用于施用于粘膜的藥物劑型的制作方法
本發(fā)明涉及一種用于在粘膜，特別是頰粘膜、腸粘膜、直腸粘膜或陰道粘膜上施用的藥物劑型。
所述藥物劑型被設(shè)計成使得它包含至少一種片狀，特別是膜狀、箔狀或薄片狀的含活性藥物成分的制劑，釋放機(jī)構(gòu)和觸發(fā)機(jī)構(gòu)，其中觸發(fā)機(jī)構(gòu)適應(yīng)于在預(yù)定作用部位，特別是胃腸道或直腸或陰道的預(yù)定作用部位，觸發(fā)片狀制劑通過釋放機(jī)構(gòu)的釋放。
因此，除此之外，通過在施用部位將膜狀、箔狀或薄片狀制劑按壓在粘膜上，有利地增加了活性藥物成分的生物利用度，從而實(shí)現(xiàn)受控的接觸，通過粘膜快速吸收藥物進(jìn)入血液，從而增加生物利用度。
背景技術(shù)：
特別地，生物利用度是對于活性藥物成分和包含這種活性藥物成分的劑型的適用性非常重要的藥理學(xué)指標(biāo)。通常，生物利用度指示活性藥物成分如何快速和以何種程度被吸收或再吸收并在作用部位上可用。對于靜脈施用的藥物，根據(jù)定義生物利用度為100％。口服施用后觀察到的生物利用度通常稱為口服生物利用度。
許多藥物特別不適合于口服施用，因?yàn)樗鼈冿@示太小的生物利用度和/或高度可變的個體內(nèi)血漿水平。對此的可能原因是通過消化分泌物和酶、通過腸液的稀釋作用、不良的再吸收性、高的首過效應(yīng)和在吸收窗非常短的停留時間使藥物退化或滅活。在這些藥物中，實(shí)例是蛋白質(zhì)和肽如胰島素、布舍瑞林、oesmopressin、降鈣素和雌激素以及生物技術(shù)生產(chǎn)的藥物如抗體，例如利妥昔單抗。
為研究哺乳動物，特別是人類的各種粘膜的性質(zhì)以及提高活性藥物成分的生物利用度，人們進(jìn)行了很多努力。此處特別關(guān)注的是不同的哺乳動物，特別是人類粘膜在用于藥物吸收的滲透性和藥物吸收的影響方面的性質(zhì)。
這些研究結(jié)果表明，不同藥物的粘膜的滲透性按以下順序增加：腸粘膜<結(jié)腸粘膜<頰粘膜-陰道粘膜(alam,m.a.等人，“evertedgutsacmodelasatoolinpharmaceuticalresearch:limitationsandapplications”，journalofpharmacyandpharmacology，2011，第64卷，第326-336頁；berginc,k.等人，“developmentandevaluationofaninvitrovaginalmodelforassessmentofdrug'sbiopharmaceuticalproperties:curcumin”，aapspharmscitech,第13卷，第4期,2012,第1045-1053頁；vanderbijl,p.等人“comparativeinvitropermeabilityofhumanvaginal,smallintestinalandcolonicmucosa”，internationaljournalofpharmaceutics，2003，第261卷，第147-152頁；vanderbijl,p.等人，“penetrationofhumanvaginalandbuccalmucosaby4.4-dand12-kdfluorescein-isothiocyanatelabeleddextrans”，oralsurgeryoralmedicineoralpathology，1998，第85卷，第6期，第686-691頁；hosoya,k.等人，“thestructuralbarrierofabsorptivemucosae:sitedifferenceofthepermeabilityoffluoresceinlabeleddextraninrabbits”，biopharmaceutics&drugdisposition,1993，第14卷，第685-696頁)。
此外，研究結(jié)果表明，與施用溶液或丸劑相比，直接在粘膜上密集施用活性藥物成分可增加它的生物利用度(gupta.v.等人，“mucoadhesiveintestinaldevicesfororaldeliveryofsalmoncalcitonin”，journalofcontrolledrelease,2013，第172卷，第3期，第753-762頁；teutonico,d.等人，“concentrationandsurfaceofabsorption:conceptsandapplicationstogastrointestinalpatchdelivery”，internationaljournalofpharmaceutics,2011，第413卷，第87-92頁)。
這種直接在粘膜上密集施用活性藥物成分可使用包含片狀，特別是膜狀、箔狀或薄片狀制劑形式的活性藥物成分的劑型實(shí)現(xiàn)，特別是作為所謂的薄片(wafer)。特別地，常規(guī)薄片的缺點(diǎn)是，已知的薄片在作用部位之前部分或完全地溶解，特別地對于例如腸、直腸或陰道薄片，不能保證與粘膜的接觸。此外，對于腸、直腸和陰道多層薄片，不能保證與薄片的正確部位的接觸，特別地不能保證與粘膜足夠長時間的接觸。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種克服上述缺點(diǎn)的藥物劑型。
本發(fā)明的其它目的是提供一種藥物劑型，其增強(qiáng)被施用，特別地被口服、陰道或直腸施用的劑型中包含的活性藥物成分的生物利用度。
本發(fā)明的其它目的是提供一種藥物劑型，特別是包含片狀，尤其是膜狀、箔狀或薄片狀制劑形式優(yōu)選薄片形式的活性藥物成分的劑型，其中實(shí)現(xiàn)了在它的預(yù)定作用部位釋放活性藥物成分，并且增加了可用于再吸收的活性藥物成分的量，和/或?qū)崿F(xiàn)了生物利用度提高和/或再吸收速率提高。
特別地，本發(fā)明的目的是提供具有全身作用的快速釋放劑型。最后，本發(fā)明的其它目的是提供一種劑型，其能夠在預(yù)定作用部位施用由于生物利用度差而不能口服施用的活性藥物成分。
特別地，本發(fā)明涉及一種藥物劑型，優(yōu)選地其施用于上胃腸道如咽喉、食管、賁門和/或胃，特別地施用于各自的粘膜，使得能夠進(jìn)行局部藥物治療和/或診斷調(diào)查?？墒褂镁植孔饔盟幬镏委熅植考膊。貏e是食管疾病。然而，通常目前的藥物劑型或施用系統(tǒng)通常不靶向特定的病變部位；特別是它們不靶向食管和/或其粘膜。因此，通常大量的施用藥物，特別是活性藥物成分被全身吸收，這可能引起副作用，特別是不良反應(yīng)。因此，特別地，本發(fā)明的目的是改進(jìn)藥物，特別是活性藥物成分的局部施用。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案特別地實(shí)現(xiàn)和/或僅針對本發(fā)明的該目的。此外，根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的其它目的。此外，本發(fā)明的某些實(shí)施方案可具有增加活性藥物成分的生物利用度，局部遞送有用物質(zhì)，優(yōu)選為藥物如活性藥物成分，用局部作用藥物治療食管和/或減少副作用，特別是不良反應(yīng)的目的。
本發(fā)明的這些和其它目的通過本獨(dú)立權(quán)利要求的主題來實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選實(shí)施方案是從屬權(quán)利要求的主題。
特別地，本發(fā)明人以有利的方式利用各種粘膜的不同滲透性，且特別是它們吸收分子大小和親油性尤其不同的各種藥物的適用性，以提供在預(yù)定作用部位釋放后允許劑型與粘膜直接接觸的劑型。
特別地，本發(fā)明是用于施用于粘膜，特別是頰粘膜、腸粘膜、直腸粘膜或陰道粘膜的藥物劑型，其包括至少一種片狀，特別是膜狀、箔狀或薄片狀的含活性藥物成分的制劑，釋放機(jī)構(gòu)和觸發(fā)機(jī)構(gòu)，其中觸發(fā)機(jī)構(gòu)適應(yīng)于在預(yù)定作用部位，特別是胃腸道或直腸或陰道的預(yù)定作用部位，觸發(fā)片狀制劑通過釋放機(jī)構(gòu)的釋放。
根據(jù)本發(fā)明的這種藥物劑型有利地允許改善特別地包含在口服、陰道或直腸施用的藥物中的活性藥物成分在預(yù)定作用部位的生物利用度。此外，通過根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型實(shí)現(xiàn)活性藥物成分在其預(yù)定作用部位的釋放，借此特別地可增加可用于再吸收的活性藥物成分的量以及可實(shí)現(xiàn)增加的生物利用度和增加的再吸收速率。
特別地，這是根據(jù)本發(fā)明的劑型通過以下事實(shí)來實(shí)現(xiàn)的：根據(jù)本發(fā)明的劑型以全身作用在預(yù)定作用部位快速釋放片狀，特別是膜狀、箔狀或薄片狀的含活性藥物成分的制劑。此外，根據(jù)本發(fā)明的劑型使得可以在預(yù)定作用部位施用由于生物利用度差而不能口服施用的活性藥物成分。
優(yōu)選地，預(yù)定作用部位是粘膜，特別是頰粘膜、腸粘膜、直腸粘膜或陰道粘膜。
因此，根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型有利地允許與預(yù)定作用部位，特別是粘膜，優(yōu)選為吸收活性藥物成分的組織接觸，特別是直接接觸，并且進(jìn)一步有利地允許吸收藥物進(jìn)入血液。包含活性藥物成分的制劑的實(shí)施方案是片狀的，特別是膜狀、箔狀或薄片狀制劑，特別是所謂的薄片，有利地允許片狀制劑直接釋放在粘膜上并且在預(yù)定釋放部位、相應(yīng)作用部位接觸，優(yōu)選地與相對大的表面積接觸，因此片狀制劑可溶解并釋放活性藥物成分。這種與預(yù)定作用部位接觸有利地允許活性藥物成分的再吸收增強(qiáng)，特別是活性藥物成分再吸收到粘膜，從而增加可用于再吸收的活性藥物成分的量。因此也實(shí)現(xiàn)了生物利用度提高和/或吸收速率提高。
有利地，可通過根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型減少腸首過效應(yīng)，即活性藥物成分在其首次通過腸粘膜以及可能還通過肝臟期間的轉(zhuǎn)化，特別是口服施用的劑型的轉(zhuǎn)化。此外，可有利地通過根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型來減少活性藥物成分在它到達(dá)預(yù)定作用部位之前例如被胃酸和/或消化酶的破壞。還有利地通過根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型增加活性藥物成分的生物利用度。根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型特別有利地允許減少維持大致相同的治療效果的劑量，特別是當(dāng)與可比較的常規(guī)制劑(例如片劑、溶液劑、陰道霜劑或栓劑)的應(yīng)用比較時。此外，根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型有利地允許活性藥物成分的更準(zhǔn)確的給藥以及在必要時減少副作用，特別是胃腸道副作用。根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型進(jìn)一步有利地允許相對簡單和離散的處理以及簡單的，特別是節(jié)省空間的儲存，其中包含在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型中的活性藥物成分可具有改進(jìn)的穩(wěn)定性，例如在高溫和高濕度下，特別是與溶液劑和凝膠劑相比。
包含活性藥物成分的片狀制劑與通過本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的觸發(fā)機(jī)構(gòu)和釋放機(jī)構(gòu)的組合有利地支持片狀制劑，特別是薄片的積極性質(zhì)。
在等于或不同于作用部位的預(yù)定觸發(fā)部位，觸發(fā)機(jī)構(gòu)例如通過關(guān)鍵刺激觸發(fā)釋放機(jī)構(gòu)，從而在作用部位釋放片狀制劑。例如，釋放機(jī)構(gòu)在觸發(fā)機(jī)構(gòu)觸發(fā)釋放機(jī)構(gòu)之后擴(kuò)展并從殼體中釋放片狀制劑，例如通過與關(guān)鍵刺激接觸，例如取決于ph值的變化，壓力變化或流體的變化。
應(yīng)當(dāng)理解，如本文所用，術(shù)語“作用部位”和“施用部位”可互換使用。在這方面，還應(yīng)當(dāng)理解，“作用部位”和“施用部位”是指制劑釋放的預(yù)定位置。還應(yīng)當(dāng)理解，在“作用部位”或“施用部位”釋放的活性藥物成分也可在身體的另一位置或生物化學(xué)循環(huán)的另一位置發(fā)揮其實(shí)際的生物化學(xué)作用，例如，在通過肝臟代謝期間或之后或在抗體到達(dá)其靶分子處期間或之后。如本文所用，“作用部位”和“施用部位”并不一定是指活性藥物成分的生物化學(xué)、醫(yī)療效果的位置。
根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型特別有利地允許保護(hù)片狀制劑，特別是薄片，直到其到達(dá)預(yù)定作用部位或施用部位，并使片狀制劑或薄片與預(yù)定作用部位接觸，特別是與粘膜接觸。
因此，根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型允許靶向和完全粘附到預(yù)定作用部位或施用部位。
此外，這有利地允許特別是在吸收窗處的停留時間延長、流體的置換，這可能導(dǎo)致片狀制劑，特別是薄片的早期剝離或溶解。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，藥物劑型還包含殼體，其中殼體包含至少一種片狀，特別是膜狀、箔狀或薄片狀的含活性藥物成分的制劑，并且其中優(yōu)選地，殼體或觸發(fā)機(jī)構(gòu)包括至少一個孔，殼體周圍的流體可通過該孔與殼體的內(nèi)部空間接觸，其中優(yōu)選地，孔被形成為狹縫和/或孔至少部分地被觸發(fā)機(jī)構(gòu)覆蓋。
特別地，制劑的殼體使得可以通過殼體保護(hù)制劑免受不期望的釋放。
應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型可包含殼體，其含有至少一種或多種包含活性藥物成分的片狀制劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的殼體和/或劑型本身還包含釋放機(jī)構(gòu)和/或觸發(fā)機(jī)構(gòu)，其中觸發(fā)機(jī)構(gòu)適于在預(yù)定作用部位特別是胃腸道的預(yù)定部位，觸發(fā)片狀制劑通過釋放機(jī)構(gòu)的釋放。
通過釋放機(jī)構(gòu)釋放片狀制劑優(yōu)選通過至少部分地從殼體的至少一部分移出制劑而進(jìn)行。
殼體中的孔以特別有利的方式允許殼體周圍的流體，特別是在預(yù)定的觸發(fā)部位處的流體，例如，胃腸道的流體進(jìn)入殼體的內(nèi)部空間和/或相應(yīng)地與殼體的內(nèi)部空間接觸，特別是與位于殼體的內(nèi)部空間中的觸發(fā)機(jī)構(gòu)和/或釋放機(jī)構(gòu)接觸。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，孔被形成為狹縫。
這樣的狹縫可在不同的布置和構(gòu)造中體現(xiàn)。例如，這樣的狹縫可被完全或部分地環(huán)繞布置在殼體上。完全環(huán)繞地布置在殼體上的狹縫可被布置成使得狹縫將殼體分成多個，特別是兩個部分。
根據(jù)本發(fā)明的孔，特別是狹縫也可被布置成使得片狀制劑在片狀制劑釋放時通過孔，特別是狹縫從殼體中釋放。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，孔可至少部分或完全地被觸發(fā)機(jī)構(gòu)覆蓋。
優(yōu)選地，觸發(fā)機(jī)構(gòu)至少部分地或完全地覆蓋孔，并且因此允許控制，特別是避免殼體周圍的流體不期望地進(jìn)入。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，觸發(fā)機(jī)構(gòu)適于在將藥物劑型特別是觸發(fā)機(jī)構(gòu)與關(guān)鍵刺激接觸之后，觸發(fā)片狀制劑通過釋放機(jī)構(gòu)的釋放。
如本文所用，術(shù)語“關(guān)鍵刺激”優(yōu)選地是指適于觸發(fā)觸發(fā)機(jī)構(gòu)的根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的環(huán)境狀態(tài)的變化。適于觸發(fā)觸發(fā)機(jī)構(gòu)的環(huán)境狀態(tài)的這種變化優(yōu)選地為在預(yù)定作用部位，例如在胃腸道中特定地發(fā)生的變化。環(huán)境狀態(tài)的這種變化可以是劑型的環(huán)境的物理或化學(xué)參數(shù)的預(yù)定變化。例如，在預(yù)定作用部位，優(yōu)選地，胃腸道，對預(yù)定作用部位或環(huán)境組成特異的壓力或ph值(例如，在對預(yù)定作用部位且特別是其變化特異的該作用部位處的流體)可充當(dāng)關(guān)鍵刺激。例如，與頸部區(qū)域、口腔和咽腔中的通常ph值相比，胃中的基本上較低的ph值，特別是從頸部區(qū)域、口腔和咽腔到胃的ph值的變化，可充當(dāng)關(guān)鍵刺激。
特別地，在預(yù)定作用部位的劑型周圍的流體，例如，在預(yù)定作用部位的胃液和/或另一種胃腸道流體或陰道流體可包括適于觸發(fā)觸發(fā)機(jī)構(gòu)的預(yù)定的ph值、預(yù)定壓力或預(yù)定的組成及其相應(yīng)的變化。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，觸發(fā)機(jī)構(gòu)適于以時間控制的方式或者立即觸發(fā)片狀制劑通過釋放機(jī)構(gòu)的釋放，和/或觸發(fā)機(jī)構(gòu)適于在觸發(fā)觸發(fā)機(jī)構(gòu)之后以時間控制的方式或立即釋放片狀制劑。
應(yīng)當(dāng)理解，適于在預(yù)定觸發(fā)部位觸發(fā)觸發(fā)機(jī)構(gòu)的關(guān)鍵刺激可立即或延遲，特別地以時間控制的方式觸發(fā)觸發(fā)機(jī)構(gòu)，使得觸發(fā)機(jī)構(gòu)適于立即或延遲地觸發(fā)片狀制劑通過釋放機(jī)構(gòu)的釋放，使得釋放發(fā)生在預(yù)定作用部位，特別是胃腸道、陰道或直腸。釋放機(jī)構(gòu)還可被配置成使得該釋放機(jī)構(gòu)可在觸發(fā)觸發(fā)機(jī)構(gòu)之后立即或延遲，特別地以時間控制方式在預(yù)定作用部位釋放片狀制劑。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的特別優(yōu)選實(shí)施方案中，觸發(fā)機(jī)構(gòu)適于立即和/或相對快速地觸發(fā)片狀制劑通過釋放機(jī)構(gòu)的釋放，和/或釋放機(jī)構(gòu)適于在觸發(fā)觸發(fā)機(jī)構(gòu)之后立即和/或相對快速地釋放片狀制劑。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，用于觸發(fā)觸發(fā)機(jī)構(gòu)的關(guān)鍵刺激包括劑型周圍的流體的物理或化學(xué)參數(shù)的預(yù)定變化，特別是在預(yù)定觸發(fā)部位，優(yōu)選為胃腸道、直腸或陰道的預(yù)定觸發(fā)部位，其中關(guān)鍵刺激優(yōu)選選自包括ph值的預(yù)定變化、壓力的預(yù)定變化或劑型周圍的流體的組成的預(yù)定變化的組。
可選擇關(guān)鍵刺激，使得其在預(yù)定作用部位立即作用在觸發(fā)機(jī)構(gòu)上或者在到達(dá)預(yù)定作用部位之前在與作用部位不同的預(yù)定觸發(fā)部位已經(jīng)作用在觸發(fā)機(jī)構(gòu)上。關(guān)鍵刺激可立即或延遲觸發(fā)觸發(fā)機(jī)構(gòu)，它可特別地以時間控制的方式觸發(fā)觸發(fā)機(jī)構(gòu)。釋放機(jī)構(gòu)的釋放可在觸發(fā)觸發(fā)機(jī)構(gòu)之后立即或延遲，特別地以時間控制的方式發(fā)生。特別地，觸發(fā)機(jī)構(gòu)的延遲觸發(fā)，特別是觸發(fā)機(jī)構(gòu)的時間控制觸發(fā)，可在劑型的口服、直腸或陰道攝取時在從包裝中移出劑型時，在進(jìn)入或離開胃腸道，特別是直腸或陰道的預(yù)定隔室時，通過達(dá)到預(yù)定溫度、周圍介質(zhì)的ph值或在劑型周圍的介質(zhì)中存在或不存在特定物質(zhì)時已經(jīng)實(shí)現(xiàn)?；蛘?，在口服攝入劑型時，在進(jìn)入或離開胃腸道，特別是直腸或陰道的預(yù)定隔室時，達(dá)到預(yù)定溫度、周圍介質(zhì)的ph值或在劑型周圍的介質(zhì)中存在或不存在特定物質(zhì)時，觸發(fā)機(jī)構(gòu)的觸發(fā)可導(dǎo)致觸發(fā)機(jī)構(gòu)的立即和/或相對快速的觸發(fā)。
