本發(fā)明屬于鼻用藥物
技術領域：
，特別涉及一種以海水作為賦形劑提高穩(wěn)定性的鼻用組合物。
背景技術：
：技術問題涉及鼻用藥物組合物中鹽酸賽洛唑啉(1)和異丙托溴銨(2)的穩(wěn)定性。鼻用組合物通常基于極其稀釋的水溶液，往往需要添加各種賦形劑，這些賦形劑具有共溶劑、肌肉彈性調節(jié)劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、懸浮劑、螯合劑、ph調節(jié)劑、滲透促進劑、表面活性劑和濕潤劑的作用。這些介質或多或少會顯著加快諸如鹽酸賽洛唑啉等藥物活性成分、尤其是異丙托溴銨的化學降解，使藥物活性成分易于水解。這些過程時常會導致制藥行業(yè)出現(xiàn)不合格的情況，這就需要做必要的重制工作，以便于在保質期內(室溫下通常為2年或更長)提高組合物的化學穩(wěn)定性。通過本發(fā)明解決的技術問題可以視為含有鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨的局部鼻用組合物的化學穩(wěn)定性有明顯提高?；衔?-[4-(1,1-二甲基乙基))-2,6-二甲苯甲基]-4,5-二氫-1h-咪唑鹽酸鹽是鹽酸賽洛唑啉的總稱，是一種廣泛使用的α-腎上腺素能活性的藥物活性成分(api)。因此，該化合物作為鼻用血管收縮劑具有重要的使用價值。化合物[8-甲基-8-(1-甲基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基]-3-羥基-2-苯基丙酸甲酯是異丙托溴銨的總稱，也是一種用作支氣管擴張藥和抗心律失常藥的抗副交感神經藥、抗膽堿活性的api。鹽酸賽洛唑啉是主要用在鼻用藥劑中的api。例如，文件wo00/78297a2(boehringeringelheim，德國)公開了鼻用的具有化學穩(wěn)定性和微生物學穩(wěn)定性的0.01～1％賽洛唑啉溶液，其基于通過濕潤劑甘油(2.0～2.8％)或山梨醇(3.5～4.5％)和無機(磷酸鹽)和有機緩沖劑(氨基丁三醇)使鹽酸賽洛唑啉化學上和微生物學上穩(wěn)定，賦形劑的總體含量為1～10％，并且ph值為4.5～7.5。同樣，文件wo2005/018601a1(merckpatentgmbh，德國)；指出了在存在適于鼻部使用的鋅鹽(0.1～10％)情況下可以使用緩沖鹽(0.01～3％)穩(wěn)定鹽酸賽洛唑啉(0.005～1％)，制劑的最終ph值為5.0～7.2。此外，文件ep0773022b3(m.c.m.klosterfrauvertriebgmbh，德國)；公開了鼻用的穩(wěn)定的鹽酸賽洛唑啉(0.01～0.1％)溶液，其基于具有泛酰醇(0.2～10％)的制劑。此制劑的ph值未規(guī)定，但是專利說明書中提及的ph值為5.3。除其維生素b5作用之外，泛酰醇也是一種濕潤劑，也可針對在稀釋水溶液中進行水解通過形成若干可能的氫鍵使鹽酸賽洛唑啉穩(wěn)定。此外，文件de10000612a1(m.becker)公開了1％氯化鈉對作為鼻用藥物組合物的鹽酸賽洛唑啉(0.01～0.1％)稀釋水溶液的防腐作用。本文件重點強調鹽酸賽洛唑啉的稀釋水溶液的微生物穩(wěn)定性，而并未研究或提及nacl對化學穩(wěn)定性的可能效應。異丙托溴銨的局部鼻用在本領域中也是已知的，例如出自科學文獻：(1)p.borum，l.olsen，b.winther，n.mygind：異丙托溴銨鼻噴霧劑：感冒中流鼻涕的新型治療法，am.rev.respir.dis.123(1981)418-420；以及(2)p.borum：鼻疾病和抗膽堿能藥物治療，postgrad.med.j.63(1987)61-68。這些文件還描述了用于治療感冒和流鼻涕的諸如鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨的α-擬交感神經藥的并行應用。純凈的海水與鹽酸賽洛唑啉一起使用在本領域中是已知的。例如，文件de10027474a1(stadaarzneimittelag，德國)；公開了一種含有海水、諸如鹽酸賽洛唑啉的α-擬交感神經藥以及水的用于治療因感冒或花粉病而導致鼻粘膜出現(xiàn)腫脹和炎癥的藥物組合物。然而，在本文件中，未研究或者甚至未提及海水對鹽酸賽洛唑啉的化學穩(wěn)定性的效應。文件ep1091747b1(goemarlabsa，法國)公開了利用海水氣霧劑治療支氣管或肺粘膜的炎癥過程。海水具有以下特征：等滲的；固形物為1～2％w/w；滲透壓度為305～315mosm/kg；ph值為7.8～8.3；密度為1.008～1.01g/ml；以及組合物：2.000～2.600mg/l的鈉、40～80mg/l的鉀、5.800～6.000mg/l的氯化物、300～400mg/l的鈣以及1.200～1.500mg/l的鎂。海水在鼻醫(yī)藥產品中應用的歷史源遠流長，該鼻醫(yī)藥產品被注冊并且按醫(yī)療器材類別銷售，例如sterimar產品線、aquamaris產品線等，或者作為藥物，例如(stadagmbh)、mar(stadaarzneimittelag)、xyladur(premierresearchgmbh)、(jadrangalenskilaboratorij)。根據(jù)最接近的現(xiàn)有技術文件wo03/024422(nycomeda/s，丹麥)。公開了用于治療感冒的ph值為3～7的組合物，該組合物包括以局部鼻用的水溶液形式存在的鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨或可選擇地其他賽洛唑啉和異丙托溴銨鹽。審查過程中，在歐洲專利對等文件ep1446119b1中組合物的初始ph值范圍減少到4.2～5.8。在特殊藥物賦形劑之中，文件wo03/024422中引用的組合物使用甘油作為濕潤劑，并且使用乙二胺四乙酸二鈉(乙二胺四乙酸鹽)水合物(na2edta·2h2o)作為復合粘結劑(螯合劑)。wo03/024422中公開的組合物用于治療與感冒、鼻炎以及鼻塞、打噴嚏和分泌過多(鼻液溢)相關聯(lián)的癥狀。與現(xiàn)有技術文件相比，由于純凈海水的提高穩(wěn)定性的作用，基于鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨的稀釋水溶液的具有提高化學穩(wěn)定性的局部鼻用的組合物可能成為一種新型的和創(chuàng)造性的溶液。