本發(fā)明涉及通過(guò)投與本發(fā)明的sarm化合物治療、預(yù)防、抑止和/或抑制泌尿病癥(如尿失禁，包括壓力性尿失禁)和骨盆底病癥的方法。
背景技術(shù)：
：骨盆底病癥影響患者的骨盆區(qū)，并且其使數(shù)百萬(wàn)男性和女性痛苦。在女性中，骨盆區(qū)包括多個(gè)解剖結(jié)構(gòu)，如子宮、直腸、膀胱、尿道和陰道。這些解剖結(jié)構(gòu)由如肌肉和韌帶等組織的復(fù)雜集合支撐并且保持就位。當(dāng)這些組織損傷、扭傷或以其它方式削弱時(shí)，骨盆區(qū)的解剖結(jié)構(gòu)移位。數(shù)種骨盆底病癥包括膀胱膨出、陰道脫垂、陰道疝、直腸膨出、腸疝、子宮突出和/或尿道膨出骨盆底病癥常常造成尿失禁(ui)。尿失禁定義為喪失膀胱控制。嚴(yán)重程度范圍介于當(dāng)你咳嗽或打噴嚏時(shí)偶爾漏尿到如此突然并強(qiáng)烈地迫切需要排尿以致你未及時(shí)到達(dá)廁所。病因是生理性的(通常是骨盆底下降)，使得恰當(dāng)控制個(gè)人膀胱的天然解剖瓣膜作用損失，從而導(dǎo)致括約肌虛弱：這常常是女性分娩的后果。其發(fā)生在膀胱的內(nèi)部壓力大于尿道阻力時(shí)。據(jù)報(bào)道，尿失禁一般由調(diào)節(jié)尿道的能力因膀胱下垂、骨盆肌肉(包括肛提肌和球海綿體肌)拉傷和尿道括約肌虛弱所致的降低造成。存在數(shù)種類型的尿失禁：壓力性失禁，當(dāng)身體動(dòng)作突然對(duì)膀胱造成壓力時(shí)發(fā)生；急迫性失禁，當(dāng)人們由于膀胱肌肉敏感而無(wú)法憋尿足夠長(zhǎng)的時(shí)間以及時(shí)達(dá)到廁所時(shí)和當(dāng)膀胱由于如包括膀胱癌、膀胱炎癥、膀胱出口梗阻、膀胱結(jié)石或膀胱感染的醫(yī)學(xué)病狀等極端刺激而漏尿時(shí)發(fā)生；反射性失禁，由于強(qiáng)直性截癱而發(fā)生；溢流性失禁，由于弛緩性截癱而發(fā)生；精神性失禁，由于癡呆而發(fā)生；和神經(jīng)性失禁，由于對(duì)支配尿道的神經(jīng)的損傷而發(fā)生。壓力性失禁發(fā)生在尿液在運(yùn)動(dòng)、咳嗽、打噴嚏、大笑、提重物或?qū)Π螂自斐蓧毫Φ钠渌眢w動(dòng)作期間泄漏時(shí)。其為較年輕女性和中年女性中最常見的膀胱控制問(wèn)題類型。在一些情況下，其與分娩的影響相關(guān)。其也可能大約在更年期時(shí)開始。壓力性尿失禁(sui)可與急迫性尿失禁(uui)共存并且因而稱為混合性尿失禁。uui是稱為膀胱過(guò)度活動(dòng)癥或過(guò)度敏感癥的復(fù)合征的一部分，所述復(fù)合征在存在或不存在uui的情況下包括尿頻和/或尿急的癥狀。75％的失禁患者是老年女性。壓力性尿失禁(sui)，即在增加腹部壓力的活動(dòng)(例如咳嗽、打噴嚏、身體鍛煉)期間的非自主性漏尿，影響多達(dá)35％的成年女性(luberkm.《壓力性尿失禁的定義、患病率和風(fēng)險(xiǎn)因素(thedefinition,prevalence,andriskfactorsforstressurinaryincontinence)》.revurol(suppl.)2004；6:s3)。尿失禁和骨盆底病癥是女性(尤其是隨著其年齡增長(zhǎng))的主要健康問(wèn)題。存在多種可用于治療女性sui的治療方法(rovneres,weinaj.《壓力性尿失禁的治療選擇方案(treatmentoptionsforstressurinaryincontinence)》.reviewsinurology2004,6:s29-s47)。盡管外科手術(shù)(例如吊帶術(shù)；膀胱頸懸吊術(shù))常常最終是最有效的，但是行為矯正和骨盆底物理療法是常見的初始治療方法。也已銷售注射至尿道中的生物和其它材料用于治療固有括約肌缺陷(isd)，即sui癥狀的病因。在自體脂肪注射至尿道括約肌中的研究中，僅22％(相較于在安慰劑注射之后的21％)的患者得以改善(leepe,kumgrc,drutzhp.《尿道周自體脂肪注射作為女性壓力性尿失禁的治療-隨機(jī)分組的雙盲控制試驗(yàn)(periurethralautologousfatinjectionasatreatmentforfemalestressurinaryincontinence-arandomizeddouble-blindcontrolledtrial)》.jurol2001,165:153-158)。然而，注射肌源性干細(xì)胞(amdc)是有前景的sui新療法，所述療法目前正處于臨床試驗(yàn)測(cè)試中。