觸發(fā)機(jī)構(gòu)的立即和/或相對快速的觸發(fā)和/或釋放機(jī)構(gòu)的立即和/或相對快速釋放可能有利地使片狀制劑與作用部位(特別是粘膜)接觸，以與相對大的表面積接觸和/或提供有利地增加的表面積，用于在作用部位再吸收活性藥物成分。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，觸發(fā)機(jī)構(gòu)包括這樣的物質(zhì)，其溶解度和/或堅固性(solidity)取決于至少劑型周圍的流體的物理和/或化學(xué)參數(shù)，優(yōu)選選自包含ph值、壓力或劑型周圍的流體的組成的組。
優(yōu)選地，觸發(fā)機(jī)構(gòu)被配置為使得其物理和/或化學(xué)性質(zhì)例如它的幾何形狀和/或聚集通過如本文所述的關(guān)鍵刺激來改變，使得它可在預(yù)定的作用部位觸發(fā)片狀制劑通過釋放機(jī)構(gòu)的釋放。觸發(fā)機(jī)構(gòu)的性質(zhì)的改變可立即地或延遲地，特別是時間控制地發(fā)生，或動態(tài)地追蹤預(yù)定觸發(fā)部位處的關(guān)鍵刺激。
觸發(fā)機(jī)構(gòu)的性質(zhì)的改變可能觸發(fā)片狀制劑在作用部位立即或延遲的，特別是時間控制的，或動態(tài)的釋放。如本文所用，關(guān)于術(shù)語“動態(tài)”，優(yōu)選地應(yīng)當(dāng)理解為對存在于觸發(fā)部位和/或作用部位處的狀況有適應(yīng)響應(yīng)，例如在胃腸道中。換言之，這是指例如利用腸內(nèi)容物保持酸的原理，由此觸發(fā)機(jī)構(gòu)(仍)不被觸發(fā)，因此釋放機(jī)構(gòu)不釋放。
如本文所用，術(shù)語“時間控制的”優(yōu)選地是指預(yù)定時間。例如，在時間控制釋放的情況下，在預(yù)定時間段之后發(fā)生釋放。
也在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是釋放機(jī)構(gòu)的釋放在觸發(fā)機(jī)構(gòu)的觸發(fā)之后立即發(fā)生。或者，釋放機(jī)構(gòu)的釋放可能伴隨時間延遲而發(fā)生，其可能是預(yù)定的或者其可能在觸發(fā)機(jī)構(gòu)的觸發(fā)之后動態(tài)地改變。
觸發(fā)機(jī)構(gòu)的性質(zhì)的改變可能是由于觸發(fā)機(jī)構(gòu)或其一部分的溶脹、溶解或堅固性的變化而引起。
在該上下文中，應(yīng)當(dāng)理解，觸發(fā)機(jī)構(gòu)立即或延遲，特別是時間控制或動態(tài)地，例如，在預(yù)定時間段之后，在關(guān)鍵刺激之后隨后觸發(fā)片狀制劑通過釋放機(jī)構(gòu)的釋放。例如，觸發(fā)機(jī)構(gòu)可解除其它元件的運(yùn)動，例如，釋放機(jī)構(gòu)、劑型或孔的運(yùn)動，在關(guān)鍵刺激之后隨后，孔的運(yùn)動控制殼體周圍的液體進(jìn)入殼體的內(nèi)部空間，例如，胃腸道或陰道的液體。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，觸發(fā)機(jī)構(gòu)是涂層，其優(yōu)選至少部分地覆蓋孔和/或釋放機(jī)構(gòu)或其一部分。
特別地，在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，提供棉塞形式的劑型用于陰道施用，其中棉塞至少部分地被片狀，特別是膜狀、箔狀或薄片狀的包含活性藥物成分的制劑包裹、涂覆和/或包圍。這種棉塞可有利地用作觸發(fā)機(jī)構(gòu)，并且例如，當(dāng)棉塞與作為關(guān)鍵刺激的陰道流體接觸時，該棉塞可溶脹，并且可能由于棉塞的周長或直徑的產(chǎn)生的擴(kuò)展而觸發(fā)片狀制劑通過釋放機(jī)構(gòu)的釋放。特別地，這種釋放可建立片狀，特別是膜狀、箔狀或薄片狀的包含活性藥物成分的制劑與預(yù)定的作用部位，特別是陰道的粘膜的接觸，其中片狀制劑抵靠陰道粘膜。另外地或替代地，這種棉塞劑型可至少部分地由(附加的)觸發(fā)機(jī)構(gòu)和/或殼體涂覆，特別是以涂層的形式。
特別地，至少部分或完全覆蓋孔和/或釋放機(jī)構(gòu)或其一部分的觸發(fā)機(jī)構(gòu)可被布置和/或調(diào)整，使得觸發(fā)機(jī)構(gòu)在關(guān)鍵刺激之后隨后松動、溶解或溶脹，因此優(yōu)選地觸發(fā)片狀制劑的釋放。
特別地，孔或狹縫可被呈現(xiàn)為覆層的觸發(fā)機(jī)構(gòu)密封或覆蓋，以這種方式避免了流體進(jìn)入劑型，優(yōu)選地避免進(jìn)入殼體的內(nèi)部空間中，其中這樣的觸發(fā)機(jī)構(gòu)可在預(yù)定的觸發(fā)部位處的關(guān)鍵刺激之后溶解和/或在預(yù)定的作用部位處釋放片狀制劑時破裂。關(guān)于它的機(jī)械性能，優(yōu)選地以使得它不溶于劑型周圍的液體例如陰道或胃腸道的液體的方式調(diào)整這樣的覆層，從而保持它的堅固性和完整性。公認(rèn)地，構(gòu)造覆層是有益的，使得釋放機(jī)構(gòu)可能形成足夠的力，使得覆層在釋放時刻破裂。如果它在釋放之前溶解，那么在釋放機(jī)構(gòu)形成足夠的力，例如，通過溶脹或氣體形成來展開制劑之前，劑型周圍的液體，特別是膠囊的形式，可能會填滿劑型并堵塞制劑。特別地，對于機(jī)械預(yù)拉緊因此可在任何時間形成力的釋放機(jī)構(gòu)，這樣的覆層可以是可溶的，因此同時是觸發(fā)機(jī)構(gòu)。
至少部分地密封或覆蓋孔或狹縫的觸發(fā)機(jī)構(gòu)可包括其溶解度取決于關(guān)鍵刺激，特別是取決于周圍介質(zhì)的ph值的物質(zhì)。例如，觸發(fā)機(jī)構(gòu)可至少部分地由優(yōu)選選自可溶性聚合物，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或尤特奇(eudragit)的物質(zhì)制成。
應(yīng)當(dāng)理解，特別地，片狀藥物的釋放的預(yù)定作用部位可通過觸發(fā)機(jī)構(gòu)和/或由觸發(fā)機(jī)構(gòu)包含的物質(zhì)的堅固性的ph依賴性變化來確定。
也在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是，劑型的一種或多種元件，特別是釋放機(jī)構(gòu)相對彼此的運(yùn)動受到限制，特別地通過觸發(fā)機(jī)構(gòu)，特別是以下述方式：它們保持固定在它們的初始位置，并且特別地，釋放機(jī)構(gòu)保持固定在它的初始位置，直到觸發(fā)機(jī)構(gòu)觸發(fā)。
應(yīng)當(dāng)理解，在移除運(yùn)動限制之后，特別是在性質(zhì)變化和/或構(gòu)象變化之后，特別是觸發(fā)機(jī)構(gòu)的堅固性變化，劑型的一個或多個元件的定位和/或性質(zhì)，特別是釋放機(jī)構(gòu)，以使釋放機(jī)構(gòu)被觸發(fā)并且片狀制劑被釋放機(jī)構(gòu)釋放的方式相對于彼此變化。
此處，通過釋放機(jī)構(gòu)的釋放可作用于釋放機(jī)構(gòu)以通過性質(zhì)變化和/或構(gòu)象變化，特別是釋放機(jī)構(gòu)直接的堅固性的變化和/或關(guān)鍵刺激釋放片狀制劑，所述關(guān)鍵刺激等于或不同于觸發(fā)觸發(fā)機(jī)構(gòu)的關(guān)鍵刺激，直接地或通過中間元件，其選自包括例如銷、桿、彈簧、電纜拉線和推桿等的組。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，劑型，特別是殼體和/或觸發(fā)機(jī)構(gòu)包含至少一個預(yù)定的斷裂點(diǎn)。
如本文所用，術(shù)語“預(yù)定斷裂點(diǎn)”優(yōu)選地形成為切口和/或穿孔，優(yōu)選為切口，其在暴露于限定的壓力時改變它的堅固性相關(guān)的性質(zhì)或與其它相關(guān)的性質(zhì)。
這樣的預(yù)定斷裂點(diǎn)可以是殼體的一部分，特別是劑型的膠囊的一部分，釋放機(jī)構(gòu)的一部分或觸發(fā)機(jī)構(gòu)的一部分。
特別地，這樣的預(yù)定斷裂點(diǎn)，優(yōu)選地，形成為材料中的缺口的預(yù)定斷裂點(diǎn)可由相同和/或另一種材料制成，包括預(yù)定斷裂點(diǎn)的元件由形成預(yù)定斷裂點(diǎn)的材料制成。例如，由硬明膠制成的殼體可包含也由硬明膠形成的預(yù)定斷裂點(diǎn)；特別地，由硬明膠制成的殼體可包含硬明膠的缺口形式的預(yù)定斷裂點(diǎn)。
確定關(guān)于本發(fā)明的預(yù)定斷裂點(diǎn)的性質(zhì)，特別是由材料的性質(zhì)和組成，幾何形式或關(guān)于堅固性的其它參數(shù)導(dǎo)致的它的粉碎性能在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)。
例如，可調(diào)整和/或布置與本發(fā)明有關(guān)的預(yù)定斷裂點(diǎn)，使得預(yù)定斷裂點(diǎn)斷裂并且開啟劑型的其它元件，特別是釋放機(jī)構(gòu)和/或觸發(fā)機(jī)構(gòu)(尤其是孔)的運(yùn)動，其控制在劑型上特別是在預(yù)定斷裂點(diǎn)上暴露預(yù)定壓力之后胃腸道的液體進(jìn)入劑型。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，殼體由基本上不溶于存在于預(yù)定觸發(fā)部位和/或預(yù)定作用部位(特別是胃腸道)的液體的材料形成。然而，應(yīng)當(dāng)理解，這樣的殼體可能不僅在預(yù)定觸發(fā)部位不可溶，而且還可能在必須通過以到達(dá)觸發(fā)部位和/或作用部位的其它隔室處也不可溶-換言之，在通往觸發(fā)部位和/或作用部位的完整路徑上。
在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，殼體由或主要由基本上不溶于存在于預(yù)定觸發(fā)部位和/或預(yù)定作用部位(特別是直腸、陰道或胃腸道)的液體中的材料組成，所述液體優(yōu)選為陰道分泌物或胃液。
基本上不溶于陰道分泌物或胃液的材料優(yōu)選選自包含抗胃液聚合物的組，其包括酸性聚甲基丙烯酸酯如甲基丙烯酸:甲基丙烯酸甲酯共聚物1:1(eudragitl)、甲基丙烯酸:甲基丙烯酸甲酯共聚物1:2(eudragitl)、甲基丙烯酸:丙烯酸乙酯共聚物1:1(eudragitl100-55)，酸性纖維素衍生物如醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hpmcas)-lf、-mf和/或-hf和鄰苯二甲酸乙酸纖維素；基于乙烯醇的酸性聚合物如聚乙酸乙烯酯和乙酸乙烯酯:巴豆酸共聚物；玉米蛋白、角蛋白、谷蛋白、蟲膠、明膠和用甲醛或戊二醛硬化的海藻酸。
在該上下文中，應(yīng)當(dāng)理解，特別是當(dāng)這種觸發(fā)機(jī)構(gòu)呈現(xiàn)為覆蓋孔的觸發(fā)機(jī)構(gòu)時，觸發(fā)機(jī)構(gòu)優(yōu)選地由與殼體不同的材料制成，特別是由基本上可溶于存在于特別是直腸、陰道或胃腸道的預(yù)定觸發(fā)部位和/或預(yù)定作用部位的液體，優(yōu)選分別為陰道分泌物或胃液的材料制成。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，殼體由選自包括硬明膠、聚合物、熱塑性塑料如eudragit等的組的材料制成。在這方面，特別地，材料可為有益的，其已經(jīng)被成功測試、使用和/或批準(zhǔn)，例如，用于口服劑型。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，殼體由選自硬明膠或聚合物的材料組成。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，殼體被形成為膠囊。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，殼體由基本上不溶于存在于預(yù)定觸發(fā)部位或作用部位，特別是胃腸道的預(yù)定觸發(fā)部位或作用部位的液體的材料制成，優(yōu)選不溶于胃液，其中優(yōu)選地殼體由選自包括聚合物和/或硬明膠的組的材料組成。
優(yōu)選地，這種基本上不溶的材料，特別是基本上不溶于陰道分泌物或胃液的材料選自包含抗胃液聚合物的組，其包括酸性聚甲基丙烯酸酯如甲基丙烯酸:甲基丙烯酸甲酯共聚物1:1(eudragitl)、甲基丙烯酸:甲基丙烯酸甲酯共聚物1:2(eudragitl)、甲基丙烯酸:丙烯酸乙酯共聚物1:1(eudragitl100-55)、甲基丙烯酸銨共聚物(例如，eudragitrs)，酸性纖維素衍生物如醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hpmcas)-lf、-mf和/或-hf和鄰苯二甲酸乙酸纖維素；基于乙烯醇的酸性聚合物如聚乙酸乙烯酯和乙酸乙烯酯:巴豆酸共聚物；玉米蛋白、角蛋白、谷蛋白、蟲膠、明膠和用甲醛或戊二醛硬化的海藻酸。特別地，甲基丙烯酸銨共聚物是用于殼體和/或用于觸發(fā)機(jī)構(gòu)的材料。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，劑型，特別是殼體和/或觸發(fā)機(jī)構(gòu)包括燈芯系統(tǒng)(wicksystem)，特別是毛細(xì)管系統(tǒng)，其適于通過毛細(xì)管力將液體引導(dǎo)到劑型中。
這種燈芯系統(tǒng)有利地允許流體通過燈芯系統(tǒng)的毛細(xì)作用優(yōu)選地預(yù)定和/或受控地從組織，特別地通過毛細(xì)管力進(jìn)入劑型中，特別是進(jìn)入殼體的內(nèi)部空間。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，劑型，特別是殼體和/或觸發(fā)機(jī)構(gòu)包含燈芯系統(tǒng)。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，釋放機(jī)構(gòu)或其一部分是擴(kuò)展機(jī)構(gòu)或包括這種擴(kuò)展機(jī)構(gòu)。
如本文所用，術(shù)語“擴(kuò)展機(jī)構(gòu)”優(yōu)選地是指用于釋放片狀制劑的釋放機(jī)構(gòu)，其被調(diào)整使得片狀制劑通過釋放機(jī)構(gòu)可擴(kuò)展至預(yù)定程度，即在釋放機(jī)構(gòu)啟動時，片狀制劑擴(kuò)展到或具體地延伸到該預(yù)定程度。例如，片狀制劑，特別是薄片，可以較小空間范圍包含在殼體中，例如，歸并在一起，收縮或折疊或以另一種方式成為較小的形式。包括擴(kuò)展機(jī)構(gòu)的釋放機(jī)構(gòu)或?qū)崿F(xiàn)為釋放機(jī)構(gòu)或其一部分的擴(kuò)展機(jī)構(gòu)優(yōu)選地適應(yīng)于在釋放機(jī)構(gòu)啟動時拉伸或擴(kuò)張包含在具有較小空間范圍的殼體中的片狀制劑，使其達(dá)到預(yù)定尺寸，特別是鋪展、打開或展開片狀制劑，或以一些其它方式使其達(dá)到較大尺寸。
這有利地使得可以提供相對小的劑型，特別是用于直腸、口服或陰道應(yīng)用，其中片狀制劑的表面積可特別有利地通過擴(kuò)展或片狀制劑增加，特別是對于在預(yù)定作用部位的活性成分釋放。此外，還有預(yù)定作用部位特別是陰道、直腸或胃腸道的表面，例如與片狀制劑接觸的粘膜或腸壁可被增加。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，擴(kuò)展機(jī)構(gòu)選自包括機(jī)械擴(kuò)展系統(tǒng)、氣體驅(qū)動擴(kuò)展系統(tǒng)、壓縮泡沫或壓縮組織的組。
在本發(fā)明的變型中，擴(kuò)展機(jī)構(gòu)是氣體驅(qū)動擴(kuò)展系統(tǒng)。這種氣體驅(qū)動擴(kuò)展系統(tǒng)可包括可填充氣體形成劑的壓力容器。
有利地，由氣體形成劑形成的氣體可能影響片狀制劑的擴(kuò)展。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，釋放機(jī)構(gòu)，特別是擴(kuò)展機(jī)構(gòu)包括氣體形成劑，其優(yōu)選選自包括碳酸氫鈉和檸檬酸的組。
在本發(fā)明的變型中，擴(kuò)展系統(tǒng)是機(jī)械擴(kuò)展系統(tǒng)。這種機(jī)械擴(kuò)展系統(tǒng)可被構(gòu)造為接頭或杠桿式擴(kuò)展器。特別地，這種機(jī)械擴(kuò)展系統(tǒng)可被構(gòu)造使得殼體包括優(yōu)選地布置在殼體的自由端的至少一個接頭或杠桿元件。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，以使得擴(kuò)展機(jī)構(gòu)的擴(kuò)展導(dǎo)致殼體的至少部分打開的方式調(diào)整擴(kuò)展機(jī)構(gòu)。
殼體的至少部分打開有利地允許在預(yù)定作用部位，特別是陰道、直腸或胃腸道釋放片狀制劑。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，劑型包含折疊形式的制劑，且擴(kuò)展機(jī)構(gòu)被調(diào)整使得擴(kuò)展機(jī)構(gòu)的擴(kuò)展導(dǎo)致制劑的展開。
優(yōu)選地，制劑的展開也可能導(dǎo)致殼體，特別是膠囊的打開。
這有利地允許提供相對小的劑型，其中以特別有利的方式，片狀制劑狀制劑的表面積可通過片狀制劑的展開而增加，特別是在預(yù)定作用部位例如在粘膜上釋放活性藥物成分。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，殼體，優(yōu)選為燈芯系統(tǒng)(如果存在)包含作為釋放機(jī)構(gòu)的氣體形成劑，特別是作為擴(kuò)展機(jī)構(gòu)，其中氣體形成劑選自包括碳酸氫鈉、檸檬酸、磷酸二氫鈉、加壓氣體、液化氣體和沸騰液體的組。
應(yīng)當(dāng)理解，優(yōu)選地，在通過觸發(fā)機(jī)構(gòu)解除孔的阻塞后，燈芯系統(tǒng)將在預(yù)定作用部位，特別是直腸、陰道或胃腸道處的劑型周圍的液體引導(dǎo)到氣體形成劑，其借此通過化學(xué)反應(yīng)形成氣體，例如二氧化碳，其使可使用氣體填充的氣密的殼體特別是氣球擴(kuò)展或充氣。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，制劑形成為氣密殼體，特別是氣球，其可用氣體填充和/或劑型包含折疊形式的制劑，優(yōu)選地作為可用氣體填充的氣密殼，特別是作為氣球。
應(yīng)當(dāng)理解，形成為可用氣體填充的氣密殼體的這種制劑可優(yōu)選地通過擴(kuò)展機(jī)構(gòu)擴(kuò)展，特別是通過氣體驅(qū)動擴(kuò)展系統(tǒng)，并且可在預(yù)定作用部位，特別是胃腸道釋放。在特別有利的方式中，可通過將氣體引入到氣體可填充殼體，特別是氣球，將可用氣體填充的氣密殼體，特別是氣球擴(kuò)展，特別是充氣?？捎脷怏w填充的殼體特別是氣球內(nèi)由此產(chǎn)生的壓力，優(yōu)選地導(dǎo)致氣體可填充殼體的外表面區(qū)域在預(yù)定作用部位，特別是粘膜或腸壁的緊密接觸。另外有利地，粘膜或腸壁，具體地粘膜或腸壁的一部分，可被稍微拉伸，使得可以獲得用于再吸收活性藥物成分的有利地增加的表面積。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的替代優(yōu)選實(shí)施方案中，氣密殼體可填充有氣體，特別是氣球，包括和/或劑型，特別是殼體包括折疊形式的氣密、氣體可填充殼體，其中氣體可填充殼體，特別是氣球用片狀制劑涂覆。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，氣體形成劑布置在殼體的一部分中，其優(yōu)選地與包含制劑的殼體的部分相對和/或優(yōu)選地面對包含制劑的殼體的部分。
