(shí)施例1：服用量的比較
該試驗(yàn)實(shí)施例的實(shí)施方法如下：
按照二冬膏和二冬滴丸的制備方法，分別制備二冬膏和二冬滴丸。
二冬膏的制備方法是將500克天冬與500克麥冬混合，加水煎煮3次，第一次煎煮時(shí)間為3h，第二次與第三次各為2h，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對(duì)密度為1.21～1.25(80℃)的清膏，得清膏約670克。每100g清膏加50g煉蜜，混勻得到所述的二冬膏，約1000克。按照2015年版《中國藥典》的服用量為一次9～15克。
按照實(shí)施例中方法制備方法，制備二冬滴丸，1000克藥材經(jīng)過提取，濃縮等步驟處理后，制備得到660g滴丸，按照藥材比例折算成服用量為一次6～10克。二者的試驗(yàn)結(jié)果列于表8中。
表8：不同劑型的用量比較
由表8的結(jié)果可以看出，在制備成滴丸后，二冬滴丸的服用量比二冬膏減少33％。
試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)例2：對(duì)肺熱陰虛型感染后慢性咳嗽大鼠鎮(zhèn)咳作用的影響
(1)動(dòng)物分組
取40只雄性SD大鼠，體重160～180g，隨機(jī)分為4組，分別為二冬膏組、二冬滴丸組、模型組及空白組。
(2)肺熱陰虛型感染后慢性咳嗽大鼠模型制備
二冬膏組、二冬滴丸組、模型組大鼠制備肺熱陰虛型感染后慢性咳嗽大鼠模型，空白組10只SD大鼠不作任何處理，自由飲水進(jìn)食。將3組大鼠暴露于紙煙煙霧中建立氣道高反應(yīng)性：每天上午9點(diǎn)、下午4點(diǎn)將3組大鼠放入上方開放的半封閉動(dòng)物飼養(yǎng)箱中，箱子右上角放置一煙灰缸，同時(shí)將10g鋸末屑+48支香煙點(diǎn)燃后放入煙灰缸，蓋上蓋子，上面再用濕毛巾覆蓋，防止煙霧溢出，30分鐘后取出大鼠，2次/天，持續(xù)10天。在第11、14、17天上午煙熏結(jié)束后，以濃度為0.4mg/mL的內(nèi)毒素滴鼻液滴鼻，滴鼻劑量為10μL/10g體重；在第11～19天，每日下午分別給予30mg/mL甲狀腺素混懸液灌胃，體積3mL/只。
3組大鼠分別于第12、13、15、16、18、19天晚上用辣椒素霧化引咳，辣椒素濃度為1×10-4mol/L，3分鐘/次，每天1次。這種模型制備是參照文獻(xiàn)(周婷等人，肺熱陰虛型感染后慢性咳嗽大鼠模型的建立及評(píng)價(jià)，中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016,22(5):16-20.)進(jìn)行的。
(3)給藥
上述模型制備后分別灌胃給藥二冬膏和二冬滴丸，給藥劑量二冬膏為1.6g·kg－1,二冬滴丸為0.8g·kg－1(灌胃時(shí)研成適宜灌胃的顆粒)，空白組灌胃同體積的生理鹽水，每日2次，連續(xù)7天，觀察行為學(xué)變化，第8天給藥后1h測定咳嗽次數(shù)。數(shù)據(jù)以(x±s)表示，采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
(4)觀察指標(biāo)
①行為學(xué)觀察：觀察實(shí)驗(yàn)過程(包括造模和給藥過程)中大鼠精神狀態(tài)、體形、毛發(fā)、進(jìn)食、大便等行為學(xué)的變化。
②咳嗽次數(shù)的測定：取1×10－4mol/L的辣椒素溶液作為引咳液，加入到誘咳引喘儀的霧化器中，霧化3min，在霧化停止后再觀察2min，記錄各組大鼠5min內(nèi)的咳嗽次數(shù)。
(5)結(jié)果
①行為學(xué)變化：
空白組在造模前后，大鼠毛有光澤，性格溫順，反應(yīng)靈敏，呼吸平和，鼻部濕潤，進(jìn)食主動(dòng)。
模型組大鼠毛無光澤，脫落較為嚴(yán)重，煩躁不安，反應(yīng)過激，呼吸淺快，鼻干發(fā)紅，進(jìn)食減少，口渴喜飲，大便干結(jié)等。
二冬膏組在給藥后，毛逐漸從無光澤變成有一定光澤，煩躁不安，反應(yīng)過激，呼吸淺快，鼻干發(fā)紅等癥狀好轉(zhuǎn)，但較空白組仍有一定區(qū)別。
二冬滴丸組給藥后，毛逐漸從無光澤變成有光澤，煩躁不安，反應(yīng)過激，呼吸淺快，鼻干發(fā)紅等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，較空白組區(qū)別不明顯。表明二冬滴丸在改善大鼠行為學(xué)變化情況較二冬膏強(qiáng)。
②各組大鼠在5min內(nèi)咳嗽次數(shù)，結(jié)果見表9。
表9：各組大鼠咳嗽次數(shù)測定(x±s，次)
與模型組比較：*P＜0.05
由表10可知，二冬膏和二冬滴丸均可以顯著降低大鼠在誘咳引喘儀中的咳嗽次數(shù)，與模型組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，二冬滴丸降低咳嗽次數(shù)比二冬膏更多，表明其治療肺熱陰虛型咳嗽大鼠的效果更好。
綜上所述，二冬滴丸服用量減少，在治療肺熱陰虛型咳嗽大鼠藥效較好，制備成固體制劑后攜帶方便。