引言本發(fā)明涉及新的基于褪黑素的制劑，特別是褪黑素(或其類似物)的局部液體組合物，其可以用于醫(yī)學(xué)輔助生殖(例如，體外受精-ivf)期間的子宮內(nèi)沖洗，以促進(jìn)胚胎植入和/或抑制或預(yù)防胚胎植入子宮失敗。本發(fā)明還尤其涉及所述新的褪黑素制劑的具體用途、制備所述制劑的方法和包括所述制劑的醫(yī)療裝置。背景對(duì)于醫(yī)學(xué)輔助生殖(mar)的需求繼續(xù)增加，這部分是由于諸如體外受精(ivf)等治療的可用性的擴(kuò)大，并且還由于作為生殖障礙的生育問(wèn)題的日益增加的發(fā)病率。ivf過(guò)程涉及在由一個(gè)或多個(gè)預(yù)先獲得的卵(卵子)的體外受精，然后由其最終形成的胚胎(多個(gè)胚胎)被移植(回)到子宮中以允許胚胎植入發(fā)生。通常，ivf過(guò)程之前是在卵子(或更典型的幾個(gè)卵子)從卵巢中被移出之前監(jiān)測(cè)和刺激排卵過(guò)程。然后將提取的卵子與實(shí)驗(yàn)室中的流體培養(yǎng)基中的精子接觸以促進(jìn)受精。然后將受精卵(合子)在合適的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中培養(yǎng)數(shù)天以形成胚胎(多個(gè)胚胎)，之后將胚胎(多個(gè)胚胎)最終移植(回)到子宮。然后可以在胚胎(多個(gè)胚胎)成功植入子宮后建立妊娠。mar技術(shù)如ivf的成功取決于復(fù)雜的一系列因素，其中一些因素可以容易地被控制，而其他因素則不能。通常，將(通過(guò)ivf形成的)多個(gè)胚胎移植到子宮，以提高ivf治療的整體成功率，特別是在生育問(wèn)題特別明顯的情況下。特別地，用多個(gè)胚胎使子宮受孕降低完全胚胎植入失敗的可能性，因?yàn)榕咛ブ械闹辽僖粋€(gè)將成功地植入子宮內(nèi)的概率增加。然而，這種策略帶來(lái)了固有(inherant)的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槎鄠€(gè)植入可導(dǎo)致多胎妊娠/多胎分娩，這產(chǎn)生眾所周知的危險(xiǎn)。因此，在醫(yī)學(xué)輔助生殖領(lǐng)域已經(jīng)有各種進(jìn)展，以改善植入率，尤其是減少多胚胎移植及由此產(chǎn)生的相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。例如，通過(guò)給予藥物如黃體酮、孕酮或gnrh激動(dòng)劑提供黃體支持，以增加植入和早期胚胎發(fā)生的成功率。然而，植入率通常仍然太低，無(wú)法完全排除多胚胎移植。將人胚胎植入子宮是一種復(fù)雜的機(jī)制，其涉及胚胎和子宮內(nèi)膜上皮二者。附著、粘附和侵入的階段涉及在該過(guò)程中起獨(dú)特的作用的多種分子，受孕和子宮內(nèi)膜之間的分子對(duì)話意味著細(xì)胞之間以及細(xì)胞與生化因子之間的相互作用。如果適當(dāng)表達(dá)或抑制這些機(jī)制，則這些機(jī)制有助于確定子宮內(nèi)膜對(duì)于胚胎的接受性或非接受性狀態(tài)。胚胎植入和相關(guān)機(jī)制在wo2013/178587(maxia等人)中有詳細(xì)描述，特別是第1頁(yè)第6行至第6頁(yè)第17行，將其引入本文作為參考。盡管當(dāng)今的mar技術(shù)處于先進(jìn)狀態(tài)，但胚胎植入失敗仍然是未解決的問(wèn)題，并且被認(rèn)為是健康女性不孕的主要原因。使用mar的植入成功率趨于約25％。因此，子宮接受性不足被認(rèn)為占所有失敗的大約三分之二的原因(胚胎被認(rèn)為占三分之一的原因)。引入本文作為參考的wo2013/178587(maxia等人)公開(kāi)了由于認(rèn)識(shí)到褪黑素在胚胎筑巢(nesting)過(guò)程中的關(guān)鍵作用而產(chǎn)生的最近進(jìn)展。maxia等人描述了使用褪黑素(和/或其類似物)以促進(jìn)胚胎植入和/或減少胚胎植入失敗，特別是在患有不孕不育或多次流產(chǎn)的哺乳動(dòng)物受試者中。特別地，maxia等人描述了含有褪黑素的局部子宮沖洗/子宮內(nèi)膜沖洗組合物，其可以在取卵母細(xì)胞時(shí)或之后在子宮內(nèi)有利地局部給予，但是適合地在胚胎移植到所述子宮之前數(shù)天給予。這種沖洗顯示顯著提高植入成功率和相應(yīng)的懷孕率。然而，仍然需要優(yōu)化用于mar治療的局部褪黑素制劑，特別是解決制劑穩(wěn)定性問(wèn)題(對(duì)于其生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸和使用的所有階段)，而不損害(或最小地?fù)p害)制劑功效、臨床安全性、生產(chǎn)可行性、一致性、成本和質(zhì)量控制?？紤]到這種制劑的各組分之間的微妙平衡和相互作用，這種優(yōu)化的制劑的開(kāi)發(fā)是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。因此，本申請(qǐng)人進(jìn)行了重要的研究和開(kāi)發(fā)，以開(kāi)發(fā)供選擇的和/或改進(jìn)的褪黑素的液體制劑。期望地，任何新的這樣的制劑將解決現(xiàn)有技術(shù)中固有的至少一個(gè)問(wèn)題。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了局部液體組合物(適合于子宮內(nèi)沖洗)，所述組合物包含：褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和緩沖體系；其中所述組合物任選地還包含一種或多種選自以下的組分：氨基酸(多種氨基酸)；張力劑(多種張力劑)；表面活性劑(多種表面活性劑)；和糖(多種糖)；其中所述組合物任選地還包含一種或多種(另外的)藥學(xué)上可接受的賦形劑(多種賦形劑)、稀釋劑(多種稀釋劑)和/或載體(多種載體)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于子宮內(nèi)沖洗的局部液體組合物，所述組合物包含：褪黑素(n-乙酰基-5-甲氧基色胺)或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；緩沖體系；和包含至少一個(gè)硫原子的第一氨基酸。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于子宮內(nèi)沖洗的局部液體組合物，所述組合物包含：褪黑素(n-乙酰基-5-甲氧基色胺)或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；緩沖體系；和表面活性劑；其中所述組合物具有7至8.5的ph。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了制備局部液體組合物的方法，所述方法包括任選地以規(guī)定的任何量、濃度或形式將以下混合在一起(或以另外的方式形成以下的混合物)：褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和緩沖體系；任選地一種或多種選自以下的組分：氨基酸(多種氨基酸)；張力劑(多種張力劑)；表面活性劑(多種表面活性劑)；和糖(多種糖)；和/或任選地一種或多種(另外的)藥學(xué)上可接受的賦形劑(多種賦形劑)、稀釋劑(多種稀釋劑)和/或載體(多種載體)；和任選地調(diào)節(jié)與局部液體組合物有關(guān)的本文給出的任何一個(gè)或多個(gè)參數(shù)(例如，ph、重量摩爾滲透壓濃度(osmolality))。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了局部液體組合物，其可通過(guò)如本文定義的制備局部液體組合物的方法獲得，通過(guò)如本文定義的制備局部液體組合物的方法獲得，或通過(guò)如本文定義的制備局部液體組合物的方法直接獲得。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于治療的如本文定義的局部液體組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于治療不孕不育的如本文定義的局部液體組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于輔助生殖的如本文所定義的局部液體組合物(適合于子宮內(nèi)沖洗)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于體外受精治療的如本文定義的局部液體組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于治療胚胎植入失敗(特別是在輔助生殖治療期間)的如本文定義的局部液體組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于促進(jìn)胚胎植入、改善胚胎植入、抑制和/或預(yù)防胚胎植入失敗、降低胚胎植入失敗的概率、促進(jìn)輔助生殖、提高子宮對(duì)胚胎植入的接受性和/或治療子宮的如本文定義的局部液體組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了套件(package)或醫(yī)療裝置，其包括預(yù)填充或配置成用于填充如本文所定義的局部液體組合物的無(wú)菌容器。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了多部件試劑盒(akitofparts)，其包括如本文所定義的套件或醫(yī)療裝置、如本文所定義的局部液體組合物(任選地包含在套件或醫(yī)療裝置中)和任選地一套具有關(guān)于局部液體組合物的給予(例如，局部給予)的指導(dǎo)的說(shuō)明書(shū)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了制備套件或醫(yī)療裝置的方法，所述方法包括將如本文所定義的局部液體組合物加入套件或醫(yī)療裝置內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的第十一方面，提供了套件或醫(yī)療裝置，其可通過(guò)如本文定義的制備套件或醫(yī)療裝置的方法獲得，通過(guò)如本文定義的制備套件或醫(yī)療裝置的方法獲得，或通過(guò)如本文定義的制備套件或醫(yī)療裝置的方法直接獲得。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療需要該治療的患者的疾病、病癥或醫(yī)學(xué)障礙的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的如本文所定義的局部液體組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如本文所定義的局部液體組合物在準(zhǔn)備用于生育治療的子宮中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如本文所定義的局部液體組合物在制備用于治療疾病、病癥或障礙的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療需要該治療的患者的不孕不育的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的如本文所定義的局部液體組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如本文所定義的局部液體組合物在不孕不育治療中的用途。根據(jù)本發(fā)明的第十七方面，提供了如本文所定義的局部液體組合物在制備用于治療不孕不育的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療需要該治療的患者的胚胎植入失敗的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的如本文所定義的局部液體組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如本文所定義的局部液體組合物用于治療不孕不育失敗的用途。根據(jù)本發(fā)明的第十七方面，提供了如本文所定義的局部液體組合物在制備用于治療胚胎植入失敗的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了在需要該治療的患者中促進(jìn)胚胎植入的方法，改善胚胎植入的方法，抑制和/或預(yù)防胚胎植入失敗的方法，降低胚胎植入失敗概率的方法，促進(jìn)輔助生殖的方法，提高子宮對(duì)胚胎植入的接受性的方法和/或治療子宮的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的如本文所定義的局部液體組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如本文所定義的局部液體組合物用于促進(jìn)胚胎植入、改善胚胎植入、抑制和/或預(yù)防胚胎植入失敗、降低胚胎植入失敗的概率、促進(jìn)輔助生殖、提高子宮對(duì)胚胎植入的接受性和/或治療子宮的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如本文所定義的局部液體組合物在制備用于促進(jìn)胚胎植入、改善胚胎植入、抑制和/或預(yù)防胚胎植入失敗、降低胚胎植入失敗的概率、促進(jìn)輔助生殖、提高子宮對(duì)胚胎植入的接受性和/或治療子宮的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了沖洗和/或灌洗子宮和/或子宮內(nèi)膜的方法，所述方法包括將本文定義的局部液體組合物局部給予子宮和/或子宮內(nèi)膜。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了促進(jìn)胚胎在子宮內(nèi)植入的方法，所述方法包括：(i)使用如本文所定義的局部液體組合物沖洗和/或灌洗子宮和/或子宮內(nèi)膜；(ii)將胚胎(例如，通過(guò)ivf的一種形式)移植到子宮(適合地在步驟(i)之后，適合地在步驟(i)之后一天或多天)；和(iii)允許胚胎植入子宮內(nèi)(和之后任選地監(jiān)測(cè)植入和/或懷孕的進(jìn)展)。在另外的方面，本發(fā)明提供了局部液體組合物、套件或醫(yī)療裝置、多部件試劑盒、制備局部液體組合物的方法、制備套件或醫(yī)療裝置的方法、治療方法、用于使用的局部液體組合物、和局部液體組合物在制備藥物中的用途，基本上如本文所定義(包括前述方面中的任一個(gè))，例外的是，并非特定于“褪黑素”(及其類似物)，而本發(fā)明還可以適用于(且因此可以被定義為涉及)促進(jìn)胚胎植入或以其他方式抑制/預(yù)防輔助生殖中的胚胎植入失敗的任何活性物質(zhì)(特別是當(dāng)用作子宮內(nèi)沖洗組合物時(shí))。相關(guān)的活性物質(zhì)適合地是已經(jīng)獲得fda批準(zhǔn)的活性物質(zhì)。因此，出于本發(fā)明的這些另外的方面的目的，除非與其不相容，本文對(duì)“褪黑素”的任何提及都可以解釋為對(duì)任何活性物質(zhì)的提及(不論其涉及絕對(duì)的或相對(duì)的量、濃度、參數(shù)或性質(zhì)與否)。適合地，本文定義的組合物、套件和醫(yī)療裝置用于輔助生殖，特別是用于抑制和/或預(yù)防進(jìn)入到子宮中的胚胎植入失敗。這樣的組合物、套件和醫(yī)療裝置適合用于醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。適合地，這樣的組合物、套件和醫(yī)療裝置用于局部給予，適合地進(jìn)入到子宮中。組合物、套件和醫(yī)療裝置適用于輔助哺乳動(dòng)物受試者(適合地雌性哺乳動(dòng)物受試者)的生殖，適合地在需要這種治療的受試者中的生殖，最適合地用于輔助人受試者的生殖。適合地，組合物、套件和醫(yī)療裝置的局部給予涉及(治療)有效量的組合物的局部給予。就本發(fā)明的任何特定方面描述的任何特征，包括任選的、適合的和優(yōu)選的特征，也可以是本發(fā)明的任何其他方面的特征，包括任選的、適合的和優(yōu)選的特征。發(fā)明詳述定義除非另有說(shuō)明，說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中使用的以下術(shù)語(yǔ)具有以下所述的以下含義。在本申請(qǐng)文件的整個(gè)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中，詞語(yǔ)“包含(comprise)”和“含有(contain)”及其變型是指“包括但不限于”，并且其不旨在(并且不)排除其他部分、添加劑、組分、整數(shù)或步驟。在本申請(qǐng)文件的整個(gè)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中，單數(shù)包括復(fù)數(shù)，除非上下文另有要求。特別地，在使用不定冠詞的情況下，申請(qǐng)文件應(yīng)理解為考慮復(fù)數(shù)以及單數(shù)，除非上下文另有要求。結(jié)合本發(fā)明的具體方面、實(shí)施方案或?qū)嵤├枋龅奶卣?、整?shù)、特性、化合物、化學(xué)部分或基團(tuán)應(yīng)理解為適用于本文描述的任何其他方面、實(shí)施方案或?qū)嵤├?，除非與其不相容。本申請(qǐng)文件(包括任何所附權(quán)利要求書(shū)、摘要和附圖)中公開(kāi)的所有特征和/或如所公開(kāi)的任何方法或過(guò)程的所有步驟可以以任意組合進(jìn)行組合，除了其中至少一些這樣的特征和/或步驟相互排斥的組合以外。本發(fā)明不限于任何前述實(shí)施方案的細(xì)節(jié)。本發(fā)明延及本申請(qǐng)文件(包括任何所附權(quán)利要求書(shū)、摘要和附圖)中公開(kāi)的特征中的任何新的一種，或任何新的組合，或延及如所公開(kāi)的任何方法或過(guò)程的步驟中的任何新的一種或任何新的組合。讀者的注意力涉及與本申請(qǐng)文件同時(shí)提交的或在本申請(qǐng)文件之前提交的與本申請(qǐng)有關(guān)的并且與本申請(qǐng)文件一起公開(kāi)供公眾查閱的所有資料和文件，并且所有這些資料和文件的內(nèi)容被引入本文作為參考。為了避免疑義，在此指出，本申請(qǐng)文件中先前在標(biāo)題“背景”下公開(kāi)的信息與本發(fā)明相關(guān)，并且將被作為本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容的一部分來(lái)閱讀。適合地，除非另有說(shuō)明，在提及可能依賴壓力和/或溫度的參數(shù)(例如ph、pka等)或材料狀態(tài)(例如液態(tài)、氣態(tài)等)的情況下，適合地在沒(méi)有進(jìn)一步闡明的情況下，這種提及是指在標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境溫度和壓力(satp)下的所述參數(shù)。satp是298.15k(25℃，77°f)的溫度和100kpa(14.504psi，0.987atm)的絕對(duì)壓力。除非另有說(shuō)明，本文中對(duì)“平均”值的任何提及旨在涉及平均值。本文中，術(shù)語(yǔ)“緩沖液”或“緩沖溶液”通常是指包含酸(通常為弱酸，例如，磷酸或一種或多種磷酸氫鹽物質(zhì))及其共軛堿(例如，磷酸鹽，例如，磷酸鈉或其衍生物)的混合物，或供選擇地包含堿(通常是弱堿，例如，組氨酸)及其共軛酸(例如，質(zhì)子化的組氨酸鹽)的混合物的水溶液。在添加少量的強(qiáng)酸或強(qiáng)堿時(shí)，由于“緩沖劑”帶來(lái)的“緩沖作用”，“緩沖溶液”的ph將僅非常輕微地改變。在本文中，“緩沖體系”包含一種或多種緩沖劑和/或其酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物)，并且更適合地包含一種或多種緩沖劑及其酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物)。除非另有說(shuō)明，本文規(guī)定的與“緩沖體系”有關(guān)的任何濃度(即緩沖濃度)適合地指緩沖劑(多種緩沖劑)和/或其酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物)的組合濃度。換言之，本文規(guī)定的與“緩沖體系”有關(guān)的濃度適合地指所有相關(guān)的緩沖物質(zhì)(即彼此處于動(dòng)態(tài)平衡的物質(zhì)，例如，磷酸鹽(多種磷酸鹽)/磷酸(多種磷酸))的組合濃度。因此，磷酸鹽和/或組氨酸緩沖體系的給定的濃度通常涉及組氨酸和組氨酸的咪唑鎓形式和/或磷酸鹽(多種磷酸鹽)和/或磷酸(多種磷酸)的組合濃度。在磷酸鹽緩沖體系的情況下，這樣的濃度通常參考磷酸鹽(包括任何磷酸氫鹽，例如，磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽和/或磷酸三氫鹽)的投入量直接計(jì)算。在組氨酸的情況下，該濃度通常參考組氨酸或其鹽的投入量直接計(jì)算。包含相關(guān)的緩沖體系的組合物的總體ph通常反映每種相關(guān)緩沖物質(zhì)的平衡濃度(即緩沖劑(多種緩沖劑)與其酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物)的平衡)。在本文中，術(shù)語(yǔ)“緩沖劑”是指緩沖液或緩沖溶液的酸或堿(通常是弱酸或弱堿)組分。緩沖劑有助于將給定溶液的ph維持在預(yù)定值或接近預(yù)定值，并且通常選擇緩沖劑以補(bǔ)充預(yù)定值。緩沖劑適合地為產(chǎn)生期望的緩沖作用的單一化合物，尤其是當(dāng)所述緩沖劑與適合量的(取決于期望的預(yù)定ph)其相應(yīng)的“酸/堿共軛物”混合(并適合地能夠與其進(jìn)行質(zhì)子交換)時(shí)，或如果所需量的其相應(yīng)的“酸/堿共軛物”原位形成—這可以通過(guò)添加強(qiáng)酸或強(qiáng)堿直到達(dá)到所需的ph來(lái)實(shí)現(xiàn)。舉例來(lái)說(shuō)：·磷酸鹽“緩沖劑”適合地為與其酸/堿共軛物，磷酸適合地混合的磷酸鹽，例如，磷酸鈉(其可以包括一種磷酸鹽或兩種或多種磷酸鹽的混合物，如磷酸一鈉、磷酸氫二鈉和/或磷酸三鈉的混合物)。這樣的緩沖體系可以通過(guò)簡(jiǎn)單地使給定量的磷酸鹽(多種磷酸鹽)與給定量的磷酸混合來(lái)形成。然而，供選擇地，這樣的緩沖液可以通過(guò)將給定量的堿，適合地為強(qiáng)堿(例如，氫氧化鈉)添加到磷酸，直到達(dá)到期望的ph(且因此達(dá)到乙酸鈉/乙酸的期望的平衡)來(lái)形成。在本文中，除非有相反說(shuō)明，給出的關(guān)于磷酸鹽緩沖液或磷酸鹽緩沖劑的任何濃度適合地指緩沖劑(多種緩沖劑)(例如，磷酸鈉(多種磷酸鈉))和/或其酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物)(例如，磷酸)的組合濃度。技術(shù)人員能夠容易地計(jì)算這樣的濃度。