此外，殼體可至少部分地形成狹縫，該狹縫處于殼體的可與包含制劑的殼體的部分相對和/或面對包含制劑的殼體的部分的部分處，使得優(yōu)選地殼體在通過填充氣體擴(kuò)展后可被氣體可填充殼體，特別是氣球推開，使得可使用氣體填充的殼體，特別是氣球可進(jìn)入例如直腸、陰道或胃腸道的內(nèi)腔中。
應(yīng)當(dāng)理解，在這種布置中，殼體可在這樣的狹縫處被推開，優(yōu)選地是通過引入的氣體產(chǎn)生的壓力，并且可使用氣體填充的殼體，特別是氣球可被釋放。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，劑型包含制劑，優(yōu)選作為可使用氣體填充的氣密殼體，特別是氣球，并且可使用氣體填充的氣密殼體包括在殼體的內(nèi)邊界周圍附接的孔。
優(yōu)選地，這種孔的邊界被附接在殼體的內(nèi)邊界處，使得從殼體的內(nèi)部空間排出的氣體可流入可使用氣體填充的氣密殼體，特別是氣球中。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，殼體在它的外圍被分開。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，殼體，特別是擴(kuò)展機(jī)構(gòu)，優(yōu)選為機(jī)械擴(kuò)展系統(tǒng)，包含至少第一接頭或杠桿元件，優(yōu)選為鉸鏈。有利地布置這種接頭或杠桿元件，特別是第一接頭或杠桿元件，使得殼體，優(yōu)選地在它的外圍分開的殼體可擺動打開或打開，特別是當(dāng)它包括與這種接頭或杠桿元件樞轉(zhuǎn)地連接的若干部件時。這樣的接頭或杠桿元件，特別是第一接頭或杠桿元件可有利地具體地體現(xiàn)為機(jī)械鉸鏈、紙和/或借助于具有彈性性能的結(jié)合材料。特別地，該接頭或杠桿元件可被形成為殼體的整體部分，或者可連接(例如膠合)到其上。
片狀劑型，特別是薄片可以折疊形式包含在殼體的內(nèi)部空間中，并且可以附接到優(yōu)選為多部分的殼體的與第一接頭或杠桿元件特別是鉸鏈相對的一側(cè)，特別是附接到殼體的一個或多個邊緣，使得通過第一接頭或杠桿元件擴(kuò)展，特別是展開和/或打開片狀劑型來旋轉(zhuǎn)或打開，具體地向外轉(zhuǎn)或旋轉(zhuǎn)打開，殼體或殼體的一部分。
為了幫助片狀制劑狀劑型的這種擴(kuò)展，特別是展開，該劑型可以含有其它元件。
特別地，這樣的其它元件可以這樣的方式進(jìn)行布置使得翻轉(zhuǎn)角被有利地增大，使得片狀制劑的釋放被增強(qiáng)。為了該目的，殼體可包括除了第一接頭或杠桿元件之外的一個或多個另外的接頭或杠桿元件或柔性部件。在該上下文中，應(yīng)當(dāng)理解，接頭或杠桿元件可以以這樣的方式進(jìn)行調(diào)整，使得它們可打開制劑。另外地或替代地，可呈現(xiàn)僅執(zhí)行該任務(wù)的其它元件。多部分殼體的部分也可以執(zhí)行此任務(wù)。換言之，例如可提供打開制劑和/或劑型的桿和弓，特別地以獲得“帳篷狀”結(jié)構(gòu)。另外地或替代地，也可以有利的方式使用海綿或類似的東西，其中它們可以打開劑型，然而特別地，它們不能有助于擴(kuò)展的運(yùn)動，或者僅對其有少量的貢獻(xiàn)。此外，可提供這樣的杠桿系統(tǒng)，其實(shí)現(xiàn)將釋放機(jī)構(gòu)的小運(yùn)動變成整個劑型的大運(yùn)動的一種傳遞階段。
在具有外圍被分開和/或包括狹縫的殼體的實(shí)施方案中，當(dāng)狹縫和/或出現(xiàn)在外圍被分開的殼體的兩部分的邊緣處的狹縫被密封件至少部分地覆蓋時，可有利地避免殼體和/或劑型周圍的流體不期望地進(jìn)入殼體，特別是進(jìn)入殼體的兩個邊緣之間的中間空間。特別地，密封件可由例如蠟制或粘性的柔性材料制成。特別地，如果以這種方式補(bǔ)償殼體的邊緣處的可能的不均勻性是有益的。替代地或者另外地，狹縫和/或存在于在外圍被分開的殼體的兩部分的邊緣處的狹縫也可被密封以防止液體不期望地進(jìn)入殼體，其中液體圍繞殼體和/或劑型。此外，替代地或者另外地，狹縫和/或存在于在外圍被分開的殼體的兩部分的邊緣處的狹縫可被完全或部分地由密封件覆蓋，特別是在殼體的內(nèi)壁和/或外壁，和/或可至少部分地用觸發(fā)機(jī)構(gòu)覆蓋。
在該上下文中，也在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是狹縫和/或存在于在外圍被分開的殼體的兩部分的邊緣處的狹縫可以是根據(jù)本發(fā)明的不同實(shí)施方案的殼體和/或觸發(fā)機(jī)構(gòu)的孔。
也在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是可以這樣的方式調(diào)整密封件和/或觸發(fā)機(jī)構(gòu)，使得它在殼體打開，特別是在殼體翻轉(zhuǎn)打開時破裂，或者它預(yù)先溶解。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，殼體，特別是擴(kuò)展機(jī)構(gòu)，優(yōu)選機(jī)械擴(kuò)展系統(tǒng)，包含至少一個彈簧元件。
例如，這種彈簧元件可以使得彈簧元件實(shí)現(xiàn)殼體的打開，特別是殼體的翻轉(zhuǎn)打開的方式進(jìn)行布置。為了該目的，彈簧元件可被構(gòu)造為預(yù)拉緊的彈簧元件，特別是預(yù)拉緊的彈簧，其將彈簧力施加到殼體或其一部分，其中彈簧力足以翻開殼體。密封件和/或觸發(fā)機(jī)構(gòu)可抵消由彈簧實(shí)現(xiàn)的殼體的這種翻轉(zhuǎn)打開或打開。在密封件和/或觸發(fā)機(jī)構(gòu)溶解和/或破裂之后，可能發(fā)生由彈簧實(shí)現(xiàn)的殼體的打開，特別是翻轉(zhuǎn)打開。另外地或替代地，還可存在其它元件，其傳遞彈簧的運(yùn)動，例如如本文所述，也可通過鉸鏈、杠桿或接頭元件來實(shí)現(xiàn)該功能。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，制劑包含溶脹劑，其中溶脹劑優(yōu)選選自包括海綿和纖維的組。
優(yōu)選地，溶脹劑布置在殼體或其一部分中。在觸發(fā)觸發(fā)機(jī)構(gòu)之后，可以使得制劑在預(yù)定作用部位特別是胃腸道釋放特別是展開和/或?qū)⒃撝苿┦┯糜陬A(yù)定作用部位例如粘膜或腸壁的方式布置溶脹劑。為了該目的，優(yōu)選地，溶脹劑形成一部分，或者是釋放機(jī)構(gòu)，特別是擴(kuò)展機(jī)構(gòu)。優(yōu)選地，溶脹劑是海綿或包含纖維，特別是纖維的壓縮層，其優(yōu)選包含纖維素和/或由另一種合適的可溶脹材料組成。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，殼體包含至少第一管狀元件和任選的至少一個另外的管狀元件。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，殼體包含第一管狀元件和至少第二管狀元件，其中第二管狀元件具有比第一管狀元件更小的管直徑。
優(yōu)選地，殼體由至少一個第一和/或至少一個第一和至少一個另外的管狀元件形成。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，殼體包括第一管狀元件和至少第二管狀元件，其中第二管狀元件具有比第一管狀元件更小的管直徑，并且其中第二管狀元件至少部分地布置或插入到第一管狀元件中。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，殼體包含至少第一管狀元件和至少第二管狀元件和彈簧元件，優(yōu)選地是壓縮彈簧，其中彈簧元件被布置成使得彈簧元件可相對于第一管狀元件縱向運(yùn)動至少一個第二管狀元件。
應(yīng)當(dāng)理解，優(yōu)選地在殼體內(nèi)，特別是殼體的內(nèi)部空間中，優(yōu)選地至少在管狀元件內(nèi)的這種彈簧元件被布置成使得該彈簧元件向殼體特別地向至少一個第一和/或至少一個另外的彈簧元件施加彈簧力，其足以使第二管狀元件相對于第一管狀元件縱向運(yùn)動。密封件和/或觸發(fā)機(jī)構(gòu)可抵消由彈簧實(shí)現(xiàn)的殼體的這種展開或打開。在天花板和/或觸發(fā)機(jī)構(gòu)溶解和/或破裂之后，可發(fā)生管狀元件的彈簧驅(qū)動位移。管狀元件的這種位移可導(dǎo)致殼體的打開和/或片狀制劑的釋放。特別地，可將藥物施用到較小的管上，然后被推出殼體，此后甚至可釋放更多的一個或多個具有制劑的管?；蛘?，可在移出釋放制劑的管之后提供其它的適當(dāng)步驟。特別地，位移可用作釋放的準(zhǔn)備。在該上下文中，還應(yīng)當(dāng)理解，具體構(gòu)型根據(jù)劑型和/或制劑的期望的最終尺寸來選擇。
此外，殼體和/或第一和/或另外的管狀元件可包括機(jī)械止動件，其限制至少一個第二管狀元件相對于第一管狀元件在縱向方向上的位移。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，殼體包含至少一個接頭或杠桿元件，其優(yōu)選地布置在殼體的自由端。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，第一接頭或杠桿元件被布置在殼體的自由端。
特別地，第一接頭或杠桿元件可被布置在殼體的自由端，優(yōu)選地布置在第一和/或另外的管狀元件的自由端，其包括旋轉(zhuǎn)地安裝的杠桿。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，殼體包括至少一個另外的接頭或杠桿元件。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，第一接頭或杠桿元件和/或另外的接頭或杠桿元件被形成為接頭、鉸鏈和/或杠桿，或包括接頭、鉸鏈和/或杠桿。
優(yōu)選地，第一接頭或杠桿元件和/或至少一個另外的接頭或杠桿元件可以這樣的方式對準(zhǔn)，使得它們可在不同的，優(yōu)選相對的方向上執(zhí)行它們的接合或杠桿運(yùn)動。第一接頭或杠桿元件和/或至少一個另外的接頭或杠桿元件的接合角度，特別是關(guān)于殼體或其一部分，特別是管狀元件，可以這樣的方式選擇和/或可調(diào)節(jié)，特別是旋轉(zhuǎn)，使得片狀制劑的擴(kuò)展得以實(shí)現(xiàn)和/或通過接頭或杠桿的運(yùn)動成為可能。特別地，制劑的直徑可通過接頭或杠桿運(yùn)動來放大。
接頭或杠桿元件，特別是杠桿，可直接通過彈簧元件或通過中間元件鉸接也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，第一接頭或杠桿元件和/或另外的接頭或杠桿元件至少部分地被觸發(fā)機(jī)構(gòu)覆蓋。
例如，在劑型的初始狀態(tài)下，接頭或杠桿元件或多個接頭或杠桿元件，特別是杠桿可形成劑型的殼體或其至少一部分。通過接頭或杠桿元件的內(nèi)壁和/或外壁的密封件，形式適合或涂層，可避免在多個接頭或杠桿元件的各個接頭或杠桿元件的邊緣處的流體不期望地進(jìn)入劑型。這種密封件或涂層可能在殼體打開時破裂，特別是在擴(kuò)展系統(tǒng)的擴(kuò)展時和/或在接頭或杠桿元件的接合或杠桿運(yùn)動時或在此之前溶解。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，至少一個第一接頭或杠桿元件和/或至少一個另外的接頭或杠桿元件被布置成使得一端的相應(yīng)接頭或杠桿元件，特別是杠桿被布置成與另一端的接頭或杠桿元件，特別是杠桿鄰近。優(yōu)選地，至少一個第一接頭或杠桿元件和/或至少一個另外的接頭或杠桿元件被樞轉(zhuǎn)地和/或可旋轉(zhuǎn)地安裝在第一或另外的管狀元件上。優(yōu)選地，管狀元件可包括狹縫，其中至少一個第一接頭或杠桿元件和/或至少一個另外的接頭或杠桿元件的至少一部分可執(zhí)行優(yōu)選地由彈簧驅(qū)動的滑動運(yùn)動，特別是在管的端部的方向上。
優(yōu)選地，第一管的接頭或杠桿元件和第二管的接頭或杠桿元件在劑型的閉合狀態(tài)下交替地布置，使得優(yōu)選地，在閉合狀態(tài)下，第一管的接頭或杠桿元件和第二管的接頭或杠桿元件形成覆層或殼體。
特別地，在其中第一管的接頭或杠桿元件和第二管的接頭或杠桿元件在劑型的閉合狀態(tài)下交替地布置的布置中，第一管的接頭或杠桿元件和第二管的接頭或杠桿元件之間的杠桿長度可以在折疊劑型的整個長度上延伸。應(yīng)當(dāng)理解，在一種情況下，最大杠桿長度可能被限制在劑型的長度的一半，其中杠桿或接頭元件彼此相對布置，并且特別地，最大可實(shí)現(xiàn)的延伸可能是較小的。
或者，第一管的接頭或杠桿元件以及第二管的接頭或杠桿元件也可至少部分地在閉合狀態(tài)下疊加和/或重疊，其中接頭或杠桿元件被布置使得接頭或杠桿元件在根據(jù)本發(fā)明釋放時不會相互阻礙。
可選擇第一和/或第二管狀元件的布置以及杠桿和接頭元件的布置，特別地使得杠桿和/或接頭元件形成花環(huán)結(jié)構(gòu)，當(dāng)從后方觀察劑型時，其可被附接在面向觀察者的管狀元件，從而視作劑型的最小區(qū)域。在這種布置中，有益的是，如果第一管的接頭或杠桿元件和第二管的接頭或杠桿元件交替布置，優(yōu)選地在劑型的閉合狀態(tài)下，則優(yōu)選地在其中第一管的接頭或杠桿元件和第二管的接頭或杠桿元件形成殼體和/或覆層的閉合狀態(tài)下，在劑型的第一端，特別是在第一管狀元件的末端的花環(huán)結(jié)構(gòu)和在劑型的第二端，特別是在第二管狀元件的末端的花環(huán)結(jié)構(gòu)以旋轉(zhuǎn)對稱的方式偏移。在該上下文中，應(yīng)當(dāng)理解，優(yōu)選地，第一接頭或杠桿元件和/或至少一個另外的接頭或杠桿元件的接頭或杠桿運(yùn)動導(dǎo)致在初始狀態(tài)下的劑型內(nèi)的折疊形式的片狀制劑的展開，使得片狀制劑以特別有利的方式在預(yù)定的作用部位展開，并且優(yōu)選地可接觸粘膜或腸壁。
如本文所用，杠桿或杠桿元件優(yōu)選地是指機(jī)械力轉(zhuǎn)換器，優(yōu)選地包括可旋轉(zhuǎn)地附接在樞轉(zhuǎn)點(diǎn)的剛體。如本文所用，鉸鏈優(yōu)選地是指兩個平面的，特別是殼體的兩個部分的，優(yōu)選地是邊緣的可運(yùn)動連接。特別地，鉸鏈，優(yōu)選地是一個或多個接頭或杠桿元件的連接接頭被布置成使得殼體的兩個部分可運(yùn)動地連接，例如為了通過可運(yùn)動構(gòu)造元件，特別是通過殼體的部件填塞殼體的內(nèi)部空間。為此目的，鉸鏈被構(gòu)造成使得它能夠承受可運(yùn)動部件的載荷和運(yùn)動的力。如本文所用，鉸鏈可被構(gòu)造為具有一個自由度的軸承。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，接頭元件，特別是杠桿可被調(diào)整使得片狀制劑與預(yù)定作用部位，特別是粘膜或腸壁的接觸通過彼此相對的接頭或杠桿元件，特別是杠桿的連接強(qiáng)化，優(yōu)選地包括至少一個另外的柔性元件。
應(yīng)當(dāng)理解，優(yōu)選地，優(yōu)選地呈現(xiàn)為釋放機(jī)構(gòu)的一部分的機(jī)械擴(kuò)展系統(tǒng)和/或接頭或杠桿元件的運(yùn)動由觸發(fā)機(jī)構(gòu)觸發(fā)。這種觸發(fā)機(jī)構(gòu)可例如包括將機(jī)械擴(kuò)展系統(tǒng)和/或(多個)接頭或杠桿元件，特別是杠桿分別在它們彼此的初始位置鎖定的可溶性聚合物。在預(yù)定作用部位與液體，特別是與胃腸道的液體預(yù)期接觸的情況下，聚合物可松動，且彈簧元件(如果存在)可觸發(fā)和/或?qū)崿F(xiàn)機(jī)械擴(kuò)展系統(tǒng)和/或接頭或杠桿元件，特別是杠桿的運(yùn)動。另外地或替代地，機(jī)械擴(kuò)展系統(tǒng)和/或(多個)接頭或杠桿元件，特別是杠桿可以在初始狀態(tài)下預(yù)拉緊和/或可至少部分地形成彈簧元件，使得存儲在機(jī)械擴(kuò)展系統(tǒng)和/或接頭或杠桿元件，特別是杠桿中的能量以這種方式通過觸發(fā)機(jī)構(gòu)的觸發(fā)而被釋放，并且機(jī)械擴(kuò)展系統(tǒng)和/或接頭或杠桿元件，特別是杠桿按預(yù)期運(yùn)動。例如，在觸發(fā)觸發(fā)機(jī)構(gòu)之后，可通過將例如通過彈簧元件以伸縮方式至少部分地接合的管狀元件推開，通過拉伸和/或展開片狀制劑來釋放片狀制劑，其通過擴(kuò)展機(jī)構(gòu)和/或接頭或杠桿元件以折疊形式包含在殼體中。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，片狀制劑是薄片。
特別地，根據(jù)本發(fā)明的劑型的片狀制劑可形成為所謂的薄片。在吸收水分后，這樣的薄片可以適應(yīng)預(yù)定作用部位，特別是粘膜例如腸、直腸或陰道壁的不規(guī)則表面輪廓。此外，根據(jù)本發(fā)明的劑型的片狀制劑可以是可凝膠化或可溶脹的。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型的片狀制劑在其被釋放出殼體之前已經(jīng)是柔性的和可伸縮的，并且可吸收例如從胃腸道進(jìn)入殼體的液體。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，片狀制劑的厚度為0.01mm至2mm，優(yōu)選為0.03mm至1mm，優(yōu)選為0.05mm至0.1mm。
特別地，有利的是提供厚度相對較小的片狀制劑。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，片狀制劑的面積為0.5至25cm2，優(yōu)選為1至10cm2。
片狀制劑可具有不同的形狀。特別地，片狀制劑可具有圓形、三角形、四邊形或多邊形形狀。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，包含活性藥物成分的片狀，特別是膜狀、箔狀或薄片狀的制劑含有藥物含量為0.5至40wt％，優(yōu)選為1至30wt％，且最優(yōu)選為5至20wt％的活性藥物成分。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，包含活性藥物成分的片狀，特別是膜狀、箔狀或薄片狀的制劑具有由單層或多層制成的單層或多層結(jié)構(gòu)，其中至少一個(優(yōu)選第一)層含有活性藥物成分。
應(yīng)當(dāng)理解，含有活性藥物成分的這種第一層可以是關(guān)于它的布置的多層制劑的任何層，并且其特別地不限于外層、內(nèi)層、底層或上層。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，包含活性藥物成分的片狀，特別是膜狀、箔狀或薄片狀的制劑包括多層的多層結(jié)構(gòu)，其中至少第一層包含第一活性藥物成分，并且其中至少另外的層包含至少另外的活性藥物成分。
也在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是包含在第一層中的活性藥物成分等于或不同于包含在另外的層中的活性藥物成分。特別地，根據(jù)本發(fā)明的劑型的片狀制劑可呈現(xiàn)為所謂的組合薄片，并且可包含單獨(dú)或共同地在一個或多個層中的至少兩種活性藥物成分的活性藥物成分的組合。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，包含活性藥物成分的片狀，特別是膜狀、箔狀或薄片狀的制劑包括含有活性物質(zhì)的至少第一層和/或含有活性物質(zhì)的另外的層，其中含有活性物質(zhì)的第一層和/或含有活性物質(zhì)的另外的層包含聚合物，優(yōu)選成膜聚合物。
包含聚合物，優(yōu)選成膜聚合物的這種層有利地用作活性成分儲存器，其中這種層可在流體的作用下釋放活性藥物成分。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，包含活性藥物成分的片狀，特別是膜狀、箔狀或薄片狀的制劑包含含有活性成分的至少一個第一層和/含有活性成分的另外的層，其中含有活性成分的至少一個第一層和/或含有活性成分的另外的層包含聚合物，并且其中含有聚合物的含有活性物質(zhì)的至少一個第一層中和/或含有活性物質(zhì)的另外的層中的聚合物分?jǐn)?shù)為至少10至90wt％，優(yōu)選為20至70wt％，且更優(yōu)選為30至60wt％。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，包含活性藥物成分的制劑的片狀，特別是膜狀、箔狀或薄片狀制劑包含含有活性成分的至少一個第一層和/或含有活性成分的另外的層，其中含有活性成分的至少一個第一層和/或含有活性成分的另外的層是粘附層。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，含有活性成分的至少一個第一層和/或含有活性成分的另外的層包含聚合物，優(yōu)選為成膜聚合物，其中聚合物是水可分散和/或可分解和/或水可崩解的成膜聚合物。