技術實現(xiàn)要素：為了解決上述技術問題，本發(fā)明提供了一種以海水作為賦形劑提高穩(wěn)定性的鼻用組合物。本發(fā)明具體技術方案如下：本發(fā)明提供了含有作為藥物活性成分(api)的0.01～0.1％w/w鹽酸賽洛唑啉和0.01～0.1％w/w異丙托溴銨以及形成滴鼻液、噴鼻液、或鼻洗液最終劑型所需的賦形劑的局部鼻用的藥物組合物。api的穩(wěn)定性通過使用純凈海水作為功能性的提高穩(wěn)定性的賦形劑而得到提高，該賦形劑的含量為5～25％w/w。鼻用組合物的滲透度范圍為270～820mosm/kg，ph值范圍為3～7，優(yōu)選范圍為3～4.2或5.8～7.0，最優(yōu)選的范圍為3.2～4.2，在上述范圍中穩(wěn)定性得到了提高。同本領域中現(xiàn)有的鼻用方式的那樣，將制備的溶液填充到各種各樣的多倍劑量或單位劑量的容器密閉系統(tǒng)內。后者可以是裝備有滴管、滴管泵或噴霧泵、鼻內注射器的玻璃或塑料容器或裝備有不同加藥系統(tǒng)的噴霧器。特制的密閉容器系統(tǒng)，例如無氣和非無氣apf系統(tǒng)，通常稱之為適用不含防腐劑制劑的無防腐劑系統(tǒng)。本發(fā)明公開了一種鼻用的藥物組合物中鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨的改進的藥物組合物。其分子結構式如下：目前已知純凈海水會提高組合物的穩(wěn)定性、使api不易被化學降解。除海水某些成分(即生理上重要的陽離子和陰離子)對鼻粘膜健康具有積極作用這一事實之外，其中一些會顯著提高組合物的活性藥物成分(api)1和2的穩(wěn)定性。本發(fā)明的組合物包括：(1)0.01～0.1％w/w鹽酸賽洛唑啉；(2)0.01～0.1％w/w異丙托溴銨；(3)形成滴鼻液、噴鼻液、或鼻洗液最終劑型所需的藥用賦形劑：以及(4)5～25％w/w作為功能性的提高穩(wěn)定性的賦形劑的純凈海水；特征在于ph值范圍為3～7，并且所述鼻用組合物的滲透度范圍為270～820mosm/kg?；蛘?，本發(fā)明中組合物的優(yōu)選ph值的特征在于ph值為3～4.2或5.8～7.0。此外，本發(fā)明中組合物的最優(yōu)選ph值的特征在于ph值為3.2～4.2。根據(jù)關鍵成分組合物的可能范圍，針對本發(fā)明制劑所測量的典型滲透度在270～820mosm/kg之間。更具體地說，根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的組合物包括：(1)0.05％w/w鹽酸賽洛唑啉；(2)0.06％w/w異丙托溴銨；(3)10％w/w作為功能性的提高穩(wěn)定性的賦形劑的純凈海水；(4)形成滴鼻液或噴鼻液最終劑型所需的藥用賦形劑；ph值范圍為3.2～4.2。使用本發(fā)明中的所有可用晶形的鹽酸賽洛唑啉。本發(fā)明中所采用的所有可用晶形的異丙托溴銨是無水異丙托溴銨或異丙托溴銨一水合物。所述純凈海水是從亞得里亞海深處取水，并經過一系列過濾步驟除去其中的海洋生物和微生物制備而成。由于純凈海水的制造過程并非是已知的，所以實施例1中給出了其制備的詳細過程。通過采用本領域中已知的離子色譜法來定量地分析純凈海水，例如來自于以下科技文件：(3)t.bolanca，s.cerjan-stefanovic，m.regelja，d.stanfel：非處方藥行業(yè)中使用的用于監(jiān)測海水水質的離子色譜法的開發(fā)，j.sep.sci.28(2005)1476-1484；以及(4)t.bolanca，s.cerjan-stefanovic，m.regelja，d.stanfel：非處方藥行業(yè)中使用的用于測定海水中無機陽離子的離子色譜法的開發(fā)，j.liq.chrom.28(2005)249-260。實施例1中描述了純凈海水的分析方法。海水中天然含有鈉(na+)、鎂(mg2+)、鉀(k+)、鈣(ca+)、氯(cl-)、硫酸根(so42-)、碳酸氫根(hco3-)、溴(br-)以及其他具有重要生理作用的微量的陽離子和陰離子。表1中給出了純凈海水中陽離子和陰離子含量的典型指標。表1本發(fā)明組合物中使用的純凈海水中的陽離子和陰離子組合物的指標除了附加的藥用純凈水之外，本發(fā)明中組合物內的純凈海水起到賦形劑、共稀釋劑和肌肉彈性調節(jié)劑的作用。此外，純凈海水在組合物的api1和2中均表現(xiàn)出了的提高穩(wěn)定性的作用。因此，正如本發(fā)明的進一步公開中所證明和描述的那樣，純凈海水被進一步地稱之為提高穩(wěn)定性的賦形劑。以這種方式，術語“提高”意味著本發(fā)明制劑內的活性藥物成分(api)鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨對水解降解的化學穩(wěn)定性明顯提高。正如本申請的下面部分中所描述的那樣，通過使用純凈海水可以提高組合物的穩(wěn)定性，亦即實現(xiàn)所述“提高”。本發(fā)明的組合物中使用的其他藥用賦形劑選自：(1)濕潤劑；(2)螯合劑；(3)防腐劑；根據(jù)容器密封系統(tǒng)選用；(4)ph調節(jié)劑；(5)純凈水。濕潤劑選自：甘油、1,2-丙二醇、山梨糖醇、泛酰醇、四氫甲基嘧啶羧酸以及其他已知的藥學上可接受的濕潤劑或者其混合物。濕潤劑使用的濃度為組合物的2～5％w/w。螯合劑選自：乙二胺四乙酸二鈉(乙二胺四乙酸)(edta)、二乙三胺五乙酸(dtpa)、次氮基三乙酸(nta)的鈉鹽或鉀鹽，以及其他常見的藥學上可接受的螯合劑或其混合物。此螯合劑的典型實例是乙二胺四乙酸二鈉(na2edta·2h2o)。螯合劑通常使用的濃度為組合物的0.001～0.1％w/w。防腐劑選自：諸如氯化苯甲烴銨的季銨鹽；諸如4-羥基苯甲酸甲酯、乙基-4-羥基苯甲酸酯、4-羥基苯甲酸丙酯的苯甲酸酯類或其混合物；苯甲酸；山梨酸；苯甲醇；2-苯乙醇；其他常見的藥學上可接受的防腐劑或其混合物。最后，ph調節(jié)劑選自：(1)酸：鹽酸(hcl)和硫酸(h2so4)；以及(2)酸堿：氫氧化鈉(naoh)、碳酸鈉(na2co3)和碳酸氫鈉(nahco3)、氫氧化鉀(koh)、碳酸鉀(k2co3)和碳酸氫鉀(khco3)；(3)其他無機和有機藥學上可接受的無機和有機酸和酸堿。