這樣的濃度可以通過(guò)參考緩沖劑(多種緩沖劑)和酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物)的組合濃度計(jì)算，其中緩沖體系通過(guò)簡(jiǎn)單地將緩沖劑(多種緩沖劑)和酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物)混合在一起來(lái)形成。供選擇地，在通過(guò)使緩沖劑(多種緩沖劑)或酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物)中任一種與ph調(diào)節(jié)劑(例如，強(qiáng)酸或強(qiáng)堿)混合以產(chǎn)生各自的混合物來(lái)形成緩沖體系的情況下，這樣的濃度可以適合地通過(guò)分別參考緩沖劑(多種緩沖劑)或酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物)的起始量/濃度來(lái)計(jì)算。例如，在使用與ph調(diào)節(jié)劑(例如，氫氧化鈉)混合直到達(dá)到期望的ph的已知量/濃度的磷酸形成緩沖體系的情況下，可以參考磷酸的初始量計(jì)算緩沖體系的濃度。·組氨酸“緩沖劑”是游離氨基酸組氨酸。由于氨基酸如組氨酸是兩性的，且因此能夠表現(xiàn)為酸和堿兩者，所以“緩沖劑”僅僅是兩性化合物本身(適合地為兩性離子形式)。然而，組氨酸緩沖體系或緩沖溶液可以任選地加入除了組氨酸之外的一定量的酸(適合地是強(qiáng)酸，如鹽酸)或堿(適合地是強(qiáng)堿，如氫氧化鈉)，直至達(dá)到期望的ph值。因此，存在的一些組氨酸可以顯示與兩性離子氨基酸不同的質(zhì)子化狀態(tài)。在本文中，除非有相反說(shuō)明，關(guān)于組氨酸緩沖體系給出的任何濃度適合地指緩沖劑(例如，組氨酸)和/或其酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物)(例如，組氨酸的咪唑鎓形式)的組合濃度。技術(shù)人員能夠容易地計(jì)算這樣的濃度，并且通過(guò)簡(jiǎn)單參考組氨酸或其酸/堿共軛物(例如，組氨酸鹽酸鹽)的投入量來(lái)計(jì)算。這樣的濃度可以通過(guò)參考緩沖劑(多種緩沖劑)和酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物)的組合濃度計(jì)算，其中緩沖體系通過(guò)簡(jiǎn)單地將緩沖劑(多種緩沖劑)和酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物)混合在一起來(lái)形成。供選擇地，在通過(guò)使緩沖劑(多種緩沖劑)或酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物)中任一種與ph調(diào)節(jié)劑(例如，強(qiáng)酸或強(qiáng)堿)混合以產(chǎn)生各自的混合物來(lái)形成緩沖體系的情況下，這樣的濃度可以適合地通過(guò)分別參考緩沖劑(多種緩沖劑)或酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物)的起始量/濃度來(lái)計(jì)算。例如，在使用與ph調(diào)節(jié)劑(例如，氫氧化鈉)混合直到達(dá)到期望的ph的已知量/濃度的組氨酸形成緩沖體系的情況下，可以參考組氨酸的初始量計(jì)算緩沖體系的濃度。同樣地，在使用與ph調(diào)節(jié)劑(例如氫氧化鈉)混合直到達(dá)到期望的ph的已知量/濃度的組氨酸咪唑鎓鹽(例如組氨酸鹽酸鹽)形成緩沖體系的情況下，同樣適用—在這種情況下，可以通過(guò)參考組氨酸咪唑鎓鹽的初始量來(lái)計(jì)算緩沖體系的濃度。在本文中，“酸/堿共軛物”是指特定“緩沖劑”的共軛酸或共軛堿(在特定ph下任何一個(gè)都是相關(guān)的—通常是本發(fā)明上下文中的共軛酸)。磷酸鹽緩沖劑(例如，磷酸鈉)的酸/堿共軛物適合地為磷酸(但是這可以適合地包括較高級(jí)磷酸氫鹽，如磷酸一氫鹽或磷酸二氫鹽，其為磷酸鹽或其較低級(jí)磷酸氫鹽的潛在共軛酸)。組氨酸緩沖劑(例如，組氨酸)的酸/堿共軛物適合地為組氨酸的咪唑鎓形式，適合地為組氨酸的咪唑鎓鹽。組氨酸的咪唑鎓形式在本文中可以稱為“咪唑鎓-組氨酸”，并且具有以下結(jié)構(gòu)：組氨酸的咪唑鎓鹽可以被稱為組氨酸-咪唑鎓鹽，并且基本上具有除了相關(guān)的抗衡離子以外的如上所示的相同的結(jié)構(gòu)。在本文中，術(shù)語(yǔ)“緩沖物質(zhì)”是指彼此處于動(dòng)態(tài)平衡(并且彼此質(zhì)子交換)的給定緩沖體系的特定物質(zhì)(不包括任何相關(guān)的抗衡陰離子或抗衡陽(yáng)離子—即忽略磷酸鹽(多種磷酸鹽)/磷酸(多種磷酸)體系的鈉抗衡離子，以及忽略組氨酸/咪唑鎓-組氨酸體系的氯或氫氧根抗衡離子)。例如，磷酸根、磷酸一氫根和磷酸二氫根陰離子和磷酸可以一起構(gòu)成“磷酸鹽緩沖體系”的“磷酸鹽緩沖液物質(zhì)”(但是根據(jù)ph，一些在緩沖體系內(nèi)可能比其他更占優(yōu)勢(shì))。供選擇地和/或另外地，組氨酸和咪唑鎓-組氨酸可以一起構(gòu)成“組氨酸緩沖體系”的“組氨酸緩沖物質(zhì)”。由于通過(guò)參考重量定義緩沖體系的(無(wú)論是絕對(duì)的還是相對(duì)的)量通常有些困難(因?yàn)榭傊亓繉⑷Q于期望的ph，這將影響存在的抗衡離子的量)，因此在本文中，基于重量的量反而可以參考相關(guān)或任意“緩沖物質(zhì)”的理論重量來(lái)確定。至少兩種物質(zhì)通常(以僅可以通過(guò)參考ph確定的相對(duì)量)存在于任何給定組的“緩沖物質(zhì)”中，各自具有不同的分子量(其通常僅相差1，但是對(duì)于磷酸鹽緩沖液而言，可以存在多種磷酸鹽物質(zhì))。因此，出于本申請(qǐng)文件的目的，為了實(shí)現(xiàn)可行的重量計(jì)算和參考，任何給定組的“緩沖物質(zhì)”的重量作為僅基于緩沖物質(zhì)之一的理論重量給出。根據(jù)所討論的緩沖體系，這可以便利地是緩沖物質(zhì)中酸性最強(qiáng)的(即在任何給定的ph下最多質(zhì)子化的形式)或緩沖物質(zhì)中堿性最強(qiáng)的(即在任何給定的ph下最少質(zhì)子化的形式)，或可以簡(jiǎn)單地為緩沖物質(zhì)之一。舉例來(lái)說(shuō)，在磷酸鹽體系中，磷酸鹽緩沖物質(zhì)可以由磷酸鹽陰離子(忽略抗衡陽(yáng)離子)和磷酸(和/或一種或多種相應(yīng)的磷酸氫鹽)組成。因此可以這樣計(jì)算“緩沖物質(zhì)”的重量，就如同磷酸是緩沖體系中存在的唯一物質(zhì)(即使磷酸鹽物質(zhì)明顯與磷酸一起存在，并且即使在給定ph下僅有最少的磷酸實(shí)際存在)。因此，對(duì)涉及“磷酸鹽緩沖物質(zhì)”的重量或重量比的任何提及適合地指緩沖體系內(nèi)的磷酸等同物的理論重量。因此，在通過(guò)將ph調(diào)節(jié)劑(例如，氫氧化鈉)添加到固定量的磷酸來(lái)形成組合物的情況下，無(wú)論最終ph如何，都可以將磷酸的原始重量視為“緩沖物質(zhì)”的重量。供選擇地，如果已知緩沖體系的濃度(即摩爾濃度)(或如果通過(guò)將酸性ph調(diào)節(jié)劑如磷酸添加到固定量的磷酸鹽物質(zhì)來(lái)形成相關(guān)的緩沖體系)，則該濃度可以通過(guò)參考相關(guān)緩沖物質(zhì)(例如，磷酸)的酸性最強(qiáng)的形式的分子量被轉(zhuǎn)化為“緩沖物質(zhì)”的重量，并忽略還存在磷酸根陰離子的事實(shí)。借助供選擇的實(shí)例，在組氨酸緩沖體系中，組氨酸緩沖物質(zhì)可以由組氨酸和咪唑鎓-組氨酸陽(yáng)離子組成。因此，“緩沖物質(zhì)”的重量這樣計(jì)算，就如同組氨酸是存在于緩沖體系中的唯一物質(zhì)(即使咪唑鎓-組氨酸與組氨酸一起存在)。因此，對(duì)涉及“組氨酸緩沖物質(zhì)”的重量或重量比的任何提及適合地指緩沖體系內(nèi)組氨酸等同物的理論重量。因此，在通過(guò)將ph調(diào)節(jié)劑(例如氫氧化鈉)加入到固定量的咪唑鎓組氨酸中，或?qū)嶋H上加入到固定量的組氨酸(其在溶解于稀釋劑中時(shí)可適合地形成一些咪唑鎓-組氨酸)形成組合物的情況下，不管最終ph如何，組氨酸的原始重量可以被認(rèn)為是“緩沖物質(zhì)”的重量。供選擇地，如果緩沖體系的濃度(即摩爾濃度)是已知的，則可以通過(guò)參考相關(guān)緩沖物質(zhì)(例如組氨酸)的堿性最強(qiáng)形式的分子量將其轉(zhuǎn)化為“緩沖物質(zhì)”的重量，并忽略還存在咪唑鎓-組氨酸陽(yáng)離子的事實(shí)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，許多緩沖物質(zhì)可以采用多種不同的形式。此外，酸，如磷酸，本身可以采用多種形式—統(tǒng)稱為“磷酸”，并且本發(fā)明適合地包括這些形式的任一種。除非另有說(shuō)明，本文對(duì)“氨基酸”或“多種氨基酸”的提及，無(wú)論是具體的(例如，甲硫氨酸、精氨酸、組氨酸)還是一般的(例如，任何氨基酸)，在其存在或以另外方式在組合物(尤其是本發(fā)明的局部液體組合物)內(nèi)的情況下，涉及相應(yīng)的游離氨基酸(多種游離氨基酸)(不論其/它們的質(zhì)子化狀態(tài)和/或鹽形式如何，所有這些可以通過(guò)對(duì)“氨基酸(多種氨基酸)”的無(wú)論具體的或一般的單一提及被包括，但是為了一致，通過(guò)參考游離氨基酸本身適合地計(jì)算量)。這可以適合地包括天然和/或人工氨基酸。除非有相反說(shuō)明，這些提及不旨在涉及作為較大的化合物的部分共價(jià)結(jié)合的氨基酸殘基(多種氨基酸殘基)(與包含多種化合物的組合物相反)，所述較大的化合物如肽或蛋白質(zhì)(其中這樣的氨基酸殘基通過(guò)肽鍵連接)。舉例來(lái)說(shuō)，定義為“不含精氨酸”的組合物不包含任何游離精氨酸(或游離精氨酸鹽，如精氨酸鹽酸鹽)，但其仍然可以包括自身包含精氨酸殘基的一種或多種蛋白質(zhì)。定義為包含“甲硫氨酸”的組合物含有游離的甲硫氨酸(或其鹽)，不論是否存在一種或多種本身在其整體結(jié)構(gòu)內(nèi)包含甲硫氨酸殘基的蛋白質(zhì)。除非另有說(shuō)明，本文對(duì)任何一種或多種“氨基酸”的提及，無(wú)論是具體的還是一般的，適合地涉及l(fā)-立體異構(gòu)體或其外消旋體，最適合地為l-氨基酸。術(shù)語(yǔ)“基本上不含”當(dāng)與組合物的給定組分關(guān)聯(lián)使用時(shí)(例如，“基本上不含精氨酸的局部液體組合物”)，是指基本上沒(méi)有添加任何所述組分的組合物。如上所解釋的，這樣的提及與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)內(nèi)的氨基酸殘基(多種氨基酸殘基)的存在無(wú)關(guān)。當(dāng)組合物“基本上不含”給定組分時(shí)，所述組合物適合地包含不多于0.001重量％的所述組分，適合地不多于0.0001重量％的所述組分，適合地不多于其0.00001重量％，適合地不多于其0.000001重量％，適合地不多于其0.0000001重量％，最適合地不多于十億分之0.0001份(按重量計(jì))。術(shù)語(yǔ)“完全不含”當(dāng)與組合物的給定組分關(guān)聯(lián)使用時(shí)(例如，“基本上不含精氨酸的局部液體組合物”)，是指不包含任何所述組分的組合物。如上所解釋的，這樣的提及與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)內(nèi)的氨基酸殘基(多種氨基酸殘基)的存在無(wú)關(guān)。在本文中，在本申請(qǐng)文件的上下文中，“強(qiáng)酸”適合地為pka為-1.0或更低的酸，而“弱酸”適合地為pka為2.0或更高的酸。在本文中，在本申請(qǐng)文件的上下文中，“強(qiáng)堿”適合地為其共軛酸的pka為12或更高(適合地為14或更高)的堿，而“弱堿”適合地為其共軛酸的pka為10或更低的堿。除非另有說(shuō)明，本文中對(duì)“pka”的提及應(yīng)解釋為在標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境溫度和壓力(satp)下水中的pka值，適合地為相關(guān)物質(zhì)的共軛酸。在本文中，“非還原糖”通常是沒(méi)有任何醛部分的糖或沒(méi)有形成醛部分的能力(例如通過(guò)異構(gòu)化)的糖。在本文中，“張力調(diào)節(jié)劑”或“張力劑”是指這樣的試劑，其包含在組合物內(nèi)適宜地有助于(或升高)組合物的總體重量摩爾滲透壓濃度(osmolality)和摩爾滲透壓濃度(osmolarity)。適宜地，如本文使用的張力劑包括起到使溶液在滲透特性方面與生理流體相似的作用的試劑。在本文中，對(duì)組合物的給定組分，尤其是緩沖劑、氨基酸、表面活性劑或張力劑的具體量的提及適宜地涉及有關(guān)組分的純的無(wú)水形式(或使用所述量的純的無(wú)水形式形成的組合物)的量，即使這樣的組分當(dāng)形成組合物時(shí)可以以非無(wú)水形式使用。任何相應(yīng)的非無(wú)水形式(例如，一水合物、二水合物等)的量可以通過(guò)簡(jiǎn)單地使用適宜的乘數(shù)容易地計(jì)算。技術(shù)人員將容易地理解如何根據(jù)所用組分的形式合理地調(diào)整稀釋劑/水的量，以便得出目標(biāo)濃度。在本文中，術(shù)語(yǔ)“局部組合物”是指活性物質(zhì)(即褪黑素和/或其類似物)的制劑，其使活性成分的生物活性具有治療有效性，但其不包含對(duì)意圖被給予該制劑的受試者明顯有毒性的其他成分。適合地，局部組合物在技術(shù)上是包含褪黑素和/或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的藥物組合物(但適用于局部給予)。適合地，組合物及其所有組分部分是藥學(xué)上可接受的。在本文中，術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定的”一般是指在保存/儲(chǔ)存期間，組分，通常是活性物質(zhì)或其組合物的物理穩(wěn)定性和/或化學(xué)穩(wěn)定性和/或生物穩(wěn)定性。應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)“治療(treating)”或“治療(treatment)”的提及包括預(yù)防以及減輕病癥的已經(jīng)明確的癥狀(其中，在本發(fā)明的上下文中，病癥適合地為“植入失敗”)。因此，病情、障礙或病癥的“治療(treating)”或“治療(treatment)”包括：(1)預(yù)防或延遲在可能患有或易患病情、障礙或病癥，但尚未經(jīng)歷或顯示病情、障礙或病癥的臨床或亞臨床癥狀的人或哺乳動(dòng)物中發(fā)展的病情、障礙或病癥的臨床癥狀的出現(xiàn)，(2)抑制病情、障礙或病癥，即阻止、減少或延遲病癥的發(fā)展或其復(fù)發(fā)(在維持治療的情況下)或其至少一種臨床或亞臨床癥狀，或(3)緩解或減輕病癥，即導(dǎo)致病情、障礙或病癥或其臨床或亞臨床癥狀中的至少一種消退。特別地，本發(fā)明的治療適合地涉及本文定義的局部液體組合物的局部給予，適合地給予到需要該治療的哺乳動(dòng)物的子宮和在需要該治療的哺乳動(dòng)物的子宮內(nèi)給予。被治療的病癥適合地為輔助生殖過(guò)程中的胚胎植入失敗。因此，本文定義的任何治療方法(或本文定義的組合物的相應(yīng)醫(yī)學(xué)用途)可以是促進(jìn)胚胎植入的方法、改善胚胎植入的方法、抑制和/或預(yù)防胚胎植入失敗的方法、降低胚胎植入失敗的概率的方法、促進(jìn)輔助生殖的方法，提高子宮對(duì)胚胎植入的接受性的方法、治療子宮的方法，以實(shí)現(xiàn)上述任一種。然而，治療方法可以簡(jiǎn)單地是治療不孕不育的方法或輔助生殖的方法。在本發(fā)明的上下文中，組合物(或其活性物質(zhì))的“治療有效量”或“有效量”是指當(dāng)給予哺乳動(dòng)物用于治療病癥時(shí)，在預(yù)防和治療方面有效的量，并且組合物(或其活性物質(zhì))在治療有關(guān)的疾病中有效?！爸委熡行Я俊睂⒏鶕?jù)化合物、病癥及其嚴(yán)重程度和待治療的哺乳動(dòng)物的年齡、體重等變化。在本文中，針對(duì)組分和成分規(guī)定的量，無(wú)論是以“份”、ppm(百萬(wàn)分率)、百分比(％，例如重量％)或比例限定，均意圖按重量計(jì)，除非另有說(shuō)明。在給定組合物的特定組分的量或濃度被指定為重量百分比(重量％或％w/w)的情況下，所述重量百分比是指所述組分按重量計(jì)相對(duì)于作為整體的組合物的總重量的百分比。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，組合物的所有組分的重量百分比的總和(無(wú)論是否說(shuō)明)將總計(jì)100重量％。然而，在未列出所有組分的情況下(例如，在組合物被稱為“包含”一種或多種特定組分的情況下)，重量百分比余量可以任選地由未說(shuō)明的成分(例如，稀釋劑，如水或其他非必需但適合的添加劑)補(bǔ)足至100重量％。在本文中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“份”(例如，重量份，pbw)當(dāng)與多種成分/組分關(guān)聯(lián)使用時(shí)，是指所述多種成分/組分之間的相對(duì)比例。表示兩種、三種或更多種組分的摩爾或重量比產(chǎn)生相同的效果(例如，x、y和z的摩爾比分別為x1:y1:z1，或x1-x2:y1-y2:z1-z2的范圍)。雖然在許多實(shí)施方案中，組合物內(nèi)的單個(gè)組分的量可以作為“重量％”值給出，但在供選擇的實(shí)施方案中，任何或所有這樣的重量％值可以被轉(zhuǎn)化為重量份(或相對(duì)比例)以限定多組分組合物。這是因?yàn)樵诒景l(fā)明的局部液體組合物中，組分之間的相對(duì)比例通常比其絕對(duì)濃度更重要。在僅以重量份來(lái)描述包含多種成分的組合物(即僅表示成分的相對(duì)比例)的情況下，不必規(guī)定所述成分(無(wú)論是全部或是單獨(dú)的)的絕對(duì)量或濃度，因?yàn)楸景l(fā)明的優(yōu)點(diǎn)可以源自各成分的相對(duì)比例而不是其絕對(duì)量或濃度。然而，在某些實(shí)施方案中，這樣的組合物基本上由規(guī)定的成分和稀釋劑(例如，水)組成，或由規(guī)定的成分和稀釋劑(例如，水)組成。在本文中，無(wú)論以多個(gè)單獨(dú)組分的絕對(duì)重量的量(weightamount)、重量濃度還是其范圍(例如，x-y重量％或以x-y重量/體積計(jì)的濃度，如x-ymg/ml)來(lái)限定組合物，這都可以被稱為絕對(duì)組合物。無(wú)論何時(shí)在本文中限定絕對(duì)組合物，均得到以下組合物的相應(yīng)的供選擇的實(shí)施方案(即，其可以被稱為相對(duì)組合物)，其包含完全相同的多個(gè)單獨(dú)組分，但其各自的量、濃度或范圍以重量份而不是絕對(duì)重量的量和濃度給出(例如，x-y重量份或pbw)。這樣的相對(duì)組合物適合地限定各個(gè)單獨(dú)組分的相對(duì)量或濃度，而不是絕對(duì)量或濃度。然而，在絕對(duì)組合物包含其量或濃度是通過(guò)參考除重量以外的其它單位(例如摩爾量或摩爾濃度，其通常關(guān)于緩沖液陳述)定義的特定組分的情況下，相應(yīng)的相對(duì)組合物適合地包含該特定組分，但其量和/或濃度未給出，以與關(guān)于絕對(duì)組合物規(guī)定的相同的絕對(duì)量和/或濃度給出，或(在可能的情況下)其量和/或濃度可以被轉(zhuǎn)化成按原始使用的無(wú)論任何測(cè)量值計(jì)的份(例如摩爾份)和以按原始使用的無(wú)論任何測(cè)量值計(jì)的份(例如摩爾份)給出。適合地，該具體成分的量和/或濃度未給出，或規(guī)定為與關(guān)于相應(yīng)的絕對(duì)組合物規(guī)定的相同的絕對(duì)量和/或濃度。舉例來(lái)說(shuō)，包含以下的“絕對(duì)組合物”：-2-200ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-0.01-100mm磷酸鹽緩沖體系；-1-100mg/ml張力劑；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7-8.5；可以供選擇地被定義為包含以下的“相對(duì)組合物”：-2-200重量份褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-(任選地0.01-100mm)磷酸鹽緩沖體系；-1,000,000-100,000,000重量份張力劑；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7-8.5。然而，由于上述絕對(duì)組合物可以具有作為絕對(duì)重量濃度(以磷酸當(dāng)量計(jì))給出的磷酸鹽緩沖體系，如下：-2-200ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-0.01-100mm磷酸鹽緩沖體系(0.098-9.8mg/ml磷酸當(dāng)量)；-1-100mg/ml張力劑；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7-8.5；相應(yīng)的相對(duì)組合物可以作為以下給出-2-200重量份褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-98,000-9,800,000磷酸鹽緩沖體系(以磷酸當(dāng)量計(jì))；-1,000,000-100,000,000重量份張力劑；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7-8.5。因此，所有相對(duì)組合物都是借助絕對(duì)組合物公開(kāi)的。在據(jù)稱組合物(任選地以規(guī)定量的濃度)包含多種規(guī)定的成分的情況下，所述組合物可以任選地包含除規(guī)定的那些以外的另外的成分。然而，在某些實(shí)施方案中，據(jù)稱包含多種規(guī)定的成分的組合物事實(shí)上可以基本上由所有規(guī)定的成分組成，或由所有規(guī)定的成分組成。在本文中，在組合物被稱為“基本上由特定組分組成”的情況下，所述組合物適宜地包含至少85重量％的所述組分，適合地包含至少90重量％的所述組分，適宜地包含至少95重量％的所述組分，最適宜地包含至少99重量％的所述組分。適宜地，被稱為“基本上由特定組分組成”的組合物由除了一種或多種痕量雜質(zhì)以外的所述組分組成。在本文中，術(shù)語(yǔ)“粒度”或“孔徑”分別是指給定的顆?；蚩椎淖铋L(zhǎng)尺寸的長(zhǎng)度。兩種尺寸均可以使用激光粒度分析儀和/或電子顯微鏡(例如，隧道電子顯微鏡，tem，或掃描電子顯微鏡，sem)測(cè)量。可以使用涉及亞可見(jiàn)(sub-visible)顆粒的顆粒計(jì)數(shù)的實(shí)施例中概述的方案和儀器獲得(針對(duì)任何給定尺寸的)顆粒計(jì)數(shù)。