在注射至尿道括約肌中的amdc的劑量遞增研究中，所有劑量組在12個(gè)月的日記壓力性漏尿已顯著較少，但是僅接受最高劑量amdc的患者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著減少的平均墊重量(peterskm,dmochowskirr,carrlk,magalir,kaufmanmr,sirlslt,herschorns,birchc,kultgenpl,chancellormb.《用于治療女性壓力性尿失禁的自體肌源性細(xì)胞(autologousmusclederivedcellsfortreatmentofstressurinaryincontinenceinwomen)》.jurol2014,192:469-476.)。也已測(cè)試具有不同結(jié)果的sui藥物療法。在度洛西汀(duloxetine)(一種選擇性血清素再吸收抑制劑)的研究中，中值失禁發(fā)作頻率在安慰劑組中降低41％，與接受度洛西汀20毫克/天降低54％，接受度洛西汀40毫克/天降低59％和接受度洛西汀80毫克/天降低64％相比(nortonpa,zinnernr,yalcini,bumprc.度洛西汀尿失禁研究組.《壓力性尿失禁治療中的度洛西汀對(duì)比安慰劑(duloxetineversusplacebointhetreatmentofstressurinaryincontinence)》.amjobstetgynecol2002,187:40-48)。dmochowski和同事也證實(shí)失禁發(fā)作頻率在度洛西汀療法下與安慰劑相比的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的降低(分別為50％對(duì)比27％)(度洛西汀尿失禁研究組的dmochowskirr,miklosjr,nortonpa等人,《用于治療北美女性壓力性尿失禁的度洛西汀對(duì)比安慰劑(duloxetineversusplaceboforthetreatmentofnorthamericawomenwithstressurinaryincontinence)》.jurol2003,170:1259-1263)。已發(fā)現(xiàn)骨盆底肌肉松弛與下泌尿道癥狀(luts)相關(guān)。骨盆底和下泌尿道的肌肉對(duì)于支撐骨盆器官和排尿至關(guān)重要，然而所述肌肉損傷或缺乏激素刺激被認(rèn)為造成脫垂和尿失禁。因此，尤其在產(chǎn)后和老年女性中已努力改善骨盆底肌肉力量和功能以改善(如果不能治愈)luts(確切地說(shuō)，尿失禁、尿頻和夜尿癥)。然而，骨盆底物理療法(pt)常常不如更積極的治療(如手術(shù))有效(labriej,berghmansblcm,fischerk,milania,vanderwijki等人,《用于壓力性尿失禁的手術(shù)對(duì)比物理療法(surgeryversusphysiotherapyforstressurinaryincontinence)》.nejm2013,369,1124-1133)。pt對(duì)比手術(shù)的前瞻性隨機(jī)分組試驗(yàn)顯示，pt組中49％的女性轉(zhuǎn)投至手術(shù)治療。其它試驗(yàn)已顯示，在3至15年之后，最初用物理療法治療的25至50％的女性已進(jìn)行手術(shù)(cammuh,vanlylenm,blockedc,kaufmanl,amyj-j.《誰(shuí)將受益于壓力性尿失禁的骨盆底肌肉訓(xùn)練？(whowillbenefitfrompelvicfloormuscletrainingforstressurinaryincontinence？)》amjobstetgynecol2004,191:1152-1157；lamersbhc,vandervaartch.《每日實(shí)踐女性尿失禁骨盆底肌肉訓(xùn)練的中期功效(medium-termefficacyofpelvicfloormuscletrainingforfemaleurinaryincontinenceindailypractice)》.inturogynecoljpelvicfloordysfunct2007,18:301-307；kvarsteinbk,nygaardi.《下泌尿道癥狀和骨盆底肌肉鍛煉堅(jiān)持15年之后(lowerurinarytractsymptomsandpelvicfloormuscleexerciseadherenceafter15years)》.obstetgynecol2005,105:999-1005)。然而，手術(shù)更具侵襲性并且與風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥相關(guān)聯(lián)(brubakerl,nortonpa,albome,chaitc,dandreokj.