在使用鹽酸的情況下，采用濃度為0.1～6mol/dm3的純凈水中的hcl稀釋液。在使用硫酸的情況下，應用濃度為0.1～3mol/dm3的純凈水中的h2so4稀釋液。以適量(q.s.)原則使用ph調節(jié)劑，將ph值調至3～7。本發(fā)明的組合物中所使用的純凈水滿足用于鼻產品的制藥用水的歐洲藥典8.0、p.3561-3563的要求。本發(fā)明提供的的組合物通過以下步驟制備：(1)通過0.2m過濾器過濾純凈海水；為此，使用樹脂粘合的玻璃纖維過濾器；(2)將過濾的純凈海水與蒸餾水的主要部分混合；(3)溶解賦形劑、諸如甘油的濕潤劑和諸如na2edta2h2o的螯合劑；(4)溶解活性藥物成分(api)：鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨；(5)通過1.2m過濾器過濾純凈海水；為此，采用聚丙烯過濾器；執(zhí)行該過濾步驟以去除源于api和賦形劑的機械雜質和不溶物的最終痕量；(6)確定由此制備的溶液的ph值；(7)通過添加ph調節(jié)劑，例如，hcl或naoh的稀釋液，將ph值校正至規(guī)定值；(8)添加純凈水剩余部分達到最終批容量；(9)通過0.2m過濾器過濾以減少生物負載；該步驟使用聚乙二烯二氟化物(pvdf)過濾器；(10)通過0.1m過濾器無菌過濾；該步驟采用聚乙二烯二氟化物(pvdf)過濾器；(11)將濾液填充到容器內。使用最大5.3大氣壓的無菌空氣借助壓濾執(zhí)行所有的過濾過程(1)、(5)、(9)和(10)。步驟(9)中的關鍵過濾可以減少生物負載，該步驟需執(zhí)行無菌過濾，并且定期測試過濾器的完整性，以便于確保過濾過程的適宜質量和成品的完整性。正如在本領域中已知的待鼻用的那樣，將制備的溶液填充到各種各樣的或單位劑量的容器密閉系統(tǒng)內。后者可以是裝備有滴管、滴管泵或噴霧泵、鼻內注射器的玻璃或塑料容器或裝備有不同加藥系統(tǒng)的噴霧器。特定布置的容器密閉系統(tǒng)，例如無氣和非無氣apf系統(tǒng)，通常稱之為支持不含防腐劑制劑的不含防腐劑系統(tǒng)。圖1示意性地示出了本發(fā)明中組合物的生產過程。實施例3～11中公開了本發(fā)明中組合物的典型實施例的制備。通過在渦輪增壓加速下在起點(t0)溫度為50℃且相對濕度(rh)為80％的條件下對降解產物進行監(jiān)測，14天和28天之后研究本發(fā)明的組合物的穩(wěn)定性，這是制藥行業(yè)的慣例做法。為了在較短時間(例如28天)內加快穩(wěn)定性性質，在升高的溫度(50℃)和相對濕度(80％)下，渦輪加速條件更具挑戰(zhàn)性。此外，也在標準ich*穩(wěn)定性條件下進行了穩(wěn)定性試驗，例如：(a)在溫度為40℃、rh為75％下進行加速研究；(b)在溫度為30℃、rh為65％下進行中間研究；以及(c)在溫度為25℃、rh為65％且在室溫條件下進行標準研究。*關于人類使用藥物注冊技術要求的國際協(xié)調會議(ich)實施例12中描述了本發(fā)明中組合物的穩(wěn)定性研究的詳細程序。根據(jù)歐洲藥典(ph.eur.8.0)中鹽酸賽洛唑啉(1)的專著，在其他有關的物質之間，通過水解形成的最重要的第一降解產物是n-(2-氨乙基-2-[4-(1,1-二甲基乙基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺(1a)，其被指定為雜質a，分子結構式如下所示：如歐洲藥典(ph.eur.8.0)中對應的專著中所述，在異丙托溴銨的有關物質之間，來自于2的降解的最重要雜質是：(1)(1r,3r,5s,8r)-3-羥基-8-甲基-8-(1-甲基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(2a)；(2)(1r,3r,5s,8s)-3-[[(2rs)-3-羥基-2-苯基]氧]-8-甲基-8-(1-甲基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(2b)；(3)(2rs)-3-羥基-2苯丙酸(2c)，通用名稱為dl-托品酸；(4)2-苯基丙烯酸(2d)，通用名稱為阿托酸：作為代表目前技術水平的控制制劑，采用無純凈海水的組合物，即實施例2的產物。表2中給出了本發(fā)明中所研究的制劑的組合物(即實施例3的產物)以及控制制劑(實施例2的產物)。表2.本發(fā)明的模型制劑和控制制劑的組合物編號成分目前技術水平(實施例2)本發(fā)明(實施例3)1鹽酸賽洛唑啉(1)0.050.052異丙托溴銨(2)0.060.063甘油，85％2.732.734na2edta·2h2o0.050.055純凈海水-10.0060.1mhcl/naohq.s.1q.s.17純凈水ad100.00gad100.00g1q.s.＝適量到ph＝3～7；特定實施例包含若干特定值：ph＝6.0且ph＝4.0。穩(wěn)定性研究期間，在這兩種組合物中，對活性藥物成分(api)1和2的含量以及api1的雜質1a、api2的雜質2a～2d、其他的雜質和組合物的總雜質進行監(jiān)測。如實施例12中所述，通過超高效液相色譜法(uhplc)進行所有分析。表3中給出了穩(wěn)定性試驗期間組合物的活性藥物成分鹽酸賽洛唑啉(api1)和異丙托溴銨(api2)的含量結果。表3.與ph值為6.0的沒有純凈海水的組合物(實施例2)相比含有10％w/w純凈海水的本發(fā)明的組合物(實施例3)的穩(wěn)定性結果；在渦輪加速條件下貯藏之后的組合物中api的含量。1規(guī)范涉及95.0～105.0％w/w鹽酸賽洛唑啉的含量的極限值。2規(guī)范包含0.475～0.525mg/ml極限值范圍內組合物中鹽酸賽洛唑啉的濃度的允許變量。3規(guī)范涉及95.0～105.0％w/w異丙托溴銨的含量的極限值。4規(guī)范包含0.57～0.63mg/ml極限值范圍內組合物中異丙托溴銨的濃度的允許變量。此外，表4中給出了組合物中基于在渦輪加速條件下貯藏的溶液所形成的相關物質(雜質)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)圖表。表4.