在本文中，除非另有說(shuō)明，所有化學(xué)命名可以根據(jù)iupac定義來(lái)定義。在本文中，術(shù)語(yǔ)“烴”在本領(lǐng)域中是眾所周知的，并且指僅包含碳和氫的化合物。術(shù)語(yǔ)“烴基”通常是指任何脂族非環(huán)狀或環(huán)狀(包括芳基)烴基，適合地不含雜原子。這些化合物尤其包括烷烴、烯烴、炔烴、芳烴和它們的環(huán)狀形式。術(shù)語(yǔ)“烴”蒽、萘、苯和/或其衍生物(例如甲苯)。在本文中，術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)基”、“碳環(huán)”或“碳環(huán)的”是指非芳族環(huán)狀烴基，其在非芳族環(huán)體系中通常具有3至10個(gè)環(huán)碳原子(即(3-10c)碳環(huán)基)和0個(gè)雜原子。適合地，碳環(huán)基包括(3-nc)環(huán)烷基和(3-nc)環(huán)烯基。示例性的實(shí)施方案包括：環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基，環(huán)庚二烯基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛基、環(huán)辛烯基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛烷基等。在本文中，術(shù)語(yǔ)“大環(huán)基(macrocyclyl)”、“大環(huán)”或“大環(huán)的”是指本領(lǐng)域眾所周知的大環(huán)。這樣的大環(huán)是適合的環(huán)狀大分子或分子的大分子環(huán)狀部分。適合地，大環(huán)在環(huán)內(nèi)有九個(gè)或更多個(gè)原子。適合地，大環(huán)具有三個(gè)或更多個(gè)內(nèi)部給電子對(duì)原子。大環(huán)適合地是能夠與中心金屬物質(zhì)(例如mg2+)配位的環(huán)狀分子。實(shí)例包括卟啉。在本文中，術(shù)語(yǔ)“碳水化合物”在本領(lǐng)域中是眾所周知的，并且指僅含有碳、氫和氧的化合物。這些化合物包括酯、酮、醛、糖等。在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈和支鏈烷基。對(duì)單個(gè)烷基如“丙基”的提及僅特定于直鏈形式，并且對(duì)單個(gè)支鏈烷基，如“異丙基”的提及僅特定于支鏈形式。例如，“(1-6c)烷基”包括(1-4c)烷基、(1-3c)烷基、丙基、異丙基和叔丁基。類似的慣例適用于其它基團(tuán)，例如“苯基(1-6c)烷基”包括苯基(1-4c)烷基、芐基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。單獨(dú)使用或作為前綴使用的術(shù)語(yǔ)“(m-nc)”或“(m-nc)基團(tuán)”是指具有m至n個(gè)碳原子的任何基團(tuán)。“亞烷基”、“亞烯基”或“亞炔基”基團(tuán)是位于兩個(gè)其它化學(xué)基團(tuán)之間并用于連接兩個(gè)其它化學(xué)基團(tuán)的烷基、烯基或炔基。因此，“(1-6c)亞烷基”是指1至6個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴基或3至6個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞戊基等。“(2-6c)亞烯基”是指含有至少一個(gè)雙鍵的2至6個(gè)碳原子的直鏈二價(jià)烴基或3至6個(gè)碳原子的支鏈二價(jià)烴基，例如亞乙烯基、2,4-亞戊二烯基等?！?2-6c)亞炔基”是指含有至少一個(gè)三鍵的2至6個(gè)碳原子的直鏈二價(jià)烴基或3至6個(gè)碳原子的支鏈二價(jià)烴基，例如亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基等?！?3-8c)環(huán)烷基”是指含有3至8個(gè)碳原子的烴環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或雙環(huán)[2.2.1]庚基?！?3-8c)環(huán)烯基”是指含有至少一個(gè)雙鍵的烴環(huán)，例如環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基，如3-環(huán)己烯-1-基或環(huán)辛烯基?！?3-8c)環(huán)烷基-(1-6c)亞烷基”是指共價(jià)連接到(1-6c)亞烷基上的(3-8c)環(huán)烷基，它們都在本文中定義。術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”、“雜環(huán)的”或“雜環(huán)”是指非芳族飽和或部分飽和的單環(huán)、稠合、橋環(huán)或螺環(huán)雙環(huán)雜環(huán)體系(或多個(gè)體系)。術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基包括一價(jià)物質(zhì)和二價(jià)物質(zhì)。單環(huán)雜環(huán)在環(huán)中含有約3至12個(gè)(適合地3至7個(gè))環(huán)原子，以及1至5個(gè)(適合地1、2或3個(gè))選自氮、氧或硫的雜原子。雙環(huán)雜環(huán)在環(huán)中含有7至17個(gè)成員原子(memberatom)，適合地為7至12個(gè)成員原子。雙環(huán)雜環(huán)包含約7至約17個(gè)環(huán)原子，適合地為7至12個(gè)環(huán)原子。雙環(huán)雜環(huán)(多個(gè)雙環(huán)雜環(huán))可以是稠合、螺環(huán)或橋環(huán)體系。雜環(huán)基的實(shí)例包括環(huán)醚，如環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、二噁烷基，和取代環(huán)醚。含氮的雜環(huán)包括例如，氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫三嗪基、四氫吡唑基等。典型的含硫雜環(huán)包括四氫噻吩基、二氫-1,3-二硫醇、四氫-2h-噻喃和六氫噻吩。其他雜環(huán)包括二氫氧硫雜環(huán)戊二烯基(dihydro-oxathiolyl)、四氫噁唑基、四氫噁二唑基、四氫二噁唑基、四氫噁噻唑基(tetrahydro-oxathiazolyl)、六氫三嗪基、四氫噁嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫嘧啶基、二氧雜環(huán)戊烷基(dioxolinyl)、八氫苯并呋喃基、八氫苯并咪唑基和八氫苯并噻唑基。對(duì)于含硫的雜環(huán)，也包括含有so或so2基團(tuán)的氧化硫雜環(huán)。實(shí)例包括四氫噻吩基和硫代嗎啉基的亞砜和砜形式，如四氫噻吩1,1-二氧化物和硫代嗎啉基1,1-二氧化物。帶有1或2個(gè)氧代基(＝o)或硫代基(＝s)取代基的雜環(huán)基的適合的實(shí)例是例如，2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2,5-二氧代咪唑烷基或2,6-二氧代哌啶基。具體的雜環(huán)基是含有1、2或3個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的飽和單環(huán)3至7元雜環(huán)基，例如氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、嗎啉基，四氫噻吩基、四氫噻吩基1,1-二氧化物、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基1,1-二氧化物、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基。如技術(shù)人員將理解的，任何雜環(huán)可以經(jīng)由任何適合的原子，例如經(jīng)由碳或氮原子與另一基團(tuán)連接。然而，本文中對(duì)哌啶代或嗎啉代的提及是指通過(guò)環(huán)氮連接的哌啶-1-基或嗎啉-4-基環(huán)。“橋環(huán)體系”是指其中兩個(gè)環(huán)共享多于兩個(gè)原子的環(huán)體系，參見(jiàn)例如advancedorganicchemistry，jerrymarch，第4版，wileyinterscience，第131-133頁(yè)，1992。橋聯(lián)雜環(huán)基環(huán)體系的實(shí)例包括氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷、氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷、氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷和奎寧環(huán)。“雜環(huán)基(1-6c)烷基”是指共價(jià)連接到(1-6c)亞烷基上的雜環(huán)基，這兩個(gè)都在本文中定義。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”或“雜芳族”是指引入一個(gè)或多個(gè)(例如1-4，特別是1、2或3個(gè))選自氮、氧或硫的雜原子的芳族單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)。術(shù)語(yǔ)雜芳基包括一價(jià)物質(zhì)和二價(jià)物質(zhì)。雜芳基的實(shí)例是含有5至12個(gè)環(huán)成員，和更通常5至10個(gè)環(huán)成員的單環(huán)和雙環(huán)基團(tuán)。雜芳基可以是例如5或6元單環(huán)或9或10元雙環(huán)，例如由稠合的五元和六元環(huán)或兩個(gè)稠合六元環(huán)形成的雙環(huán)結(jié)構(gòu)。每個(gè)環(huán)可含有最多約四個(gè)通常選自氮、硫和氧的雜原子。通常，雜芳基環(huán)將含有最多3個(gè)雜原子，更通常最多2個(gè)，例如單個(gè)雜原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基環(huán)含有至少一個(gè)環(huán)氮原子。雜芳基環(huán)中的氮原子可以是堿性的，如在咪唑或吡啶的情況下，或基本上非堿性的，如在吲哚或吡咯氮的情況下。通常，雜芳基(包括環(huán)的任何氨基取代基)中存在的堿性氮原子的數(shù)目將小于5。雜芳基的實(shí)例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、萘啶基、咔唑基、吩嗪基、苯并異喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、2h呋喃并[3,2-b]吡喃基、5h-吡啶并[2,3-d]-鄰噁嗪基、1h吡唑并[4,3-d]噁唑基、4h咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]噠嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基?！半s芳基”也涵蓋部分芳族雙環(huán)或多環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族環(huán)，并且其它環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)是非芳族飽和或部分飽和的環(huán)，條件是至少一個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子。部分芳族雜芳基的實(shí)例包括例如，四氫異喹啉基、四氫喹啉基、2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基、2,2-二氧代-1,3-二氫-2-苯并噻吩基、4,5,6,7-四氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3b]吡嗪基和3,4-二氫-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基。五元雜芳基的實(shí)例包括但不限于，吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基(furazanyl)、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基和四唑基。六元雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基和三嗪基。雙環(huán)雜芳基可以是例如選自以下的基團(tuán)：a)與包含1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的苯環(huán)；b)與包含1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的吡啶環(huán)；c)與包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的嘧啶環(huán)；d)與包含1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的吡咯環(huán)；e)與包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的吡唑環(huán)；f)與包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的吡嗪環(huán)；g)與包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的咪唑環(huán)；h)與包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的噁唑環(huán)；i)與包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的異噁唑環(huán)；j)與包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的噻唑環(huán)；k)與包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的異噻唑環(huán)；l)與包含1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的噻吩環(huán)；m)與包含1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的呋喃環(huán)；n)與包含1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元雜芳族環(huán)稠合的環(huán)己基環(huán)；和o)與包含1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元雜芳族環(huán)稠合的環(huán)戊基環(huán)。包含與五元環(huán)稠合的六元環(huán)的雙環(huán)雜芳基的具體實(shí)例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、嘌呤基(例如，腺嘌呤基、鳥(niǎo)嘌呤基)、吲唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基和吡唑并吡啶基。含有兩個(gè)稠合六元環(huán)的雙環(huán)雜芳基的具體實(shí)例包括但不限于喹啉基、異喹啉基、苯并二氫吡喃基、硫代苯并二氫吡喃基、色烯基、異色烯基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、苯并二氧雜環(huán)己基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基，噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。“雜芳基(1-6c)烷基”是指共價(jià)連接到(1-6c)亞烷基上的雜芳基，二者均在本文定義。雜芳烷基的實(shí)例包括吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基等。術(shù)語(yǔ)“芳基”是指具有5至12個(gè)碳原子的環(huán)狀或多環(huán)芳環(huán)。術(shù)語(yǔ)芳基包括一價(jià)物質(zhì)和二價(jià)物質(zhì)兩者。芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、聯(lián)苯基、萘基等。在具體實(shí)施方案中，芳基是苯基。術(shù)語(yǔ)“芳基(1-6c)烷基”是指共價(jià)連接到(1-6c)亞烷基上的芳基，二者均在此定義。芳基-(1-6c)烷基的實(shí)例包括芐基、苯乙基等。該說(shuō)明書(shū)還使用幾個(gè)復(fù)合術(shù)語(yǔ)來(lái)描述包含多于一個(gè)官能團(tuán)的基團(tuán)。這些術(shù)語(yǔ)將被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解。例如雜環(huán)基(m-nc)烷基包括被雜環(huán)基取代的(m-nc)烷基。無(wú)論何處公開(kāi)了具有大碳鏈的基團(tuán)(例如(1-12c)烷基、(1-8c)烯基等)，這些基團(tuán)可以任選地被縮短，例如含有1至5個(gè)碳(例如(1-5c)烷基或(1-5c)烯基)，或含有1至3個(gè)碳原子(例如(1-3c)烷基或(1-3c)烯基，來(lái)代替(1-12c)烷基或(1-8c)烯基)。術(shù)語(yǔ)“任選地取代的”是指被取代的基團(tuán)、結(jié)構(gòu)或分子和未被取代的基團(tuán)、結(jié)構(gòu)或分子。在任選的取代基選自“一個(gè)或多個(gè)”基團(tuán)的情況下，應(yīng)當(dāng)理解，該定義包括選自指定基團(tuán)之一的所有取代基或選自指定基團(tuán)中的兩個(gè)或多個(gè)的取代基。短語(yǔ)“本發(fā)明的化合物”是指通常和具體地在本文中公開(kāi)的那些化合物。本發(fā)明化合物的適合的藥學(xué)上可接受的鹽是例如堿性足夠強(qiáng)的本發(fā)明的化合物的酸加成鹽，例如與例如無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的酸加成鹽，所述無(wú)機(jī)或有機(jī)酸為例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、檸檬酸或馬來(lái)酸。此外，酸性足夠強(qiáng)的本發(fā)明的化合物的適合的藥學(xué)上可接受的鹽是堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽，銨鹽或與提供生理上可接受的陽(yáng)離子的有機(jī)堿形成的鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺形成的鹽。其中z是n+-q的式i的化合物特別地是陽(yáng)離子化合物，并且將與一種或多種抗衡陰離子有關(guān)。式i的化合物具有+1電荷。陰離子可以攜帶-1電荷，在這種情況下，陰離子:陽(yáng)離子的摩爾比為1:1，或者供選擇地，陰離子可以帶有-2或-3電荷，在這種情況下陰離子:陽(yáng)離子的摩爾比將分別是1:2或1:3。在一個(gè)實(shí)施方案中，陰離子獨(dú)立地衍生自一種或多種以下酸：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸、含磷乙酸(phosphorousacetic)、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸和戊酸。具有相同分子式但其原子鍵合的性質(zhì)或順序或其原子在空間中的排列不同的化合物被稱為“異構(gòu)體”。在空間中其原子排列不同的異構(gòu)體被稱為“立體異構(gòu)體”。彼此不為鏡像的立體異構(gòu)體被稱為“非對(duì)映異構(gòu)體”，并且彼此為不可重疊的鏡像的那些被稱為“對(duì)映異構(gòu)體”。當(dāng)化合物具有不對(duì)稱中心時(shí)，例如，其鍵合到四個(gè)不同的基團(tuán)時(shí)，一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體是可能的。對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)其不對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)型來(lái)表征，并且由cahn和prelog的r和s排序規(guī)則描述，或者通過(guò)分子旋轉(zhuǎn)偏振光平面的方式表征，并被指定為右旋或左旋(即，分別為(+)或(-)異構(gòu)體)。手性化合物可以作為單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體或其混合物存在。含有相等比例的對(duì)映異構(gòu)體的混合物稱為“外消旋混合物”。本發(fā)明的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心；因此，這樣的化合物可以作為單獨(dú)的(r)-或(s)-立體異構(gòu)體或作為其混合物來(lái)制備。除非另有說(shuō)明，說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中特定化合物的描述或命名旨在包括單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體及其混合物二者，該混合物為外消旋混合物或其它混合物。用于確定立體化學(xué)和分離立體異構(gòu)體的方法在本領(lǐng)域中是眾所周知的(參見(jiàn)“advancedorganicchemistry”，第4版，j.march,johnwileyandsons,newyork,2001的第4章中的討論)，例如通過(guò)從光學(xué)活性起始原料合成或通過(guò)拆分外消旋形式。本發(fā)明的一些化合物可具有幾何異構(gòu)中心(e和z異構(gòu)體)。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括具有端粒酶抑制活性的所有光學(xué)、非對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及其混合物。本發(fā)明還包括如本文定義的包含一種或多種同位素取代的本發(fā)明的化合物。例如，h可以呈任何同位素形式，包括1h、2h(d)和3h(t)；c可以呈任何同位素形式，包括12c、13c和14c；并且o可以呈任何同位素形式，包括16o和18o；等等。