用于含有活性物質(zhì)的第一層和/或含有活性物質(zhì)的另外的層的聚合物特別可選自包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、聚氧乙烯聚合物、聚氨酯、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基乙烯基醚-馬來酸酐)、淀粉、淀粉衍生物、天然樹膠、海藻酸鹽、果膠和明膠、支鏈淀粉、凝膠形成蛋白、殼聚糖、瓊脂、瓊脂糖、角叉菜膠、黃原膠、黃芪膠、葡聚糖和纖維素醚如乙基纖維素、羥乙基纖維素、丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、醋酸纖維素、聚維酮和共聚維酮的組。
聚合物可單獨(dú)使用或彼此組合地使用，以制備具有期望性質(zhì)如粘附、釋放或崩解性能的根據(jù)本發(fā)明的劑型的片狀制劑。特別地，根據(jù)本發(fā)明的片狀制劑可由單個聚合物層組成。此外，當(dāng)至少一層包含活性藥物成分時，根據(jù)本發(fā)明的劑型的片狀制劑可具有兩層或多層的結(jié)構(gòu)。如果多層含有活性藥物成分或多種活性藥物成分，則它們的活性成分含量和它們的活性成分的組合也可能彼此不同，而且它們的聚合物組成以及因此它們的粘附和/或分解性質(zhì)也可能彼此不同。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，包含活性藥物成分的片狀，特別是膜狀、箔狀或薄片狀的制劑包含至少一個第一不含活性成分的層，其不含活性藥物成分。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，包含活性藥物成分的片狀，特別是膜狀、箔狀或薄片狀的制劑包含至少另外的不含活性成分的層，其不含活性藥物成分。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，第一不含活性成分的層和/或至少一個另外的不含活性成分的層是水不溶性層，其優(yōu)選包含選自乙基纖維素和/或乙基纖維素與其它水不溶性物質(zhì)的組合、疏水性增塑劑，特別是檸檬酸三乙酯，和/或模具和/或香料和/或調(diào)味劑的水不溶性物質(zhì)。
特別地，由于它的性質(zhì)包括良好的加工性、生物相容性和水不溶性，因此使用乙基纖維素可能是有益的。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，第一不含活性成分的層和/或至少一個另外的不含活性成分的層是優(yōu)選包含羥丙基甲基纖維素的粘附層。
粘附層的期望的厚度可變化。另外地或可替代地，粘附層可以是選自包括纖維素衍生物、淀粉和淀粉衍生物、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸和聚丙烯酸酯衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、共聚維酮、海藻酸鈉、明膠、黃原膠、角叉菜膠、果膠、葡聚糖、凝集素、殼聚糖，支鏈淀粉及它們的混合物的組的粘膜粘附聚合物。
粘附層的期望的厚度可變化。另外地或替代地，粘附層可包括選自包括水、乙醇、甲醇、丙酮、有機(jī)溶劑及它們的混合物的組的溶劑。
此外，粘附層可另外包含添加劑，例如著色劑、香料、調(diào)味劑、防腐劑、抗氧化劑、滲透促進(jìn)劑、增溶劑、崩解加速劑、造孔劑、潤滑劑及它們的混合物。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，片狀制劑具有多層結(jié)構(gòu)，優(yōu)選具有兩層或三層，并且包含至少一個含有活性物質(zhì)的層和至少一個不含活性成分的層。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，片狀制劑包括多層結(jié)構(gòu)，優(yōu)選具有三層，其中布置含有活性成分的第一層和/或含有活性成分的另外的層在第一不含活性成分的層和/或另外的不含活性成分的層之間，其中優(yōu)選地，第一不含活性成分的層是水不溶性層，其優(yōu)選包含乙基纖維素，并且至少一個另外的不含活性成分的層是粘附層，其優(yōu)選包含羥丙基甲基纖維素。
一種根據(jù)本發(fā)明的藥物，特別是片狀制劑，可另外含有一種或多種添加劑。特別地，以下物質(zhì)適合作為添加劑：潤滑劑、潤滑劑、助流劑、粘結(jié)劑、附加活性成分、崩解劑、抗氧化劑、螯合劑、包衣劑、流平劑、防腐劑、填料、表面活性劑、增塑劑和顏料。此外，添加劑可選自以下組：造孔劑、滲透促進(jìn)劑、增溶劑、乳化劑、包括聚乙氧基化脫水山梨醇脂肪酸酯、乙氧基化脂肪醇和卵磷脂；增塑劑，包括聚乙二醇、甘油和其它多元醇、高級醇如十二烷醇、十一烷醇或辛醇、山梨糖醇、甘露糖醇和其它糖醇、右泛醇和甘油三酯；填料，包括高分散二氧化硅、二氧化鈦、氧化鋅、白堊和淀粉；著色劑；甜味劑和調(diào)味劑；潤濕劑；防腐劑；ph調(diào)節(jié)劑和抗氧化劑；分解加速劑；滲透促進(jìn)劑，其改善雌二醇再吸收進(jìn)入粘膜，例如脂肪酸和脂肪酸酯，多元醇如丙二醇、生育酚或精油如薄荷醇。
相對于片狀制劑的總重量，這些添加劑的分?jǐn)?shù)可以高達(dá)60wt％。優(yōu)選地，添加劑的分?jǐn)?shù)為5至40wt％。通過添加一種或多種所述添加劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員可具體地影響含有活性成分的膜狀藥物的化學(xué)和物理性能，使得例如期望的柔性、粘附性、溶脹性或分解性以及擴(kuò)散性能可被調(diào)整。
根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型，特別是片狀制劑旨在實(shí)現(xiàn)時間延遲的活性成分釋放。優(yōu)選地，在4小時的時間內(nèi)，優(yōu)選地在6小時的時間內(nèi)，且最優(yōu)選地在8小時的時間內(nèi)釋放活性藥物成分。為了在兩層或多層制劑的情況下實(shí)現(xiàn)延遲的活性成分釋放，含有活性成分，特別是聚合物層的層中的至少一層具有延遲的活性成分釋放。
對于延遲的活性成分釋放，膜狀藥物優(yōu)選被配制成緩慢溶解或緩慢崩解的膜，其僅在幾小時后完全崩解或溶解。優(yōu)選地，它們僅在4小時之后，優(yōu)選地僅在6小時之后，且甚至最優(yōu)選地僅在8小時之后，或甚至僅在24小時以后完全崩解或完全溶解。
根據(jù)替代的優(yōu)選實(shí)施方案，根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型，特別是片狀制劑是在1小時內(nèi)，優(yōu)選地在30分鐘內(nèi)，且甚至最優(yōu)選地在5分鐘內(nèi)釋放活性藥物成分的快速釋放劑型。為了快速的活性成分釋放，膜狀制劑可優(yōu)選地被配制成快速溶解或快速崩解的膜。片狀制劑適應(yīng)于基本上完全崩解，轉(zhuǎn)變?yōu)槟z狀態(tài)或優(yōu)選在釋放后的幾分鐘內(nèi)溶解。優(yōu)選地，片狀制劑在1小時內(nèi)，優(yōu)選地在30分鐘內(nèi)，更優(yōu)選地在15分鐘內(nèi)，且特別最優(yōu)選地在5分鐘內(nèi)完全崩解，轉(zhuǎn)變?yōu)槟z狀態(tài)或完全溶解。
根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，根據(jù)本發(fā)明的膜狀藥物是粘附劑，特別是粘膜粘附劑。僅包含粘附劑，特別是粘膜粘附劑表面的實(shí)施方案是特別優(yōu)選的。因此，實(shí)現(xiàn)了在施用時限期間將藥物制劑粘附到預(yù)定作用部位，特別是粘膜上，并且活性藥物成分或多種活性藥物成分可在預(yù)定作用部位被直接再吸收，特別是通過粘膜。
此外，片狀制劑可包括在與粘附劑特別是粘膜粘附劑表面相對的一側(cè)處的層，其中所述層對于活性藥物成分是不可滲透的，使得在預(yù)定作用部位施用時，可以實(shí)現(xiàn)定向活性成分釋放。
藥物劑型，特別是片狀制劑可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過基本上已知的方法制備，例如通過用包含(多種)聚合物、(多種)活性藥物成分和任選的(多種)添加劑以及(多種)溶劑的液體組合物借助于涉及刮刀、噴霧處理器或擠出處理器的方法涂覆惰性載體。將以這種方式獲得的薄膜層干燥。對于多層片狀制備，可以相同的方式將一個或多個涂層施加到現(xiàn)有的膜層上，或者可單獨(dú)地進(jìn)行制造，然后接著層壓。
藥物劑型，特別是殼體和/或片狀制劑可進(jìn)一步包含至少一種掩味添加劑。這有利地允許掩蔽苦味或以某種其它方式令人不愉快的有味的活性藥物成分，但也可有益于加速活性藥物成分的效果的開始。掩味添加劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。特別地，這種掩味添加劑可特別包含選自甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、蘇糖醇和異麥芽酮糖醇以及碳酸氫鈉的糖醇。
包含在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的片狀制劑中的活性藥物成分可特別地選自包括蛋白質(zhì)和肽，特別是胰島素、布舍瑞林、去氨加壓素、降鈣素和雌激素以及生物技術(shù)制造藥物如抗體利妥昔單抗的組。此處，應(yīng)當(dāng)理解，蛋白質(zhì)和肽，特別是胰島素、布舍瑞林、去氨加壓素、降鈣素和雌激素在某些情況下可能顯示出差的生物利用度-特別是差的口服生物利用度，因此是通過根據(jù)本發(fā)明的劑型應(yīng)用的良好候選藥物。
來自以下組的物質(zhì)特別適合作為活性藥物成分：作用于骨骼和肌肉的藥物、作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物、作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)的激素和藥物、婦科作用藥物、作用于心血管系統(tǒng)的藥物、作用于呼吸系統(tǒng)的藥物、作用于胃腸道的藥物、利尿藥、作用于感覺器官的藥物、皮炎藥物、維生素和微量營養(yǎng)素、基于肽的藥物和蛋白質(zhì)、鎮(zhèn)痛藥、抗感染藥和殺寄生蟲藥(parasizides)。
特別地，片狀制劑可包含至少第一區(qū)域和至少第二區(qū)域，其中至少一個第一區(qū)域包含活性藥物成分。優(yōu)選地，至少一個第二區(qū)域包含不同于片狀制劑的至少一個第一區(qū)域的活性藥物成分的另外的活性藥物成分。還優(yōu)選地，至少一個第二區(qū)域不包含片狀制劑的至少一個第一區(qū)域的活性藥物成分。另外地或者優(yōu)選地，至少一個第二區(qū)域包含片狀制劑的至少一個第一區(qū)域的活性藥物成分，其按面積、體積或質(zhì)量的濃度不同于第一區(qū)域的活性藥物成分的濃度。
應(yīng)當(dāng)理解，在該上下文中，活性藥物成分還可能是指活性藥物成分和/或添加劑的混合物。因此，片狀制劑的至少一個第二區(qū)域可包含與至少一個第一區(qū)域的混合物不同的混合物。特別地，至少一個第一區(qū)域和至少一個第二區(qū)域的混合物的活性藥物成分和/或添加劑的組成以及相應(yīng)的活性藥物成分和/或添加劑的量可能不同。
特別地，這有利地允許將不同的活性藥物成分以單一藥物劑型釋放到身體的不同區(qū)域，特別是不同的粘膜或粘膜的不同區(qū)域，例如頰、口腔、食管、胃、腸、直腸或陰道粘膜。優(yōu)選地，活性藥物成分的一種活性藥物成分或一種混合物可施用于比陰道粘膜的第二區(qū)域更接近子宮頸的陰道粘膜的第一區(qū)域，并且可將另一種活性藥物成分或另一種混合物施用于所述第二區(qū)域。此外，沒有活性藥物成分可被釋放到陰道粘膜的第一或第二區(qū)域。替代地和優(yōu)選地，片狀制劑的第一區(qū)域可與食管粘膜接觸，并且片狀制劑的第二區(qū)域可與頰粘膜接觸。以這種方式，可用活性藥物成分治療食管粘膜，同時用另一活性藥物成分治療頰粘膜，不治療頰粘膜或添加劑被釋放到頰粘膜。特別地，可釋放調(diào)味劑和/或局部麻醉劑，特別是為了增加或減少唾液的產(chǎn)生和/或使藥物劑型的應(yīng)用更加舒適和/或抑制嘔吐的欲望。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，其中片狀制劑包含至少一個第一區(qū)域和至少一個第二區(qū)域，第二區(qū)域可包含抵消第一區(qū)域的活性藥物成分的另外的活性藥物成分。這可能有利于抑制第一區(qū)域的活性藥物成分的全身效應(yīng)。特別地，沿著粘膜通過的液體可首先通過第一區(qū)域然后通過第二區(qū)域，因此可首先吸收第一區(qū)域的活性藥物成分，然后將其抵消，優(yōu)選地通過第二區(qū)域的另外的活性藥物成分中和。特別地，抵消其它藥物成分的這種活性藥物成分可選自下表：分解活性藥物成分如酯酶的酶；與其它活性藥物成分形成復(fù)合物的離子如鈣、鐵或鎂；擬交感神經(jīng)藥和抗交感神經(jīng)藥；擬副交感神經(jīng)藥和抗副交感神經(jīng)藥；結(jié)合藥物的抗體；用于治療其它活性藥物成分的副作用而不抵消其它活性藥物成分的作用的藥物。另外地或替代地，片狀制劑可以類似的方式包含具有活性藥物成分的第一層和具有抵消第一層的活性藥物成分的另外的活性藥物成分的第二層。在這種情況下，可實(shí)現(xiàn)上述優(yōu)點(diǎn)，其中第一層的活性藥物成分的作用指向粘膜的方向或遠(yuǎn)離它。
根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案被調(diào)整以施用于上胃腸道如咽喉、食管、賁門和/或胃，特別是施用于各自的粘膜和/或優(yōu)選地施用于頰和/或食管粘膜。
根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案被調(diào)整以施用于鼻咽粘膜。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，特別是用于施用于頰和/或食管粘膜的劑型，劑型或劑型的一部分的形狀，特別是殼體使得可被吞咽。
特別地，具有膠囊形狀的殼體可被吞咽。優(yōu)選地，膠囊的周長短于6cm，優(yōu)選短于3cm，優(yōu)選短于2cm，以及長于0.2cm，優(yōu)選長于0.5cm，且優(yōu)選長于1cm。優(yōu)選地，膠囊的縱軸短于5cm，優(yōu)選短于3cm，優(yōu)選短于2cm，以及長于0.5cm，優(yōu)選長于1cm，優(yōu)選長于1.5cm。特別地，殼體可具有根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)膠囊形式的形狀，例如00、0、1或3，其具有沿著縱軸的16.1mm至23.5mm的長度以及17.9mm至26.7mm的周長。以類似的方式，可將待吞咽的藥物劑型或藥物劑型的一部分成形。此外，殼體、劑型或劑型的一部分的光滑和/或可滑動表面可能有利于促進(jìn)吞咽。
這有利地允許根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的口服施用。特別地，僅吞咽具有合適形狀的劑型或劑型的一部分，優(yōu)選為殼體。在該上下文中，應(yīng)當(dāng)理解，劑型的部分可被調(diào)整成被吞咽，而劑型的其它部分可能不被調(diào)整成被吞咽。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，特別是用于施用于頰和/或食管粘膜、鼻咽粘膜、胃腸粘膜、直腸粘膜或陰道粘膜的劑型，片狀制劑包含至少一種選自以下的活性藥物成分：診斷物質(zhì)如染料或染色劑、止痛劑，優(yōu)選為nsaid，例如布洛芬或氟比洛芬；局部麻醉劑，如苯佐卡因、氨苯丁酯、地布卡因、利多卡因、奧布卡因或奴佛卡因；抗生素如青霉素、阿莫西林或萬古霉素；防腐劑如2,4-二氯苯甲醇、戊間甲酚或西吡氯銨；類固醇如皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、氟替卡松、布地奈德、氯可托龍、perdesonide、氫化可的松、丁酸氯倍他松，氟米松(flumetason)、flupredniden、醋丙氫可的松、丁丙氫化可的松、17-丁酸氫化可的松、曲安舒松(triamcinolonacetonid)、amcinoid、倍他米松-17,21-二丙酸酯、倍他米松-17-戊酸酯、去羥米松、雙氟可龍(diflucortolon)-21-戊酸酯、醋酸氟輕松、氟輕松、氟替卡松-17-丙酸酯、醋丙甲潑尼松龍、mometasonfuroat、pednicarbat或氯倍他索-17-丙酸酯；殺寄生蟲藥(parasizides)，其也稱為殺寄生蟲劑，如甲苯達(dá)唑、阿苯噠唑、噻苯達(dá)唑、乙胺嗪、二氨基二苯砜、芐硝唑、伊佛霉素、噻嘧啶、吡喹酮；殺真菌劑如制霉菌素、咪唑、三唑、噻唑、克霉唑、酮康唑或十一碳烯酸；六甲基副品紅、兩性霉素b、肉毒桿菌毒素、硫糖鋁、一氧化氮或一氧化氮形成劑如二硝酸異山梨酯或硝化甘油、呋喃香豆素、苯甲酸、檸檬酸、乳酸、ph緩沖劑、抗酸藥、碳酸鈣、碳酸鎂或碳酸鋁。另外地或替代地，片狀制劑特別地可包含炎癥調(diào)節(jié)劑如孟魯司特、白介素受體或白介素抗體。另外地或替代地，片狀制劑特別地可包含二丙酸倍氯米松、布地奈德或環(huán)索奈德，其對哮喘治療特別有益。另外地或替代地，片狀制劑特別地可包含美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶或奧沙拉嗪，其特別有益于治療炎性腸病。
特別地，包含特定活性藥物成分的片狀制劑有利地允許，優(yōu)選局部地治療相應(yīng)的疾病或感染。因此，可將特定活性藥物成分施用于相應(yīng)的施用部位，特別是粘膜，并且與全身施用相比，可能增加局部濃度和/或治療效果，和/或可能降低副作用，特別是不良反應(yīng)。在該上下文中，應(yīng)當(dāng)理解，除了局部效應(yīng)之外，還可優(yōu)選地通過將活性藥物成分通過粘膜吸收到體內(nèi)來實(shí)現(xiàn)全身效應(yīng)。此外，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，片狀制劑可包含不同的活性藥物成分，其中選擇至少一種活性藥物成分，使得它保持至少基本上位于粘膜處和/或在粘膜內(nèi)部，而選擇至少另一種活性藥物成分使得它通過粘膜進(jìn)入身體，因此特別地引起全身效應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案被調(diào)整以被口服施用。因此，劑型或劑型的一部分，特別是殼體，被成形為可吞咽的方式。優(yōu)選地，如上所述形成該劑型。此外，該優(yōu)選實(shí)施方案可包含這樣的藥物作為活性藥物成分或多種活性藥物成分，其在傳統(tǒng)上不適于口服施用，特別是由于生物利用度低、高度可變的個體內(nèi)或個體間血漿水平、由于消化分泌和酶的藥物變性或失活、腸液的稀釋作用、再吸收性差、高首過效應(yīng)和/或吸收窗的非常短的停留時間。在這些藥物中的是例如：蛋白質(zhì)和肽，例如胰島素、布舍瑞林、降鈣素或去氨加壓素，其也被稱為去氨加壓素(oesmopressin)；激素如雌激素；以及生物技術(shù)生產(chǎn)的藥物，如抗體，特別是利妥昔單抗。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，特別是用于施用于頰、腸、直腸或陰道粘膜的劑型，片狀制劑在其被釋放機(jī)構(gòu)釋放后提供一種相對較大的表面積。特別地，片狀制劑被調(diào)整以在其被釋放機(jī)構(gòu)釋放之后與相對大的表面積，優(yōu)選與粘膜的相對大的表面積接觸，優(yōu)選地在預(yù)定釋放部位或作用部位。因此且優(yōu)選地，片狀制劑可覆蓋粘膜的相對大的表面積，特別是與片狀制劑的體積和/或活性藥物成分的量相比相對大。上面已經(jīng)描述了一些特定的優(yōu)點(diǎn)。特別地，可實(shí)現(xiàn)包含在片狀制劑中的活性藥物成分的增強(qiáng)的再吸收。此外，在該實(shí)施方案的優(yōu)選變體中，特別是對于具有多層的片狀制劑，活性藥物成分的釋放可被定向到粘膜內(nèi)。因此，可增加活性藥物成分的局部濃度和/或生物利用度和/或吸收速率和/或局部效果。此外，通過定向釋放可降低存在于粘膜附近的流體中的活性藥物成分的濃度，因此可能降低副作用和/或可增加生物利用度和/或局部效果。