與ph值為6.0的沒有純凈海水的組合物(實施例2)相比含有10％w/w純凈海水的本發(fā)明的組合物(實施例3)的穩(wěn)定性結果；組合物中雜質的含量。1規(guī)范涉及鹽酸賽洛唑啉(1)雜質a不超過0.3％的極限值。2規(guī)范涉及異丙托溴銨(2)雜質a不超過0.2％的極限值。3雜質2b、2c和2d的極限值不超過0.2％。4ui為非特定雜質；極限值不超過0.2％。5ti為總雜質；極限值不超過1.0％。這些結果清楚地表明本發(fā)明的組合物(實施例3)明顯更穩(wěn)定，顯然歸功于純凈海水的含量(10％w/w)，這完全出乎本領域內技術人員的意料?？梢砸庾R到，對于渦輪加速貯藏條件穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，規(guī)范極限值信息量大，而對于ich貯藏條件穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，規(guī)范極限值極其相關。從api1和api2的含量結果中得知，提高的穩(wěn)定性是顯而易見的，其中96.0％～98.5％鹽酸賽洛唑啉和90.3％～96.7％異丙托溴銨的穩(wěn)定性得到明顯提高(詳見表3)。這種提高是純凈海水提高組合物穩(wěn)定性的結果，這一點從雜質的定量uhplc測定的結果中可以看出，其中在雜質1a(0.31％～0.13％)、2a(0.34％～0.11％)、2c(3.39％～1.50％)和各種非特定雜質(ui；0.18％～0.13％)以及總雜質(ti；3.88～1.76)(表4)的減少量中觀察到最明顯的區(qū)別。通過證實組合物在ph范圍為3～7的實質穩(wěn)定性的附加穩(wěn)定性研究來進一步地證明本發(fā)明的組合物的穩(wěn)定性。表5和表6中給出了結果。表5.ph值范圍內的本發(fā)明的組合物(實施例4)的穩(wěn)定性結果；在渦輪加速條件下貯藏之后的組合物中的api的含量1規(guī)范涉及95.0～105.0％w/w鹽酸賽洛唑啉的含量的極限值。2規(guī)范包含0.475～0.525mg/ml極限值范圍內組合物中鹽酸賽洛唑啉的濃度的允許變量。3規(guī)范涉及95.0～105.0％w/w異丙托溴銨的含量的極限值。4規(guī)范包含0.57～0.63mg/ml極限值范圍內組合物中異丙托溴銨的濃度的允許變量。表6.本發(fā)明的組合物的穩(wěn)定性結果(實施例4)；在渦輪加速條件下貯藏之后的組合物中的雜質含量n.a.＝未分析.1規(guī)范涉及鹽酸賽洛唑啉雜質a不超過0.3％的極限值。2規(guī)范涉及異丙托溴銨雜質a不超過0.2％的極限值。3雜質2b、2c和2d的極限值不超過0.2％。4ui為非特定雜質；極限值不超過0.2％。5ti為總雜質；極限值不超過1.0％。這些結果強有力地支持結論：本發(fā)明的組合物在ph值為3～7的范圍內更穩(wěn)定，這一點從api1和2(表5)以及通過api1和2降解所形成的雜質的定量hplc測定中看出(表6)。雖然針對雜質2a含量未分析這些穩(wěn)定性試驗，但是對于ph值為6的組合物(實施例3)而言，從表4中給出的結果清晰地看出關于該特定參數(shù)的基于海水制劑的穩(wěn)定性提高的效應?；跍u輪加速條件下穩(wěn)定性試驗得出結論，與經過28天試驗之后的沒有純凈海水的控制制劑相比，本發(fā)明的組合物的化學穩(wěn)定性明顯較高。表7中給出了從表3和表4中推導出的選擇的總體數(shù)據(jù)。表7.與在rh為50℃/80％且渦輪加速條件下經過28天之后貯藏之后的沒有純凈海水的控制制劑相比本發(fā)明的組合物的總體穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。1ui＝非特定雜質；2ti＝總雜質在以下條件下進行附加穩(wěn)定性試驗：(a)在溫度為40℃、rh為75％的加速條件下；(b)在溫度為30℃、rh為65％的中間條件下；(c)在溫度為25℃、rh為60％的中間條件下。從表8和表9中可以看出，與沒有純凈海水的控制制劑(實施例2)相比，本發(fā)明的組合物顯著提高(實施例4；ph＝4)。雖然在較適度的試驗條件下進行，但是通過每一種非特定雜質(ui)尤其是總雜質(ti)的關鍵參數(shù)可以看出明顯的差異。表8.在室溫條件(25℃/60％rh)下貯藏3個月之后的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；將組合物的ph值調節(jié)到41m＝月份；2osi＝其他單雜質；3ui＝非特定雜質；4ti＝總雜質；n.a.＝未分析。表9.在加速條件(40℃/75％rh)下貯藏3個月之后的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；將組合物的ph值調節(jié)到41m＝月份；2osi＝其他單雜質；3ui＝非特定雜質；4ti＝總雜質；n.a.＝未分析。表10中給出了總雜質(ti)的這一特定的最具說明性的參數(shù)，該參數(shù)即使在這一相對適度的貯藏條件下也被充分地表達。表10.與沒有純凈海水的控制制劑相比(實施例2；ph＝4)本發(fā)明的組合物的穩(wěn)定性結果；總雜質(ti)含量1ti＝總雜質結論：純凈海水使本發(fā)明的組合物中的鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨的穩(wěn)定性顯著，這在本質上對于本領域內的技術人員而言并非是可意料到的。以這種方式，純凈海水起功能性賦形劑作用，不僅作為稀釋劑和滲漲度調節(jié)劑，也作為提高穩(wěn)定性的賦形劑，或者作為化療特定的穩(wěn)定劑。下一節(jié)給出了純凈海水的某些組分穩(wěn)定作用的試驗性機制。對純凈海水對本發(fā)明中組合物的化學穩(wěn)定性的穩(wěn)定性影響的可能機制進行探究，結果表明，針對在稀釋水溶液中進行化學降解，純凈海水使鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨穩(wěn)定，例如含有諸如甘油的濕潤劑和諸如na2edta2h2o的螯合劑的本發(fā)明中的組合物?？