還應(yīng)當(dāng)理解，某些式i化合物可能表現(xiàn)出多態(tài)性，并且本發(fā)明包括所有這些形式?；衔锟梢砸栽S多不同的互變異構(gòu)形式存在，并且對(duì)化合物的提及包括所有這些形式。為了避免疑義，在化合物可以以幾種互變異構(gòu)形式之一存在，并且僅具體描述或顯示一種形式的情況下，所有其它形式仍然被化合物的定義所包含?；プ儺悩?gòu)形式的實(shí)例包括酮、烯醇和烯醇鹽形式，如在例如以下互變異構(gòu)對(duì)中：酮/烯醇(如下所示)、亞胺/烯胺、酰胺/亞氨基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸硝基。含有胺官能團(tuán)的式i的化合物也可以形成n-氧化物。本文對(duì)包含胺官能團(tuán)的式i的化合物的提及還包括n-氧化物。在化合物含有若干胺官能團(tuán)的情況下，可以氧化一個(gè)或多于一個(gè)氮原子，以形成n-氧化物。n-氧化物的具體實(shí)例是叔胺或含氮雜環(huán)的氮原子的n-氧化物。n-氧化物可以通過(guò)用氧化劑如過(guò)氧化氫或過(guò)酸(例如過(guò)氧羧酸)處理相應(yīng)的胺來(lái)形成，參見(jiàn)例如advancedorganicchemistry，jerrymarch，第4版，wileyinterscience，頁(yè)。更具體地，n-氧化物可以通過(guò)l.w.deady(syn.comm.1977,7,509-514)的程序制備，其中胺化合物與間氯過(guò)氧苯甲酸(mcpba)反應(yīng)，例如在惰性溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)。式i的化合物可以以在人體或動(dòng)物體內(nèi)分解以釋放本發(fā)明化合物的前藥形式給予?？梢允褂们八巵?lái)改變本發(fā)明的化合物的物理性質(zhì)和/或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。當(dāng)本發(fā)明的化合物包含可連接改變性質(zhì)的基團(tuán)的適合的基團(tuán)或取代基時(shí)，可以形成前藥。前藥的實(shí)例包括可以在式i的化合物中的羧基或羥基處形成的體內(nèi)可裂解的酯衍生物和可以在式i的化合物中的羧基或氨基處形成的體內(nèi)可裂解的酰胺衍生物。因此，本發(fā)明包括當(dāng)通過(guò)有機(jī)合成可獲得和當(dāng)通過(guò)其前藥的裂解在人或動(dòng)物體內(nèi)可獲得時(shí)，如上文定義的式i的那些化合物。因此，本發(fā)明包括通過(guò)有機(jī)合成方法制備的那些式i的化合物，并且還包括通過(guò)前體化合物的代謝在人或動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生的這樣的化合物，也就是說(shuō)，式i的化合物可以是合成產(chǎn)生的化合物或代謝產(chǎn)生的化合物。式i化合物的適合的藥學(xué)上可接受的前藥是基于如適合于給予人或動(dòng)物體而沒(méi)有不期望的藥理活性并且沒(méi)有過(guò)度毒性的合理醫(yī)學(xué)判斷的前藥。已經(jīng)描述了各種形式的前藥，例如在以下文獻(xiàn)中描述：a)methodsinenzymology,vol.42,p.309-396,k.widder等人編，(academicpress,1985)；b)designofpro-drugs,h.bundgaard編,(elsevier,1985)；c)atextbookofdrugdesignanddevelopment,krogsgaard-larsen和h.bundgaard編,chapter5“designandapplicationofpro-drugs”,h.bundgaardp.113-191(1991)；d)h.bundgaard,advanceddrugdeliveryreviews,8,1-38(1992)；e)h.bundgaard等人,journalofpharmaceuticalsciences,77,285(1988)；f)n.kakeya等人,chem.pharm.bull.,32,692(1984)；g)t.higuchi和v.stella,“pro-drugsasnoveldeliverysystems”,a.c.s.symposiumseries,volume14；和h)e.roche(編者),“bioreversiblecarriersindrugdesign”,pergamonpress,1987。具有羧基的式i的化合物的適合的藥學(xué)上可接受的前藥是例如其體內(nèi)可裂解的酯。含有羧基的式i的化合物的體內(nèi)可裂解的酯是例如在人或動(dòng)物體中裂解以產(chǎn)生母體酸的藥學(xué)上可接受的酯。用于羧基的適合的藥學(xué)上可接受的酯包括c1-6烷基酯如甲基、乙基和叔丁基酯，c1-6烷氧基甲基酯如甲氧基甲基酯，c1-6烷酰氧基甲基酯如新戊酰氧基甲基酯，3-酞基酯，c3-8環(huán)烷基羰基氧基-c1-6烷基酯如環(huán)戊基羰基氧基甲基和1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯，2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯基甲基酯，如5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯，和c1-6烷氧基羰基氧基-c1-6烷基酯，如甲氧基羰基氧基甲基酯和1-甲氧基羰基氧基乙基酯。具有羥基的式i的化合物的適合的藥學(xué)上可接受的前藥是例如其體內(nèi)可裂解的酯或醚。包含羥基的式i的化合物的體內(nèi)可裂解的酯或醚是例如在人或動(dòng)物體中裂解以產(chǎn)生母體羥基化合物的藥學(xué)上可接受的酯或醚。用于羥基的適合的藥學(xué)上可接受的酯形成基團(tuán)包括無(wú)機(jī)酯如磷酸酯(包括磷酰胺酸環(huán)酯)。用于羥基的另外的適合的藥學(xué)上可接受的酯形成基團(tuán)包括c1-10烷?；?，如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲?；捅揭阴；琧1-10烷氧基羰基，如乙氧基羰基，n,n-(c1-6)2氨基甲?；?，2-二烷基氨基乙?；?-羧基乙酰基。苯乙?；捅郊柞；系沫h(huán)取代基的實(shí)例包括氨基甲基、n-烷基氨基甲基，n,n-二烷基氨基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(c1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。用于羥基的適合的藥學(xué)上可接受的醚形成基團(tuán)包括α-酰氧基烷基，如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。具有羧基的式i的化合物的適合的藥學(xué)上可接受的前藥是例如其體內(nèi)可裂解的酰胺，例如與胺形成的酰胺，所述胺例如氨，c1-4烷基胺，如甲胺，(c1-4烷基)2胺，如二甲胺、n-乙基-n-甲胺或二乙胺，c1-4烷氧基-c2-4烷基胺，如2-甲氧基乙胺，苯基-c1-4烷基胺，如芐胺，和氨基酸如甘氨酸或其酯。具有氨基的式i的化合物的適合的藥學(xué)上可接受的前藥是例如其體內(nèi)可裂解的酰胺衍生物。來(lái)自氨基的適合的藥學(xué)上可接受的酰胺包括例如與c1-10烷?；纬傻孽０?，所述c1-10烷酰基如乙?；⒈郊柞；?、苯乙酰基和取代的苯甲?；捅揭阴；?。苯乙?；捅郊柞；系沫h(huán)取代基的實(shí)例包括氨基甲基、n-烷基氨基甲基、n,n-二烷基氨基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(c1-4烷基)哌嗪-1-基甲基?？梢圆糠值赜山o予式i的化合物之后在人或動(dòng)物體內(nèi)形成的一種或多種代謝物發(fā)揮式i的化合物的體內(nèi)作用。如上所述，也可以通過(guò)前體化合物(前藥)的代謝來(lái)發(fā)揮式i的化合物的體內(nèi)作用。還應(yīng)當(dāng)理解，式i的化合物也可以(在任何合適的位置)與其它基團(tuán)共價(jià)連接，所述其它基團(tuán)例如增溶部分(例如peg聚合物)，使其能夠結(jié)合到固體支持物的部分(例如，含生物素的部分)和靶向配體(如抗體或抗體片段)。局部液體組合物本發(fā)明提供了適合地如本文所定義的局部液體組合物。適合地，局部液體組合物是用于局部給予的液體藥物組合物，適合地給予子宮，適合地給予受試者(適合地雌性受試者，適合地哺乳動(dòng)物受試者，最適合地人類受試者)的子宮，適合地用于輔助生殖(其可以包括生育力降低的受試者或充當(dāng)代孕者的受試者)。局部液體組合物適合地包含(藥學(xué)上可接受的)稀釋劑。適合地，局部液體組合物是液體溶液，最適合地是水溶液，適合地是(基本上)不含微粒的溶液。組合物適合地包含褪黑素和/或其類似物(無(wú)論何時(shí)被提及，其都適合地包括褪黑素和/或其類似物的任何藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物)。組合物適合地包含活性物質(zhì)(適合地褪黑素和/或其類似物)，其促進(jìn)胚胎植入(例如在輔助生殖治療期間)或以其它方式抑制或阻止胚胎植入失敗(例如在將一個(gè)或多個(gè)胚胎移植到子宮之后)。該組合物適合地包含緩沖體系或緩沖劑。組合物適合地包含緩沖體系，并且組合物的ph為中性或堿性。適合地，當(dāng)在子宮內(nèi)時(shí)，緩沖體系將組合物保持在(基本上)恒定的ph下(適合地變化不超過(guò)+/-0.5ph單位，適合地不超過(guò)+/-0.2ph單位，適合地不超過(guò)+/-0.1ph單位)。這可以通過(guò)在用于子宮沖洗之前和之后測(cè)量組合物的ph來(lái)確定。組合物適合地包含一種或多種氨基酸，適合地至少第一氨基酸。組合物適合地包含第二氨基酸。適合地，第二氨基酸是與任何第一氨基酸不同的氨基酸。該組合物適合地包含至少一種氨基酸，所述氨基酸包含硫原子，適合地是在所述氨基酸中顯示2價(jià)的硫原子(例如硫醇或硫醚)。適合地，組合物包含至少一種不含任何硫原子的氨基酸。適合地，組合物包含(基本上)不超過(guò)兩種氨基酸。組合物適合地包含張力劑。張力劑適合地存在以提供具有期望的重量摩爾滲透壓濃度或摩爾滲透壓濃度的組合物，最適合地重量摩爾滲透壓濃度在相關(guān)受試者的生理重量摩爾滲透壓濃度(即血漿重量摩爾滲透壓濃度)的20％以內(nèi)的組合物。組合物適合地包含表面活性劑。該組合物適合地包含促進(jìn)活性物質(zhì)(例如褪黑素)在組合物內(nèi)的溶解和/或分散的表面活性劑。組合物可以包含糖或糖醇。組合物適合地是單相的(即單一液相)。適合地，組合物不含至少在一定程度上與水不混溶(例如形成雙相混合物)的任何油相。適合地，組合物不是水包油或油包水組合物。該組合物適合地(基本上)不含任何有機(jī)溶劑(多種有機(jī)溶劑)，并且適合地不含除水以外的任何溶劑(多種溶劑)。溶劑可以是在satp下在液相中存在的任何適合的化合物，并且適合地在化合物的溫度保持在40℃，適合地60℃，適合地70℃或以下時(shí)仍然為液體。組合物適合地(基本上)不含任何(有機(jī))溶劑，其介電常數(shù)(或本領(lǐng)域技術(shù)人員容易測(cè)量的“相對(duì)介電常數(shù)”)可容易地測(cè)量為小于或等于70，適合地小于或等于60，適合地小于或等于40，適合地小于或等于30。組合物適合地(基本上)不含密度小于或等于0.7g/ml的任何(有機(jī))溶劑，適合地密度小于或等于0.8g/ml的任何溶劑，適合地密度小于或等于0.9g/ml的任何溶劑。適合地，組合物(基本上)不含任何沸點(diǎn)在90℃以下的(有機(jī))溶劑。該組合物適合地(基本上)不含醇溶劑如乙醇。除了活性物質(zhì)(多種活性物質(zhì))(例如，褪黑素)以外，組合物適合地(基本上)不含在水中的溶解度(在satp下)小于或等于100mg/l，適合地小于或等于至1g/l，適合地小于或等于10g/l，適合地小于或等于20g/l，最適合地小于或等于25g/l的任何組分。組合物適合地，尤其在使用前和尤其在儲(chǔ)存期間，(基本上)不含任何培養(yǎng)基/介質(zhì)，或者包含不超過(guò)1重量％的培養(yǎng)基/介質(zhì)，適合地不超過(guò)0.1重量％的培養(yǎng)基/介質(zhì)，適合地不超過(guò)0.001重量％的培養(yǎng)基/介質(zhì)。適合地，可以在不將組合物預(yù)混合在任何培養(yǎng)基中的情況下使用組合物(例如用于沖洗)。組合物適合地，尤其在使用前和尤其在儲(chǔ)存期間，(基本上)不含任何蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)化合物，或者(總共)包含不超過(guò)1重量％的任何蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)化合物，適合地不超過(guò)0.1重量％的任何蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)化合物，適合地不超過(guò)0.001重量％的任何蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)化合物。該組合物適合地(基本上)不含任何血清白蛋白(sa)，或包含不多于上文關(guān)于蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)化合物給出的量的血清白蛋白(sa)。組合物適合地(基本上)不含任何人血清白蛋白(hsa)。組合物適合地(基本上)不含聚合物。組合物適合地(基本上)不含任何含硒化合物。組合物可以適合地(基本上)不含任何亞烷基二醇(例如，丙二醇)化合物?；钚晕镔|(zhì)(多種活性物質(zhì))(例如，褪黑素)適合地顯示抗氧化特性。除了活性物質(zhì)(多種活性物質(zhì))(例如褪黑素)以外，組合物適合地(基本上)不含任何帶有取代的末端氨基的氨基酸(例如帶有n-?；騨-乙?；哪┒税被?。適合地，組合物(基本上)不含n-乙酰半胱氨酸(或其任何鹽和/或其衍生物，例如酯)。組合物可以任選地以本文規(guī)定的任何量、濃度或形式適合地包含任何一種或多種本文關(guān)于局部液體組合物定義的另外的組分(例如，包括表面活性劑、張力劑等)；并且其中組合物任選地顯示本文關(guān)于局部液體組合物給出的任何一個(gè)或多個(gè)參數(shù)或特性(例如，ph、重量摩爾滲透壓濃度)。有利地，本發(fā)明提供了局部液體組合物，其不僅充當(dāng)在子宮內(nèi)使用的優(yōu)良和臨床安全的沖洗/灌洗組合物(適合地為子宮接收胚胎作準(zhǔn)備和促進(jìn)胚胎在子宮內(nèi)的植入—本發(fā)明的組合物確實(shí)表現(xiàn)出優(yōu)異的植入成功率)，而且顯示優(yōu)異的穩(wěn)定性特性(對(duì)于其生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸和使用的所有階段)。提供這樣的穩(wěn)定制劑代表了重大的進(jìn)步，因?yàn)檫@些高性能制劑現(xiàn)在變得實(shí)用，尤其是考慮到儲(chǔ)存和運(yùn)輸時(shí)。以最低的成本和最低的技術(shù)復(fù)雜性來(lái)提供這樣的制劑。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-磷酸鹽緩沖體系。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-磷酸鹽緩沖體系；和-至少一種氨基酸(適合地為天然氨基酸，適合地選自甲硫氨酸、半胱氨酸、精氨酸和甘氨酸，或前面提及的任何或所有的組合)。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-磷酸鹽緩沖體系；和-至少兩種氨基酸(適合地為天然氨基酸，適合地選自甲硫氨酸、半胱氨酸、精氨酸和甘氨酸，或前面提及的任何或所有的組合)。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-磷酸鹽緩沖體系；和-第一氨基酸(適合地為天然氨基酸，適合地選自甲硫氨酸或半胱氨酸)，適合地如本文所定義；和-第二氨基酸(適合地為天然氨基酸，適合地選自精氨酸或甘氨酸，但最適合地為精氨酸)，適合地如本文所定義。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-磷酸鹽緩沖體系；和-第一氨基酸，其適合地為包含至少一個(gè)硫原子(適合地為二價(jià)硫原子，如硫醇或硫酯)的氨基酸，最適合地為甲硫氨酸或半胱氨酸(但這些中的任何一種可以以鹽形式提供)。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-磷酸鹽緩沖體系；和-張力劑，適合地為足以使組合物的重量摩爾滲透壓濃度為250-350mosm/kg的類型和量。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-磷酸鹽緩沖體系；和-第一氨基酸，其適合地為包含至少一個(gè)硫原子(適合地為二價(jià)硫原子，如硫醇或硫酯)的氨基酸，最適合地為甲硫氨酸或半胱氨酸(但是這些中的任一種可以以鹽形式提供)；和-張力劑，適合地為足以使組合物的重量摩爾滲透壓濃度為250-350mosm/kg的類型和量。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-磷酸鹽緩沖體系；-表面活性劑，最適合地為非離子表面活性劑；和-第一氨基酸和/或第二氨基酸中的任一種或兩種，其中適合地，第一氨基酸為包含至少一個(gè)硫原子的氨基酸；并且第二氨基酸適合地不含任何硫原子。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-磷酸鹽緩沖體系；-張力劑，適合地為足以使組合物的重量摩爾滲透壓濃度為250-350mosm/kg的類型和量；和-任選地表面活性劑，最適合地為非離子表面活性劑，其中所述表面活性劑以與第一氨基酸和/或第二氨基酸中的任一種或兩種的組合存在，其中適合地，第一氨基酸為包含至少一個(gè)硫原子的氨基酸；和第二氨基酸適合地不含任何硫原子。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-1-200ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-緩沖體系(適合地為磷酸鹽緩沖體系，適合地為濃度為1-100mm的緩沖體系，適合地為濃度以磷酸當(dāng)量計(jì)為0.098-9.8mg/ml的磷酸鹽緩沖體系)；其中組合物具有7.0至8.5的ph。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-1-200ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-緩沖體系(適合地為磷酸鹽緩沖體系，適合地為濃度為1-100mm的緩沖體系，適合地為濃度以磷酸當(dāng)量計(jì)為0.098-9.8mg/ml的磷酸鹽緩沖體系)；其中組合物具有250-350mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。褪黑素和/或類似物局部液體組合物適合地包含活性成分，適合地是能夠顯示實(shí)施本文定義的治療方法之一所需的特性的活性成分。適合地，活性成分是褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。可以在局部液體組合物中使用提供期望的性質(zhì)的任何適合的褪黑素的類似物。褪黑素和/或其類似物適合地是具有褪黑素受體(結(jié)合褪黑素的g蛋白偶聯(lián)受體(gpcr))親和力的化合物。適合地，褪黑素和/或其類似物是褪黑素受體激動(dòng)劑。適合地，褪黑素和/或其類似物是mt1(或mel1a或mtnr1a)和/或mt2(或mel1b或mtnr1b)受體激動(dòng)劑。許多褪黑素類似物是本領(lǐng)域已知的。褪黑素本身具有下式：在實(shí)施方案中，活性成分(褪黑素和/或其類似物)由式i或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物定義：其中：r1選自氫或rhet基團(tuán)；r2選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、異氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲?；㈦寤騬c基團(tuán)；r3選自氫或rc基團(tuán)；r4選自氫、rc基團(tuán)，或r4與r5連接，使得它們與r4和r5連接的碳原子一起形成碳環(huán)、雜環(huán)、芳基或雜芳基環(huán)體系；r5選自rc基團(tuán)，或r5與r4連接，使得它們與r4和r5連接的碳原子一起形成碳環(huán)、雜環(huán)、芳基或雜芳基環(huán)體系；r6選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、異氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、甲?；?、羧基、氨基甲?；㈦寤騬c基團(tuán)；r7選自氫或rc基團(tuán)；rβ選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、異氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、甲?；Ⅳ然?、氨基甲?；㈦寤騬c基團(tuán)；其中任何r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、rβ基團(tuán)，或由連接在一起的任意上述基團(tuán)形成的任何環(huán)體系，(在其在結(jié)構(gòu)上可能的程度—例如，其任何ch、ch2或ch3基團(tuán))任選地獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)rsub基團(tuán)取代。r1適合地為氫或(1-3c)烷基，任選地如本文所定義地被取代。適合地，r1為氫。r2適合地選自氫、鹵素或rc基團(tuán)，任選地如本文所定義地被取代。r2適合地選自氫、溴、碘或芳基，任選地如本文所定義地被取代。r2適合地選自氫、溴、碘或苯基，任選地如本文所定義地被取代。r2適合地為氫。r3適合地為rc基團(tuán)，任選地如本文所定義地被取代。r3適合地為(1-6c)烷基，任選地如本文所定義地被取代，最適合地，r3為甲基。r4適合地選自氫，或r4與r5連接，使得它們與r4和r5連接的碳原子一起形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)體系，任選地如本文所定義地被取代。r4適合地選自氫，或r4與r5連接，使得它們與r4和r5連接的碳原子一起形成雜環(huán)環(huán)體系，任選地如本文所定義地被取代。r4適合地選自氫，或r4與r5連接，使得它們與r4和r5連接的碳原子一起形成包含單個(gè)內(nèi)部氧原子(其適合地直接連接于r5直接連接的碳)的5-元雜環(huán)環(huán)體系，任選地如本文所定義地被取代。