《歷經(jīng)恥骨后或經(jīng)閉孔中段尿道吊帶手術(shù)之后兩年的不良事件：中段尿道吊帶術(shù)(tomus)研究試驗(yàn)的結(jié)果(adverseeventsovertwoyearsafterretropubicortransobturatormidurethralslingsurgery:findingsfromthetrialofmidurethralslings(tomus)study)》.amjobstetgynecol2011,205:498.el-498.e6).)。雄激素補(bǔ)充可為增強(qiáng)骨盆底肌肉反應(yīng)并且改善sui的客觀和主觀結(jié)果的新穎治療?；A(chǔ)科學(xué)文獻(xiàn)表示，多種女性泌尿生殖組織中的平滑肌細(xì)胞已表達(dá)雄激素受體(bermanjr,almeidafg,jolinj等人,《人類陰道中的雄激素受體、芳香酶和5-α還原酶與絕經(jīng)狀態(tài)的相關(guān)性(correlationofandrogenreceptors,aromatase,and5-alphareductaseinthehumanvaginawithmenopausalstatus)》fertilsteril2003,79:925-931)，并且都含有大量雄激素受體的肛提肌和尿道括約肌(copasp,bukovskya,asburyb等人,《肛提肌肌肉和筋膜中的雌激素、孕酮和雄激素受體表達(dá)(estrogen,progesterone,andandrogenreceptorexpressioninlevatoranimuscleandfascia)》.jwomenhelathgendbasedmed2001,10:785-795；celayir,s,ilcez,dervisoglus.《兒童期膀胱中的性別激素受體-1：男性個(gè)體的初步報(bào)道(thesexhormonereceptorsinthebladderinchildhood-1:preliminaryreportinmalesubjects)》.eurjpediatrsurg2002,12:312-317)對(duì)雄激素敏感(nnodimjo.《去神經(jīng)和去勢(shì)對(duì)于大鼠肛提肌的作用的定量研究(quantitativestudyoftheeffectsofdenervationandcastrationonthelevatoranimuscleoftherat)》anatrec1999,255:324-333；nnodimjo.《睪酮介導(dǎo)去神經(jīng)大鼠肛提肌的衛(wèi)星細(xì)胞激活(testosteronemediatessatellitecellactivationindenervatedratlevatoranimuscle)》.anatrec2001,263:19-24)。骨盆底/尿道中的雄激素受體尿道旁細(xì)胞外基質(zhì)是性類固醇激素的靶標(biāo)，然而作用并非眾所周知的。雄激素刺激膠原蛋白合成并且抑制降解，使得膠原蛋白纖維致密性提高(shinmh,rhiege,parkch,kimkh,chokh,eunhc等人《通過(guò)脫氫表雄酮體表施用于人類皮膚調(diào)節(jié)膠原蛋白代謝(modulationofcollagenmetabolismbythetopicalapplicationofdehydroepiandrosteronetohumanskin)》.jinvestdermatol2005,124:315-323；bergerl,el-alfym,martelc,labrief《脫氫表雄酮、普雷馬林和阿考比芬對(duì)于大鼠陰道中的組織形態(tài)學(xué)和性類固醇受體的作用(effectsofdehydroepiandrosterone,premarinandacolbifeneonhistomorphologyandsexsteroidreceptorsintheratvagina)》.jsteroidbiochemmolbiol2005,96:201-215)。雄激素受體在女性肛提肌和筋膜的肌肉和基質(zhì)細(xì)胞中密集地表達(dá)(copasp,bukovskya,asburyb等人,《肛提肌和筋膜中雌激素、孕酮和雄激素受體的表達(dá)(estrogen,progesteroneandandrogenreceptorexpressioninlevatoranimuscleandfascia)》.jwomenhealthgendbasedmed2001,10:785-795)，并且肛提肌被視為體內(nèi)對(duì)雄激素最敏感的組織之一。合成代謝類固醇的影響已在大鼠sui模型中研究睪酮對(duì)于骨盆底肌肉的尿動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果和組織病理形態(tài)學(xué)的作用。在經(jīng)處理的大鼠中發(fā)現(xiàn)睪酮提高漏尿點(diǎn)壓力并且顯著增加肌纖維大小，表明睪酮對(duì)于大鼠sui模型具有預(yù)防性和治愈性作用(mammadovr,sinsira,tuglui,eyrenv,gurere,ozyurtc.