梢酝ㄟ^在形成具有鎂(mg2+)和/或鈣(ca2+)陽離子的復合物1b之后提高異丙托溴銨溴化酯基的穩(wěn)定性來解釋純凈海水的提高穩(wěn)定性效應的試驗性機制，這對于水解作用穩(wěn)定結構，參見圖1。雖然由于咪唑啉類對水解反應的穩(wěn)定性一般較高導致海鹽及其成分對酸賽洛唑啉的觀察到的穩(wěn)定效應不太顯著，但是在這種情況下，通過形成復合物2e穩(wěn)定性的相似模式可能也有效，參見圖2。圖2示出了具有鎂(mg2+)或鈣(ca2+)陽離子的鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨的穩(wěn)定復合物1b和2e的可能結構。必須指出，藥物技術和藥物化學方面的本領域內的技術人員對此效應完全意想不到，因為眾所周知，金屬鹽由于某種程度的路易斯酸性起到酯合成/水解的或多或少有效的催化劑的作用。例如，以下參考文獻描述了金屬鹽(例如zn(clo4)26h2oandfe2(so4)3xh2o對一些酯基化合物(其異丙托溴銨)的催化效應；請參見以下參考文獻：(5)g.bartoli、j.boeglin、m.bosco、m.locatelli、m.massaccesi、p.melchiorre、l.sambri：具有利用六水合高氯酸鋅催化的醇類的羧酸的高效無溶劑凝結，zn(clo4)26h2o，adv.synth.catal.347(2005)33-38；以及(6)g.-s.zhang：合成中的fe2(so4)3xh2o：用于具有醇類的芳香族羧酸的酯化的簡便且有效的催化劑，synth.commun.29(1999)607-611。同樣，可以沿酯水解方向應用這一金屬離子催化酯形成，因為催化劑僅用于加快達到反應平衡：酯化和水解反應的方向僅僅是反應條件。本發(fā)明的組合物內的反應條件包含高度稀釋的水溶液，即水分子與異丙托溴銨的酯基或鹽酸賽洛唑啉的咪唑啉基的亞胺部分的摩爾比高。這代表了水解反應的理想條件。因此，起到弱路易斯酸的純凈海水中的鎂離子和鈣離子雖然在形成具有異丙托溴銨(2)的羰基氧原子和鹽酸賽洛唑啉(1)咪唑啉基的亞胺部分的氮原子的復合物之后比上述zn2+或fe3+弱，但是可以催化水解反應，從而導致形成降解產物1a、2c等，參見圖1。雖然合成有機化學領域中未描述鈣對酯水解的催化效應，但是這并不意味著效應不存在。關于鎂鹽的一些稍微強的路易斯酸或羧酸與二烷基碳酸反應中的相似作用的文獻可以對這種說法起到支持作用：(7)l.grooβen,a.作為用于羧酸與二烷基碳酸進行脫羧酯化的高效催化劑的路易斯酸，adv.synth.catal.345(2003)943-947。從這些科學結論中得知，藥物化學方面的本領域內的技術人員容易闡明通過使諸如異丙托溴銨和鹽酸賽洛唑啉的咪唑啉基的亞胺部分中的酯基的羰基特性活化，諸如鎂(mg2+)和鈣(ca2+)陽離子的弱路易斯酸也會催化此類水解反應，但是可能是在較低的速率下進行，參見圖1。然而，在此類制劑延期貯藏情況下，所有稀釋水相鼻用制劑公開的保質期為2～3年，mg2+和/或ca2+的這一水解催化效應可能更顯著。純凈海水中鎂(mg2+)和鈣(ca2+)陽離子通過這種方式對api2的酯基或api1的咪唑啉基抗水解反應的化學穩(wěn)定性的失穩(wěn)效應，藥物化學和藥物技術方面的本領域內的技術人員持不同意見。這一結論支持聲明：本領域內的技術人員對實驗結果完全意想不到。此外，支持觀點：本發(fā)明的特征在于以純凈海水對稀釋水溶液中鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨的化學穩(wěn)定性的穩(wěn)定效應的實驗結果為基礎的重大的發(fā)明步驟，其中純凈海水起到提高穩(wěn)定性的賦形劑的作用。由于鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨的已知的藥理作用，本發(fā)明的組合物用于制造鼻部疾病局部治療所用的藥劑。鼻部疾病選自：鼻液溢、過敏性鼻炎，非過敏性(血管舒縮性)鼻炎和感染性鼻炎。非過敏性鼻炎，以下稱為“流鼻涕”，包含味覺性鼻炎、自主性鼻炎、激素性鼻炎、藥物性鼻炎和萎縮性鼻炎。換言之，可以利用由本發(fā)明的組合物生產出的制劑治療的鼻部疾病如下所示：流鼻涕、感冒、鼻塞和打□嚏。具體實施方式下面結合附圖和以下實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明。實施例1純凈海水的制備和分析通過從普洛默斯克-格蘭斯卡縣(hr)的特定地理位置抽取天然海水產生純凈海水。通過干凈的海沙柱過濾原海水，以便于去除所有的機械雜質和海洋生物。此外，由此過濾的海水執(zhí)行兩步過濾過程：(1)通過10m過濾器過濾；以及(2)通過0.2m過濾器無菌過濾。由此獲得的純凈海水是無菌的，并且適于生產與本發(fā)明中的產品類似的藥用鼻產品。通過離子色譜法對純凈海水進行分析，并且表1中給出了關于相關陽離子和陰離子的組合物的產物的規(guī)范。實施例2沒有純凈海水的滴鼻液的對照組合物的制備向純凈海水(80.00g；80％w/w)中加入85％甘油(2.73g；2.73％w/w)，并且攪拌5分鐘使其均勻。然后，加入乙二胺四乙酸二鈉(0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。之后，加入鹽酸賽洛唑啉(1；0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。然后，加入異丙托溴銨(2；0.063g；0.063％w/w；與0.06％w/w的無水異丙托溴銨相對應)，并且攪拌5分鐘使其溶解。通過1.2m聚丙烯(pp)過濾器過濾由此獲得的溶液。確定由此制備的溶液的ph值，并且通過添加鹽酸(hcl)或氫氧化鈉(naoh)的任意稀釋液(0.1mol/dm3)將ph值校正到特定的ph值范圍(3～7)內，例如ph值為6或4。利用總重量多達100.00g(100％w/w)的純凈水進一步地稀釋合成溶液。通過0.2m聚偏氟乙烯(pvdf)過濾器對最終溶液進行過濾，以減少生物負載，之后通過0.1mpvdf過濾器無菌過濾。由此獲得透明、無色和無味的水溶液形式的滴鼻液，ph值為6或4。這些樣品用作實施例12中所述的穩(wěn)定性試驗的對照組合物。實施例3本發(fā)明中的滴鼻液形式的組合物的制備通過0.2m樹脂粘合的玻璃纖維過濾器過濾純凈海水。