如本文所用，術(shù)語“相對大”優(yōu)選地指的是一個東西大于另一個東西，和/或一個東西大于該東西的傳統(tǒng)實(shí)施方式中的這種東西或相應(yīng)的數(shù)量，其中優(yōu)選地是范圍、空間范圍、長度、面積、體積、表面積、橫截面積、包絡(luò)橫截面積、接觸面積、覆蓋面積、直徑、周長、路徑長度、尺寸、量、數(shù)量、范圍、容量和/或平均尺寸或范圍增大優(yōu)選至少125％，優(yōu)選為至少200％，優(yōu)選為至少500％，優(yōu)選為至少1000％，且優(yōu)選為至少5000％的因子。特別地，根據(jù)本發(fā)明的片狀制劑的相對大的表面積大于傳統(tǒng)劑型或其制劑的表面積。特別地，與片狀制劑的體積相比，根據(jù)本發(fā)明的片狀制劑的表面積可以相對較大。特別地，可將面積、優(yōu)選地表面積與相應(yīng)的體積進(jìn)行比較。優(yōu)選地，如果面積的平方根大于體積的立方根，則面積相對大于體積，優(yōu)選大于至少125％，優(yōu)選為至少200％，優(yōu)選為至少500％，優(yōu)選為至少1000％，且優(yōu)選為至少5000％的因子。另外地或替代地，片狀制劑的相對大的表面積優(yōu)選是指片狀制劑的大于具有相同量的活性藥物成分的傳統(tǒng)劑型或其制劑的表面積的表面積，優(yōu)選大于上述給出的因子。應(yīng)當(dāng)理解，片狀制劑的表面積是至少基本上不間斷的表面積，而特別地，粉末也可包括大的表面積，然而其不是基本上封閉的表面，而是粉末的單個顆粒的大量小表面積。特別地，經(jīng)必要的修改，這也適用于溶解在流體中的藥物或活性藥物成分。特別地，與相對大的表面積，特別是粘膜的相對大的表面積接觸意味著接觸面積和/或被特別是片狀制劑覆蓋的面積大于被接觸和/或被傳統(tǒng)劑型或其制劑所覆蓋的面積。特別地，如果傳統(tǒng)劑型溶解在流體中，則該流體可能具有大的與它們各自的粘膜接觸的面積，但如上所述，表面積不會是基本上不間斷的表面積，和/或在所述流體中的藥物或活性藥物成分的濃度可能低于片狀制劑和/或在片狀制劑所覆蓋的粘膜中和/或片狀制劑和相應(yīng)的粘膜的覆蓋區(qū)域之間的流體填充縫隙中的濃度。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型，特別是用于頰、食管、鼻咽、腸、直腸或陰道粘膜的劑型，釋放機(jī)構(gòu)適應(yīng)于釋放片狀制劑，同時沿粘膜運(yùn)動。應(yīng)當(dāng)理解，片狀制劑可在沿著粘膜運(yùn)動的同時僅部分地釋放。還應(yīng)當(dāng)理解，藥物劑型或僅藥物劑型的一部分，特別是釋放機(jī)構(gòu)和/或片狀制劑或其一部分，可以沿著粘膜運(yùn)動。此外，該釋放可能僅在運(yùn)動的一部分期間發(fā)生。特別地，運(yùn)動可沿著路徑發(fā)生，優(yōu)選預(yù)定運(yùn)動路徑，且優(yōu)選片狀制劑或其一部分沿著該路徑或沿著它的一部分被釋放。此外，運(yùn)動可以是主動運(yùn)動或被動運(yùn)動。
如本文所用，術(shù)語“主動運(yùn)動”優(yōu)選地是指通過劑型或其一部分主動地執(zhí)行的運(yùn)動，優(yōu)選地通過劑型的致動器或運(yùn)動機(jī)構(gòu)。因此，特別地，藥物劑型或其一部分產(chǎn)生用于進(jìn)行運(yùn)動的力。
如本文所用，術(shù)語“被動運(yùn)動”優(yōu)選地是指由外力和/或運(yùn)動引起的運(yùn)動。特別地，在被動運(yùn)動中，劑型或其一部分通過外部運(yùn)動和/或力運(yùn)動。優(yōu)選地，這種外部運(yùn)動和/或力可以是重力、粘膜運(yùn)動、存在于預(yù)定觸發(fā)部位、施用部位或作用部位的流體的運(yùn)動、肌肉的運(yùn)動，特別是靠近或?qū)儆诰哂邢鄳?yīng)粘膜的器官的肌肉的運(yùn)動，或由這些運(yùn)動產(chǎn)生的力。優(yōu)選地，器官可以是食管，其中食管的肌肉進(jìn)行運(yùn)動，特別是吞咽時，并且因此產(chǎn)生力，優(yōu)選通過食管的粘膜和/或通過流體，特別是液體，例如飲料、水或唾液，其中當(dāng)它存在于食管內(nèi)或其附近時，優(yōu)選地在口腔區(qū)域中，力作用于劑型或其一部分。還優(yōu)選和/或替代地，器官可以是鼻子、喉嚨或鼻咽區(qū)域，其中通過鼻子或嘴呼吸的空氣使藥物劑型或其一部分運(yùn)動。
特別地，這有利地允許沿著粘膜的延伸的，特別是拉長的或橢圓形的區(qū)域釋放片狀制劑。優(yōu)選地，片狀制劑可沿著藥物劑型或其一部分的運(yùn)動路徑釋放。該路徑優(yōu)選通過粘膜或器官和/或包含在所述粘膜或器官的內(nèi)腔中的流體的結(jié)構(gòu)和/或運(yùn)動來預(yù)先確定。因此，在優(yōu)選的變體中，活性藥物成分可沿著延伸的，特別是拉長的或橢圓形的區(qū)域和/或沿著粘膜的路徑釋放。因此和優(yōu)選地，可特別局部地治療粘膜或器官的空間延伸區(qū)域。此外，在替代或進(jìn)一步完善的優(yōu)選變體中，片狀制劑可將活性藥物成分局部釋放到所述延伸區(qū)域和/或在延長的時間內(nèi)釋放。另一個優(yōu)點(diǎn)可能來自于這樣的事實(shí)，即當(dāng)在運(yùn)動期間釋放片狀制劑時，片狀制劑可與運(yùn)動的方向，特別是沿運(yùn)動的路徑對齊。具體地，使用劑型，其中片狀制劑包括第一和第二區(qū)域，這些區(qū)域可布置在粘膜的不同部分和/或運(yùn)動的路徑上。除此之外，特別是通過在被動運(yùn)動期間釋放片狀制劑，可能減少損傷的風(fēng)險。
具體地，可用局部施用于食管粘膜的活性藥物成分來治療食管。因此，特別地，活性藥物成分可施用于食管粘膜的延伸區(qū)域。此外，活性藥物成分可局部地作用于食管的粘膜。因此，可降低由于活性藥物成分的全身效應(yīng)引起的副作用，和/或可增強(qiáng)對食管粘膜的局部作用，特別是由于活性藥物成分的局部增加的濃度引起的局部作用。此外，當(dāng)片狀制劑局部和/或在延長的時間內(nèi)釋放活性藥物成分時，可改善治療反應(yīng)，且特別是可增加活性藥物成分的局部作用。此外，特別是由于空間延伸的作用區(qū)域，可降低全身施用的必要性。甚至更具體地，可通過這種藥物劑型來治療食管炎，特別是嗜酸性食管炎。此處，藥物，特別是活性藥物成分，可靶向食管的粘膜，和/或可優(yōu)選地選自包括：類固醇如皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、氟替卡松、布地奈德、氯可托龍、perdesonide、氫化可的松、丁酸氯倍他松，氟米松、flupredniden、醋丙氫可的松、丁丙氫化可的松、17-丁酸氫化可的松、曲安舒松(triamcinolonacetonid)、amcinoid、倍他米松-17,21-二丙酸酯、倍他米松-17-戊酸酯、去羥米松、雙氟可龍-21-戊酸酯、醋酸氟輕松、氟輕松、氟替卡松-17-丙酸酯、醋丙甲潑尼松龍、mometasonfuroat、pednicarbat或氯倍他索-17-丙酸酯；一氧化氮或一氧化氮形成劑如二硝酸異山梨酯或硝化甘油、二丙酸倍氯米松、環(huán)索奈德、ph緩沖劑、抗酸藥、碳酸鈣、碳酸鎂或碳酸鋁的組。另外地或替代地，片狀制劑特別地可包含炎癥調(diào)節(jié)劑如孟魯司特、白介素受體或白介素抗體。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，特別是用于施用于頰和/或食管粘膜和/或鼻咽粘膜的劑型，釋放機(jī)構(gòu)包括繩構(gòu)件，其中所述繩構(gòu)件可從緊湊形式擴(kuò)展到擴(kuò)展形式。特別地，在釋放機(jī)構(gòu)啟動時，繩構(gòu)件可擴(kuò)展到擴(kuò)展形式或通過釋放機(jī)構(gòu)的另一部分或通過外部運(yùn)動和/或力，優(yōu)選在預(yù)定觸發(fā)部位處的流體的運(yùn)動、粘膜的運(yùn)動或重力被擴(kuò)展到擴(kuò)展形式。優(yōu)選地，繩構(gòu)件包括片狀制劑。繩構(gòu)件可包括緊湊形式和/或擴(kuò)展形式的片狀制劑。替代地和優(yōu)選地，片狀制劑可被調(diào)整以形成繩構(gòu)件。因此，繩構(gòu)件含有活性藥物成分。應(yīng)當(dāng)理解，繩構(gòu)件可僅部分地包括片狀制劑，或者片狀制劑可僅部分地形成繩構(gòu)件。此外，僅一部分繩構(gòu)件可從緊湊形式轉(zhuǎn)換成擴(kuò)展形式，而繩構(gòu)件的至少一個其他部分保持緊湊形式或擴(kuò)展形式。
如本文所用，術(shù)語“緊湊形式”優(yōu)選地是指折疊形式、卷曲形式、卷繞形式、盤繞形式或收縮形式。特別地，與不是緊湊形式的形式特別是擴(kuò)展形式相比，片狀制劑具有更小的空間范圍和/或以緊湊形式暴露其表面的更小量。優(yōu)選地，將緊湊形式的片狀制劑折疊、收縮、卷曲、卷繞、盤繞、壓縮、歸并在一起或以另一種方式成為更小的形式。特別地，當(dāng)片狀制劑處于緊湊形式時，它可具有預(yù)定尺寸或空間范圍。
如本文所用，術(shù)語“擴(kuò)展形式”優(yōu)選地是指展開形式、鋪展形式、打開形式、拉長形式、拉伸形式或橢圓形形式。特別地，與不是擴(kuò)展形式的形式特別是緊湊形式相比，片狀制劑具有更大的空間范圍和/或以擴(kuò)展形式暴露其表面的更大量。優(yōu)選地，將擴(kuò)展形式的片狀制劑展開、鋪展、打開、解繞、退繞、開放、拉長、拉伸、擴(kuò)展或以另一種形式成為更大形式。特別地，當(dāng)片狀制劑處于擴(kuò)展形式時，它可具有預(yù)定尺寸或空間范圍?；蛘?，片狀制劑的尺寸或空間范圍可以取決于存在的條件和作用部位或施用部位，因此可能不是預(yù)先確定的。
繩構(gòu)件有利地允許釋放活性藥物成分，特別地釋放到封閉相當(dāng)小的內(nèi)腔或空腔(例如食管或鼻腔)的粘膜。此外，繩構(gòu)件的緊湊形式有利地使得可以提供相對較小的藥物劑型，特別是用于口服施用，其有利于吞咽劑型。另外，繩構(gòu)件可以擴(kuò)展，特別是展開，退繞、解繞、拉伸或拉長至擴(kuò)展形式，從而使活性藥物成分釋放到粘膜的拉長區(qū)域，特別是頰和/或食管粘膜和/或鼻咽粘膜。特別地，有益的是，當(dāng)繩構(gòu)件從緊湊形式擴(kuò)展，特別是拉長或拉伸到擴(kuò)展形式時，暴露于環(huán)境，特別是粘膜的繩構(gòu)件或片狀制劑的暴露表面積和/或長度增加。通過這種有利的方式，活性藥物成分以緊湊形式被保護(hù)，和/或活性藥物成分的釋放通過擴(kuò)展形式的相當(dāng)大和/或長的接觸面積增強(qiáng)。該實(shí)施方案的優(yōu)選變體的優(yōu)點(diǎn)是使用繩構(gòu)件來支撐和/或運(yùn)輸片狀制劑，因此特別地使得可以為片狀制劑選擇不同的物質(zhì)和組合物。替代和優(yōu)選的變體的另一個優(yōu)點(diǎn)是由于片狀制劑形成繩構(gòu)件，因此特別地使得可以減少劑型的組分?jǐn)?shù)量，并且優(yōu)選地簡化釋放機(jī)構(gòu)和/或片狀制劑的制造。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，片狀制劑，特別是擴(kuò)展形式的片狀制劑，是繩狀、索狀、帶狀或管狀。優(yōu)選地或替代地，片狀制劑是可彎曲的。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的進(jìn)一步完善或替代的優(yōu)選實(shí)施方案中，片狀制劑特別是擴(kuò)展形式的片狀制劑適應(yīng)于形成繩、索、帶或管。優(yōu)選地，片狀制劑是可彎曲的，使得其可以從特別地具有折疊的、收縮的、卷曲的、卷繞的或盤繞的片狀制劑的緊湊形式轉(zhuǎn)化為擴(kuò)展形式，所述片狀制劑可優(yōu)選具有繩狀、索狀、帶狀或管狀形狀。
特別地，這有利地允許劑型施用和片狀制劑釋放到包圍相當(dāng)小特別是具有小直徑的內(nèi)腔的粘膜，和/或當(dāng)粘膜的較大區(qū)域被覆蓋或它的內(nèi)腔或其一部分被片狀制劑填塞時顯示不利影響的粘膜或具有粘膜的器官的治療。具體地，這種不利影響可以是咽反射、打噴嚏刺激或流體如液體、水、腸液或空氣的堵塞。另一個優(yōu)點(diǎn)是可能簡化的制造。另外且優(yōu)選地，擴(kuò)展形式的空間范圍，特別是處于擴(kuò)展形式的片狀制劑的長度，特別是沿著它的縱向和/或拉長軸可以基本上大于緊湊形式的空間范圍，特別是處于緊湊形式的片狀制劑的最大直徑。如本文所用，術(shù)語“基本上更大”優(yōu)選地是指大于或等于3:1，優(yōu)選為6:1，優(yōu)選為10:1，優(yōu)選為20:1，優(yōu)選為30:1的比率，特別是相比于長徑比、面積比或體積比。應(yīng)當(dāng)理解，將最大空間延伸和因此的比例限制為優(yōu)選200:1，優(yōu)選100:1，優(yōu)選60:1，優(yōu)選40:1也是有益的。以這種方式，特別是在片狀制劑的體積保持恒定的情況下，可確保沿著至少基本上正交于處于擴(kuò)展形式的片狀制劑的縱軸的橫截面的最小直徑。另一方面，在片狀制劑至少以它的擴(kuò)展形式形成為具有相對較大直徑的管的情況下，優(yōu)選具有對應(yīng)于由相應(yīng)的粘膜包圍的相應(yīng)的內(nèi)腔的直徑，與具有較小直徑的片狀制劑例如繩狀片狀制劑相比，粘膜可以被覆蓋到更大的量。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，至少以擴(kuò)展形式的片狀制劑長于5cm，優(yōu)選地長于10cm，優(yōu)選地長于30cm且優(yōu)選地長于40cm且優(yōu)選地短于95cm，優(yōu)選地短于70cm且優(yōu)選地短于50cm。在該上下文中，應(yīng)當(dāng)理解，包括適應(yīng)于在吞咽期間被把持的至少一端的劑型，特別是片狀制劑需要一定長度的片狀制劑，其與上述給出的數(shù)字相比，相應(yīng)地更長，優(yōu)選地長了至少5cm，優(yōu)選至少10cm，優(yōu)選至少20cm。因此，這樣的片狀制劑可優(yōu)選地具有至少基本上為60cm的長度。
在該上下文中和/或本發(fā)明中，術(shù)語“長度”或與諸如“更長”或“更短”的長度有關(guān)的術(shù)語優(yōu)選地是指沿著相應(yīng)的對象，特別是片狀制劑的縱向和/或擴(kuò)展和/或拉長軸測量的長度。具體地，可用卷尺測量處于擴(kuò)展形式優(yōu)選拉長形式的片狀制劑的長度。更具體地，片狀制劑可以包括第一端和第二端，并且為了測量片狀制劑的長度，卷尺可以被沿著片狀制劑從所述第一端引導(dǎo)到所述第二端。特別地，當(dāng)相應(yīng)的對象，例如，片狀制劑，沿著至少基本上直線時，相應(yīng)對象的長度是沿該線的長度。具體地，如果該長度是最長的空間范圍，則所述直線的方向?qū)?yīng)于縱軸。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，片狀制劑的面積和/或表面積為0.5至25cm2，優(yōu)選為2至25cm2，優(yōu)選為5至25cm2，優(yōu)選為5至15cm2，優(yōu)選大于0.5cm2，優(yōu)選小于40cm2。優(yōu)選地，片狀制劑的長度和片狀制劑的寬度的比例為40:1至400:1，或優(yōu)選為60:1至300:1，或優(yōu)選為80:1至200:1。所述寬度可以是片狀制劑的平均寬度，例如與片狀制劑的長度垂直地測量的。所述比例可以是片狀制劑的長度與片狀制劑的周長，特別是平均值的比例，其中在帶狀片狀制劑的情況下所述周長可以是例如片狀制劑的寬度的兩倍。
特別地，這對于粘膜的應(yīng)用是有益的。具體地，可通過包含活性藥物成分的這種片狀制劑來覆蓋和/或局部地治療食管的粘膜。應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)劑型的具體實(shí)施方案，片狀制劑可以至少部分地且優(yōu)選地基本上很大程度地覆蓋食管的粘膜和/或可以至少部分和優(yōu)選地沿著食管的縱軸延伸到基本上較大的長度。因此，在優(yōu)選的變體中，活性藥物成分可以在食管粘膜的延伸區(qū)域上釋放，因此可以對該延伸區(qū)域進(jìn)行治療。此外，在具有片狀制劑的替代或完善優(yōu)選變體中，其不會立即溶解，但優(yōu)選以時間控制的方式溶解和/或粘附到粘膜上，活性藥物成分可以在長時間內(nèi)釋放，并且因此，特別是可以提高治療效果。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，釋放機(jī)構(gòu)是擴(kuò)展機(jī)構(gòu)，優(yōu)選為拉長機(jī)構(gòu)，其適于通過利用外部運(yùn)動、力或壓力來擴(kuò)展片狀制劑。
應(yīng)當(dāng)理解，外部運(yùn)動、力或壓力特別可以存在于預(yù)定的觸發(fā)部位、施用部位或作用部位。因此，它也可以用作觸發(fā)機(jī)構(gòu)的關(guān)鍵刺激。另外地或替代地，外部運(yùn)動、力或壓力可以結(jié)合釋放機(jī)構(gòu)使片狀制劑擴(kuò)展。在該上下文中，外部運(yùn)動、力或壓力是指藥物劑型外部的運(yùn)動、力或壓力。優(yōu)選地，所述運(yùn)動、力或壓力至少部分地由對其施用藥物劑型的人或動物的身體產(chǎn)生，因此不在所述身體外部。因此，這種運(yùn)動可特別地是被動運(yùn)動。優(yōu)選地，這種外部運(yùn)動是粘膜運(yùn)動、存在于預(yù)定觸發(fā)部位、施用部位或作用部位的流體的運(yùn)動、肌肉的運(yùn)動，特別是靠近或?qū)儆诰哂邢鄳?yīng)粘膜的器官的肌肉的運(yùn)動、蠕動運(yùn)動或吞咽運(yùn)動。特別地，劑型或其一部分可優(yōu)選相對于使用者的身體，特別是粘膜或器官被動地運(yùn)動。優(yōu)選地，這種外力可以由所述外部運(yùn)動引起，或者是由劑型周圍的流體產(chǎn)生的力，由特別地與藥物劑型或其一部分接觸的粘膜產(chǎn)生的力，由靠近或?qū)儆诰哂邢鄳?yīng)粘膜的器官的肌肉產(chǎn)生的力。優(yōu)選和以類似的方式，這種外部壓力可以是由所述外部運(yùn)動引起的，或者可以是特別是由相應(yīng)的粘膜或相應(yīng)的肌肉產(chǎn)生的藥物劑型周圍的流體的壓力，或特別是通過相應(yīng)的粘膜或相應(yīng)的肌肉，特別是胃腸壁直接施加到劑型或其一部分的壓力。應(yīng)當(dāng)理解，另外，重力可以作用在劑型和其部分上，因此可以改善、增加、減少、妨礙或促進(jìn)所述外部運(yùn)動、力或壓力。具體地，浮力可被認(rèn)為是外力和/或用于擴(kuò)展片狀制劑。
具體地，在口服施用劑型優(yōu)選用于施用到食管的情況下，外部運(yùn)動可以是劑型被吞咽時的劑型的運(yùn)動。因此，食管的肌肉產(chǎn)生作用于劑型或其一部分的力。特別地，食管的粘膜可直接作用于劑型上和/或可間接地作用于劑型，優(yōu)選經(jīng)由流體，特別是液體如飲料、水或唾液，其優(yōu)選與劑型一起被吞咽。在這些運(yùn)動中，可出現(xiàn)力或壓力。從另一個角度來說，食管、它的粘膜和肌肉的力和/或壓力可導(dǎo)致所述運(yùn)動。特別地，吞咽流體的壓力變化可用作用于觸發(fā)機(jī)構(gòu)的關(guān)鍵刺激。因此，可提高片狀制劑的擴(kuò)展和/或可簡化釋放機(jī)構(gòu)。優(yōu)選地，釋放機(jī)構(gòu)可基本上被動地釋放片狀制劑；因此，片狀制劑的擴(kuò)展在不會通過藥物劑型產(chǎn)生附加力的情況下發(fā)生。因此，不需要包括能量存儲器，例如，氣體形成劑或彈簧的主動釋放機(jī)構(gòu)，或者至少對于僅部分促進(jìn)被動擴(kuò)展的釋放機(jī)構(gòu)的能量要求降低。此外，該優(yōu)選實(shí)施方案特別地允許在吞咽劑型期間釋放片狀制劑。最后，可降低制造成本，可提高安全性，可提高用戶的便利性和/或可提高可靠性。
利用外部運(yùn)動、力或壓力和藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案的優(yōu)點(diǎn)特別地可以是損傷風(fēng)險降低，并且安全性增加，使用者便利性改善和/或制造成本降低。優(yōu)選地，可降低損傷的風(fēng)險，因?yàn)閿U(kuò)展片狀制劑所需的運(yùn)動、力或壓力是外部的，因此不是由劑型產(chǎn)生的，而是特別地由使用者本身的身體產(chǎn)生。另外地或替代地，還可簡化制造，因?yàn)獒尫艡C(jī)構(gòu)，優(yōu)選地展開機(jī)構(gòu)，不必自身產(chǎn)生所需的力、運(yùn)動或壓力，而是利用外部運(yùn)動力或壓力，并因此可避免相應(yīng)地附加結(jié)構(gòu)和/或部件。