《睪酮治療對(duì)于以實(shí)驗(yàn)方式誘導(dǎo)壓力性尿失禁的雌性大鼠的骨盆底肌肉的尿動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果和組織病理形態(tài)學(xué)的作用(theeffectoftestosteronetreatmentonurodynamicfindingsandhistopathomorphologyofpelvicfloormusclesinfemaleratswithexperimentallyinducedstressurinaryincontinence)》.inturolnephrol2011,43:1003-1008)。由于處理組中的游離睪酮含量也較高，所以可能存在關(guān)于sui女性補(bǔ)充類固醇睪酮的副作用的問(wèn)題。已廣泛研究雄激素在男性中的合成代謝作用，但關(guān)于雄激素在女性中的作用和用途知之甚少。先前研究已發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后sui患者比絕經(jīng)后未失禁患者的尿雄激素水平顯著更高(jungbh,baisw,chungbc.《內(nèi)源性類固醇在絕經(jīng)后壓力性尿失禁女性中的泌尿概況(urinaryprofileofendogenoussteroidsinpostmenopausalwomenwithstressurinaryincontinence)》.jreprodmed2001,46:969-974)。此外，這些患者的尿液中雄激素代謝物的濃度與在通過(guò)會(huì)陰超聲測(cè)量時(shí)的膀胱頸下垂正相關(guān)(baisw,jungbh,chungbs等人,《內(nèi)源性類固醇的泌尿概況與絕經(jīng)后壓力性尿失禁女性之間的關(guān)系(relationshipbetweenurinaryprofileoftheendogenoussteroidsandpostmenopausalwomenwithstressurinaryincontinence)》.neurourolurodynam2003,22:198-204)。aizawak等人已公開數(shù)據(jù)證實(shí)肌肉質(zhì)量因阻力訓(xùn)練或運(yùn)動(dòng)而增加至少部分歸因于局部雄激素濃度和雄激素合成酶的表達(dá)增加(aizawak,iemitsum,maedas,mesakin,ushidat,akimotot.《耐力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練增強(qiáng)骨骼肌中的局部性類固醇生成(enduranceexercisetrainingenhanceslocalsexsteroidogenesisinskeletalmuscle)》.medicineandscienceinsportsandexercise2011,43(11):2072-2080)。這些研究結(jié)果支持骨盆底肌肉加強(qiáng)鍛煉通過(guò)局部提高雄激素水平改善sui癥狀的觀點(diǎn)。這些和其它研究表明雄激素可以在sui中發(fā)揮實(shí)質(zhì)性作用并且雄激素代謝物可以參與膀胱肌肉的松弛(baisw,jungbh,chungbc等人,《泌尿內(nèi)源性類固醇代謝物與絕經(jīng)后女性下泌尿道功能之間的關(guān)系(relationshipbetweenurinaryendogenoussteroidmetabolitesandlowerurinarytractfunctioninpostmenopausalwomen)》.yonseimedj2003,44:279-287)。這一對(duì)于膀胱的松弛效應(yīng)可能與通過(guò)雄激素上調(diào)一氧化氮合成酶以產(chǎn)生更多一氧化氮相關(guān)。雄激素對(duì)于下泌尿道和骨盆底的作用是復(fù)雜的并且可能取決于合成代謝作用、激素調(diào)節(jié)、受體表達(dá)、一氧化氮調(diào)節(jié)或這些因素的組合(homh,bhatiann,bhasins.《雄激素對(duì)于女性骨盆底和下泌尿道肌肉的合成代謝作用(anaboliceffectsofandrogensonmusclesoffemalepelvicfloorandlowerurinarytract)》.currentopinioninostetrics&gynecology2004,16(5):405-409)。引人關(guān)注的數(shù)據(jù)來(lái)自在多囊卵巢綜合征(pcos)女性中所進(jìn)行的研究。