向純凈水(80.00g；80％w/w)中加入過濾的純凈海水(10.00g；10％w/w)和85％甘油(2.73g；2.73％w/w)，并且攪拌5分鐘使其均勻。通過1.2m聚丙烯(pp)過濾器過濾由此獲得的溶液。然后，加入乙二胺四乙酸二鈉(0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。之后，加入鹽酸賽洛唑啉(1；0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。然后，加入異丙托溴銨(2；0.063g；0.063％w/w；與0.06％w/w的無水異丙托溴銨相對應)，并且攪拌5分鐘使其溶解。通過1.2m聚丙烯(pp)過濾器過濾由此獲得的溶液。然后，確定由此制備的溶液的ph值。之后，通過添加鹽酸(hcl)或氫氧化鈉(naoh)的任意稀釋液(0.1mol/dm3)將ph值校正到6。利用總重量多達100.00g(100％w/w)的純凈水進一步地稀釋合成溶液。通過0.2m聚偏氟乙烯(pvdf)過濾器對最終溶液進行過濾，以減少生物負載，之后，通過0.1mpvdf過濾器無菌過濾。由此獲得的滴鼻液的組合物是透明、無色和無味的水溶液形式，ph值為6，并且測定的滲透度為385(3％)mosm/kg。實施例4特定ph值范圍為3～7的滴鼻液組合物的制備通過0.2m樹脂粘合的玻璃纖維過濾器過濾純凈海水。向純凈水(80.00g；80％w/w)中加入過濾的純凈海水(10.00g；10％w/w)和85％甘油(2.73g；2.73％w/w)，并且攪拌5分鐘使其均勻。然后，加入乙二胺四乙酸二鈉(0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。之后，加入鹽酸賽洛唑啉(1；0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。然后，加入異丙托溴銨(2；0.063g；0.063％w/w；與0.06％w/w的無水異丙托溴銨相對應)，并且攪拌5分鐘使其溶解。通過1.2m聚丙烯(pp)過濾器過濾由此獲得的溶液。然后，確定由此制備的溶液的ph值，之后，通過添加鹽酸(hcl)或氫氧化鈉(naoh)的任意稀釋液(0.1mol/dm3)將ph值校正到3、4、5和7。利用總重量多達100.00g(100％w/w)的純凈水進一步地稀釋合成溶液。通過0.2m聚偏氟乙烯(pvdf)過濾器對最終溶液進行過濾，以減少生物負載，之后，通過0.1mpvdf過濾器無菌過濾。由此獲得的滴鼻液的組合物是透明、無色和無味的水溶液形式。這些樣品用作實施例12中所述的以不同ph值(3、4、5和7)進行穩(wěn)定性試驗的本發(fā)明中的組合物。實施例5本發(fā)明中的滴鼻液形式的組合物的制備通過0.2m樹脂粘合的玻璃纖維過濾器過濾純凈海水。向純凈水(60.00g；60％w/w)中加入過濾的純凈海水(25.00g；25％w/w)和85％甘油(5.88g；5.88％w/w)，并且攪拌5分鐘使其均勻。然后，加入乙二胺四乙酸二鈉(0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。之后，加入鹽酸賽洛唑啉(1；0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。然后，加入異丙托溴銨(2；0.063g；0.063％w/w；與0.06％w/w的無水異丙托溴銨相對應)，并且攪拌5分鐘使其溶解。通過1.2m聚丙烯(pp)過濾器過濾由此獲得的溶液。然后，確定由此制備的溶液的ph值，之后，通過添加鹽酸(hcl)或氫氧化鈉(naoh)的任意稀釋液(0.5mol/dm3)將ph值校正到3.2。利用總重量多達100.00g(100％w/w)的純凈水進一步地稀釋合成溶液。通過0.2m聚偏氟乙烯(pvdf)過濾器對最終溶液進行過濾，以減少生物負載，之后，通過0.1mpvdf過濾器無菌過濾。由此獲得的滴鼻液的組合物是透明、無色和無味的水溶液形式，ph值為3.2，并且測定的滲透度為820(3％)mosm/kg。實施例6本發(fā)明中的滴鼻液形式的組合物的制備通過0.2m樹脂粘合的玻璃纖維過濾器過濾純凈海水。向純凈水(80.00g；80％w/w)中加入過濾的純凈海水(5.00g；5％w/w)和85％甘油(2.73g；2.73％w/w)，并且攪拌5分鐘使其均勻。然后，加入乙二胺四乙酸二鈉(0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。之后，加入鹽酸賽洛唑啉(1；0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。然后，加入異丙托溴銨(2；0.063g；0.063％w/w；與0.06％w/w的無水異丙托溴銨相對應)，并且攪拌5分鐘使其溶解。通過1.2m聚丙烯(pp)過濾器過濾由此獲得的溶液。然后，確定由此制備的溶液的ph值，之后，通過添加鹽酸(hcl)或氫氧化鈉(naoh)的任意稀釋液(0.5mol/dm3)將ph值校正到4。利用總重量多達100.00g(100％w/w)的純凈水進一步地稀釋合成溶液。通過0.2m聚偏氟乙烯(pvdf)過濾器對最終溶液進行過濾，以減少生物負載，之后，通過0.1mpvdf過濾器無菌過濾。由此獲得的滴鼻液的組合物是透明、無色和無味的水溶液形式，ph值為4，并且測定的滲透度為270(3％)mosm/kg。實施例7本發(fā)明中的噴鼻液形式的組合物的制備通過0.2m樹脂粘合的玻璃纖維過濾器過濾純凈海水。向純凈水(80.00g；80％w/w)中加入過濾的純凈海水(5.00g；5％w/w)和85％甘油(2.73g；2.73％w/w)，并且攪拌5分鐘使其均勻。然后，加入乙二胺四乙酸二鈉(0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。之后，加入鹽酸賽洛唑啉(1；0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。然后，加入異丙托溴銨(2；0.063g；0.063％w/w；與0.06％w/w的無水異丙托溴銨相對應)，并且攪拌5分鐘使其溶解。通過1.2m聚丙烯(pp)過濾器過濾由此獲得的溶液。然后，確定由此制備的溶液的ph值，之后，通過添加鹽酸(hcl)或氫氧化鈉(naoh)的任意稀釋液(0.5mol/dm3)將ph值校正到6.5。