r5適合地選自rc基團(tuán)，或r5與r4連接，使得它們與r4和r5連接的碳原子一起形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)體系，任選地如本文所定義地被取代。r5適合地選自rc基團(tuán)，或r5與r4連接，使得它們與r4和r5連接的碳原子一起形成雜環(huán)環(huán)體系，任選地如本文所定義地被取代。r5適合地選自rc基團(tuán)，任選地如本文所定義地被取代。r5適合地選自包含氧原子的rc基團(tuán)，所述氧原子直接連接于r5直接連接的碳。最適合地，rc為(1-3c)烷氧基，最適合地為甲氧基。r6適合地選自氫、鹵素或rc基團(tuán)，任選地如本文所定義地被取代。r6適合地選自氫、鹵素或包含氧原子的rc基團(tuán)，所述氧原子直接連接于r6直接連接的碳。r6適合地選自氫、鹵素或(1-6c)烷酰氧基，任選地如本文所定義地被取代。r6適合地為氫。r7適合地為氫。rβ適合地選自氫、鹵素或rc基團(tuán)，任選地如本文所定義地被取代。rβ適合地選自氫、鹵素或(1-3c)烷基，任選地如本文所定義地被取代。rβ適合地為氫。在實(shí)施方案中，褪黑素及其類似物(多種類似物)由式ii或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物定義：其中r1、r3和r5具有上述定義中的任一種。每個(gè)rhet基團(tuán)獨(dú)立地選自三氟甲基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-12c)烴基、(1-12c)烷酰基、(3-10c)碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(3-10c)碳環(huán)基-(1-12c)烴基、雜環(huán)基-(1-12c)烴基、芳基-(1-12c)烴基、雜芳基-(1-12c)烴基或由下式定義的基團(tuán)：l1-x1其中l(wèi)1為直接鍵或選自[c(r1a)(r1b)]n、so、so2、co、ch(or1a)、con(r1a)、so2n(r1a)，其中n為1至4的整數(shù)，并且r1a和r1b各自獨(dú)立地選自氫或(1-8c)烷基；和x1選自氫、三氟甲基、羧基、氨基甲?；㈦寤?、(1-12c)烴基、(1-12c)烷?；?3-10c)碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(3-10c)碳環(huán)基-(1-12c)烴基、雜環(huán)基-(1-12c)烴基、芳基-(1-12c)烴基和雜芳基-(1-12c)烴基；其中每個(gè)rhet獨(dú)立地任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自rsub的基團(tuán)取代。每個(gè)rc基團(tuán)獨(dú)立地選自三氟甲基、(1-12c)烴基、(3-10c)碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(3-10c)碳環(huán)基-(1-12c)烴基、雜環(huán)基-(1-12c)烴基、芳基-(1-12c)烴基、雜芳基-(1-12c)烴基，或由下式定義的基團(tuán)：l2-x2其中l(wèi)2為直接鍵或選自[c(r2a)(r2b)]n、o、s、n(r2a)、ch(or2a)、n(r2a)co、n(r2a)con(r2b)、n(r2a)so2、oc(r2a)2、sc(r2a)2和n(r2a)c(r2b)2，其中n為1至4的整數(shù)，并且其中r2a和r2b獨(dú)立地選自氫或(1-8c)烷基；和x2選自氫、三氟甲基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(1-12c)烴基、(1-12c)烷?；?3-10c)碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(3-10c)碳環(huán)基-(1-12c)烴基、雜環(huán)基-(1-12c)烴基、芳基-(1-12c)烴基和雜芳基-(1-12c)烴基；其中每個(gè)rc獨(dú)立地任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自rsub的基團(tuán)取代。每個(gè)rsub基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、異氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、甲?；Ⅳ然?、氨基甲?；?、脲基、(1-12c)烴基、(3-10c)碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(3-10c)碳環(huán)基-(1-12c)烴基、雜環(huán)基-(1-12c)烴基、芳基-(1-12c)烴基、雜芳基-(1-12c)烴基，或由下式定義的基團(tuán)：l3-x3其中l(wèi)3為直接鍵或選自[c(r3a)(r3b)]n、o、s、n(r3a)、ch(or3a)、n(r3a)co、n(r3a)con(r3b)、n(r3a)so2、oc(r3a)2、sc(r3a)2和n(r3a)c(r3b)2，其中n為1至4的整數(shù)，并且其中r3a和r3b獨(dú)立地選自氫或(1-8c)烷基；和x3選自氫、三氟甲基、羧基、氨基甲?；㈦寤?、(1-12c)烴基、(1-12c)烷?；?、(3-10c)碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(3-10c)碳環(huán)基-(1-12c)烴基、雜環(huán)基-(1-12c)烴基、芳基-(1-12c)烴基和雜芳基-(1-12c)烴基；其中每個(gè)rsub本身獨(dú)立地任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自rsub的基團(tuán)取代。適合地：r1為氫或(1-3c)烷基，最適合地為氫；r2為氫或(1-3c)烷氧基，最適合地為(1-3c)烷氧基，最適合地為甲氧基；和r3為氫或(1-6c)烷基，最適合地為(1-3c)烷基，最適合地為甲基。在具體實(shí)施方案中，式i的化合物是褪黑素或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物。在實(shí)施方案中，褪黑素或褪黑素類似物(多種類似物)可以選自褪黑素、雷美替胺、阿戈美拉汀、他司美瓊和ly-156735(tik-301)或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物。本發(fā)明的化合物的適合的藥學(xué)上可接受的鹽是例如堿性足夠強(qiáng)的本發(fā)明的化合物的酸加成鹽，例如與例如無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的酸加成鹽，所述無(wú)機(jī)或有機(jī)酸為例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、檸檬酸或馬來(lái)酸。此外，酸性足夠強(qiáng)的本發(fā)明的化合物的適合的藥學(xué)上可接受的鹽是堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽，銨鹽或與提供生理上可接受的陽(yáng)離子的有機(jī)堿形成的鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺形成的鹽。還應(yīng)當(dāng)理解，某些式i的化合物可以以溶劑化的形式以及非溶劑化形式，例如水合形式存在。在實(shí)施方案中，局部液體組合物包含濃度為約2至約200ng/ml(納克/毫升)，適合地約5至約30ng/ml，更適合地約15to25ng/ml，最適合地約20ng/ml的活性成分(褪黑素和/或褪黑素類似物)。然而，在某些實(shí)施方案中，局部液體組合物是濃縮的局部液體組合物，其中活性成分可以以上述濃度范圍的五倍的濃度存在，但適合地，存在于(濃縮的)局部液體組合物內(nèi)的任何其他組分也以相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)局部液體組合物規(guī)定的濃度的五倍存在。因此，局部液體組合物可以包含濃度為約10至約1000ng/ml的活性成分(褪黑素和/或褪黑素類似物)，其中上述范圍中的任一種相應(yīng)地用五倍乘數(shù)計(jì)算。緩沖體系和ph適合地，局部液體組合物是緩沖溶液，其ph通過(guò)適合地與緩沖劑的酸/堿共軛物組合的所述緩沖劑(或緩沖體系)穩(wěn)定。因此，局部液體組合物適合地包含如本文定義的緩沖劑(或至少一種緩沖劑)。優(yōu)選地，局部液體組合物另外包含酸/堿共軛物，其中所述酸/堿共軛物分別根據(jù)緩沖劑本身是堿或酸，對(duì)應(yīng)于緩沖劑的共軛酸或共軛堿。總的來(lái)說(shuō)，緩沖劑及其酸/堿共軛物(其在一些情況下可以是多種，如包含多種緩沖物質(zhì)的磷酸鹽緩沖體系)可以被認(rèn)為是“緩沖體系”。因此，局部液體組合物適合地包含“緩沖體系”(適合地包含緩沖劑(多種緩沖劑)及其酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物))，并且關(guān)于緩沖體系規(guī)定的任何濃度一般地涉及緩沖劑(多種緩沖劑)和其任何酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物)的組合濃度。任何“緩沖體系”適合地包含弱酸和弱堿(參見(jiàn)以上定義)。適合地，緩沖劑為磷酸鹽緩沖劑。適合地，磷酸鹽緩沖劑為磷酸鹽(或磷酸氫鹽)，適合地包含陰離子磷酸鹽物質(zhì)和一種或多種藥學(xué)上可接受的抗衡陽(yáng)離子。適合的磷酸鹽可以包括金屬磷酸鹽(例如，堿金屬磷酸鹽或堿土金屬磷酸鹽，其可以包括各種磷酸氫鹽中的一種或多種)，或非金屬磷酸鹽(例如，磷酸銨、磷酸三乙基銨，其可以包括各種磷酸氫鹽中的一種或多種)。在具體實(shí)施方案中，緩沖劑(和磷酸鹽)包含磷酸鈉(多種磷酸鈉)(其可以包括磷酸氫鈉和/或磷酸二氫鈉，以及任選地包括磷酸三鈉)。適合地，局部液體組合物包含緩沖劑(多種緩沖劑)的酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物)，最適合地包含作為磷酸鹽的共軛酸的磷酸(或磷酸氫鹽)。緩沖劑(多種緩沖劑)及其酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物)的組合構(gòu)成緩沖體系。適合地，局部液體組合物包含緩沖劑(多種緩沖劑)及其相應(yīng)的酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物)，適合地使得緩沖劑(多種緩沖劑)及其酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物)以足以為組合物提供期望的ph的水平(即絕對(duì)量或濃度)和以足以為組合物提供希望的ph的相對(duì)量(或濃度)一起存在。在可以存在多種緩沖物質(zhì)的情況下，尤其是在涉及磷酸鹽緩沖體系的情況下，緩沖體系可以以多種方式形成。緩沖體系可以通過(guò)簡(jiǎn)單地使緩沖劑(多種緩沖劑)與其酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物)混合形成，或可以供選擇地通過(guò)使酸或堿與緩沖劑(多種緩沖劑)或其酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物)混合以原位形成緩沖劑(多種緩沖劑)和酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物)的期望的混合物來(lái)形成。例如，緩沖體系可以通過(guò)適合地以適于提供期望的ph的比例，簡(jiǎn)單地使磷酸鹽緩沖劑(例如，磷酸鈉和/或相關(guān)的磷酸氫鹽(多種磷酸氫鹽))與其酸/堿共軛物(即磷酸)或?qū)嶋H上與強(qiáng)酸(例如，鹽酸)混合來(lái)形成。供選擇地，緩沖體系可以通過(guò)適合地以適于提供期望的ph和緩沖劑(例如，磷酸鈉(多種磷酸鈉))和相應(yīng)的酸/堿共軛物(多種酸/堿共軛物)(即磷酸)的混合物的量，將堿(例如，氫氧化鈉)添加到磷酸鹽緩沖劑的酸/堿共軛物(即磷酸和/或相關(guān)的磷酸氫鹽(多種磷酸氫鹽))來(lái)形成。供選擇地，可以采用形成緩沖體系的任一種方法，并且可以通過(guò)添加另外的酸(適合地為強(qiáng)酸，如hcl)或另外的堿(適合地為強(qiáng)堿，如氫氧化鈉)合理調(diào)節(jié)ph。最適合地，緩沖體系為磷酸鹽緩沖體系或至少包含磷酸鹽緩沖體系，適合地包含一種或多種磷酸鹽(適合地選自磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽)和/或磷酸的混合物。在一些實(shí)施方案中，緩沖體系包括兩種或更多種緩沖體系，例如磷酸鹽緩沖體系和組氨酸緩沖體系。關(guān)于磷酸鹽緩沖體系，緩沖劑和緩沖物質(zhì)可以如上所述。適合地，組氨酸緩沖液的緩沖劑是組氨酸緩沖劑。適合地，組氨酸緩沖劑是組氨酸(或其鹽)，最適合地為游離組氨酸(例如兩性離子組氨酸)。組氨酸緩沖液不如許多其他常見(jiàn)的磷酸鹽或羧酸鹽緩沖體系直接，因?yàn)榻M氨酸的咪唑部分意味著組氨酸在ph6-7的ph下通常作為質(zhì)子化(咪唑鎓)和去質(zhì)子化(游離咪唑)形式的平衡混合物存在于水溶液中。組氨酸的質(zhì)子化(咪唑鎓)形式可以與一種或多種藥學(xué)上可接受的陰離子相關(guān)—包括陰離子例如氫氧根或氯離子—但咪唑鎓形式可以另外地或供選擇地作為溶劑化的陽(yáng)離子存在于稀釋劑(例如水)中。因此，組氨酸的質(zhì)子化(咪唑鎓)形式可以被認(rèn)為是組氨酸的酸/堿共軛物，因?yàn)樗斫M氨酸的共軛酸。組氨酸的共軛酸適合地具有氨基和質(zhì)子化的咪唑基團(tuán)二者，但具有去質(zhì)子化的羧酸根基團(tuán)—這產(chǎn)生了+1的凈正電荷。緩沖劑與其酸/堿共軛物的組合構(gòu)成緩沖體系?？梢园凑张c磷酸鹽緩沖體系相同或相似的原理形成組氨酸緩沖體系，并且其中磷酸鹽和組氨酸緩沖體系共同存在于局部液體組合物內(nèi)，適合地，建立具有期望的ph的緩沖體系，并且在必要的情況下添加強(qiáng)酸或強(qiáng)堿以進(jìn)行精細(xì)的ph調(diào)節(jié)。然而，在許多實(shí)施方案中，僅有單一緩沖體系，最適合地是磷酸鹽緩沖體系。適合地，局部液體組合物包含至多一種緩沖體系，其最適合地為磷酸鹽緩沖體系。適合地，局部液體組合物的ph大于或等于ph6.5，適合地大于或等于ph7.0，更適合地大于或等于ph7.5，最適合地大于或等于ph7.6。適合地，局部液體組合物的ph小于或等于ph9.0，適合地小于或等于ph8.5，更適合地小于或等于ph7.9，更適合地小于或等于ph7.8。最適合地，局部液體組合物的ph為ph7.0至8.5，更適合地為7.5至7.9，最適合地為7.6至7.8。在這些ph范圍內(nèi)，存在于磷酸鹽緩沖體系內(nèi)的主要緩沖物質(zhì)是磷酸一氫鹽和磷酸二氫鹽。適合地，局部液體組合物包含濃度為約0.01至100mm，適合地約1至50mm，更適合地約5至15mm，最適合地約10mm的緩沖體系(適合地磷酸鹽緩沖體系，適合地包含磷酸鹽緩沖劑)。適合地，局部液體組合物包含磷酸鹽緩沖體系，所述磷酸鹽緩沖體系包含兩種或更多種選自磷酸、磷酸二氫鹽、磷酸一氫鹽和磷酸鹽(和/或其衍生物—例如，正磷酸)的緩沖物質(zhì)，適合地具有任何磷酸鹽物質(zhì)的鈉抗衡離子，總濃度為約0.01至100mm，適合地約1至50mm，更適合地約5至15mm，最適合地約10mm。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，主要的磷酸鹽緩沖物質(zhì)是磷酸一氫鹽和磷酸二氫鹽。適合地，在存在多于一種緩沖體系(例如組氨酸緩沖體系以及磷酸鹽緩沖體系)的情況下，第一和第二緩沖體系中的每一個(gè)都以上述濃度存在(例如，使得緩沖體系的總濃度可以加倍)。適合地，局部液體組合物包含磷酸鹽緩沖體系，其中磷酸鹽緩沖物質(zhì)以約0.98μg/ml至9.8mg/ml(即，0.98μg/ml至9.8mg/ml磷酸當(dāng)量)，適合地約0.098mg/ml至約4.9mg/ml，適合地約0.49mg/ml至約1.47mg/ml，最適合地約0.98mg/ml的濃度(參考磷酸當(dāng)量定義，即假設(shè)所有緩沖物質(zhì)為磷酸形式，mw＝98)存在于組合物內(nèi)。適合地，局部液體組合物內(nèi)的磷酸鹽緩沖物質(zhì)(以磷酸當(dāng)量計(jì))與褪黑素和/或褪黑素類似物的重量比為1,000,000:1至500:1，適合地500,000:1至5,000:1，適合地25,000:1至75,000:1，適合地約50,000:1。氨基酸局部液體組合物適合地包含一種或多種氨基酸，適合地兩種氨基酸。每種、一些或所有這樣的氨基酸適合地為天然氨基酸。這樣的氨基酸(多種氨基酸)可以適合地以兩性離子形式或鹽形式(例如，精氨酸鹽酸鹽和/或半胱氨酸鹽酸鹽)提供。適合地，除非另有說(shuō)明，本文中關(guān)于氨基酸給出的任何量或濃度(無(wú)論絕對(duì)還是相對(duì))適合地是指相應(yīng)的游離兩性離子氨基酸的量或濃度，盡管所述氨基酸可以以不同形式提供或者甚至可以在占優(yōu)勢(shì)的(prevailing)ph下以不同形式存在于局部液體組合物內(nèi)。局部液體組合物適合地包含第一氨基酸，其適合地為天然氨基酸。第一氨基酸適合地包含至少一個(gè)硫原子，并且適合地包含至多一個(gè)硫原子。適合地，討論的硫原子是二價(jià)硫原子(適合地不包括磺酸等，并且適合地不包括氨基酸如?；撬?。適合地，二價(jià)硫原子與硫醇或硫酯部分相關(guān)。因此，第一氨基酸適合地包含硫醇(-sh，巰基基團(tuán))或硫酯(-sr，有機(jī)硫烷基基團(tuán))。適合地，硫酯為選自以下的基團(tuán)：(1-12c)烷基硫烷基、(3-8c)環(huán)烷基硫烷基、芳基硫烷基、芳基-(1-3c)烷基硫烷基、雜芳基硫烷基、雜芳基-(1-3c)烷基硫烷基，任選地被如本文所定義的一個(gè)或多個(gè)rsub基團(tuán)取代。更適合地，硫酯為選自以下的基團(tuán)：(1-3c)烷基硫烷基或芳基硫烷基，更適合地為(1-3c)烷基硫烷基，最適合地為甲基硫烷基。在具體實(shí)施方案中，第一氨基酸選自甲硫氨酸和半胱氨酸。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一氨基酸為甲硫氨酸。適合地，局部液體組合物包含濃度為約1x10-6至5mg/ml，適合地約0.001-1.0mg/ml，約0.005-0.015mg/ml，最適合地約0.01mg/ml的第一氨基酸(適合地選自甲硫氨酸或半胱氨酸、最適合地甲硫氨酸)。適合地，局部液體組合物包含濃度為約6.7nm至33.5mm，適合地約0.0067至6.7mm，更適合地約0.0335至0.1mm，最適合地約0.067mm的第一氨基酸(適合地選自甲硫氨酸或半胱氨酸)。局部液體組合物適合地包含第二氨基酸，其適合地為天然氨基酸，適合地但是不一定是除了第一氨基酸(適合地為如本文所定義的第一氨基酸)以外的氨基酸。適合地，在還存在第一氨基酸的情況下，第一和第二氨基酸是不同的。第二氨基酸適合地不含任何硫原子，適合地不含任何硫醇或硫酯基團(tuán)，尤其是本文關(guān)于第一氨基酸限定的那些。第二氨基酸適合地為堿性氨基酸，適合地為堿性天然氨基酸(即，選自精氨酸、賴氨酸或組氨酸中的一種)。然而，在局部液體組合物包含組氨酸的情況下，該組氨酸適合地起到緩沖體系的作用或由緩沖體系組成。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，第二氨基酸選自甘氨酸或精氨酸，最適合地為精氨酸。適合地，第二氨基酸作為其酸式鹽(即，而不是標(biāo)準(zhǔn)中性兩性離子物質(zhì))提供，例如其鹽酸鹽。然而，適合地，任何量或濃度涉及第二氨基酸的游離兩性離子形式，不論其在局部液體組合物內(nèi)提供或存在的鹽形式如何。適合地，局部液體組合物包含第二氨基酸(適合地選自精氨酸或甘氨酸、最適合地精氨酸)，其濃度為約0.0008-8mg/ml(適合地作為約0.001-10mg/ml精氨酸鹽酸鹽提供)，適合地約0.008-0.8mg/ml(適合地作為約0.01-1.0mg/ml精氨酸鹽酸鹽提供)，約0.04-0.4mg/ml(適合地作為約0.05-0.5mg/ml精氨酸鹽酸鹽提供)，最適合地約0.082-0.084mg/ml(適合地作為0.1mg/ml精氨酸鹽酸鹽提供)。適合地，局部液體組合物包含濃度為約0.00475至47.5mm，適合地約0.0475至4.75mm，更適合地約0.238至2.38mm，最適合地約0.475mm的第二氨基酸(適合地精氨酸)。適合地，組合物可以(基本上)不含除規(guī)定的那些以外的另外的氨基酸，或包含不超過(guò)0.1mm的任何個(gè)別的另外的氨基酸，適合地不超過(guò)0.01mm的任何個(gè)別的另外的氨基酸、適合地不超過(guò)0.001mm的任何個(gè)別的另外的氨基酸。在具體實(shí)施方案中，組合物包含一種含硫氨基酸和一種不含硫氨基酸二者，并且(基本上)不含任何另外的氨基酸，或以不超過(guò)0.1mm，適合地不超過(guò)0.01mm，適合地不超過(guò)0.001mm的個(gè)別濃度(關(guān)于每種氨基酸)包含任何另外的氨基酸。在這樣的實(shí)施方案中，最適合地，含硫氨基酸是甲硫氨酸，并且不含硫氨基酸是精氨酸。張力劑和重量摩爾滲透壓濃度組合物適合地包含張力劑。適合地存在張力劑以提供具有期望重量摩爾滲透壓濃度或摩爾滲透壓濃度的局部液體組合物，最適合地，重量摩爾滲透壓濃度在相關(guān)受試者的生理重量摩爾滲透壓濃度(即，血漿重量摩爾滲透壓濃度)的20％內(nèi)。適合地，張力劑以足以使組合物與體液(基本上)等滲的量或濃度存在于組合物內(nèi)。適合地，張力劑以足以使組合物的摩爾滲透壓濃度或重量摩爾滲透壓濃度在本文定義的范圍內(nèi)的量或濃度存在于組合物內(nèi)?？梢允褂萌魏芜m合的張力劑。然而，適合地，張力劑選自：水溶性金屬鹽(例如，氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣)、水溶性張力糖(tonicifyingsugar)/糖醇(例如，葡萄糖、蔗糖、甘露醇)和/或其他水溶性多元醇。適合地，張力劑(多種張力劑)是非緩沖的(即產(chǎn)生很少或不產(chǎn)生緩沖作用)。因此，任何金屬鹽張力劑適合地不是緩沖劑。局部液體組合物可以包含一種或多種張力劑，但是優(yōu)選地僅存在單一“張力劑”本身(盡管由意圖起到如本文定義的另一功能的組分賦予組合物的任何張力作用)。最優(yōu)選地，張力劑為金屬鹽或包含金屬鹽(優(yōu)選地為非緩沖性水溶性金屬鹽)。適合地，所述金屬鹽為金屬鹵化物或包含金屬鹵化物，適合地為堿金屬鹵化物或堿土金屬鹵化物，適合地為堿金屬氯化物。在具體實(shí)施方案中，張力劑為氯化鈉或包括氯化鈉。在具體實(shí)施方案中，張力劑為氯化鈉。氯化鈉是與磷酸鹽和/或組氨酸緩沖體系在液體褪黑素制劑中一起使用的特別有利的穩(wěn)定劑。適合地，局部液體組合物以以下濃度包含張力劑(多種張力劑)(最適合地為氯化鈉)：約1mg/ml至約100mg/ml，更適合地約2mg/ml至約30mg/ml，更適合地約5mg/ml至約12mg/ml。在實(shí)施方案中，張力劑(多種張力劑)以約9mg/ml的濃度存在。