pcos是雄激素過(guò)多癥(>70ng/dl，相較于正常絕經(jīng)前女性的15-50ng/dl)并且臨床研究已證明pcos可消除肥胖女性中所觀察到的增加的ui風(fēng)險(xiǎn)。此外，患有pcos的肥胖女性具有與視為具有正常身體質(zhì)量指數(shù)的女性相似的ui患病率(montezumat,antoniofi,rosadesilvaac,samf,ferrianira,ferreirach.《評(píng)定患有多囊卵巢綜合征的女性的尿失禁癥狀(assessmentofsymptomsofurinaryincontinenceinwomenwithpolycysticovarysyndrome)》.clinics(saopaulo,brazil)2011,66(11):1911-1915)。在另一研究中，患有pcos的女性(18.6％患有ui)與匹配的對(duì)照物相比無(wú)一人罹患ui，盡管骨盆底肌肉力量并沒有不同(antoniofi,bok,ferrianira,samf,rosadesilva,ac,ferreirach.《患有多囊卵巢綜合征的雄激素過(guò)多的女性的骨盆底肌肉力量和尿失禁(pelvicfloormusclestrengthandurinaryincontinenceinhyperandrogenicwomenwithpolycysticovarysyndrome)》.inturogynecolj2013,24(10):1709-1714)。這些研究支持以下假設(shè)：具有較高雄激素水平的女性或可能用選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(sarm)治療的女性將顯示ui癥狀的改善。選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑雖然合成代謝類固醇可以增加肌肉質(zhì)量和力量，但是缺乏口服生物可用性和已知的潛在風(fēng)險(xiǎn)已限制其使用。選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(sarms)在女性中具有達(dá)成與合成代謝類固醇療法類似的益處(提高肌肉質(zhì)量、膽固醇/甘油三酯水平、葡萄糖代謝和骨骼密度)而如多毛癥和痤瘡等不良作用較少的極大潛能。sarms可提供新的骨盆底和下泌尿道病癥的治療選擇，因?yàn)椴G酮和其由5-a還原酶轉(zhuǎn)化的更有效的代謝物二氫睪酮(dht)都對(duì)肌肉具有合成代謝作用。sarms作為sui治療劑的潛能被顯示尿道閉合壓力是與sui最強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)的因素的研究加強(qiáng)(delanceyjo,millerjm,kearneyr,howardd,reddyp,umekw,guireke,marguliesru,ashton-millerja.《順產(chǎn)和原發(fā)性壓力性失禁：尿道功能障礙和運(yùn)動(dòng)性的相對(duì)比重(vaginalbirthanddenovostressincontinence:relativecontributionsofurethraldysfunctionandmobility)》.obstetgynecol2007(2pti):354-362；delancyjo,trowbridgeer,millerjm,morgandm,guirek,fennerde.weadockwj,ashton-millerja.《壓力性尿失禁：尿道支撐物和尿道閉合壓力的相對(duì)重要性(stressurinaryincontinence:relativeimportanceofurethralsupportandurethralclosurepressure)》.jurol2008,179(6):2286-2290)。此研究結(jié)果由形態(tài)學(xué)和肌電(emg)證據(jù)支持。在影像學(xué)研究中，已發(fā)現(xiàn)患有sui的女性的尿道橫紋括約肌與自控對(duì)照物相比較小(athanasious,khullarv,boosk,salvatores,cardozol.《使用三維超聲的尿道括約肌影像(imagingtheurethralsphincterwiththree-dimensionalultrasound)》.obstetgynecol1999,94(2):295-301；morgandm,umekw,guirek,morganhk,garabranta,delanceyjo.《在患有和未患有壓力性失禁下的尿道括約肌形態(tài)和功能(urethralsphinctermorphologyandfunctionwithandwithoutstressincontinence)》.jurol2009,182(1):203-209)。