另外地或替代地，利用外部運(yùn)動、力或壓力來擴(kuò)展片狀制劑可有利地與片狀制劑沿著粘膜運(yùn)動時的釋放組合。特別地，這種組合可至少部分地沿著它的運(yùn)動路徑釋放片狀制劑，并且正好通過利用這種運(yùn)動來促進(jìn)或完全進(jìn)行該釋放。因此，可簡化制造，可降低成本，可增加安全性，可提高用戶便利性和/或可提高可靠性。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，釋放機(jī)構(gòu)和/或觸發(fā)機(jī)構(gòu)至少部分地由片狀制劑形成。這可有利地允許簡化的結(jié)構(gòu)和/或制造。特別地，可降低制造成本。優(yōu)選地，可增強(qiáng)藥物劑型的可靠性，特別是由于部件數(shù)量減少。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，藥物劑型，特別是殼體，包含緊湊形式優(yōu)選為折疊的、收縮的、卷曲的、卷繞的或盤繞的形式的片狀制劑，并且通過釋放機(jī)構(gòu)，特別是擴(kuò)展機(jī)構(gòu)，優(yōu)選拉長機(jī)構(gòu)釋放片狀制劑，導(dǎo)致片狀制劑擴(kuò)展，優(yōu)選展開、解繞、拉伸或拉長，成為特別是擴(kuò)展形式。這特別提供了關(guān)于緊湊和/或擴(kuò)展形式的上述優(yōu)點(diǎn)。特別地，沿著軸或運(yùn)動路徑，優(yōu)選地沿著擴(kuò)展形式的片狀制劑的縱軸的拉長有利地允許活性藥物成分在粘膜的橢圓形區(qū)域上的釋放以及與所述橢圓形區(qū)域相比的小的劑型，因此優(yōu)選口服施用劑型。
在根據(jù)本發(fā)明的劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，觸發(fā)機(jī)構(gòu)是作為片狀制劑的一部分或附接于片狀制劑的吸持裝置(holdingdevice)。特別地，有利的是將片狀制劑和/或繩構(gòu)件的至少一部分，優(yōu)選端部保持在固定位置，而片狀制劑或劑型的其它部件運(yùn)動。優(yōu)選地，吸持裝置適應(yīng)于被固定，特別地附接，定位或安裝到使用者的身體的預(yù)定區(qū)域或部分或預(yù)定位置。此外，作用在吸持裝置上的力可以用作關(guān)鍵刺激。特別地，作用于藥物劑型的外部運(yùn)動、力或壓力可導(dǎo)致這種作用在吸持裝置上的力。應(yīng)當(dāng)理解，吸持裝置也可以間接方式附接到片狀制劑。特別地，片狀制劑可通過藥物劑型的另一部分向吸持裝置傳遞力，且反之亦然。特別地，應(yīng)當(dāng)理解，繩構(gòu)件或其一部分可形成吸持裝置。
在根據(jù)本發(fā)明的劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，特別是用于口服施用的劑型，觸發(fā)機(jī)構(gòu)，特別是吸持裝置適應(yīng)于被固定在口腔中，優(yōu)選地固定在牙齒、舌頭、嘴唇或口腔粘膜。另外地或替代地，觸發(fā)機(jī)構(gòu)被調(diào)整在吞咽藥物劑型期間保持在手中，優(yōu)選使用者的手中。
特別地，這有利地允許確保觸發(fā)機(jī)構(gòu)優(yōu)選吸持裝置的期望位置，特別是在施用例如吞咽藥物劑型期間。優(yōu)選地，以這種方式，可為施用預(yù)先確定觸發(fā)機(jī)構(gòu)，特別是吸持裝置的位置。優(yōu)選地和替代地，觸發(fā)基質(zhì)的位置可由隨機(jī)附接到特別是相應(yīng)粘膜的區(qū)域產(chǎn)生。具體地，觸發(fā)機(jī)構(gòu)，優(yōu)選地吸持裝置可具有粘附性質(zhì)，然后在藥物劑型的吞咽之前，隨機(jī)附接到頰粘膜或舌頭的區(qū)域。這是特別有利的，因?yàn)槭褂谜呖珊唵蔚貙⑺幬飫┬头湃肟谥?，然后?yōu)選地用液體將其吞咽，其中觸發(fā)機(jī)構(gòu)，優(yōu)選地吸持裝置，無需使用者的進(jìn)一步和/或特定動作被附接在口腔中。
如本文所用，術(shù)語“吸持裝置”優(yōu)選地是指被調(diào)整適于在限定位置處保持其本身的裝置，以及與其連接的可能的其它部件，例如，片狀制劑的一部分。特別地，吸持裝置是把手、吊帶或膠帶或包括粘合劑區(qū)域。此外，吸持裝置可被調(diào)整以建立并保持能夠在吸持裝置與其附接的區(qū)域之間傳遞力的連接。此外，該連接可以被建立或保持，而劑型和/或片狀制劑是處于它的緊湊形式和/或它的擴(kuò)展形式。優(yōu)選地，吸持裝置可通過壓緊配合，特別是以摩擦接合的方式，形成配合或通過材料接合，特別是通過粘膜粘附，優(yōu)選地通過粘結(jié)結(jié)合將其本身和可能的其它部件保持在限定位置或區(qū)域。
這種吸持裝置的優(yōu)點(diǎn)可源自以下事實(shí)，作用于藥物劑型的力和/或藥物劑型的運(yùn)動可用作觸發(fā)機(jī)構(gòu)的關(guān)鍵刺激，其中優(yōu)選地，吸持裝置是觸發(fā)機(jī)構(gòu)或者是觸發(fā)機(jī)構(gòu)的一部分以觸發(fā)片狀制劑的釋放。優(yōu)選地，具有吸持裝置的根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案可有利地結(jié)合利用外部運(yùn)動、壓力或力來擴(kuò)展片狀制劑。特別地，外部運(yùn)動和/或力可用作用于觸發(fā)機(jī)構(gòu)的關(guān)鍵刺激，其中觸發(fā)機(jī)構(gòu)優(yōu)選地觸發(fā)片狀制劑通過釋放機(jī)構(gòu)的釋放，然后利用所述外部運(yùn)動、力或外部壓力優(yōu)選地通過釋放機(jī)構(gòu)擴(kuò)展片狀制劑。特別地，這是根據(jù)本發(fā)明的劑型相對于其中固定吸持裝置的位置被動地運(yùn)動的情況。還優(yōu)選地，具有吸持裝置和/或利用外部運(yùn)動、力或壓力的實(shí)施方案可有利地與在劑型或其一部分沿著粘膜運(yùn)動的期間的片狀制劑的釋放相結(jié)合。在這種情況下，可實(shí)現(xiàn)釋放的受控和/或靶向觸發(fā)，可確保在粘膜的期望區(qū)域的片狀制劑的釋放和/或接觸，和/或由于利用外部運(yùn)動、力或壓力，可簡化釋放機(jī)構(gòu)，可降低制造成本，可提高用戶便利性和/或可提高安全性。
在某些實(shí)施方案中，將吸持裝置固定在口腔中可增加使用者便利性。此外，調(diào)整為被固定在口腔中的吸持裝置可以簡單且因此成本有效的方式制造和/或可特別地是可靠的，特別是因?yàn)橛脩艨勺⒁獾轿盅b置在繼續(xù)施用劑型之前，例如，吞咽劑型或其一部分之前是否被適當(dāng)?shù)毓潭?。對于調(diào)整為在施用劑型的同時保持在把手中的吸持裝置可能出現(xiàn)類似的優(yōu)點(diǎn)。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，至少在片狀制劑的釋放期間，片狀制劑和藥物劑型的釋放部分相對于彼此移動，從而限定劑型的運(yùn)動路徑。此外，當(dāng)在運(yùn)動路徑的方向上觀察時，劑型的包絡(luò)橫截面積大于片狀制劑的包絡(luò)橫截面積。特別地，劑型的包絡(luò)橫截面積可以是指優(yōu)選為殼體的劑型的可吞咽部分的包絡(luò)橫截面積。特別地，片狀制劑的包絡(luò)橫截面積可以是指片狀制劑的釋放部分的包絡(luò)橫截面積。應(yīng)當(dāng)理解，這些關(guān)系在片狀制劑的釋放期間尤其適用。特別地，片狀制劑可擴(kuò)展，因此具有比后續(xù)劑型更大的包絡(luò)橫截面積。應(yīng)當(dāng)理解，上述關(guān)系對于剛剛通過劑型釋放的片狀制劑的部分特別重要。優(yōu)選地，沿著運(yùn)動路徑測量的該部分的長度至少基本上與沿著運(yùn)動路徑測量的劑型的長度一樣長，優(yōu)選為兩倍長，優(yōu)選為五倍長，且優(yōu)選為二十倍長。特別地，包絡(luò)橫截面積的關(guān)系可被相應(yīng)的最大直徑或最小直徑的關(guān)系反映和/或?qū)?yīng)于相應(yīng)的最大直徑或最小直徑的關(guān)系，所述相應(yīng)的最大直徑或最小直徑沿著相應(yīng)的橫軸，或至少基本上正交于相應(yīng)的縱軸或運(yùn)動的方向。
這可有利地允許通過吞咽劑型或通過蠕動運(yùn)動促進(jìn)劑型的運(yùn)動。該實(shí)施方案的某些變體可改善使用者便利性和/或降低損傷的風(fēng)險。特別地，由于與劑型相鄰的釋放的片狀制劑的至少一部分具有較小的橫截面積，因此這種劑型可以更好地吞咽。具體地，劑型后面的錐形尖端有助于食管肌肉吞咽劑型。優(yōu)選地，劑型，特別是諸如膠囊的殼體，也至少在預(yù)期運(yùn)動路徑的方向上和/或逆預(yù)期運(yùn)動路徑的方向地逐漸變細(xì)，因此進(jìn)一步有助于吞咽它。此外，劑型可被調(diào)整使得它的縱軸至少基本上平行于預(yù)期的運(yùn)動路徑。此外，劑型可以與預(yù)期運(yùn)動路徑方向相反的方向釋放片狀制劑，例如在針對劑型的預(yù)期運(yùn)動路徑或運(yùn)動的劑型的后側(cè)。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，片狀制劑具有包絡(luò)橫截面積不同的至少第一部分和第二部分，特別是當(dāng)在運(yùn)動路徑的方向觀察時，其中在其它部分之前釋放的部分具有較小的橫截面積。在替代和優(yōu)選的實(shí)施方案中，片狀制劑從片狀制劑的第二端到片狀制劑的第一端逐漸變細(xì)，其中片狀制劑的第一端在首先被釋放的片狀制劑的一側(cè)。特別地，對于施用于食管，兩個實(shí)施方案都導(dǎo)致片狀制劑在它的釋放之后在食管的上部區(qū)域和口腔中較小，并且在食管的下部區(qū)域較大。這可有利地促進(jìn)吞咽劑型和/或增加使用者便利性，特別是抑制或避免咽反射。在一個優(yōu)選的變型中，第一部分是繩構(gòu)件。
應(yīng)當(dāng)理解，如本文所用，術(shù)語“藥物劑型”和“劑型”優(yōu)選是可互換。優(yōu)選地，劑型可具有非藥物應(yīng)用。特別地，劑型可用于治療和/或診斷疾病。
應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的某些實(shí)施方案不同于導(dǎo)管，因?yàn)樗鼈冊谑┯煤笾辽倩旧贤耆皇褂谜叩纳眢w包圍。另外地或替代地，在沒有附加工具的情況下和/或在使用者身體外部不施加力或運(yùn)動的情況下進(jìn)行施用。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型可在沒有專業(yè)幫助的情況下由使用者施用。如果劑型以常態(tài)化，特別是每日的方式施用，這是特別有益的。此外，可提高使用者便利性，可增加安全性和/或可降低損傷的風(fēng)險。特別地，方便施用對于動物的治療也是有利的。類似地，應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型與支架不同。特別地，支架通常不包括本發(fā)明意義上的觸發(fā)機(jī)構(gòu)。此外，支架的目的通常是保持開放中空器官。根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的某些實(shí)施方案也可保持開放中空器官，然而除了保持開放中空器官的目的之外，其目的至少是改善藥物，特別是活性藥物成分的局部應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的一些其它實(shí)施方案的目的是改進(jìn)藥物，特別是活性藥物成分的局部應(yīng)用，并且使中空器官閉合，特別是甚至在施用劑型期間。特別地，這可通過包含繩構(gòu)件或片狀制劑的藥物劑型來實(shí)現(xiàn)，其特別地為擴(kuò)展形式、繩狀、索狀、帶狀或管狀。特別地，這對于食管的治療特別有利。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，藥物劑型，特別是殼體，包含至少一個孔，并且其適應(yīng)于通過使片狀制劑穿過至少一個孔而釋放片狀制劑。該實(shí)施方案的優(yōu)選變體有利地通過將片狀制劑包含在殼體中來保護(hù)片狀制劑。此外，可增加通過孔釋放片狀制劑的劑型的可靠性。另外地或替代地，可改善施用；特別是可增強(qiáng)使用者便利性，因?yàn)榭卓捎欣卦试S片狀制劑的受控和/或定向釋放。
在根據(jù)本發(fā)明的包含至少一個孔的藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，觸發(fā)機(jī)構(gòu)和片狀制劑至少部分地在所述至少一個孔的相對側(cè)上。優(yōu)選地，觸發(fā)機(jī)構(gòu)不或僅部分地包含在劑型的殼體中。優(yōu)選地，片狀制劑至少部分地包含在劑型的殼體中。這可提高藥物劑型的可靠性和/或使用者便利性。特別地，可提高可儲存性。除此之外，這可有利地允許使用在劑型外部的關(guān)鍵刺激來觸發(fā)觸發(fā)機(jī)構(gòu)，并且不必將其轉(zhuǎn)移到劑型的內(nèi)部，特別是轉(zhuǎn)移到劑型的殼體中。此外，觸發(fā)機(jī)構(gòu)可能暴露于外部，從而對可能的關(guān)鍵刺激更敏感。優(yōu)選地，觸發(fā)機(jī)構(gòu)可包括或者是吸持裝置，其可以暴露于外部和/或固定在口腔中或保持在手中。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的優(yōu)選的實(shí)施方案中，釋放機(jī)構(gòu)包括或者是適于通過退繞片狀制劑來釋放片狀制劑的退繞裝置。這可有利地允許釋放以片狀制劑的緊湊形式卷繞、盤繞或纏繞的片狀制劑。此外，這種退繞裝置可方便地通過片狀制劑或其一部分形成，優(yōu)選地通過形成線圈。優(yōu)選地，這樣的線圈可以用桿支撐，這可以提高使其退繞的能力。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的某些實(shí)施方案中，片狀制劑是固態(tài)的，特別是當(dāng)它處于緊湊形式和/或緊接其釋放后。這可有利地增強(qiáng)、實(shí)現(xiàn)或促進(jìn)上述一些優(yōu)點(diǎn)。特別地，當(dāng)它在釋放之前處于固體狀態(tài)時，這可以提高可儲存性。特別地，當(dāng)活性藥物成分在其釋放后處于固體狀態(tài)時，這可增強(qiáng)和/或?qū)崿F(xiàn)活性藥物成分的靶向和/或持續(xù)釋放。另外地或替代地，在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的某些實(shí)施方案中，片狀制劑在延遲后立即，以時間控制的方式或在其釋放后的刺激下適于溶解，例如生物退變。這可有利地增強(qiáng)、實(shí)現(xiàn)或促進(jìn)上述一些優(yōu)點(diǎn)。特別地，這可以改善使用者便利性，因?yàn)槠瑺钪苿┎恍枰蝗コ?/p>
根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的所有實(shí)施方案顯示出以下優(yōu)點(diǎn)：在所提供的藥物劑型中，包含在所施用的劑型中的活性藥物成分的生物利用度得到改善，或者特別是另外地或替代地，活性藥物成分的局部效果得到改善。此外，通過根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型，提供了一種劑型，其中活性藥物成分在其預(yù)定作用部位的釋放得到改善。根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的其它優(yōu)點(diǎn)是：
-在較低劑量下可能的等同效果
-由于低劑量引起的副作用減少
-通過與施用部位的直接接觸更快地起作用。
附圖說明
下面將參考附圖和實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明的示例性實(shí)施方案，從中可獲知其它特征、優(yōu)點(diǎn)和實(shí)施方案。
圖1示出處于初始狀態(tài)的根據(jù)本發(fā)明的第一實(shí)施方案的根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的示意性透視圖；
圖2示出根據(jù)本發(fā)明第一實(shí)施方案的根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型在通過釋放機(jī)構(gòu)釋放片狀制劑后的狀態(tài)的示意性透視圖；
圖3示出處于初始狀態(tài)的根據(jù)本發(fā)明的第二實(shí)施方案的根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的示意性透視圖；
圖4示出根據(jù)本發(fā)明第二實(shí)施方案的根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型在通過釋放機(jī)構(gòu)釋放片狀制劑后的狀態(tài)的示意性透視圖；
圖5a、5b示出處于初始狀態(tài)的根據(jù)本發(fā)明的第三實(shí)施方案的根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的示意性透視圖；
圖5c示出處于初始狀態(tài)的根據(jù)本發(fā)明的第三實(shí)施方案的根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的照片；
圖6a、6b示出處于初始狀態(tài)的根據(jù)本發(fā)明的第四實(shí)施方案的根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的示意性透視圖；
圖6c示出處于初始狀態(tài)的根據(jù)本發(fā)明的第四實(shí)施方案的根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的照片；
圖7示出本發(fā)明的三層膜狀制劑的實(shí)施例的示意性結(jié)構(gòu)；
圖8a、8b示出根據(jù)本發(fā)明的第四實(shí)施方案的根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的示意圖；和
圖8c示出本發(fā)明的第四實(shí)施方案的包絡(luò)橫截面積。
具體實(shí)施方式
在圖1中，示出處于初始狀態(tài)的根據(jù)本發(fā)明的第一實(shí)施方案的根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型1的示意性透視圖。圖2示出來自圖1的藥物劑型1在通過釋放機(jī)構(gòu)4釋放片狀制劑3之后的狀態(tài)。在圖1和圖2中，可以看出，所示的藥物劑型1包括特別地用于口服施用的膠囊狀殼體2，該殼體包含片狀，特別是膜狀、箔狀或薄片狀的包含活性藥物成分的處于折疊或可展開薄片3形式的制劑3，以及釋放機(jī)構(gòu)4和觸發(fā)機(jī)構(gòu)5，其適應(yīng)于在預(yù)定作用部位，特別地在胃腸道的預(yù)定作用部位觸發(fā)片狀制劑3通過釋放機(jī)構(gòu)4的釋放。殼體2包括一側(cè)的孔6a，在劑型1的相對側(cè)上的孔6b，特別地孔6b形成為狹縫。孔6a被觸發(fā)機(jī)構(gòu)5覆蓋。當(dāng)在作用部位該孔與那里的劑型周圍的流體接觸時，它溶解并且流體可與殼體2的內(nèi)部空間7接觸。孔6a至少部分地被觸發(fā)機(jī)構(gòu)5覆蓋，例如可溶性聚合物，其適應(yīng)于在使藥物劑型1特別是觸發(fā)機(jī)構(gòu)5與關(guān)鍵刺激接觸之后，觸發(fā)片狀制劑3通過釋放機(jī)構(gòu)4的釋放。此處，劑型1周圍的流體的，特別是胃中的胃液的，或者替代地還有小腸的流體(其具有與口腔和咽腔相比基本上較低的ph值)的物理或化學(xué)參數(shù)的預(yù)定變化用作觸發(fā)觸發(fā)機(jī)構(gòu)5的關(guān)鍵刺激。觸發(fā)機(jī)構(gòu)5由溶解度和/或堅固性取決于存在于胃中的ph值的物質(zhì)制成。