適合地，局部液體組合物以以下濃度包含張力劑(多種張力劑)(最適合地為氯化鈉)：約17至約1,711mm，更適合地約34至約513mm，更適合地約85.5至約205mm。在實(shí)施方案中，氯化鈉以約154mm的濃度存在。本發(fā)明的局部液體組合物適合地具有150-400mosm/kg，適合地250-350mosm/kg，適合地280-330mosm/kg，適合地295-320mosm/kg，適合地300-315mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。表面活性劑本發(fā)明的局部液體組合物可以包含表面活性劑或一種或多種表面活性劑，所述表面活性劑或一種或多種表面活性劑適合地如本文所定義?？墒褂萌魏芜m合的表面活性劑。然而，適合地，表面活性劑是非離子表面活性劑，最適合地是聚山梨酯(聚氧乙二醇脫水山梨醇烷基酯)或司盤(脫水山梨醇烷基酯)表面活性劑，但供選擇地，非離子表面活性劑可以是亞烷基二醇(例如丙二醇)或聚亞烷基二醇(例如二甘醇)。盡管一種或多種表面活性劑可以包含在本發(fā)明的局部液體組合物中，但是最適合地僅存在單一表面活性劑，最適合地為單一非離子表面活性劑(適合地如本文所定義)。表面活性劑(多種表面活性劑)適合地選自聚山梨酯20(聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯)、聚山梨酯40(聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單棕櫚酸酯)、聚山梨酯60(聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯)、聚山梨酯80(聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯)、脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇三硬脂酸酯和/或脫水山梨醇單油酸酯。在具體實(shí)施方案中，表面活性劑(多種表面活性劑)選自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60和/或聚山梨酯80。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含選自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60和聚山梨酯80的單一表面活性劑。在具體實(shí)施方案中，表面活性劑為聚山梨酯20。適合地，局部液體組合物以約0.001mg/ml至約10mg/ml，更適合地約0.01mg/ml至約1mg/ml，更適合地約0.025mg/ml至約0.075mg/ml的濃度包含表面活性劑(多種表面活性劑)(最適合地聚山梨酯20)。在實(shí)施方案中，表面活性劑(多種表面活性劑)以約0.05mg/ml的濃度存在。在具體實(shí)施方案中，聚山梨酯20以約0.05mg/ml的濃度存在。適合地，局部液體組合物以約0.0008至約8mm(即，0.1μm-5mm)，更適合地約0.008至約0.8mm，更適合地約0.02至約0.06mm的濃度包含表面活性劑(多種表面活性劑)(最適合地聚山梨酯20)。在實(shí)施方案中，表面活性劑(多種表面活性劑)以約0.04mm的濃度存在。在實(shí)施方案中，聚山梨酯20以0.04mm的濃度存在。在表面活性劑(多種表面活性劑)為或包含亞烷基二醇或聚亞烷基二醇(尤其是丙二醇)的情況下，表面活性劑(多種表面活性劑)(最適合地為丙二醇)濃度為約0.06mg/ml至約60mg/ml，更適合地約0.6mg/ml至約30mg/ml，更適合地約4mg/ml至約8mg/ml。在實(shí)施方案中，表面活性劑(多種表面活性劑)以約6mg/ml的濃度存在。在具體實(shí)施方案中，丙二醇以約6mg/ml的濃度存在。表面活性劑的這些值可以適合地替代本文關(guān)于表面活性劑給出的任何值(例如在其它實(shí)施方案中)，并且這些值，特別是與丙二醇有關(guān)的值可以替代與聚山梨酯20相關(guān)的對(duì)應(yīng)值。在一些實(shí)施方案中，局部液體組合物(基本上或完全)不含表面活性劑(多種表面活性劑)。糖局部液體組合物可以包含糖或糖醇。在具體實(shí)施方案中，糖是葡萄糖和/或蔗糖或包含葡萄糖和/或蔗糖。糖可以代替張力劑存在(例如，蔗糖基本上可以充當(dāng)張力劑)。糖可以代替氨基酸存在(例如，葡萄糖基本上可以充當(dāng)穩(wěn)定劑)。適合地，局部液體組合物可以以約0.01mg/ml至約200mg/ml，更適合地約1mg/ml至約100mg/ml，更適合地約10mg/ml至約60mg/ml的濃度包含糖或糖醇(最適合地為葡萄糖或蔗糖)。在實(shí)施方案中，糖或糖醇(尤其是其為葡萄糖的情況下)以約20mg/ml的濃度存在。在實(shí)施方案中，糖或糖醇(尤其是其為蔗糖的情況下)以約50mg/ml的濃度存在。稀釋劑本發(fā)明的局部液體組合物可以包含任何一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或其混合物。然而，最適合地，局部液體組合物為含水局部液體組合物。最適合地，稀釋劑為水，并且適合地僅為水。水適合地為注射用水(wfi)。適合地，稀釋劑可以構(gòu)成任何局部液體組合物中的成分的余量，例如，以使重量百分比總計(jì)100％。適合地，本文給出的關(guān)于局部液體組合物的任何組分的任何濃度表示與任何其他組分混合的稀釋劑中的(和適合地溶于與任何其他組分混合的稀釋劑中的)所述組分的濃度。本發(fā)明的局部液體組合物適合地為溶液，并且適合地(基本上或完全)不含微?；虺恋砦?。局部液體組合物適合地(基本上或完全)不含粒徑大于或等于10μm的微粒，適合地不含粒徑大于或等于1μm的微粒，適合地不含粒徑大于或等于0.25μm的微粒。穩(wěn)定性特征本發(fā)明的局部液體組合物在標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓力(satp，即25℃)、低溫(例如2-8℃)以及升高的溫度(例如40℃)下在相對(duì)長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)顯示優(yōu)異的穩(wěn)定性。在25℃下儲(chǔ)存20周后，和適合地在25℃下儲(chǔ)存33周后，局部液體組合物內(nèi)的活性成分(例如，褪黑素)的濃度適合地(基本上)保持恒定，或變化非常小。適合地，活性成分的濃度在該期間變化(或降低)不超過(guò)20％，適合地不超過(guò)10％，適合地不超過(guò)5％。在40℃下儲(chǔ)存1、3、4、14和/或33周后，局部液體組合物內(nèi)的活性成分(例如，褪黑素)的濃度適合地(基本上)保持恒定，或變化非常小。適合地，活性成分的濃度在該期間變化(或降低)不超過(guò)20％，適合地不超過(guò)10％，適合地不超過(guò)5％。在2-8℃下儲(chǔ)存33周后，局部液體組合物內(nèi)的活性成分(例如，褪黑素)的濃度適合地(基本上)保持恒定，或變化非常小。適合地，活性成分的濃度在該期間變化(或降低)不超過(guò)10％，適合地不超過(guò)5％，適合地不超過(guò)1％。在25℃下儲(chǔ)存20周后，和適合地在25℃下儲(chǔ)存33周后，局部液體組合物的ph適合地(基本上)保持恒定，或變化非常小。適合地，ph在該期間變化不超過(guò)5％，適合地不超過(guò)2％，適合地不超過(guò)1.5％，適合地不超過(guò)1.3％。在40℃下儲(chǔ)存1、3、4、14和/或33周后，局部液體組合物的ph適合地(基本上)保持恒定，或變化非常小。適合地，ph在該期間變化不超過(guò)5％，適合地不超過(guò)2％，適合地不超過(guò)1.5％，適合地不超過(guò)1.3％。在2-8℃下儲(chǔ)存33周后，局部液體組合物的ph適合地(基本上)保持恒定，或變化非常小。適合地，ph在該期間變化不超過(guò)5％，適合地不超過(guò)2％，適合地不超過(guò)1.5％，適合地不超過(guò)1.3％。在25℃下儲(chǔ)存20周后，和適合地在25℃下儲(chǔ)存33周后，局部液體組合物的重量摩爾滲透壓濃度適合地(基本上)保持恒定，或變化非常小。適合地，重量摩爾滲透壓濃度在該期間變化不超過(guò)10％，適合地不超過(guò)5％，適合地不超過(guò)3％，適合地不超過(guò)2.5％。在40℃下儲(chǔ)存4和/或33周后，局部液體組合物的重量摩爾滲透壓濃度適合地(基本上)保持恒定，或變化非常小。適合地，重量摩爾滲透壓濃度在該期間變化不超過(guò)10％，適合地不超過(guò)5％，適合地不超過(guò)4％，適合地不超過(guò)3.5％。在2-8℃下儲(chǔ)存33周后，局部液體組合物的重量摩爾滲透壓濃度適合地(基本上)保持恒定，或變化非常小。適合地，重量摩爾滲透壓濃度在該期間變化不超過(guò)10％，適合地不超過(guò)5％，適合地不超過(guò)4％，適合地不超過(guò)3.5％。具體實(shí)施方案在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；緩沖體系；和精氨酸和甲硫氨酸二者的組合。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-2-200ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-0.01-100mm磷酸鹽緩沖體系(適合地，濃度為以磷酸當(dāng)量計(jì)0.00098-9.8mg/ml)-一種或多種另外的選自以下的組分：○包含至少一個(gè)硫原子(適合地為二價(jià)硫原子，如硫醇或硫酯)的第一氨基酸，適合地選自甲硫氨酸和半胱氨酸；○不含任何硫原子的第二氨基酸；○張力劑；和/或○非離子表面活性劑；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7-8.5，并且組合物具有250-350mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-5-30ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-1-50mm磷酸鹽緩沖體系(適合地，濃度為以磷酸當(dāng)量計(jì)0.098-4.9mg/ml)；-一種或多種另外的選自以下的組分：○包含至少一個(gè)硫原子(適合地為二價(jià)硫原子，如硫醇或硫酯)的第一氨基酸，適合地選自甲硫氨酸和半胱氨酸；○不含任何硫原子的第二氨基酸；○張力劑；和/或○非離子表面活性劑；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.5-7.9，并且組合物具有280-330mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-15-25ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-5-15mm磷酸鹽緩沖體系(適合地，濃度為以磷酸當(dāng)量計(jì)0.49-1.47mg/ml)；-一種或多種另外的選自以下的組分：○包含至少一個(gè)硫原子(適合地為二價(jià)硫原子，如硫醇或硫酯)的第一氨基酸，適合地選自甲硫氨酸和半胱氨酸；○不含任何硫原子的第二氨基酸；○張力劑；和/或○非離子表面活性劑；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.6-7.8，并且組合物具有295-315mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-2-200ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-0.01-100mm磷酸鹽緩沖體系(適合地，濃度為以磷酸當(dāng)量計(jì)0.00098-9.8mg/ml)；-一種或多種另外的選自以下的組分：○1x10-6至5mg/ml甲硫氨酸或半胱氨酸；○0.0008-8mg/ml精氨酸(適合地作為約0.001-10mg/ml精氨酸鹽酸鹽提供)；○1-100mg/ml氯化鈉；○0.001-10mg/ml聚山梨酯20或供選擇地0.1-100mg/ml丙二醇；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7-8.5，并且組合物具有250-350mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-5-30ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-1-50mm磷酸鹽緩沖體系(適合地，濃度為以磷酸當(dāng)量計(jì)0.098-4.9mg/ml)；-一種或多種另外的選自以下的組分：○0.001-1.0mg/ml甲硫氨酸或半胱氨酸；○0.008-0.8mg/ml精氨酸(適合地作為約0.01-1.0mg/ml精氨酸鹽酸鹽提供)；○2-30mg/ml氯化鈉；和/或○0.01-1.0mg/ml聚山梨酯20或供選擇地1-10mg/ml丙二醇；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.5-7.9，并且組合物具有280-330mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-15-25ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-5-15mm磷酸鹽緩沖體系(適合地，濃度為以磷酸當(dāng)量計(jì)0.49-1.47mg/ml)；-一種或多種另外的選自以下的組分：○0.005-0.015mg/ml甲硫氨酸或半胱氨酸；○0.04-0.4mg/ml精氨酸(適合地作為約0.05-0.5mg/ml精氨酸鹽酸鹽提供)；○5-12mg/ml氯化鈉；和/或○0.025-0.075mg/ml聚山梨酯20或供選擇地4-8mg/ml丙二醇；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.6-7.8，并且組合物具有295-315mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-2-200ng/ml褪黑素(n-乙酰基-5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-0.01-100mm磷酸鹽緩沖體系(適合地，濃度為以磷酸當(dāng)量計(jì)0.00098-9.8mg/ml)；-1-100mg/ml張力劑；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7-8.5。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-2-200ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；-0.01-100mm磷酸鹽緩沖體系(適合地，濃度為以磷酸當(dāng)量計(jì)0.00098-9.8mg/ml)；-0.01-100mm組氨酸緩沖體系；-1-100mg/ml張力劑；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7-8.5。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-5-30ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-1-50mm磷酸鹽緩沖體系(適合地，濃度為以磷酸當(dāng)量計(jì)0.098-4.9mg/ml)；-2-30mg/ml張力劑；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.5-7.9。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-5-30ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-1-50mm磷酸鹽緩沖體系(適合地，濃度為以磷酸當(dāng)量計(jì)0.098-4.9mg/ml)；-1-50mm組氨酸緩沖體系；-2-30mg/ml張力劑；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.5-7.9。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-15-25ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-5-15mm磷酸鹽緩沖體系(適合地，濃度為以磷酸當(dāng)量計(jì)0.49-1.47mg/ml)；-5-12mg/ml張力劑；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.6-7.8。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-15-25ng/ml褪黑素(n-乙酰基-5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-5-15mm磷酸鹽緩沖體系(適合地，濃度為以磷酸當(dāng)量計(jì)0.49-1.47mg/ml)；-5-15mm組氨酸緩沖體系；-5-12mg/ml張力劑；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.6-7.8。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-2-200ng/ml褪黑素(n-乙酰基-5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-0.01-100mm緩沖體系(適合地，濃度為以共軛酸當(dāng)量計(jì)0.00098-9.8mg/ml)；-1x10-6至5mg/ml包含至少一個(gè)硫原子(適合地為二價(jià)硫原子，如硫醇或硫酯)的第一氨基酸；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7-8.5，并且組合物具有250-350mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-5-30ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-1-50mm緩沖體系(適合地，濃度為以共軛酸當(dāng)量計(jì)0.098-4.9mg/ml)；-0.001-1.0mg/ml包含至少一個(gè)硫原子(適合地為二價(jià)硫原子，如硫醇或硫酯)的第一氨基酸；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.5-7.9，并且組合物具有280-330mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-15-25ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-5-15mm緩沖體系(適合地，濃度為以共軛酸當(dāng)量計(jì)0.49-1.47mg/ml)；-0.005-0.015mg/ml包含至少一個(gè)硫原子(適合地為二價(jià)硫原子，如硫醇或硫酯)的第一氨基酸；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.6-7.8，并且組合物具有295-320mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-2-200ng/ml褪黑素(n-乙酰基-5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-0.01-100mm磷酸鹽緩沖體系(適合地，濃度為以磷酸當(dāng)量計(jì)0.00098-9.8mg/ml)；-1x10-6至5mg/ml包含至少一個(gè)硫原子(適合地為二價(jià)硫原子，如硫醇或硫酯)的第一氨基酸，適合地選自甲硫氨酸和/或半胱氨酸；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7-8.5，并且組合物具有250-350mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-5-30ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-1-50mm磷酸鹽緩沖體系(適合地，濃度為以磷酸當(dāng)量計(jì)0.098-4.9mg/ml)；-0.001-1.0mg/ml包含至少一個(gè)硫原子(適合地為二價(jià)硫原子，如硫醇或硫酯)的第一氨基酸，適合地選自甲硫氨酸和/或半胱氨酸；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.5-7.9，并且組合物具有280-330mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-2-200ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-0.01-100mm磷酸鹽緩沖體系(適合地，濃度為以磷酸當(dāng)量計(jì)0.00098-9.8mg/ml)；-0.01-100mm組氨酸緩沖體系；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7-8.5，并且組合物具有250-350mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-15-25ng/ml褪黑素(n-乙酰基-5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-5-15mm磷酸鹽緩沖體系(適合地，濃度為以磷酸當(dāng)量計(jì)0.49-1.47mg/ml)；-0.005-0.015mg/ml包含至少一個(gè)硫原子(適合地為二價(jià)硫原子，如硫醇或硫酯)的第一氨基酸，適合地選自甲硫氨酸和/或半胱氨酸；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.6-7.8，并且組合物具有295-315mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-15-25ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-5-15mm磷酸鹽緩沖體系(適合地，濃度為以磷酸當(dāng)量計(jì)0.49-1.47mg/ml)；-5-15mm組氨酸緩沖體系；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.6-7.8，并且組合物具有295-315mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-2-200ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-0.01-100mm緩沖體系(適合地，濃度為以共軛酸當(dāng)量計(jì)0.00098-9.8mg/ml)；-1x10-6至5mg/ml包含至少一個(gè)硫原子(適合地為二價(jià)硫原子，如硫醇或硫酯)的第一氨基酸；-1-100mg/ml張力劑；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7-8.5，并且組合物具有250-350mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-5-30ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-1-50mm緩沖體系(適合地，濃度為以共軛酸當(dāng)量計(jì)0.098-4.9mg/ml)；-0.001-1.0mg/ml包含至少一個(gè)硫原子(適合地為二價(jià)硫原子，如硫醇或硫酯)的第一氨基酸；-2-30mg/ml張力劑；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.5-7.9，并且組合物具有280-330mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-15-25ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-5-15mm緩沖體系(適合地，濃度為以共軛酸當(dāng)量計(jì)0.49-1.47mg/ml)；-0.005-0.015mg/ml包含至少一個(gè)硫原子(適合地為二價(jià)硫原子，如硫醇或硫酯)的第一氨基酸；-5-12mg/ml張力劑；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.6-7.8，并且組合物具有295-315mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-20ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-10mm緩沖體系(適合地，濃度為以共軛酸當(dāng)量計(jì)0.98mg/ml)；-0.01mg/ml包含至少一個(gè)硫原子(適合地為二價(jià)硫原子，如硫醇或硫酯)的第一氨基酸；-9mg/ml張力劑；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.7。