利用總重量多達100.00g(100％w/w)的純凈水進一步地稀釋合成溶液。通過0.2m聚偏氟乙烯(pvdf)過濾器對最終溶液進行過濾，以減少生物負載，之后，通過0.1mpvdf過濾器無菌過濾。由此獲得的滴鼻液是透明、無色和無味的水溶液形式，ph值為6.5。將該溶液填充到10ml的塑料(高密度聚乙烯)瓶內，該瓶具有噴霧裝置或用于鼻氣霧劑的可選地填充系統(tǒng)。實施例8本發(fā)明中的噴鼻液形式的組合物的制備通過0.2m樹脂粘合的玻璃纖維過濾器過濾純凈海水。向純凈水(80.00g；80％w/w)中加入過濾的純凈海水(10.00g；10％w/w)、85％甘油(2.35g；2.35％w/w)和泛酰醇(0.50g；0.5％w/w)，并且攪拌5分鐘使其均勻。然后，加入乙二胺四乙酸二鈉(0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。之后，加入鹽酸賽洛唑啉(1；0.10g；0.1％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。然后，加入異丙托溴銨(2；0.105g；0.105％w/w；與0.1％w/w的無水異丙托溴銨相對應)，并且攪拌5分鐘使其溶解。通過1.2m聚丙烯(pp)過濾器過濾由此獲得的溶液。然后，確定由此制備的溶液的ph值，之后，通過添加鹽酸(hcl)或氫氧化鈉(naoh)的任意稀釋液(0.5mol/dm3)將ph值校正到3。利用總重量多達100.00g(100％w/w)的純凈水進一步地稀釋合成溶液。通過0.2m聚偏氟乙烯(pvdf)過濾器對最終溶液進行過濾，以減少生物負載，之后，通過0.1mpvdf過濾器無菌過濾。由此獲得的滴鼻液是透明、無色和無味的水溶液形式，ph值為3。將該溶液填充到10ml的塑料(高密度聚乙烯)瓶內，該瓶具有噴霧裝置或用于鼻氣霧劑的可選地填充系統(tǒng)。實施例9本發(fā)明中的鼻洗液形式的組合物的制備通過0.2m樹脂粘合的玻璃纖維過濾器過濾純凈海水。向純凈水(80.00g；80％w/w)中加入過濾的純凈海水(15.00g；15％w/w)、85％甘油(2.35g；2.35％w/w)和泛酰醇(0.50g；0.5％w/w)，并且攪拌5分鐘使其均勻。然后，加入乙二胺四乙酸二鈉(0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。之后，加入鹽酸賽洛唑啉(1；0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。然后，加入異丙托溴銨(2；0.063g；0.063％w/w；與0.06％w/w的無水異丙托溴銨相對應)，并且攪拌5分鐘使其溶解。通過1.2m聚丙烯(pp)過濾器過濾由此獲得的溶液。然后，確定由此制備的溶液的ph值，之后，通過添加硫酸(h2so4)或氫氧化鈉(naoh)的任意稀釋液(0.5mol/dm3)將ph值校正到4.2。利用總重量多達100.00g(100％w/w)的純凈水進一步地稀釋合成溶液。通過0.2m聚偏氟乙烯(pvdf)過濾器對最終溶液進行過濾，以減少生物負載，之后，通過0.1mpvdf過濾器無菌過濾。由此獲得的鼻洗液是透明、無色和無味的水溶液形式，ph值為4.2。將該溶液填充到10ml的塑料(高密度聚乙烯)瓶內。實施例10本發(fā)明中的鼻洗液形式的組合物的制備通過0.2m樹脂粘合的玻璃纖維過濾器過濾純凈海水。向純凈水(80.00g；80％w/w)中加入過濾的純凈海水(10.00g；10％w/w)和85％甘油(2.73g；2.73％w/w)，并且攪拌5分鐘使其均勻。然后，加入乙二胺四乙酸二鈉(0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。之后，加入鹽酸賽洛唑啉(1；0.01g；0.01％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。然后，加入異丙托溴銨(2；0.0105g；0.0105％w/w；與0.01％w/w的無水異丙托溴銨相對應)，并且攪拌5分鐘使其溶解。通過1.2m聚丙烯(pp)過濾器過濾由此獲得的溶液。然后，確定由此制備的溶液的ph值，之后，通過添加鹽酸(hcl)或氫氧化鈉(naoh)的任意稀釋液(0.5mol/dm3)將ph值校正到5.8。利用總重量多達100.00g(100％w/w)的純凈水進一步地稀釋合成溶液。通過0.2m聚偏氟乙烯(pvdf)過濾器對最終溶液進行過濾，以減少生物負載，之后，通過0.1mpvdf過濾器無菌過濾。由此獲得的鼻洗液是透明、無色和無味的水溶液形式，ph值為5.8。將該溶液填充到100ml的塑料(高密度聚乙烯)瓶內。實施例11本發(fā)明中的鼻洗液形式的組合物的制備通過0.2m樹脂粘合的玻璃纖維過濾器過濾純凈海水。向純凈水(80.00g；80％w/w)中加入過濾的純凈海水(5.00g；5％w/w)、85％甘油(2./35g；2.35％w/w)、泛酰醇(0.50g；0.5％w/w)和四氫甲基嘧啶羧酸(0.50g；0.5％w/w)，并且攪拌5分鐘使其均勻。然后，加入乙二胺四乙酸二鈉(0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。之后，加入鹽酸賽洛唑啉(1；0.01g；0.01％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。然后，加入異丙托溴銨(2；0.0105g；0.0105％w/w；與0.01％w/w的無水異丙托溴銨相對應)，并且攪拌5分鐘使其溶解。通過1.2m聚丙烯(pp)過濾器過濾由此獲得的溶液。然后，確定由此制備的溶液的ph值，之后，通過添加硫酸(h2so4)或碳酸鈉(na2co3)的任意稀釋液(0.5mol/dm3)將ph值校正到7。利用總重量多達100.00g(100％w/w)的純凈水進一步地稀釋合成溶液。通過0.2m聚偏氟乙烯(pvdf)過濾器對最終溶液進行過濾，以減少生物負載，之后，通過0.1mpvdf過濾器無菌過濾。由此獲得的鼻洗液是透明、無色和無味的水溶液形式，ph值為7。將該溶液填充到100ml的塑料(高密度聚乙烯)瓶內。