在emg研究中，患有sui的女性的尿道橫紋括約肌展現(xiàn)與自控對(duì)照物相比較小的emg幅度和較短的運(yùn)動(dòng)單位電位持續(xù)時(shí)間以及更多相位(kentonk,muellere,bmakerl.《自控女性的尿道神經(jīng)肌肉功能優(yōu)于患有壓力性失禁的女性(continentwomenhavebetterurethralneuromuscularfunctionthanthosewithstressincontinence)》.inturogynecolj.2011,22(12):1479-1484；takahashis,homniay,fujishirot,hosakay,kitamura,t,kawabek《3型壓力性失禁中的尿道橫紋括約肌的肌電研究：肌原性主導(dǎo)損傷的證據(jù)(electromyographicstudyofthestriatedurethralsphincterintype3stressincontinence:evidenceofmyogenic-dominantdamages)》.urology2000,56(6):946-950)，表明主要是肌原性變化。此外，廣泛接受的是骨盆底肌肉(pfm)康復(fù)是有效的sui治療方法(hay-smithj,berghmansb,burgiok,dumoulinc,hagens,moorek,nygaardi,n'dowj(2009)committee12adultconservativemanagement.in:abramsp,cardozol,khourys,weina(編)《失禁(incontinence)》,第4版.healthpublicationsltd.,paris)。pfm康復(fù)可能是有效的，因?yàn)槠洳粌H加強(qiáng)骨盆底，而且也可以加強(qiáng)尿道橫紋括約肌。這一想法由最新的出版物所支持，所述出版物基于超聲(us)報(bào)道12周pfm鍛煉計(jì)劃使得中年女性的尿道在尿道橫紋括約肌水平下的橫截面積顯著增加(mcleanl,varettek,gentilcore-saulnierb,harveyma,bakerk,sauerbreie.《骨盆底肌肉訓(xùn)練在患有壓力性尿失禁的女性中使得尿道括約肌增大并且減少在咳嗽期間的膀胱頸活動(dòng)度(pelvicfloormuscletraininginwomenwithstressurinaryincontinencecauseshypertrophyoftheurethralsphinctersandreducesbladderneckmobilityduringcoughing)》.neurourolurodyn2013,32(8):1096-n02.doi:10.1002/nau.22343)。由于us影像分辨率的限制，作者不能夠確定尿道的哪一部分增大。研究者提出患有sui的年長(zhǎng)女性的pfm康復(fù)可以調(diào)節(jié)尿道橫紋括約肌，引起在mri上可觀測(cè)到的可測(cè)量增大。在隨后的研究中，madill擴(kuò)展了mclean小組的研究結(jié)果(madillsj,pontbriand-drolets,tanga,dumoulinc.《患有壓力性尿失禁的老年女性在康復(fù)之后的尿道括約肌大小變化(changesinurethralsphinctersizefollowingrehabilitationinolderwomenwithstressurinaryincontinence)》.inturogynecolj2014,9月,付印前的電子版)。使用mri，他們能夠區(qū)分括約肌平滑肌層與橫紋括約肌層并且確定年長(zhǎng)女性的尿道橫紋括約肌中主要發(fā)生的變化。這些研究結(jié)果表明不僅尿道橫紋括約肌在自主和自動(dòng)收縮期間與pfm一起協(xié)同收縮[nnodimjo.《去神經(jīng)和去勢(shì)對(duì)于大鼠肛提肌的作用的定量研究》.anatrec1999,255:324-333；nnodimjo.《睪酮介導(dǎo)去神經(jīng)大鼠肛提肌的衛(wèi)星細(xì)胞激活》.anatrec2001,263:19-24；celayir,s,ilcez,dervisoglus.《兒童期膀胱中的性別激素受體-1：男性個(gè)體的初步報(bào)道》.eurjpediatrsurg2002,12:312-317]，而且pfm康復(fù)給尿道橫紋括約肌加足夠壓力以產(chǎn)生肌肉增大訓(xùn)練效果(madillsj,pontbriand-drolets,tanga,dumoulinc.《患有壓力性尿失禁的老年女性在康復(fù)之后的尿道括約肌大小變化》.inturogynecolj2014,9月,付印前的電子版)。選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(sarms)目前開發(fā)用于患有二次肌肉萎縮的患者的癌癥診斷。