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-2-200ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-0.01-100mm緩沖體系；-1x10-6至5mg/ml包含至少一個(gè)硫原子(適合地為二價(jià)硫原子，如硫醇或硫酯)的第一氨基酸；-0.0008-8mg/ml不含任何硫原子的第二氨基酸；-1-100mg/ml張力劑；-0.001-10mg/ml非離子表面活性劑；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7-8.5，并且組合物具有250-350mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-5-30ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-1-50mm緩沖體系；-0.001-1.0mg/ml包含至少一個(gè)硫原子(適合地為二價(jià)硫原子，如硫醇或硫酯)的第一氨基酸；-0.008-0.8mg/ml不含任何硫原子的第二氨基酸；-2-30mg/ml張力劑；-0.01-1.0mg/ml非離子表面活性劑；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.5-7.9，并且組合物具有280-330mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-15-25ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-5-15mm緩沖體系；-0.005-0.015mg/ml包含至少一個(gè)硫原子(適合地為二價(jià)硫原子，如硫醇或硫酯)的第一氨基酸；-0.04-0.4mg/ml不含任何硫原子的第二氨基酸；-5-12mg/ml張力劑；-0.025-0.075mg/ml非離子表面活性劑；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.6-7.8，并且組合物具有295-320mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-20ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-10mm緩沖體系；-0.01mg/ml包含至少一個(gè)硫原子(適合地為二價(jià)硫原子，如硫醇或硫酯)的第一氨基酸；-0.082-0.084mg/ml不含任何硫原子的第二氨基酸；-9mg/ml張力劑；-0.05mg/ml非離子表面活性劑；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.7。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-2-200ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-0.01-100mm磷酸鹽緩沖體系；-1x10-6至5mg/ml甲硫氨酸；-0.0008-8mg/ml精氨酸(適合地作為約0.001-10mg/ml精氨酸鹽酸鹽提供)；-1-100mg/ml氯化鈉；-0.001-10mg/ml聚山梨酯20；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7-8.5，并且組合物具有250-350mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-2-200ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-0.01-100mm磷酸鹽緩沖體系；-0.01-100mm組氨酸緩沖體系；-0.0008-8mg/ml精氨酸(適合地作為約0.001-10mg/ml精氨酸鹽酸鹽提供)；-1-100mg/ml氯化鈉；-0.001-10mg/ml聚山梨酯20；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7-8.5，并且組合物具有250-350mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-5-30ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-1-50mm磷酸鹽緩沖體系；-0.001-1.0mg/ml甲硫氨酸；-0.008-0.8mg/ml精氨酸(適合地作為約0.01-1.0mg/ml精氨酸鹽酸鹽提供)；-2-30mg/ml氯化鈉；-0.01-1.0mg/ml聚山梨酯20；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.5-7.9，并且組合物具有280-330mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-5-30ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-1-50mm磷酸鹽緩沖體系；-1-50mm組氨酸緩沖體系；-0.008-0.8mg/ml精氨酸(適合地作為約0.01-1.0mg/ml精氨酸鹽酸鹽提供)；-2-30mg/ml氯化鈉；-0.01-1.0mg/ml聚山梨酯20；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.5-7.9，并且組合物具有280-330mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-15-25ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-5-15mm磷酸鹽緩沖體系；-0.005-0.015mg/ml甲硫氨酸；-0.04-0.4mg/ml精氨酸(適合地作為約0.05-0.5mg/ml精氨酸鹽酸鹽提供)；-5-12mg/ml氯化鈉；-0.025-0.075mg/ml聚山梨酯20；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.6-7.8，并且組合物具有295-320mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-15-25ng/ml褪黑素(n-乙酰基-5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-5-15mm磷酸鹽緩沖體系；-5-15mm組氨酸緩沖體系；-0.04-0.4mg/ml精氨酸(適合地作為約0.05-0.5mg/ml精氨酸鹽酸鹽提供)；-5-12mg/ml氯化鈉；-0.025-0.075mg/ml聚山梨酯20；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.6-7.8，并且組合物具有295-320mosm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-20ng/ml褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-10mm磷酸鹽緩沖體系；-0.01mg/ml甲硫氨酸；-0.082-0.084mg/ml精氨酸(適合地作為0.1mg/ml精氨酸鹽酸鹽提供)；-9mg/ml氯化鈉；-0.05mg/ml聚山梨酯20；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.7。在具體實(shí)施方案中，局部液體組合物包含：-20ng/ml褪黑素(n-乙酰基-5-甲氧基色胺)和/或其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；和-10mm磷酸鹽緩沖體系；-10mm組氨酸緩沖體系；-0.082-0.084mg/ml精氨酸(適合地作為0.1mg/ml精氨酸鹽酸鹽提供)；-9mg/ml氯化鈉；-0.05mg/ml聚山梨酯20；-水(適合地作為按重量計(jì)的剩余余量)；其中組合物的ph為ph7.7。上述實(shí)施方案中的任一個(gè)或本文任何地方定義的任何實(shí)施方案可以包含組氨酸緩沖體系，任選地供選擇地或除另外的緩沖液(如磷酸鹽緩沖液)以外，但最適合地，任何組氨酸緩沖液是除磷酸鹽緩沖液以外的。上述實(shí)施方案可以包含組氨酸緩沖液，適當(dāng)?shù)匾陨衔闹嘘P(guān)于緩沖體系規(guī)定的量中的任一種，但適合地，組氨酸緩沖液的這種量是除了另一種緩沖體系(例如磷酸鹽緩沖液)的規(guī)定量以外的量，使得緩沖體系的總量是組氨酸緩沖體系和另一種緩沖體系(例如磷酸鹽緩沖體系)的組合的總量。例如，在實(shí)施方案中，組合物包含10mm磷酸鹽緩沖體系和10mm組氨酸緩沖體系，所以緩沖體系的總量為20mm。所有上述實(shí)施方案可以作為相對(duì)組合物而不是絕對(duì)組合物給出。因此，關(guān)于多種成分的重量濃度值可以由相對(duì)重量濃度值(例如重量份，pbw)代替。這是合理的，因?yàn)榫植恳后w組合物可以期望地以較高濃度被儲(chǔ)存和/或運(yùn)輸，并在使用前適當(dāng)稀釋。局部液體組合物的制備本發(fā)明提供了制備適合地如本文所定義的局部液體組合物的方法。該方法適合地包括以被認(rèn)為適宜的任何特定順序?qū)⒂靡孕纬扇绫疚乃x的局部液體組合物所需的任何相關(guān)的組分混合在一起。技術(shù)人員可以參考本領(lǐng)域熟知的用于形成局部液體組合物的實(shí)施例或技術(shù)。不同的實(shí)施方案將適合地需要可能以不同的量被混合的組分的不同組合。技術(shù)人員可以通過(guò)參考與該局部液體組合物相關(guān)的前述公開(kāi)內(nèi)容容易地推斷出這樣的組合和量。適合地，該方法涉及適合地將相關(guān)組分一起混合在稀釋劑(例如，水)中，適合地以使所有組分(基本上或完全)溶于稀釋劑中。該方法可以涉及首先配制每種、一些或所有組分(任選地與稀釋劑中的一些或所有一起)的一種或多種預(yù)混合物(或預(yù)溶液(pre-solution)，然后隨后將所述預(yù)混合物(多種預(yù)混合物)或預(yù)溶液(多種預(yù)溶液)任選地連同未在稀釋劑中作為預(yù)混合物或預(yù)溶液提供的任何組分混合在一起，以最終形成局部液體組合物或局部液體前體組合物(其隨后可以經(jīng)受進(jìn)一步處理以制備局部液體組合物)。適合地，該方法涉及形成緩沖體系，適合地包含如本文所定義的緩沖劑的緩沖體系。緩沖體系適合地在與一種或多種其它組分混合之前在預(yù)混合物中形成，但是緩沖體系可以任選地在其它組分中的一種或多種的存在下形成。緩沖體系可以如本文之前所定義形成，但是緩沖體系一旦與所有其它組分混合(這可以代表局部液體前體組合物)，隨后就可以將ph調(diào)節(jié)或微調(diào)至適宜的ph值(例如，通過(guò)添加強(qiáng)酸和/或強(qiáng)堿)。在某些實(shí)施方案中，緩沖劑和/或緩沖體系作為單獨(dú)的混合物預(yù)先形成，并且緩沖體系通過(guò)緩沖液交換(例如，使用滲濾直到達(dá)到相關(guān)濃度或重量摩爾滲透壓濃度)被轉(zhuǎn)移到局部液體前體組合物(包含除緩沖劑和/或緩沖體系以外的一些或所有組分)。如果需要，之后可以添加另外的賦形劑，以制備最終的局部液體組合物?？梢栽谒薪M分存在時(shí)或存在之前調(diào)節(jié)ph。任何、一些或所有組分可以在與其他組分混合之前用稀釋劑預(yù)溶解或與稀釋劑預(yù)混合?？梢赃^(guò)濾最終的局部液體組合物，適合地以去除顆粒物質(zhì)。適合地，通過(guò)尺寸為1μm或在1μm以下，適合地為0.22μm的過(guò)濾器過(guò)濾。適合地，通過(guò)pes過(guò)濾器或pvdf過(guò)濾器，適合地使用0.22μmpes過(guò)濾器過(guò)濾。本發(fā)明還提供了局部液體組合物，其可通過(guò)如本文描述的制備方法獲得，通過(guò)如本文描述的制備方法獲得，或通過(guò)如本文描述的制備方法直接獲得。套件或醫(yī)療裝置本發(fā)明的局部液體組合物可以加入到套件或醫(yī)療裝置中，例如諸如wo2013/178587(maxia等人)中公開(kāi)的醫(yī)療裝置。由于子宮沖洗是相對(duì)非侵入性的做法，其允許通過(guò)機(jī)械去除分泌物來(lái)恢復(fù)子宮生理狀態(tài)，這可能改變植入條件，本發(fā)明的另一個(gè)目的是一種用于子宮沖洗的醫(yī)療裝置，其包括預(yù)填充或待填充如本文定義的組合物的無(wú)菌容器。因此，本發(fā)明提供一種套件或醫(yī)療裝置，包括預(yù)填充或配置成用于填充如本文所定義的局部液體組合物的無(wú)菌容器。無(wú)菌容器適合地選自注射器、分配器、藥筒或自注射筆。本發(fā)明的局部液體組合物可以配制成適用于子宮給予的凝膠，更精確地用于在子宮腔中原位給予，優(yōu)選地使用是宮內(nèi)“t形”裝置的醫(yī)療裝置。也可以預(yù)見(jiàn)用于粘膜給予的控釋凝膠制劑。在一些實(shí)施方案中，裝置或套件可以在與局部液體組合物一起使用之前立即進(jìn)行填充。在一些實(shí)施方案中，局部液體組合物可以在裝置或套件內(nèi)形成。然而，本發(fā)明的制劑的優(yōu)點(diǎn)在于它們足夠穩(wěn)定以允許使用在其最終使用之前數(shù)周填充的裝置或套件。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，套件或醫(yī)療裝置還可以包括導(dǎo)管(適當(dāng)?shù)厥菬o(wú)菌柔性導(dǎo)管)，優(yōu)選地具有單個(gè)末端孔。導(dǎo)管可以適合地用于將局部液體組合物遞送至局部給予的部位(例如子宮)。多部件試劑盒本發(fā)明提供了多部件試劑盒，其包括醫(yī)療裝置(其中沒(méi)有加入局部液體組合物)、如本文所定義的局部液體組合物(任選地包含在分開(kāi)的套件或容器中)和任選地一組具有關(guān)于局部液體組合物的(例如，局部)給予的指導(dǎo)的說(shuō)明書(shū)。然后，使用者可以在給予之前使用局部液體組合物(其可以以小瓶或安瓿等提供)填充醫(yī)療裝置。藥物液體組合物的用途和治療方法本發(fā)明提供了用于治療的如本文所定義的局部液體組合物。所討論的治療適合地是生育治療(或不孕不育的治療)。因此，局部液體組合物可以用于輔助生殖治療，例如體外受精治療。特別地，本發(fā)明的局部液體組合物可用于治療、抑制或預(yù)防胚胎植入失敗(特別是在輔助生殖治療期間)。因此，本發(fā)明的局部液體組合物可用于促進(jìn)胚胎植入、改善胚胎植入、抑制和/或預(yù)防胚胎植入失敗、降低胚胎植入失敗的概率、促進(jìn)輔助生殖、提高子宮對(duì)胚胎植入的接受性以及/或治療子宮。本發(fā)明的局部液體組合物通常用于沖洗和/或灌洗子宮和/或子宮內(nèi)膜的方法(適合地使子宮/子宮內(nèi)膜為胚胎移植作準(zhǔn)備，以提高植入或以另外的方式抑制植入失敗)，所述方法涉及將如本文所定義的局部液體組合物局部給予子宮和/或子宮內(nèi)膜。這樣的沖洗/灌洗方法通過(guò)作為包括以下的方法的部分適合地促進(jìn)胚胎在子宮內(nèi)植入：(i)使用如本文所定義的局部液體組合物沖洗和/或灌洗子宮和/或子宮內(nèi)膜；(ii)將胚胎(例如，通過(guò)ivf的一種形式)移植到子宮(適合地在步驟(i)之后，適合地在步驟(i)之后一天或多天)；和(iii)允許胚胎植入子宮內(nèi)(和之后任選地監(jiān)測(cè)植入和/或懷孕的進(jìn)展)。引入本文作為參考的wo2013/178587(maxia等人)描述了該方法，并且更詳細(xì)地描述了其變型。適合地，本文定義的組合物、套件和醫(yī)療裝置用于輔助生殖，特別是用于抑制和/或預(yù)防進(jìn)入到子宮中的胚胎植入失敗。這樣的組合物、套件和醫(yī)療裝置適用于醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。適合地，這樣的組合物、套件和醫(yī)療裝置用于局部給予，適合地局部給予到子宮中。組合物、套件和醫(yī)療裝置適合地用于在哺乳動(dòng)物受試者中輔助生殖(適合地雌性哺乳動(dòng)物受試者)，適合地用于需要這樣的治療的受試者，最適合地用于在人類受試者中輔助生殖。適合地，組合物、套件和醫(yī)療裝置的局部給予涉及(治療)有效量的組合物的局部給予。在具體實(shí)施方案中，輔助生殖包括體外受精(ivf)和胚胎移植(例如，fivet)。這樣的治療方法一般涉及：(i)獲得互補(bǔ)配子(例如，適合地獲得來(lái)自雌性的一個(gè)或多個(gè)卵子，和來(lái)自雄性的多個(gè)精子)；(ii)在適合的培養(yǎng)基內(nèi)共同孵育互補(bǔ)配子以促進(jìn)受精從而產(chǎn)生一個(gè)或多個(gè)合子；(iii)在適合的生長(zhǎng)培養(yǎng)基內(nèi)培養(yǎng)一個(gè)或多個(gè)合子以形成一個(gè)或多個(gè)胚胎；(iv)任選地在胚胎培養(yǎng)基中培養(yǎng)一個(gè)或多個(gè)胚胎，直到分裂期或胚泡期；(v)任選地選擇一個(gè)或多個(gè)胚胎中的一個(gè)或多個(gè)；(vi)將(任選地選擇的)胚胎中的一個(gè)或多個(gè)移植到受試者(或患者)的子宮(適當(dāng)?shù)赝ㄟ^(guò)穿過(guò)其陰道和子宮頸的薄塑料導(dǎo)管)；(vii)允許胚胎植入發(fā)生，和接著發(fā)生懷孕?？梢杂帽景l(fā)明的局部液體組合物預(yù)先適合地沖洗或灌洗在步驟(vi)中待移植胚胎(多個(gè)胚胎)的子宮和/或子宮內(nèi)膜。這樣的沖洗(優(yōu)選借助導(dǎo)管進(jìn)行)，特別是在胚胎移植前2-5天，優(yōu)選胚胎移植前三天進(jìn)行的沖洗，促進(jìn)胚胎植入和/或抑制胚胎植入失敗。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的局部液體組合物可在子宮沖洗/灌洗期間與另一組合物(包括另一種沖洗組合物)聯(lián)合使用。在一些實(shí)施方案中，這樣的其它組合物可以在其同時(shí)局部給予之前與本發(fā)明的局部液體組合物預(yù)混合。供選擇地，可以順序給予各組合物。wo2013/178587(maxia等人)描述了使用的各種組合，包括與培養(yǎng)基一起使用的局部液體組合物。然而，最終使用本發(fā)明的局部液體組合物，局部液體組合物本身在其穩(wěn)定性方面非常有利，意味著它們可以如本文所定義地提供并在適合的治療方法的晚得多的階段使用。實(shí)施例現(xiàn)在通過(guò)以下非限制性實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明。材料和設(shè)備以下褪黑素溶液用于隨后的實(shí)施例中：·褪黑素本體溶液：○包裝在玻璃瓶中；○包裝在塑料袋中。·包含不同賦形劑/抗氧化劑的褪黑素20ng/ml溶液，包裝在玻璃小瓶中(對(duì)于組合物的詳述，參見(jiàn)表1)；·包含不同賦形劑/抗氧化劑的濃縮褪黑素(“5x”)溶液(100ng/ml)，包裝在玻璃小瓶中(對(duì)于組合物的詳述，參見(jiàn)表2)。將上述溶液中的每種的樣品在2-8℃、25℃和40℃下儲(chǔ)存不同的時(shí)期，并根據(jù)下面詳細(xì)描述的實(shí)驗(yàn)裝置進(jìn)行以下測(cè)試?！ね屎谒睾康膆plc測(cè)定；·重量摩爾滲透壓濃度·ph表1.褪黑素20ng/ml溶液(候選0–9)表2.褪黑素“5x”溶液(候選0–9“5x”)褪黑素溶液的制備除了將過(guò)濾的溶液分成兩部分并分別包裝到i)琥珀色玻璃瓶；和ii)milliporemobiussilver5l袋以外，根據(jù)以下實(shí)施例1制備本體褪黑素溶液及其樣品。根據(jù)實(shí)施例0至9中所述的程序制備候選溶液0-9。對(duì)未過(guò)濾的樣品進(jìn)行另外的分析。還根據(jù)實(shí)施例0至9中所述的程序制備濃縮的(5x)候選溶液0-9，除了還包含l-甲硫氨酸的候選3(5x)以外，將終濃度調(diào)至標(biāo)稱樣品的最終濃度的5x以上。樣品儲(chǔ)存和分析本體褪黑素溶液在室溫下避光保存，并根據(jù)表3進(jìn)行取樣。表3.本體溶液的取樣點(diǎn)將候選溶液0-9都儲(chǔ)存在2-8℃、25℃和40℃下的人工氣候室中。根據(jù)表4、表5和表6進(jìn)行取樣。表4.2-8℃下的候選溶液的取樣點(diǎn)表5.25℃下的候選溶液的取樣點(diǎn)表6.40℃下的候選溶液的取樣點(diǎn)將濃縮的(x5)候選溶液0-9儲(chǔ)存在40℃下的人工氣候室中，并根據(jù)表7取樣。表7.5x候選溶液的取樣點(diǎn)分析測(cè)試和方案研究期間使用的分析方法總結(jié)在表8中。表8.研究期間使用的分析方法。用于測(cè)定候選制劑以及玻璃瓶和塑料袋中的褪黑素本體溶液中的褪黑素的hplc-fl方法開(kāi)發(fā)了hplc-fl方法以提供測(cè)定各種樣品中褪黑素濃度的方法。開(kāi)發(fā)的色譜條件如下：○(fm)流動(dòng)相：乙腈:水h3po40.25％(20:80)○定量環(huán)：50μl○檢測(cè)器：激發(fā)224nm；發(fā)射：348nm○流速：1.5ml/min○采集時(shí)間：15min○柱溫：室溫○柱：phenomenexlunac18150x4.6mm,5μm如下制備分析樣品：·褪黑素儲(chǔ)備溶液1mg/ml(sm)：○精確稱量100mg褪黑素標(biāo)準(zhǔn)品，用乙腈在100ml容量瓶中補(bǔ)足到刻度體積?！