實施例12本發(fā)明中的組合物的穩(wěn)定性研究通過在以下條件下對降解產物進行監(jiān)測，研究本發(fā)明的組合物的穩(wěn)定性：(a)在溫度為50℃、相對濕度濕度(rh)為80％的渦輪加速條件；(b)在溫度為40℃、rh為rh為75％下進行加速研究；(c)在溫度為30℃、rh為65％下進行中間研究；(d)在溫度為25℃、rh為65％且在室溫條件下進行標準研究。上述為制藥行業(yè)中慣用的技術手段。對以下組合物進行穩(wěn)定性試驗：(1)沒有純凈海水的ph值為6和4的對照組合物；實施例2中的產物；(2)沒有純凈海水的ph值為6的組合物；實施例3中的產物；以及(3)沒有純凈海水的ph值為3、4、5和7的組合物；實施例4中的產物。除了有(實施例2)或沒有(實施例3)純凈海水之外，實施例2和實施例3中的本發(fā)明的控制制劑和模型制劑的化學組合物完全一樣，參見表2。根據(jù)若干關鍵穩(wěn)定性參數(shù)，對樣品進行試驗：(1)所試驗樣品的ph值；(2)鹽酸賽洛唑啉的含量；(3)異丙托溴銨的含量；(4)以及對降解過程中產生的雜質(相關物質)進行定量測定：(5)n-(2-氨乙基-2-[4-(1,1-二甲基乙基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺(1a)；(6)(1r,3r,5s,8r-3-羥基-8-甲基-8-(1-甲基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(2a)；(7)(1r,3r,5s,8s)-3-[[(2rs)-3-羥基-2-苯基]氧]-8-甲基-8-(1-甲基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(2b)；(8)(2rs)-3-羥基-2苯丙酸(2c)，通用名稱為dl-托品酸；(9)2-苯基丙烯酸(2d)，通用名稱為阿托酸；(10)非特定雜質(ui)；以及(11)總雜質(ti)。最終組合物中鹽酸賽洛唑啉(1)和異丙托溴銨(2)含量的分析方法以定量的超高效液相色譜法(uhplc)為基礎，使用hssc18柱、ph值為3.0的磷酸鹽緩沖劑和乙腈的比例為90：10v/v，作為流動相a，并且使用100％乙腈作為流動相b；起初，將梯度程序設置為100％a，之后設置為15％b，然后在最后設置為100％a。借助于光電二極管陣列(pda)檢測器在檢測波長為206nm條件下進行檢測；api的保留時間(tr)為：tr(1)約為6.0min；tr(2)約為6.0min。最終組合物中鹽酸賽洛唑啉(1)和異丙托溴銨(2)雜質1a、2b、2c、2d、其他已知的和未知的雜質以及1和2的總雜質的含量的分析方法以定量的超高效液相色譜法(uhplc)為基礎，使用hssc18柱、ph值為3.0的磷酸鹽緩沖劑和乙腈的比例為90：10v/v，作為流動相a和溶劑，并且ph值為3.0的磷酸鹽緩沖劑和乙腈的比例為70：30v/v，作為流動相b；起初，將梯度程序設置為100％a，之后設置為100％b，然后在最后設置為100％a。借助于pda檢測器在檢測波長為206nm條件下進行檢測；保留時間(tr)如下所示：tr(1)約為13.7min；tr(1a)約為14.4min；tr(2)約為3.7min；tr(2a)約為4.1min；tr(2b)約為5.1min；tr(2c)約為2.5min；tr(2d)約為10.3min。最終組合物中雜質2a的含量的分析方法以定量的超高效液相色譜法(uhplc)為基礎，采用親水作用色譜柱、水與磷酸鹽緩沖劑的比例為5：95以及v/v+0.315g/l甲酸銨作為流動相a，并且采用0.1％水溶液甲酸作為流動相b；起初，將梯度程序設置為100％a，之后設置為30％b，然后在最后設置為100％a。借助于質譜(ms)檢測器在質量為184da正極條件下進行檢測。由于ms檢測，所以該方法具有較高的特異性并且可用于清晰地識別雜質1a。表3和表4中給出了與沒有純凈海水的控制制劑(實施例2)相比本發(fā)明中的組合物(實施例3)的穩(wěn)定性研究的結果，在溫度為50℃且rh為80％的渦輪加速條件下進行穩(wěn)定性研究，并且控制制劑和本發(fā)明中的組合物的ph值均為6。表5和表6中給出了不同ph值(3、4、5和7)的根據(jù)本發(fā)明的組合物(實施例4)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)從在溫度為50℃且rh為80％的渦輪加速條件下進行的研究中獲得。表7中給出了與沒有純凈海水的控制制劑(實施例2)相比本發(fā)明中的組合物(實施例3)的總體穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)從在渦輪加速條件(溫度為50℃且rh為80％)下進行的研究中獲得。表8中示出了與沒有純凈海水的控制制劑(實施例2)相比本發(fā)明中的組合物(實施例4)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)從在3個月的貯藏期間在標準的室溫條件(溫度為25℃且rh為60％)下進行的穩(wěn)定性研究中獲得，并且控制制劑和本發(fā)明中的組合物的ph值均為4。表9中給出了與沒有純凈海水的控制制劑(實施例2)相比本發(fā)明中的組合物(實施例4)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)從在3個月的貯藏期間在加速條件(溫度為40℃且rh為75％)下進行的穩(wěn)定性研究中獲得，并且控制制劑和本發(fā)明中的組合物的ph值均為4。表10中給出了與沒有純凈海水的控制制劑(實施例2)相比本發(fā)明中的組合物(實施例4)的總體穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)從在標準的室溫條件(溫度為25℃且rh為60％)和加速條件(溫度為40℃且rh為75％)下進行的穩(wěn)定性研究中獲得，并且控制制劑和本發(fā)明中的組合物的ph值均為4。工業(yè)實用性本發(fā)明用于基于作為功能性的提高穩(wěn)定性的成分的海水來制造鼻用的穩(wěn)定性增加的藥物制劑。因此，本發(fā)明的工業(yè)實用性是顯而易見的。當前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