在圖2中，觸發(fā)機(jī)構(gòu)5不再示出，因?yàn)樗呀?jīng)溶解。殼體2由基本上不溶于胃液的材料制成，例如，硬明膠或淀粉，其另外涂覆有其它聚合物，以在胃液中保持穩(wěn)定，其自身是穩(wěn)定的(例如，eudragit等)。釋放機(jī)構(gòu)4被呈現(xiàn)為擴(kuò)展機(jī)構(gòu)4，其包括燈芯系統(tǒng)，更具體地，氣體驅(qū)動擴(kuò)展系統(tǒng)，流體通過毛細(xì)管力通過燈芯系統(tǒng)被引導(dǎo)到該機(jī)構(gòu)。擴(kuò)展機(jī)構(gòu)4的擴(kuò)展可導(dǎo)致殼體2在預(yù)定斷裂點(diǎn)8處打開，或者替代地適合于破壞密封孔6b的涂層。該涂層在初始狀態(tài)下保護(hù)劑型1免于流體通過孔6b不期望地進(jìn)入。在圖1和圖2之間的相互作用下可看到后者。制劑3以折疊形式包含在殼體2中，如圖1所示，其中如圖2所示，擴(kuò)展機(jī)構(gòu)4的擴(kuò)展導(dǎo)致制劑3的展開，其中制劑3通過狹縫6b逸出并像氣球一樣充氣。為了該目的，可將氣體形成劑，例如任選地可被摻入到可吸收流體的特別是包括毛細(xì)管例如纖維的燈芯系統(tǒng)中的粉末，布置在殼體2的區(qū)域中，其在圖1和2的左側(cè)顯示為釋放機(jī)構(gòu)4和擴(kuò)展機(jī)構(gòu)4。例如，碳酸氫鈉或檸檬酸或替代地，加壓氣體適合用作氣體形成劑。
特別地，釋放機(jī)構(gòu)和擴(kuò)展機(jī)構(gòu)以這樣的方式形成，使得形成的氣體僅被引導(dǎo)到薄片或氣球3中，并且不能在另一個位置逸出。在釋放時，粉狀氣體形成劑和燈芯系統(tǒng)4保持接觸。因此，將氣體形成劑摻入在燈芯系統(tǒng)中是有益的。
在液體或部分液體氣體形成劑的情況下，分離的隔室可包含氣體形成劑，該隔室至少部分地由劑型的外殼體2形成。因此，氣體形成劑布置在殼體2的與布置在圖中的殼體右側(cè)的包含制劑3的殼體的一部分相對的部分中。可使用氣體填充的氣密殼體2包括圓周地附接在殼體2的內(nèi)邊緣處的中心孔6a。在觸發(fā)釋放機(jī)構(gòu)之后，液體經(jīng)由燈芯系統(tǒng)4被引導(dǎo)到氣體形成劑形式的釋放機(jī)構(gòu)，且氣體由氣體形成劑形成，并被引導(dǎo)到片狀制劑3的內(nèi)部空間中。為此目的，該制劑形成為可用氣體填充的氣密殼體，特別是氣球，特別地如圖2所示。
在圖1中，形成為氣密氣體可填充殼體的制劑3以折疊形式存在。此外，從圖1中可以看出，殼體在其外圍被分開。從圖1也可以看出，殼體包括至少一個預(yù)定斷裂點(diǎn)。應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)實(shí)際的實(shí)施方案，氣球3僅突出穿過狹縫6b就足夠了。然而，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，為了完全擴(kuò)展氣球，殼體2處的預(yù)定斷裂點(diǎn)8可完全破裂或折疊開放，特別是通過氣球3中產(chǎn)生的氣體壓力。特別地，這種機(jī)構(gòu)可通過初始狀態(tài)下的狹縫6b的涂層而保持在一起。也可選擇這樣的涂層，使得特別是當(dāng)它選自與觸發(fā)機(jī)構(gòu)5相似的材料或與觸發(fā)機(jī)構(gòu)5相同的材料時，該涂層被在觸發(fā)部位或作用部位處蝕刻或溶解，使得氣體壓力可以打開膠囊2。為此目的，可能有利的是，狹縫6b的涂層比觸發(fā)機(jī)構(gòu)5更慢地溶解。應(yīng)當(dāng)理解，可在該位置處僅設(shè)置一個預(yù)定斷裂點(diǎn)8或折疊機(jī)構(gòu)，或者在不同的實(shí)際的另外的實(shí)施方案中僅設(shè)置狹縫6b或其組合。實(shí)際實(shí)施方案可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)施用的大小和范圍以及實(shí)際使用的材料來選擇。
此處例如在胃或在腸內(nèi)，胃液或腸液在預(yù)定觸發(fā)部位通過孔6a進(jìn)入殼體的內(nèi)部空間7，并且通過氣體形成劑形成氣體。連同該氣體被引導(dǎo)到薄片3的內(nèi)部空間，其在施用部位像氣球一樣充氣并且擴(kuò)展。與此同時，膠囊狀殼體2的一端被打開，此處為右端，通過例如擴(kuò)展氣球3的壓力破壞預(yù)定斷裂點(diǎn)8和/或通過孔6b突出氣球3。以這種方式，膠囊2的薄片3的完全展開和釋放是可能的。特別地，這種構(gòu)造允許形成相對較大的薄片表面，其可保持在胃壁的相對較大的區(qū)域上以釋放活性藥物成分。替代地和特別地，這種構(gòu)造允許形成相對較大的薄片表面，其可保持在腸壁的相對較大的區(qū)域上以釋放活性藥物成分。還可以理解，燈芯系統(tǒng)4的一部分可能伸出殼體并將流體引導(dǎo)到殼體2的內(nèi)部空間中。位于殼體外部的燈芯系統(tǒng)4的部分在初始狀態(tài)下由釋放機(jī)構(gòu)5方便地覆蓋，并且在激活時釋放。
圖3示出處于初始狀態(tài)的根據(jù)本發(fā)明的第二實(shí)施方案的根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型1的示意性透視圖。再次，特別適合于口服施用的藥物劑型1包括殼體2，其中殼體2包含折疊薄片3形式的包含活性藥物成分的片狀，特別是膜狀、箔狀或薄片狀制劑3，以及釋放機(jī)構(gòu)4和觸發(fā)機(jī)構(gòu)5，其適應(yīng)于在預(yù)定作用部位例如腸觸發(fā)薄片3通過釋放機(jī)構(gòu)4的釋放。殼體2包括中心孔6a，相應(yīng)的6b，在由涂層封閉的兩側(cè)，例如可溶性涂層或類似的東西。在施用之后，孔6a和6b被覆蓋，從而觸發(fā)機(jī)構(gòu)5可與流體接觸。然而，孔不必存在，因?yàn)橛|發(fā)機(jī)構(gòu)也可位于劑型1的周圍。殼體2周圍的胃腸道或小腸的流體在涂層溶解后與殼體的內(nèi)部空間7接觸。觸發(fā)機(jī)構(gòu)5適應(yīng)于在使藥物劑型，特別是觸發(fā)機(jī)構(gòu)5與關(guān)鍵刺激接觸之后，觸發(fā)片狀制劑3通過釋放機(jī)構(gòu)的釋放。例如，在例示的實(shí)施方案中，由腸蠕動引起的壓力作用或通常在作用部位流行或出現(xiàn)的特定ph值用作關(guān)鍵刺激。在例示的實(shí)施方案中，觸發(fā)機(jī)構(gòu)由位于管狀元件11和12內(nèi)部的可溶性聚合物形成。特別地，如果膠囊的杠桿與經(jīng)壓力作用破裂的材料保持在一起，則壓力的作用可充當(dāng)關(guān)鍵影響。釋放機(jī)構(gòu)4被構(gòu)造為擴(kuò)展機(jī)構(gòu)4，具體地作為機(jī)械擴(kuò)展系統(tǒng)，其中擴(kuò)展機(jī)構(gòu)4的擴(kuò)展導(dǎo)致薄片3的擴(kuò)展。
圖4示出展開狀態(tài)的圖3所示的實(shí)施方案。所示實(shí)施方案包括作為機(jī)械擴(kuò)展系統(tǒng)的一部分的多個接頭或杠桿元件13，其布置在中心孔6的區(qū)域中的殼體2的兩個自由端處，以及彈簧元件10，彈簧元件10布置在彼此縫合的管狀元件11和12內(nèi)。特別地，如圖3所示，在劑型1的關(guān)閉初始狀態(tài)中，第一管11的接頭或杠桿元件13a和管12中的接頭或杠桿元件13b交替地布置，使得在如圖3所示的關(guān)閉狀態(tài)中，第一管11的接頭或杠桿元件13a和第二管的接頭或杠桿元件13b形成殼體2，具體地覆層，其在釋放時翻開并打開制劑3。
特別地，在這種布置中，第一管11的接頭或杠桿元件13a的杠桿的長度和第二管12的接頭或杠桿元件13b的杠桿的長度具有折疊劑型1的整個長度。應(yīng)當(dāng)理解，在其中杠桿或接頭元件13a和13b彼此相對布置的情況下，杠桿的最大長度被限制為劑型1的長度的一半。在這種情況下，第一和第二管狀元件11和12以及杠桿和接頭元件13a和13b被布置使得杠桿和/或接頭元件13a，相應(yīng)的13b形成花環(huán)結(jié)構(gòu)，并且當(dāng)從后面或從前面觀察劑型1時，管狀元件11處的杠桿和接頭元件13a以及在管狀元件12處的杠桿和接頭元件13b分別附接在管狀元件11和相應(yīng)的12的狹縫中，因此視作劑型1的最小表面積。彈簧10的彈力將杠桿和接頭元件13a和13b通過該狹縫16推到外面，并且薄片3被展開為可分別樞轉(zhuǎn)地附接在杠桿和接頭元件13a和13b上的覆層或殼體部分17，向外轉(zhuǎn)動。在該上下文中，應(yīng)當(dāng)理解，樞軸附接的覆層或殼體部分17也可形成杠桿或接頭元件，并且可如此理解。
在這種布置中，如圖3所示，如果在劑型1的閉合狀態(tài)下，形成接頭或杠桿元件的第一管11的覆層或殼體部分17和形成接頭或杠桿元件的第二管12的覆層或殼體部分17交替布置，使得優(yōu)選地在閉合狀態(tài)中，形成接頭或杠桿元件的第一管11的覆層或殼體部分17和形成接頭或杠桿元件的第二管12的覆層或殼體部分17形成殼體和/或覆層2，則這是有利的。在劑型1的第一端，特別是在第一管狀元件11的端部處的花環(huán)結(jié)構(gòu)，以及在劑型1的第二端，特別是在第二管狀元件12的端部的花環(huán)結(jié)構(gòu)以旋轉(zhuǎn)對稱的方式偏移。接頭元件13a和13b的接頭或杠桿運(yùn)動導(dǎo)致在劑型1中以初始狀態(tài)折疊的片狀制劑3展開，這是由于覆層或殼體部分17向外轉(zhuǎn)動而引起狹縫16中的向外的彈簧力驅(qū)動運(yùn)動，從而使得片狀制劑3以特別有利的方式在預(yù)定作用部位展開，并且優(yōu)選可接觸粘膜或腸壁。
殼體2包括通過布置在管狀元件11和12中的彈簧16被推入彼此的管狀元件11和12，使得它們可以相對于彼此運(yùn)動，并且管狀元件11和12中心地布置在劑型1的主縱軸。通過腸蠕動的壓力或涂層溶解的作用，隨后進(jìn)入流體以觸發(fā)釋放機(jī)構(gòu)，機(jī)械擴(kuò)展系統(tǒng)被觸發(fā)，并且借助于彈簧驅(qū)動的接頭或杠桿元件13a、13b，結(jié)合殼體或覆層元件17，實(shí)現(xiàn)薄片3的展開并因此其從殼體的釋放。特別地，因此可通過提供至少另外的接頭或杠桿元件來輔助或引導(dǎo)該擴(kuò)展。
圖5a、5b示出了處于初始狀態(tài)的根據(jù)本發(fā)明第三實(shí)施方案的根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型1的示意性透視圖，且圖5c示出了處于初始狀態(tài)的根據(jù)本發(fā)明第三實(shí)施方案的根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的照片。圖5a以側(cè)視圖示出實(shí)施方案，且圖5b示出實(shí)施方案的尖端的視圖。根據(jù)本發(fā)明的這種藥物劑型1適用于施用在粘膜上，特別是施用于陰道粘膜上，但也適用于施用在直腸粘膜上，并且包括片狀，特別是膜狀、箔狀或薄片狀的包括活性藥物成分的薄片3形式的制劑3，其周向地布置在一側(cè)逐漸變細(xì)的劑型1的圓筒形主體的縱截面上。特別地，主體可以是基本上由可溶脹材料形成的棉塞。這種可溶脹材料可形成釋放機(jī)構(gòu)4和觸發(fā)機(jī)構(gòu)5二者，其在劑型1與流體特別是陰道流體接觸時溶脹，從而展開制劑3。由于溶脹引起的劑型1的直徑增加，制劑3的周長也增加。這是因?yàn)橹苿?可以折疊成劑型的主體的凹槽或凹陷。
圖6a、6b和6c示出了與圖5a、5b、5c所示的實(shí)施方案不同的替代實(shí)施方案，不同之處在于此處制劑3被部分地向外折疊。此處，由于劑型的主體在預(yù)定作用部位特別是直腸或優(yōu)選陰道的溶脹，觸發(fā)片狀制劑3通過釋放機(jī)構(gòu)4的釋放。
應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)實(shí)施方案，劑型1的主體可以包括凹槽或可以不包括凹槽。
然而，特別地，作為膠的聚合物可用作另外的觸發(fā)機(jī)構(gòu)5，其中聚合物在觸發(fā)部位與流體接觸時至少部分或完全溶解。特別地，這種聚合物可將制劑3附接到主體上，或者另外地或替代地可將薄片3的折疊件膠合在一起。特別地，這可能導(dǎo)致當(dāng)充當(dāng)觸發(fā)機(jī)構(gòu)5的聚合物不或至少部分地不溶解時，薄片3不展開。在圖5和圖6所示的實(shí)施方案的上下文中，還應(yīng)當(dāng)理解，這些特別適合于其中預(yù)期快速且立即釋放和溶解以及因此相對快速且立即地使薄片與施用部位特別是陰道粘膜接觸的實(shí)施方案。
圖7示出三層片狀制劑的示意結(jié)構(gòu)。一種片狀制劑，類似于其包含在根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型1中，可具有0.01mm至2mm，優(yōu)選為0.03mm至1mm，優(yōu)選為0.05mm至0.1mm的厚度，其中片狀制劑3的面積為0.5至20cm2，優(yōu)選為1至10cm2。特別地，片狀制劑3包含至少一層包含活性藥物成分的層。優(yōu)選具有薄片3形狀的片狀，特別是膜狀、箔狀或薄片狀制劑3含有活性成分含量為0.5至40wt％，優(yōu)選為1至30wt％，更優(yōu)選為5至20wt％的活性藥物成分。片狀制劑3可具有單層結(jié)構(gòu)或一層或多層的層9制成的多層結(jié)構(gòu)，其中至少一個第一層9a含有活性藥物成分。圖7示出了具有含有活性物質(zhì)9a的單層的三層薄片3的示例性結(jié)構(gòu)。
根據(jù)本發(fā)明的劑型通過以下實(shí)施例進(jìn)一步闡明。
實(shí)施例1
根據(jù)本發(fā)明的單層或多層制劑優(yōu)選具有紙狀形式。
根據(jù)本發(fā)明的制劑優(yōu)選在與作用部位特別是粘膜接觸后1小時內(nèi)，更優(yōu)選為在30分鐘內(nèi)，最優(yōu)選為在15分鐘內(nèi)，特別最優(yōu)選5分鐘內(nèi)溶解。
它們基本上包含粘膜粘附的含活性物質(zhì)的層，其優(yōu)選包含：粘膜粘附聚合物如纖維素衍生物、淀粉和淀粉衍生物、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸和聚丙烯衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、共聚維酮、海藻酸鈉、明膠、黃原膠、瓜爾膠、角叉菜膠、果膠、葡聚糖、凝集素、殼聚糖、支鏈淀粉及它們的混合物，增塑劑如聚乙二醇、甘油、山梨醇及它們的混合物，以及溶劑如水、乙醇、甲醇、丙酮、有機(jī)溶劑及它們的混合物。此外，可包含添加劑如著色劑、香料、調(diào)味劑、防腐劑、抗氧化劑、滲透促進(jìn)劑、增溶劑、崩解加速劑、潤滑劑及它們的混合物。
特別地，來自以下組的物質(zhì)適合作為活性藥物成分：作用于骨骼和肌肉的藥物、作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物、作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)的激素和藥物、婦科作用藥物、作用于心血管系統(tǒng)的藥物、作用于呼吸系統(tǒng)的藥物、作用于胃腸道的藥物、利尿藥、作用于感覺器官的藥物、皮炎藥物(dermatics)、維生素和微量營養(yǎng)素、基于肽的藥物和蛋白質(zhì)、鎮(zhèn)痛藥、抗感染藥和殺寄生蟲藥(parasizides)。
開發(fā)和測試
為了開發(fā)和測試適用于本發(fā)明的薄片形式的制劑，已經(jīng)進(jìn)行了基于以下測試和選擇方案1的測試方法。
以這種方式，可獲得滿足特別是與劑型相關(guān)的用途所帶來的要求的制劑。
特別地，根據(jù)本發(fā)明的薄片，通過以下事實(shí)來與先前已知的薄片區(qū)分，即它們在剛剛與流體稍微接觸的情況下不溶解，并且它們具有相對較高的拉伸性和耐斷裂性。
測試和選擇方案1
開發(fā)膜配方
特別地，對于陰道、直腸或腸粘膜，小于3.5mpa的拉伸強(qiáng)度可能有益于提高安全性，使用者便利性和/或?qū)崿F(xiàn)片狀制劑與相應(yīng)的粘膜的密切但柔性的適配。
特別地，對于食管粘膜和/或用于施用于食管，大于15mpa的拉伸強(qiáng)度可能是有益的，特別是為了避免片劑制劑在施用期間的破裂，特別是在吞咽劑型期間。
實(shí)施例2-單層制劑
適用于根據(jù)本發(fā)明的用途的單層制劑，特別是薄片，可特別包括以下配方：
a10％的pva
20％的peg400
5％的hpmc
x％的活性藥物成分
加到100％的脫礦質(zhì)水
b5％的pva
15％的
x％的活性藥物成分
加到100％的脫礦質(zhì)水
或
c5％的pva
15％的
8％的甘油85％
x％的活性藥物成分
加到100％的脫礦質(zhì)水
實(shí)施例3-兩層制劑
根據(jù)本發(fā)明的兩層制劑，特別是薄片包括含有活性物質(zhì)和不透水層的粘膜粘附層，稱為背層。含有活性物質(zhì)的粘膜粘附層優(yōu)選由粘膜粘附聚合物如纖維素衍生物、淀粉和淀粉衍生物、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸和聚丙烯酸酯衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、共聚維酮、海藻酸鈉、明膠、黃原膠、瓜爾膠、角叉菜膠、果膠、葡聚糖、凝集素、殼聚糖、支鏈淀粉及它們的混合物，增塑劑如聚乙二醇、甘油、山梨醇及它們的混合物，以及溶劑如水、乙醇、甲醇、丙酮、有機(jī)溶劑及它們的混合物組成。此外，可包含添加劑如著色劑、香料、調(diào)味劑、防腐劑、抗氧化劑、滲透促進(jìn)劑、增溶劑、崩解加速劑、潤滑劑及它們的混合物。以下組的物質(zhì)適合作為活性藥物成分：作用于骨骼和肌肉的藥物、作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物、作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)的激素和藥物、婦科作用藥物、作用于心血管系統(tǒng)的藥物、作用于呼吸系統(tǒng)的藥物、作用于胃腸道的藥物、利尿藥、作用于感覺器官的藥物、皮炎藥物、維生素和微量營養(yǎng)素、基于肽的藥物和蛋白質(zhì)、鎮(zhèn)痛藥、抗感染藥和殺寄生蟲藥(parasizides)。
背層優(yōu)選包含不同厚度的乙基纖維素層，其中可以使用不同粘度的乙基纖維素。此外，可加入其它添加劑，例如著色劑、香料、調(diào)味劑、防腐劑、抗氧化劑、增溶劑、成孔劑、潤滑劑及它們的混合物。
下面的表1示出了根據(jù)本發(fā)明的兩層薄片3的層的各種示例性組成。
表1：
包含活性藥物成分的片狀，特別是膜狀、箔狀、薄片狀制劑3包含含有活性物質(zhì)的至少一個第一層9a。包含活性物質(zhì)的層9a優(yōu)選包含聚合物，更優(yōu)選為成膜聚合物，其中含有聚合物和活性物質(zhì)的層9a中的聚合物部分為10至90wt％，優(yōu)選為為20至70wt％，更優(yōu)選為30至60wt％，且其中含有活性物質(zhì)，特別是雙層薄片中的層為粘附層9a，且其中聚合物為水可分散和/或水可分解和/或水可崩解的成膜聚合物。
此外，包含活性藥物成分的片狀，特別是膜狀或薄片狀制劑3包含不含活性藥物成分的至少一個不含活性物質(zhì)層9c。在三層薄片3中，薄片3包含也不含活性藥物成分的另外的不含活性物質(zhì)層9d。這樣的第一不含活性物質(zhì)層9c和/或這樣的另外的不含活性物質(zhì)層9d優(yōu)選為水不溶性層，例如由乙基纖維素制成或包含乙基纖維素。不含活性物質(zhì)層9c和/或另外的不含活性物質(zhì)層9d可形成作為粘附層，特別是以雙層薄片3的形式，其中該層由例如羥丙基甲基纖維素組成或包含例如羥丙基甲基纖維素。在多層的，特別是三層薄片3中，含有活性物質(zhì)的層9a優(yōu)選設(shè)置在兩個不含活性物質(zhì)層9c、9d之間，其中含有活性物質(zhì)的層9a可布置在第一不含活性物質(zhì)層9c和另外的不含活性物質(zhì)層9d之間，并且其中優(yōu)選地，第一不含活性物質(zhì)層9c是水不溶性層，其更優(yōu)選包含乙基纖維素，并且其中至少一個另外的不含活性物質(zhì)層9d是粘附層，其更優(yōu)選地包含羥丙基甲基纖維素。
實(shí)施例4-三層制劑