ね屎谒毓ぷ?0ng/ml標(biāo)準(zhǔn)品(ws)：○用已校準(zhǔn)的玻璃移液管取出1毫升sm，在刻度瓶中用fm補(bǔ)足到500毫升。用校準(zhǔn)的玻璃移液管從所得溶液中取出1ml，并在刻度瓶中調(diào)至100ml?！ぐ丛瓨舆M(jìn)樣。通過(guò)確認(rèn)滿足以下條件來(lái)測(cè)試系統(tǒng)適用性：○fm溶液的色譜圖在褪黑素的保留時(shí)間沒(méi)有峰；○ws溶液3次進(jìn)樣的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差≤2.5％。使用以下公式計(jì)算樣品中褪黑素的含量：褪黑素(ng/ml)＝(ac.cs)/as其中：cs＝ws溶液的濃度，以ng/ml計(jì)ac＝樣品面積as＝標(biāo)準(zhǔn)品面積cs計(jì)算如下：cs＝(m.t.100)/d其中：m＝sm褪黑素溶液的重量，以mg計(jì)；t＝褪黑素的純度％，以根據(jù)褪黑素的分析證明的百分比計(jì)；d＝sm溶液的稀釋因子。已經(jīng)在與褪黑素的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物相比以及與制劑的制備中使用的賦形劑相比的特異性方面對(duì)分析方法進(jìn)行了驗(yàn)證。已經(jīng)驗(yàn)證了線性、精密度、準(zhǔn)確度，并且也已經(jīng)估算了檢測(cè)限和定量限。實(shí)施例0–候選物0的制備按照以下配方制備候選物0：物質(zhì)量褪黑素20ng/ml磷酸鹽緩沖液10mm注射用水(wfi)適量在制備候選物0期間使用以下主要容器：然后根據(jù)以下程序制備候選物0：1.溶液的制備：a.通過(guò)以下制備磷酸鹽緩沖液(10xpb)0.1m，ph7.5-7.8：稱量27.6g的磷酸氫二鈉十二水合物和3.5g磷酸二氫鈉二水合物；并轉(zhuǎn)移到1000ml燒瓶中，然后使用1000ml量筒加入約700ml的wfi。然后將混合物置于磁力攪拌下直到完全溶解。使用正磷酸或氫氧化鈉(以適宜的濃度稀釋)使溶液的ph值達(dá)到7.5-8.8，然后用wfi補(bǔ)足到所需體積。然后重新檢查溶液以確保ph為7.5-7.8，如果需要，最終用正磷酸或氫氧化鈉(以適宜濃度稀釋)調(diào)節(jié)。b.通過(guò)以下制備褪黑素溶液(4μg/ml)：在1000ml容量瓶中稱量100.0mg褪黑素，并加入約750ml的wfi，之后放置在磁力攪拌下至少30分鐘。完全溶解發(fā)生后，用wfi將體積調(diào)至所需水平(溶液a)。使用校準(zhǔn)的移液管取出10ml溶液a，轉(zhuǎn)移到50ml容量瓶中，并用wfi調(diào)至所需體積(溶液b)。使用校準(zhǔn)的移液管取出10ml溶液b，轉(zhuǎn)移到50ml容量瓶中，并再次用wfi調(diào)至所需體積，溶液c為4μg/ml。最終的溶液在使用前避光保存。2.配混a.將約500ml的wfi加入1000ml容量瓶中。b.將100ml磷酸鹽緩沖液(10×pb)加入該1000ml容量瓶中。c.加入5ml褪黑素溶液4μg/ml，并攪拌混合物5分鐘。d.然后用正磷酸或氫氧化鈉(以適宜的濃度稀釋)將混合物的ph值調(diào)至ph7.5至7.8。e.然后用wfi將體積調(diào)至所需體積，和最終用正磷酸或氫氧化鈉(以適宜的濃度稀釋)將ph調(diào)節(jié)至7.5-7.8。f.取出約10ml溶液，并置于hplc分析中以測(cè)定褪黑素含量。3.無(wú)菌過(guò)濾：a.然后將所獲得的混合物通過(guò)過(guò)濾滅菌，在層流罩下使用millipak20過(guò)濾器(millipore，代碼：mpgl02gh2)操作，然后將濾液轉(zhuǎn)移到具有螺旋蓋的1000ml瓶中。b.在過(guò)濾前，使約1000ml以1:10稀釋的0.1m磷酸鹽緩沖液從過(guò)濾器中流出；c.millipak20過(guò)濾器在使用前必須用100ml制劑預(yù)流。按原樣去除過(guò)濾的溶液。d.取出約10ml溶液，并置于hplc分析下以測(cè)定褪黑素含量。將得到的無(wú)菌溶液通過(guò)以下方式分配到玻璃小瓶中：在層流罩下操作，將預(yù)先滅菌的分配器裝配在容納溶液的瓶中；在分配器上將分配體積設(shè)置在2.5毫升；填充、封閉200個(gè)具有溶液的小瓶；和最后測(cè)量溶液的重量摩爾滲透壓濃度。實(shí)施例1–候選物1的制備按照以下配方制備候選物1：然后使用與實(shí)施例0中詳述的相同的設(shè)備，根據(jù)以下程序制備候選物1：1.溶液的制備：a.以與實(shí)施例0中的磷酸鹽緩沖液相同的方式制備磷酸鹽緩沖液鹽水(10xpbs)，除了另外將90.0g氯化鈉混合到緩沖液中以制備磷酸鹽緩沖液鹽水。b.以與實(shí)施例0中所述的褪黑素溶液相同的方式制備褪黑素溶液(4μg/ml)。c.通過(guò)在50ml容量瓶中稱量500.0mg聚山梨酯20，并使用wfi調(diào)至體積制備聚山梨酯20(10mg/ml)。2.配混：以與實(shí)施例0相同的方式制備混合物，除了，另外：a.將100.0mg的l-精氨酸鹽酸鹽添加到1000ml容量瓶中，并在磁力攪拌下溶于100ml磷酸鹽緩沖液鹽水(10xpbs)和500ml的wfi；和b.使用5ml校準(zhǔn)的移液管加入聚山梨酯20溶液(10mg/ml)，同時(shí)仍然攪拌混合物；c.之后最后加入褪黑素溶液4μg/ml并按照實(shí)施例0的程序繼續(xù)。3.無(wú)菌過(guò)濾：根據(jù)實(shí)施例0進(jìn)行。將得到的無(wú)菌溶液通過(guò)以下方式分配到玻璃小瓶中：在層流罩下操作，將預(yù)先滅菌的分配器裝配在容納溶液的瓶中；在分配器上將分配體積設(shè)置在2.5毫升；填充、封閉200個(gè)具有溶液的小瓶；和最后測(cè)量溶液的重量摩爾滲透壓濃度。實(shí)施例2–候選物2的制備按照以下配方制備候選物2：物質(zhì)量l-精氨酸鹽酸鹽0.1mg/mll-甲硫氨酸0.01mg/ml褪黑素20ng/ml聚山梨酯200.05mg/ml磷酸鹽緩沖液10mm氯化鈉9mg/ml注射用水(wfi)適量然后使用與實(shí)施例0中詳述的相同的設(shè)備，根據(jù)以下程序制備候選物2：1.溶液的制備：a.以與實(shí)施例1中的磷酸鹽緩沖液相同的方式制備磷酸鹽緩沖液鹽水(10xpbs)。b.以與實(shí)施例0中所述的褪黑素溶液相同的方式制備褪黑素溶液(4μg/ml)。c.以與實(shí)施例1中的聚山梨酯20相同的方式制備聚山梨酯20(10mg/ml)。d.通過(guò)在1000ml容量瓶中稱量100.0mg的l-甲硫氨酸，并使用wfi水調(diào)至體積來(lái)制備l-甲硫氨酸(0.1mg/ml)溶液。2.配混：以與實(shí)施例1相同的方式制備混合物，除了，另外：a.將100.0ml的l-甲硫氨酸(0.1mg/ml)與磷酸鹽緩沖液鹽水和wfi一起加入，以在磁力攪拌下溶解l-精氨酸鹽酸鹽。3.無(wú)菌過(guò)濾：根據(jù)實(shí)施例1進(jìn)行。將得到的無(wú)菌溶液通過(guò)以下方式分配到玻璃小瓶中：在層流罩下操作，將預(yù)先滅菌的分配器裝配在容納溶液的瓶中；在分配器上將分配體積設(shè)置在2.5毫升；填充、封閉200個(gè)具有溶液的小瓶；和最后測(cè)量溶液的重量摩爾滲透壓濃度。實(shí)施例3–候選物3的制備按照以下配方制備候選物3：然后使用與實(shí)施例0中詳述的相同的設(shè)備，根據(jù)以下程序制備候選物3：1.溶液的制備：a.以與實(shí)施例0中所述的褪黑素溶液相同的方式制備褪黑素溶液(4μg/ml)。b.以與實(shí)施例中的聚山梨酯20相同的方式制備聚山梨酯20(10mg/ml)。2.配混：a.在容器中稱量1.555g的l-組氨酸，并將其轉(zhuǎn)移到1000ml容量瓶中，用wfi水沖洗容器并將洗滌水添加到該同一容量瓶中；b.在容器中稱量9g的nacl，并在點(diǎn)6.2.a)處將其轉(zhuǎn)移到1000ml容量瓶中，用wfi水沖洗容器并將洗滌水添加到該同一容量瓶中；c.在容器中稱量100.0mg的l-精氨酸鹽酸鹽，并在點(diǎn)6.2.a)處將其轉(zhuǎn)移到1000ml容量瓶，用wfi水沖洗容器并將洗滌水添加到該同一容量瓶中；d.添加約500ml的wfi并置于磁力攪拌下，直到完全溶解；e.將其保持在攪拌條件下，通過(guò)使用校準(zhǔn)的移液管加入5ml的聚山梨酯20溶液(10mg/ml)；f.加入5ml褪黑素4μg/ml溶液，并繼續(xù)攪拌5分鐘；g.用鹽酸或氫氧化鈉(以適宜的濃度稀釋)使ph值為7.5-7.8；h.用wfi調(diào)至體積，和最后用鹽酸或氫氧化鈉(以適宜的濃度稀釋)調(diào)節(jié)ph至7.5-7.8。取出約10ml溶液并置于hplc分析中，以測(cè)定標(biāo)題褪黑素(titleinmelatonin)。3.無(wú)菌過(guò)濾：根據(jù)實(shí)施例2進(jìn)行。將得到的無(wú)菌溶液通過(guò)以下方式分配到玻璃小瓶中：在層流罩下操作，將預(yù)先滅菌的分配器裝配在容納溶液的瓶中；在分配器上將分配體積設(shè)置在2.5毫升；填充、封閉200個(gè)具有溶液的小瓶；和最后測(cè)量溶液的重量摩爾滲透壓濃度。實(shí)施例4–候選物4的制備按照以下配方制備候選物4：物質(zhì)量l-精氨酸鹽酸鹽0.1mg/mll-甲硫氨酸13ng/ml褪黑素20ng/ml聚山梨酯200.05mg/ml磷酸鹽緩沖液10mm氯化鈉9mg/ml注射用水(wfi)適量然后使用與實(shí)施例0中詳述的相同的設(shè)備，根據(jù)以下程序制備候選物4：1.溶液的制備：a.以與實(shí)施例1中的磷酸鹽緩沖液相同的方式制備磷酸鹽緩沖液鹽水(10xpbs)。b.以與實(shí)施例0中所述的褪黑素溶液相同的方式制備褪黑素溶液(4μg/ml)。c.以與實(shí)施例1中的聚山梨酯20相同的方式制備聚山梨酯20(10mg/ml)。d.通過(guò)首先在1000ml容量瓶中稱量130.0mg的l-甲硫氨酸，并使用wfi水調(diào)至體積來(lái)制備l-甲硫氨酸(2.6μg/ml)溶液。然后在50ml容量瓶中取出10ml的l-甲硫氨酸0.13mg/ml，并用wfi水調(diào)至體積。最后，在50ml容量瓶中取出5ml的l-甲硫氨酸26μg/m，并用wfi水調(diào)至體積。2.配混：a.稱量100.0mg的l-精氨酸鹽酸鹽并將其轉(zhuǎn)移至1000ml容量瓶中；b.添加5ml的l-甲硫氨酸2.6μg/ml并將其轉(zhuǎn)移至燒瓶中；c.使用容量瓶添加100ml的磷酸鹽緩沖液鹽水(10×pbs)；d.添加約500ml的wfi，并置于磁力攪拌下，直到完全溶解；e.保持在攪拌下的同時(shí)，使用5ml校準(zhǔn)的移液管添加聚山梨酯20溶液(10mg/ml)；f.添加5ml的褪黑素4μg/ml溶液，并繼續(xù)攪拌5分鐘；g.用正磷酸或氫氧化鈉(以適宜的濃度稀釋)使ph值為7.5-7.8；h.用wfi調(diào)至體積，和最后用正磷酸或氫氧化鈉(以適宜的濃度稀釋)調(diào)節(jié)ph至7.5-7.8。i.取出約10ml溶液并置于hplc分析中，以測(cè)定標(biāo)題褪黑素。3.無(wú)菌過(guò)濾：根據(jù)實(shí)施例1進(jìn)行，除了在過(guò)濾前吹掃氮?dú)?0分鐘以置換來(lái)自溶液的氧。將得到的無(wú)菌溶液通過(guò)以下方式分配到玻璃小瓶中：在層流罩下操作，將預(yù)先滅菌的分配器裝配在容納溶液的瓶中；在分配器上將分配體積設(shè)置在2.5毫升；填充、封閉200個(gè)具有溶液的小瓶；和最后測(cè)量溶液的重量摩爾滲透壓濃度。實(shí)施例5–候選物5的制備按照以下配方制備候選物5：物質(zhì)量l-精氨酸鹽酸鹽0.1mg/mll-半胱氨酸鹽酸鹽xh2o0.01mg/ml褪黑素20ng/ml聚山梨酯200.05mg/ml磷酸鹽緩沖液10mm氯化鈉9mg/ml注射用水(wfi)適量然后使用與實(shí)施例0中詳述的相同的設(shè)備，根據(jù)以下程序制備候選物5：1.溶液的制備：a.以與實(shí)施例1中的磷酸鹽緩沖液相同的方式制備磷酸鹽緩沖液鹽水(10xpbs)。b.以與實(shí)施例0中所述的褪黑素溶液相同的方式制備褪黑素溶液(4μg/ml)。c.以與實(shí)施例1中的聚山梨酯20相同的方式制備聚山梨酯20(10mg/ml)。d.通過(guò)在1000ml容量瓶中稱量100.0mg的l-半胱氨酸鹽酸鹽xh2o，并使用wfi水調(diào)至體積來(lái)制備l-半胱氨酸鹽酸鹽xh2o(0.1mg/ml)。2.配混：根據(jù)實(shí)施例4制備混合物，除了添加5ml的l-甲硫氨酸2.6μg/ml被用100ml容量瓶添加100.0ml的l-半胱氨酸鹽酸鹽xh2o0.1mg/ml替代。4.無(wú)菌過(guò)濾：根據(jù)實(shí)施例1進(jìn)行。將得到的無(wú)菌溶液通過(guò)以下方式分配到玻璃小瓶中：在層流罩下操作，將預(yù)先滅菌的分配器裝配在容納溶液的瓶中；在分配器上將分配體積設(shè)置在2.5毫升；填充、封閉200個(gè)具有溶液的小瓶；和最后測(cè)量溶液的重量摩爾滲透壓濃度。實(shí)施例6–候選物6的制備按照以下配方制備候選物6：物質(zhì)量l-精氨酸鹽酸鹽0.1mg/mll-甲硫氨酸0.01mg/ml褪黑素20ng/ml丙二醇6mg/ml磷酸鹽緩沖液10mm氯化鈉7mg/ml注射用水(wfi)適量然后使用與實(shí)施例0中詳述的相同的設(shè)備，根據(jù)以下程序制備候選物6：1.溶液的制備：a.以與實(shí)施例0中的磷酸鹽緩沖液相同的方式制備磷酸鹽緩沖液。b.以與實(shí)施例0中所述的褪黑素溶液相同的方式制備褪黑素溶液(4μg/ml)。c.根據(jù)實(shí)施例2制備l-甲硫氨酸(0.1mg/ml)溶液。2.配混：a.稱量100.0mg的l-精氨酸鹽酸鹽并將其轉(zhuǎn)移至1000ml容量瓶中；b.在容器中稱量7g的nacl并將其轉(zhuǎn)移至1000ml容量瓶中，使用wfi水沖洗容器并將洗滌液添加到該同一容量瓶中；c.使用容量瓶添加100ml磷酸鹽緩沖液(10×pb)；d.使用100ml容量瓶添加100.0ml的l-甲硫氨酸0.1mg/ml；e.添加約500ml的wfi并置于磁力攪拌下，直到完全溶解；f.稱量6.0g丙二醇并將其轉(zhuǎn)移至1000ml容量瓶中；g.添加5ml的褪黑素4μg/ml溶液，并繼續(xù)攪拌5分鐘；h.用正磷酸或氫氧化鈉(以適宜的濃度稀釋)調(diào)至ph7.5–7.8；i.用wfi調(diào)至體積，和最后用正磷酸或氫氧化鈉(以適宜的濃度稀釋)調(diào)節(jié)ph至7.5-7.8。j.取出約10ml溶液并置于hplc分析中，以測(cè)定標(biāo)題褪黑素。5.無(wú)菌過(guò)濾：根據(jù)實(shí)施例1進(jìn)行。將得到的無(wú)菌溶液通過(guò)以下方式分配到玻璃小瓶中：在層流罩下操作，將預(yù)先滅菌的分配器裝配在容納溶液的瓶中；在分配器上將分配體積設(shè)置在2.5毫升；填充、封閉200個(gè)具有溶液的小瓶；和最后測(cè)量溶液的重量摩爾滲透壓濃度。實(shí)施例7–候選物7的制備按照以下配方制備候選物7：物質(zhì)量l-甘氨酸8mg/mll-甲硫氨酸0.01mg/ml褪黑素20ng/ml磷酸鹽緩沖液10mm氯化鈉6mg/ml注射用水(wfi)適量然后使用與實(shí)施例0中詳述的相同的設(shè)備，根據(jù)以下程序制備候選物7：1.溶液的制備：a.以與實(shí)施例0中的磷酸鹽緩沖液相同的方式制備磷酸鹽緩沖液。b.以與實(shí)施例0中所述的褪黑素溶液相同的方式制備褪黑素溶液(4μg/ml)。c.根據(jù)實(shí)施例2制備l-甲硫氨酸(0.1mg/ml)溶液。2.混合物的制備(溶液的混合)：a.在容器中稱量8.0mg的l-甘氨酸并將其轉(zhuǎn)移至1000ml容量瓶中，用wfi水沖洗容器并將洗滌液添加到該同一容量瓶中；b.在容器中稱量6g的nacl并將其轉(zhuǎn)移至1000ml容量瓶中，使用wfi水沖洗容器并將洗滌液添加到該同一容量瓶中；c.使用100ml容量瓶添加100.0ml的l-甲硫氨酸0.1mg/ml；d.使用容量瓶添加100ml磷酸鹽緩沖液(10×pb)；e.添加約500ml的wfi并置于磁力攪拌下，直到完全溶解；f.添加5ml的褪黑素4μg/ml溶液，并繼續(xù)攪拌5分鐘；g.用正磷酸或氫氧化鈉(以適宜的濃度稀釋)調(diào)至ph7.5–7.8；h.用wfi調(diào)至體積，和最后用正磷酸或氫氧化鈉(以適宜的濃度稀釋)調(diào)節(jié)ph至7.5-7.8。i.取出約10ml溶液并置于hplc分析中，以測(cè)定標(biāo)題褪黑素。6.無(wú)菌過(guò)濾：根據(jù)實(shí)施例1進(jìn)行。將得到的無(wú)菌溶液通過(guò)以下方式分配到玻璃小瓶中：在層流罩下操作，將預(yù)先滅菌的分配器裝配在容納溶液的瓶中；在分配器上將分配體積設(shè)置在2.5毫升；填充、封閉200個(gè)具有溶液的小瓶；和最后測(cè)量溶液的重量摩爾滲透壓濃度。實(shí)施例8–候選物8的制備按照以下配方制備候選物8：物質(zhì)量褪黑素20ng/ml葡萄糖20mg/ml磷酸鹽緩沖液10mm氯化鈉6mg/ml注射用水(wfi)適量然后使用與實(shí)施例0中詳述的相同的設(shè)備，根據(jù)以下程序制備候選物8：1.溶液的制備：a.以與實(shí)施例0中的磷酸鹽緩沖液相同的方式制備磷酸鹽緩沖液。b.以與實(shí)施例0中所述的褪黑素溶液相同的方式制備褪黑素溶液(4μg/ml)。2.配混：a.在容器中稱量20.0g葡萄糖并將其轉(zhuǎn)移至1000ml容量瓶中，用wfi水沖洗容器并將洗滌液添加到該同一容量瓶中；b.在容器中稱量6g的nacl并將其轉(zhuǎn)移至1000ml容量瓶中，使用wfi水沖洗容器并將洗滌液添加到該同一容量瓶中；c.使用容量瓶添加100ml磷酸鹽緩沖液(10×pb)；d.添加約500ml的wfi并置于磁力攪拌下，直到完全溶解；e.添加5ml的褪黑素4μg/ml溶液，并繼續(xù)攪拌5分鐘；f.用正磷酸或氫氧化鈉(以適宜的濃度稀釋)調(diào)至ph7.5–7.8；g.用wfi調(diào)至體積，和最后用正磷酸或氫氧化鈉(以適宜的濃度稀釋)調(diào)節(jié)ph至7.5-7.8。h.取出約10ml溶液并置于hplc分析中，以測(cè)定標(biāo)題褪黑素。7.無(wú)菌過(guò)濾：根據(jù)實(shí)施例1進(jìn)行。將得到的無(wú)菌溶液通過(guò)以下方式分配到玻璃小瓶中：在層流罩下操作，將預(yù)先滅菌的分配器裝配在容納溶液的瓶中；在分配器上將分配體積設(shè)置在2.5毫升；填充、封閉200個(gè)具有溶液的小瓶；和最后測(cè)量溶液的重量摩爾滲透壓濃度。實(shí)施例9–候選物9的制備按照以下配方制備候選物9：物質(zhì)量蔗糖50mg/mll-甲硫氨酸0.01mg/ml褪黑素20ng/ml聚山梨酯200.05mg/ml磷酸鹽緩沖液10mm注射用水(wfi)適量然后使用與實(shí)施例0中詳述的相同的設(shè)備，根據(jù)以下程序制備候選物9：1.溶液的制備：a.以與實(shí)施例0中的磷酸鹽緩沖液相同的方式制備磷酸鹽緩沖液。b.以與實(shí)施例0中所述的褪黑素溶液相同的方式制備褪黑素溶液(4μg/ml)。c.以與實(shí)施例1中的聚山梨酯20相同的方式制備聚山梨酯20(10mg/ml)。d.以與在實(shí)施例2中相同的方式制備l-甲硫氨酸(0.1mg/ml)溶液。2.配混：a.稱量50.0g蔗糖并將其轉(zhuǎn)移至1000ml容量瓶中；b.使用容量瓶添加100ml磷酸鹽緩沖液(10×pb)；c.使用100ml容量瓶添加100.0ml的l-甲硫氨酸0.1mg/ml；d.保持在攪拌條件下，通過(guò)使用5ml校準(zhǔn)的移液管添加聚山梨酯20溶液(10mg/ml)；e.添加約500ml的wfi，并置于磁力攪拌下，直到完全溶解；f.添加5ml的褪黑素4μg/ml溶液，并繼續(xù)攪拌5分鐘；g.用正磷酸或氫氧化鈉(以適宜的濃度稀釋)調(diào)至ph7.5-7.8；h.用wfi調(diào)至體積，和最后用正磷酸或氫氧化鈉(以適宜的濃度稀釋)調(diào)節(jié)ph至7.5-7.8。i.取出約10ml溶液并置于hplc分析中，以測(cè)定標(biāo)題褪黑素。8.無(wú)菌過(guò)濾：根據(jù)實(shí)施例1進(jìn)行。將得到的無(wú)菌溶液通過(guò)以下方式分配到玻璃小瓶中：在層流罩下操作，將預(yù)先滅菌的分配器裝配在容納溶液的瓶中；在分配器上將分配體積設(shè)置在2.5毫升；填充、封閉200個(gè)具有溶液的小瓶；和最后測(cè)量溶液的重量摩爾滲透壓濃度。結(jié)果1–本體溶液隨時(shí)間推移的分析根據(jù)褪黑素含量、重量摩爾滲透壓濃度和ph值，隨時(shí)間推移分析上述本體溶液(瓶裝和袋裝)。結(jié)果如下表9a和9b所示。表9a–瓶裝的褪黑素的本體溶液的分析測(cè)試結(jié)果(室溫下儲(chǔ)存最多42天)表9b–塑料袋中的的褪黑素的本體溶液的分析測(cè)試結(jié)果(室溫下儲(chǔ)存最多42天)結(jié)果2–在不同儲(chǔ)存條件下的濃縮的(5x)候選溶液的分析在不同的儲(chǔ)存條件下，隨著時(shí)間的推移分析濃縮的(5x)候選溶液0至9(100ng/ml褪黑素)(褪黑素含量和ph)。結(jié)果如下表10a和10b所示。表10a–濃縮的x5候選物0-9的褪黑素含量測(cè)試結(jié)果(在40℃下儲(chǔ)存12周后)表10b–濃縮的x5候選物0-9的ph測(cè)試結(jié)果(在40℃下儲(chǔ)存12周后)結(jié)果3–在不同儲(chǔ)存條件下的候選溶液(20ng/ml)的分析在不同的儲(chǔ)存條件下，隨時(shí)間推移分析候選溶液0至9(20ng/ml褪黑素)(褪黑素含量、ph、重量摩爾滲透壓濃度)。結(jié)果示于表11a-c、12a-c和13a-c中。表11a–候選物0-9的褪黑素含量測(cè)試結(jié)果(在25℃下儲(chǔ)存0、20和33周后)表11b–候選物0-9的ph測(cè)試結(jié)果(在25℃下儲(chǔ)存0、20和33周后)表11c–候選物0-9的重量摩爾滲透壓濃度測(cè)試結(jié)果(在25℃下儲(chǔ)存0、20和33周后)表12a–候選物0-9的褪黑素含量測(cè)試結(jié)果(在40℃下儲(chǔ)存0-4、14和33周后)表12b–候選物0-9的ph測(cè)試結(jié)果(在40℃下儲(chǔ)存0-4、14和33周后)表12c–候選物0-9的重量摩爾滲透壓濃度測(cè)試結(jié)果(在40℃下儲(chǔ)存0-4、14和33周后)表13a-候選物0-9的褪黑素含量測(cè)試結(jié)果(在2-8℃下儲(chǔ)存0和33周后)表13b-候選物0-9的ph測(cè)試結(jié)果(在2-8℃下儲(chǔ)存0和33周后)表13c–候選物0-9的重量摩爾滲透壓濃度測(cè)試結(jié)果(在2-8℃下儲(chǔ)存0和33周后)結(jié)論結(jié)果證實(shí)了本發(fā)明的制劑的令人印象深刻的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，所述制劑全部含有眾所周知在溶液中不穩(wěn)定的褪黑素(或其類似物之一)。特別有利的制劑是以下那些制劑，其包含含硫氨基酸，特別是甲硫氨酸，特別是在甲硫氨酸與精氨酸組合存在的情況下。當(dāng)前第1頁(yè)12