根據(jù)本發(fā)明的三層制劑，特別是薄片優(yōu)選地包括含有活性物質(zhì)的粘膜粘附層、被稱為背層的不透水層，和粘附保護(hù)層。含有活性物質(zhì)的粘膜粘附層可由粘膜粘附聚合物如纖維素衍生物、淀粉和淀粉衍生物、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸和聚丙烯衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、共聚維酮、海藻酸鈉、明膠、黃原膠、瓜爾膠、角叉菜膠、果膠、葡聚糖、凝集素、殼聚糖、支鏈淀粉及它們的混合物，增塑劑如聚乙二醇、甘油、山梨醇及它們的混合物，以及溶劑如水、乙醇、甲醇、丙酮、有機(jī)溶劑及它們的混合物組成。此外，可包含添加劑如著色劑、香料、調(diào)味劑、防腐劑、抗氧化劑、滲透促進(jìn)劑、增溶劑、崩解加速劑、潤滑劑及它們的混合物。特別地，來自以下組的物質(zhì)適合作為活性藥物成分：作用于骨骼和肌肉的藥物、作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物、作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)的激素和藥物、婦科作用藥物、作用于心血管系統(tǒng)的藥物、作用于呼吸系統(tǒng)的藥物、作用于胃腸道的藥物、利尿藥、作用于感覺器官的藥物、皮炎藥物、維生素和微量營養(yǎng)素、基于肽的藥物和蛋白質(zhì)、鎮(zhèn)痛藥、抗感染藥和殺寄生蟲藥(parasizides)。背層由具有不同厚度的乙基纖維素層制成，其中可使用具有各種粘度的乙基纖維素。此外，摻入其它添加劑，例如著色劑、香料、調(diào)味劑、防腐劑、抗氧化劑、增溶劑、成孔劑、潤滑劑及它們的混合物是可能的。粘合劑保護(hù)層的厚度可以變化并由粘膜粘附聚合物如纖維素衍生物、淀粉和淀粉衍生物、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸和聚丙烯衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、共聚維酮、海藻酸鈉、明膠、黃原膠、瓜爾膠、角叉菜膠、果膠、葡聚糖、凝集素、殼聚糖、支鏈淀粉及它們的混合物，和溶劑如水、乙醇、甲醇、丙酮、有機(jī)溶劑及它們的混合物組成。此外，可包含添加劑如著色劑、香料、調(diào)味劑、防腐劑、抗氧化劑、滲透促進(jìn)劑、增溶劑、崩解加速劑、成孔劑、潤滑劑及它們的混合物。
下面的表2示出了這種三層薄片3的層的各種示例性組成。
表2：
根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型1的片狀制劑3也可由一層或多層形成，特別是由兩層形成。
實(shí)施例5
關(guān)于每個薄片有效成分的量的計算：
特別地，基于濕聚合物膜的層厚度的活性成分的量可根據(jù)下式計算：
其中
m質(zhì)量[g]
p密度[g/cm3]
a面積[cm2]
h高度[μm]
在該上下文中，重要的是要記住，刮刀的高度不等于濕薄片的層厚度。其原因是例如，聚合物膜在鋪展時的剪切，聚合物組合物在鋪展之后的流動分離或流動在一起，和在聚合物膜的邊緣處形成較厚的區(qū)域。這些方法的程度尤其取決于聚合物溶液的粘度和使用的活性藥物成分。因此，對于每種活性藥物成分，可加入特定單個部分以計算活性成分的量。該附加部分是
-35％的熒光素鈉
-40％的奎寧
-35％的雙氯芬酸鈉
此外，可使用藥物特異性因子來調(diào)節(jié)計算量，其中特別地，藥物特異性因子是100％+附加部分，因此公式如下：
實(shí)施例6-單層薄片的制造：
單層薄片的制造通過溶劑澆鑄方法進(jìn)行，其中首先將所有成分溶解在溶劑中，均質(zhì)化，然后使用刮刀在合適的釋放襯墊上鋪展至所需厚度。然后，將所得膜在規(guī)定條件下干燥，然后切成適當(dāng)尺寸的片。
以下，對上述實(shí)施例2所述的制劑的制造方法進(jìn)行詳細(xì)說明：
a首先，在燒杯中，在90℃的溫度和400rpm的攪拌速度下，將聚乙烯醇(pva)溶解在脫礦質(zhì)水中。然后，分別加入聚乙二醇400(peg400)和藥物或藥物溶液，并將溶液均質(zhì)化。最后，在攪拌下加入羥丙基甲基纖維素(hpmc)，均質(zhì)化，用脫礦質(zhì)水補(bǔ)償蒸發(fā)損失。將聚合物溶液蓋上并放置過夜，并在第二天以4400rpm離心50分鐘，以除去氣泡。然后，通過刮刀將溶液均勻地鋪展到釋放襯墊上，并將聚合物膜在40℃下在干燥箱中干燥6小時。在測試和進(jìn)一步使用之前，將膜切成適當(dāng)尺寸的片并從釋放襯墊分離。將單層薄片儲存在釋放襯墊上并包裹在鋁箔中。
b首先，在燒杯中，在90℃的溫度和400rpm的攪拌速度下，將聚乙烯醇(pva)和
c首先，在燒杯中，在90℃的溫度和400rpm的攪拌速度下，將聚乙烯醇(pva)和
實(shí)施例7-多層薄片的制造
對于制造多層薄片，如實(shí)施例3和實(shí)施例4中提到的那樣，單個層最初通過溶劑澆鑄法制造。因此，將該層的所有成分溶解在溶劑中，均質(zhì)化，然后使用刮刀將其鋪展至所需厚度。然后，各層可被鋪展成一個層在另一個層上方或以各種方式例如壓力或“膠合”接合在一起。此后，將所得膜切成適當(dāng)尺寸的片。
在下文，詳細(xì)描述上述兩層和三層薄片配方的制造方法：
雙層薄片的制造：
1.首先，根據(jù)“單層薄片a的制造”制備用于含有活性物質(zhì)的粘膜粘附層的聚合物溶液，并制備在丙酮中的4％(w/v)乙基纖維素溶液ec溶液。然后，將ec溶液以所需層厚度均勻地鋪展在釋放襯墊上，并在室溫下干燥15分鐘。然后，通過刮刀將聚合物溶液均勻地鋪展在其上，并將所得兩層膜在干燥箱中在40℃下干燥6小時。在測試和進(jìn)一步使用之前，將膜切成適當(dāng)尺寸的片并從釋放襯墊分離。將兩層薄片儲存在釋放襯墊上并包裹在鋁箔中。
2.首先，根據(jù)“單層薄片a的制造”制備用于含有活性物質(zhì)的粘膜粘附層的聚合物溶液，并制備在丙酮中的4％(w/v)ec溶液。然后，通過刮刀將聚合物溶液均勻地鋪展到釋放襯墊上，并將聚合物膜在40℃下在干燥箱中干燥4小時。然后，將ec溶液以所需層厚度均勻地鋪展在部分干燥，仍粘性的聚合物膜上。最后，將所得兩層膜在40℃下在干燥箱中再次干燥2小時，使兩層牢固地互連。在測試和進(jìn)一步使用之前，將膜切成適當(dāng)尺寸的片并從釋放襯墊剝離。將兩層薄片儲存在釋放襯墊上并包裹在鋁箔中。
3.首先，根據(jù)“單層薄片a的制造”制備用于含有活性物質(zhì)的粘膜粘附層的聚合物溶液，并制備在丙酮中的4％(w/v)ec溶液。然后，通過刮刀將聚合物溶液均勻地鋪展到釋放襯墊上，并將聚合物膜在40℃下在干燥箱中干燥4小時。平行地，將ec溶液以所需層厚度均勻地鋪展在第二釋放襯墊上，并在室溫下干燥15分鐘。然后，將所得的ec膜從釋放襯墊上小心地分離，并通過輥按壓在部分干燥的，仍粘性的聚合物膜上。最后，將現(xiàn)在的兩層膜在40℃下在干燥箱中干燥2小時，使兩層牢固地互連。在測試和進(jìn)一步使用之前，將膜切成適當(dāng)尺寸的片并從釋放襯墊分離。將兩層薄片儲存在釋放襯墊上并包裹在鋁箔中。
三層薄片的制造：
1.首先，根據(jù)“單層薄片a的制造”制備用于含有活性物質(zhì)的粘膜粘附層的聚合物溶液，并制備在丙酮中的4％(w/v)ec溶液和在冷的脫礦質(zhì)水中的0.5％(w/v)hpmc溶液。然后，將ec溶液以所需層厚度均勻地鋪展在釋放襯墊上，并在室溫下干燥15分鐘。然后，通過刮刀將聚合物溶液均勻地鋪展在其上方，并將所得兩層膜在40℃下在干燥箱中干燥6小時。最后，通過刮刀將hpmc溶液作為第三層鋪展在其上，并將所得的三層膜在40℃下在干燥箱中再次干燥2小時，使得所有層牢固地互相連接。在測試和進(jìn)一步使用之前，將膜切成適當(dāng)尺寸的片并從釋放襯墊分離。將三層薄片儲存在釋放襯墊上并包裹在鋁箔中。
2.首先，根據(jù)“單層薄片a的制造”制備用于含有活性成分的粘膜粘附層的聚合物溶液，并制備在丙酮中的4％(w/v)ec溶液和制備在冷的脫礦質(zhì)水中的0.5％(w/v)hpmc溶液。然后，將ec溶液以所需層厚度均勻地鋪展在釋放襯墊上，并在室溫下干燥15分鐘。然后，通過刮刀將聚合物溶液均勻地鋪展在其上方，并將所得兩層聚合物膜在40℃下在干燥箱中干燥6小時。平行地，將hpmc溶液以所需層厚度鋪展在第二釋放襯墊上，并在40℃下在干燥箱中干燥2小時。然后，將hpmc膜小心地從釋放襯墊剝離并用水作為粘結(jié)劑膠合到兩層膜上。最后，將所得的兩層膜在40℃下在干燥箱中干燥1小時，使所有層牢固地互連。在測試和進(jìn)一步使用之前，將膜切成適當(dāng)尺寸的片并從釋放襯墊剝離。將三層薄片儲存在釋放襯墊上并包裹在鋁箔中。
3.首先，根據(jù)“單層薄片a的制造”制備用于含有活性物質(zhì)的粘膜粘附層的聚合物溶液，并制備在丙酮中的4％(w/v)ec溶液和制備在冷的脫礦質(zhì)水中的0.5％(w/v)hpmc溶液。然后，通過刮刀將聚合物溶液均勻地鋪展到釋放襯墊上，并將聚合物膜在40℃下在干燥箱中干燥6小時。平行地，將hpmc溶液以所需層厚度鋪展在第二釋放襯墊上，并在40℃下在干燥箱中干燥1小時。然后，將所得的聚合物膜從釋放襯墊上小心地剝離，并通過輥按壓在部分干燥的，仍粘性的hpmc膜上。然后，將現(xiàn)在的兩層膜在40℃下在干燥箱中干燥1小時，使兩層牢固地互連。最后，將ec溶液以所需層厚度均勻地鋪展在兩層膜上，并在室溫下將所得三層膜干燥30分鐘。在測試和進(jìn)一步使用之前，將膜切成適當(dāng)尺寸的片并從釋放襯墊剝離。將三層薄片儲存在釋放襯墊上并包裹在鋁箔中。
4.首先，根據(jù)“單層薄片a的制造”制備用于含有活性物質(zhì)的粘膜粘附層的聚合物溶液，并制備在丙酮中的4％(w/v)ec溶液和制備在冷的脫礦質(zhì)水中的0.5％(w/v)hpmc溶液。然后，將hpmc溶液以所需層厚度鋪展在釋放襯墊上，并在40℃下在干燥箱中干燥2小時。然后，通過刮刀將聚合物溶液鋪展在其上方，并將所得兩層聚合物膜在40℃下在干燥箱中干燥4小時。平行地，將ec溶液以所需厚度均勻地鋪展在第二釋放襯墊上，并在室溫下干燥15分鐘。然后，將所得的ec膜從釋放襯墊上小心地剝離，并通過輥按壓在部分干燥的，仍粘性的兩層膜上。最后，將現(xiàn)在的三層膜在40℃下在干燥箱中干燥2小時，使所有層牢固地互連。在測試和進(jìn)一步使用之前，將膜切成適當(dāng)尺寸的片并從釋放襯墊剝離。將三層薄片儲存在釋放襯墊上并包裹在鋁箔中。
在上述描述中、在權(quán)利要求書中和在附圖中公開的本發(fā)明的特征對于單獨(dú)地以及以任何組合形式實(shí)施在它的各個實(shí)施方案中的本發(fā)明都可能是重要的。
在圖8a中，示出根據(jù)本發(fā)明的第四實(shí)施方案的根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型1的示意圖。特別地，該圖示出了藥物劑型1，其中片狀制劑3是緊湊形式。此外，在不限制本實(shí)施例的范圍的情況下，圖8a示出側(cè)視圖形式的藥物劑型1。片狀制劑3的一部分圍繞桿19卷起。該片狀制劑3和桿19的卷繞連同片狀制劑3的拉長部分一起形成釋放機(jī)構(gòu)。應(yīng)當(dāng)理解，在第四實(shí)施方案的一些變體中，桿19對于釋放機(jī)構(gòu)4不是必需的，因此省略。殼體2包含在殼體2的內(nèi)部空間7中的釋放機(jī)構(gòu)4。因此，保護(hù)了片狀制劑3和釋放機(jī)構(gòu)形式。優(yōu)選地，殼體2形成為膠囊。該膠囊2有助于吞咽為了期望的施用必須吞咽的劑型，特別是劑型的部分。此外，殼體2包括孔6，片狀制劑3可通過孔6離開殼體2。應(yīng)當(dāng)理解，孔6也可被認(rèn)為是釋放機(jī)構(gòu)4的一部分，因?yàn)樗欣谄瑺钪苿?的釋放。觸發(fā)機(jī)構(gòu)5被連接到片狀制劑3，并在殼體2的外面。應(yīng)該理解，觸發(fā)機(jī)構(gòu)5的一部分可以在殼體2的內(nèi)部和/或片狀制劑3的一部分可以在殼體2的外部。此外，觸發(fā)機(jī)構(gòu)5可由片狀制劑3的復(fù)雜部分形成。此外，殼體2包括至少在劑型1的初始狀態(tài)下密封孔6的密封件18，特別是在特別適合于儲存的劑量1的狀態(tài)下。這種方式，殼體7的內(nèi)部空間可被保護(hù)免受諸如濕度、液體或微生物的環(huán)境的影響。
特別地，第四實(shí)施方案涉及用于治療食管粘膜的可口服施用的劑型。在這種情況下，當(dāng)它被吞咽時，在沿著食管運(yùn)動的同時通過解繞它的片狀制劑3可向食管粘膜遞送有用的物質(zhì)如活性藥物成分。因此，包含在片狀制劑3中的活性藥物成分可被局部釋放到食管的粘膜。目前對食管局部疾病的治療通常采用吞咽施用系統(tǒng)的內(nèi)容物，其被設(shè)計用于肺的吸入治療，或吞咽含有特定藥物的凝膠。然而，通常，施用系統(tǒng)或凝膠的吞咽內(nèi)容物與食管粘膜的接觸時間短。因此，特別地與其中接觸時間延長的施用形式相比，局部效果降低，且全身效果增加。通過將片狀制劑3施用于食管粘膜，根據(jù)本發(fā)明第四實(shí)施方案的藥物劑型1，可改善食道局部疾病的治療，特別是可延長接觸時間。當(dāng)施用于食管粘膜時，片狀制劑3與粘膜保持接觸，同時提供活性藥物成分的受控釋放以實(shí)現(xiàn)局部治療或診斷。優(yōu)選地，控制釋放不能立即，持續(xù)或延長，還優(yōu)選地在活性藥物成分或多種活性藥物成分釋放期間或之后，片狀制劑3溶解并優(yōu)選被吞咽。此外，殼體2可在片狀制劑3釋放后立即從片狀制劑3分離，或者在仍附接在片狀制劑3上時可能溶解。優(yōu)選地，殼體2由可溶解和/或可消化的材料制成。此外，觸發(fā)機(jī)構(gòu)5是吸持裝置5。特別地，吸持裝置5適應(yīng)于固定在口腔中。因此，吸持裝置5具有粘膜粘附表面，優(yōu)選包含纖維素衍生物、淀粉和淀粉衍生物、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸和聚丙烯酸酯衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、共聚維酮、海藻酸鈉、明膠、黃原膠、瓜爾膠、角叉菜膠、果膠、葡聚糖、凝集素、殼聚糖、支鏈淀粉及它們的混合物。因此，優(yōu)選地，吸持裝置5可被附接到口腔粘膜，特別是頰粘膜，即臉頰的內(nèi)側(cè)。
更具體地，本發(fā)明的第四實(shí)施方案可以是指用于治療嗜酸細(xì)胞性食管炎的藥物劑型。嗜酸細(xì)胞性食管炎是一種與胃腸道疾病的相關(guān)性日益增加的炎性、免疫介導(dǎo)的疾病。這種疾病可用主題類固醇治療。優(yōu)選地，殼體2是由硬明膠制成的膠囊。在劑型1的初始狀態(tài)下，片狀制劑3是緊湊形式，特別是線圈形式，并且被連接到觸發(fā)機(jī)構(gòu)5。觸發(fā)機(jī)構(gòu)5是如上所述的吸持裝置5。在施用時，吸持裝置被附接在口腔中，優(yōu)選地附接至頰粘膜，特別地通過將其膠合到粘膜上。接下來，劑型1被吞咽，優(yōu)選與飲料或水一起，因此劑型1沿著食管運(yùn)動，并且力作用在吸持裝置5上觸發(fā)片狀制劑3通過釋放機(jī)構(gòu)4的釋放。當(dāng)劑型1沿著食管向下運(yùn)動時，片狀制劑3解繞，從而釋放。優(yōu)選地，片狀制劑是粘膜粘附的，因此可能粘附到食管的粘膜。在這種情況下，片狀制劑的接觸和/或位置不是或不僅取決于吸持裝置5。此后，食管粘膜的橢圓形區(qū)域被覆蓋或至少靠近片狀制劑3。因此，它可用活性藥物成分，特別是由片狀制劑3釋放的局部類固醇(topicsteroids)來治療。優(yōu)選地，片狀制劑3可包含和釋放氟替卡松或布地奈德。
優(yōu)選地，特別是根據(jù)本發(fā)明第四實(shí)施方案的片狀制劑3的制造通過溶劑澆鑄法進(jìn)行，其中首先將所有成分溶解在溶劑中，均質(zhì)化，然后使用刮刀鋪展在合適的釋放襯墊上達(dá)到所需厚度。然后，將所得膜在規(guī)定條件下干燥，然后切成適當(dāng)尺寸的片。
在優(yōu)選的變體中，成分，特別是聚合物基質(zhì)由懸浮在20％m/m的kollicoatir水溶液中的10％m/m的聚乙烯醇(pva)(mowiol40-88)組成。此外，添加活性藥物成分如氟替卡松或布地奈德以及添加劑如亞甲基藍(lán)作為視覺對照。
已實(shí)驗(yàn)分析了根據(jù)該優(yōu)選變體制造的片狀制劑3。為此目的，測試片狀制劑3的膜厚度和質(zhì)量均勻性。此外，在純凈水和模擬粘膜的潤濕的海藻酸鹽凝膠(3％m/m)上都測試了崩解時間。完全崩解被定義為沒有任何固體基質(zhì)顆粒。使用質(zhì)構(gòu)儀測量拉伸強(qiáng)度、拉長率和引拔力。所有測試一式三份進(jìn)行，并報告平均加/減標(biāo)準(zhǔn)偏差。所得的片狀制劑3的厚度為114±5μm，且平均質(zhì)量為9.39±0.03mg/cm2。水中的崩解時間為760±35秒，在藻酸鹽凝膠上的崩解時間大于1200秒。拉伸強(qiáng)度為31.35mpa。斷裂拉長率為7.41±0.90％。
優(yōu)選地，藥物劑型1，特別是根據(jù)本發(fā)明的第四實(shí)施方案的藥物劑型1可以如下所述制造：
-將由溶劑澆注技術(shù)產(chǎn)生的膜切割成400mm×4mm的條帶；
-折疊或卷繞所得的片狀制劑3；
-提供尺寸1的硬明膠膠囊是殼體2；
-將孔6切割進(jìn)入硬明膠膠囊2的一部分，具體地如圖所示進(jìn)入上部；
-將片狀制劑3的一端穿過孔6；以及
-閉合膠囊2。
此處，觸發(fā)機(jī)構(gòu)，特別是吸持裝置5由殼體2外部的片狀制劑3的一部分形成，且釋放機(jī)構(gòu)4由殼體2內(nèi)部的片狀制劑3的一部分形成，且優(yōu)選為孔6。
如上所述，實(shí)驗(yàn)分析了包含片狀制劑3的優(yōu)選變體的，特別是本發(fā)明的第四實(shí)施方案的如上所述地制造的劑型1。來自膠囊2的片狀制劑3的引拔力在卷繞片狀制劑3的情況下為0.31±0.09n，且在折疊的片狀制劑3的情況下為0.24±0.45n。
在圖8b中，示出根據(jù)本發(fā)明的第四實(shí)施方案的根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型1的示意圖。特別地，該圖示出了藥物劑型1，其中片狀制劑3至少部分地是擴(kuò)展形式。此外，在不限制本實(shí)施例的范圍的情況下，圖8b示出頂視圖形式的藥物劑型1。殼體2包含桿19和被卷繞或盤繞的片狀制劑3的一部分，其形成釋放機(jī)構(gòu)4。片狀制劑3通過孔6離開殼體2。特別地，其在殼體2內(nèi)，即在殼體的內(nèi)部空間7中解繞，然后延伸到孔6的方向上。
此外，片狀制劑3被分為兩個區(qū)域，片狀制劑的第一區(qū)域3a和片狀制劑的第二區(qū)域3b。第一區(qū)域3a和第二區(qū)域3b可包含不同的活性藥物成分。優(yōu)選地，第一區(qū)域3a可包含局部麻醉劑，例如苯佐卡因、氨苯丁酯、地布卡因、利多卡因、奧布卡因或奴佛卡因，且第二區(qū)域3b可包含類固醇，例如皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、氟替卡松、布地奈德或氯可托龍。特別地，以這種方式，當(dāng)處理食管時，咽反射可被局部麻醉劑抑制，且食管粘膜可用類固醇治療。此外，第一區(qū)域3a具有比第二區(qū)域3b更小的橫截面積。特別地，這有利地有助于吞咽劑型。
此外，吸持裝置5被連接到片狀制劑3，或者是具有粘膜粘附層的片狀制劑3的加寬部分，優(yōu)選包括：粘膜粘附性聚合物如纖維素衍生物、淀粉和淀粉衍生物、海藻酸鈉、明膠、黃原膠、瓜爾膠、角叉菜膠、果膠、葡聚糖、凝集素及它們的混合物。
此外，示出了劑型1的運(yùn)動路徑pm。
優(yōu)選地，根據(jù)此處描述的一種制造方法制備制劑3。特別地，可類似于多層制劑制造具有多個區(qū)域，特別是至少第一區(qū)域3a和至少第二區(qū)域3b的片狀制劑，其中至少一些層彼此偏移，但仍部分重疊。此外，吸持裝置5也可以這種方式制造和/或連接到片狀制劑3。
圖8c示出本發(fā)明的第四實(shí)施方案的包絡(luò)橫截面積。藥物劑型1，特別是殼體2和片狀制劑3，特別是剛被釋放的片狀制劑3的部分，例如，當(dāng)在運(yùn)動路徑的方向上觀察它們時，示出區(qū)域3b的一部分。因此，圖8c中的運(yùn)動路徑指向繪圖區(qū)域。如圖所示，劑型ad的包絡(luò)橫截面積大于片狀制劑ap的釋放部分的包絡(luò)橫截面積。特別地，這有助于吞咽可口服施用的藥物劑型1。
特別地，圖8a、圖8b和圖8c具有相同的比例尺。應(yīng)當(dāng)理解，相對于所示的膠囊2，片狀制劑3可以更寬或更窄。優(yōu)選地，片狀制劑可變寬以更好地利用殼體7的內(nèi)部空間。替代地，可卷繞片狀制劑，其中片狀制劑3的一些繞組有利地彼此偏移。因此，特別地，以更有效的方式使用內(nèi)部空間7。還優(yōu)選地，片狀制劑3可通過卷繞或盤繞的繩構(gòu)件形成或可以包括所述繩構(gòu)件。特別地，這種繩構(gòu)件可以有效、可靠和/或空間有效的方式卷繞。
參考符號的列表
1藥物劑型
2殼體
3片狀制劑
3a、3b片狀制劑的區(qū)域，特別是第一和第二區(qū)域
4釋放機(jī)構(gòu)
5觸發(fā)機(jī)構(gòu)
6孔
7殼體的內(nèi)部空間
8預(yù)定斷裂點(diǎn)
9層
9a、9b包含活性物質(zhì)的層
9c,9d不含活性物質(zhì)的層
10彈簧元件
11第一管狀元件
12另外的管狀元件
13第一接頭元件
14另外的接頭元件
15薄片氣球的中心孔
16狹縫
17覆層或殼體部分
18密封件
19桿
pm運(yùn)動路徑
ad劑型的包絡(luò)橫截面積
ap片狀制劑的釋放部分的包絡(luò)橫截面積
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