已顯示這類藥物與傳統(tǒng)合成代謝類固醇類似，刺激骨骼肌生長(zhǎng)，但是無(wú)不良副作用。sarms，如式ix化合物，是口服生物可用的并且具有組織選擇性，而睪酮和其它合成代謝類固醇還具有有限的口服生物可用性并且僅可用于經(jīng)皮和肌肉內(nèi)配制品中，可能引起皮膚反應(yīng)和睪酮血清濃度的波動(dòng)。sarms可展現(xiàn)合成代謝藥劑的有益作用，而無(wú)已知關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)(mohlerml,bohlce,jonesa等人,《非類固醇選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(sarm)：出于治療益處使雄激素受體的合成代謝活性與雄激素活性分離(nonsteroidalselectiveandrogenreceptormodulators(sarms):dissociatingtheanabolicandandrogenicactivitiesoftheandrogenreceptorfortherapeuticbenefit)》.jmedchem2009,52(12):3597-3617)。女性和男性泌尿生殖組織穩(wěn)固地表達(dá)雄激素受體(ar)。雄激素對(duì)于包括肛提肌和球海綿體肌(其為骨盆底肌肉)的這些組織具有合成代謝作用。雄激素的合成代謝作用可以在預(yù)防和治療包括尿失禁、下泌尿道病癥和骨盆底病癥的泌尿病癥時(shí)發(fā)揮重要作用。大多數(shù)當(dāng)前尿失禁(ui)治療劑調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)，并且包括非選擇性抗膽堿能劑，如奧昔布寧(oxybutynin)和普魯本辛(propantheline)；或抗毒覃堿，如托特羅定(tolterodine)、曲司銨(trospium)、索非那新(solifenacin)、達(dá)非那新(darifenacin)和非索羅定(fesoterodine)。用于ui的腎上腺素能調(diào)節(jié)劑包括三環(huán)抗抑郁劑(例如，丙咪嗪(imipramine)和阿米替林(amitriptyline))和β3-腎上腺素能激動(dòng)劑(例如，米拉貝隆(mirabegron))。其它ui藥劑是肌肉松弛劑(例如，松弛逼尿肌)，如黃酮哌酯(flavoxate)和雙環(huán)胺(dicyclomine)。肉毒桿菌(botulinum)毒素，如肉毒桿菌素a(onabotulinumtoxina)已用于神經(jīng)性u(píng)i。盡管有許多fda批準(zhǔn)用于治療ui的藥劑，但仍需要具有新穎作用機(jī)制的新藥劑。使用非類固醇雄激素加強(qiáng)骨盆底和支撐泌尿生殖結(jié)構(gòu)正是這樣一種治療ui的新穎方法。近來(lái)利用切除卵巢的大鼠模型通過(guò)擾亂尿道自控模擬sui，研究者證實(shí)使用sarm(gsk2849466a)與媒劑對(duì)照物相比能夠分別使尿道基線壓力(ubp)和在打噴嚏期間的尿道反應(yīng)幅度(aurs)增加64％和74％。另外，媒劑處理組中的所有大鼠(8/8)在打噴嚏期間經(jīng)歷漏尿，而sarm處理組中僅一只大鼠(1/8)在類似刺激時(shí)經(jīng)歷這類泄漏。在組織學(xué)上，經(jīng)sarm處理的動(dòng)物逆轉(zhuǎn)對(duì)照組中所觀察到的尿道肌肉萎縮。這一初步活體內(nèi)研究為sarm用于治療sui的潛在用途提供進(jìn)一步支持(kadekawa等人,aua年會(huì)2015,路易斯安那州新奧爾良(neworleans,la.)pd27-11)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種治療、預(yù)防、抑止或抑制個(gè)體尿失禁的方法，其包含向所述個(gè)體投與式ia的sarm化合物：其中r2是h、f、cl、br、i、ch3、cf3、oh、cn、no2、nhcoch3、nhcocf3、nhcor、烷基、芳基烷基、or、nh2、nhr、n(r)2或sr；r3是h、f、cl、br、i、cn、no2、cor、cooh、conhr、cf3、sn(r)3，或r3連同其所連接的苯環(huán)一起形成由以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng)：r是烷基、鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、ch2f、chf2、cf3、cf2cf3、芳基、苯基、鹵素、烯基或oh；z是no2、cn、cor、cooh或conhr；y是cf3、f、br、cl、i、cn或sn(r)3；q是cn、烷基、鹵素、n(r)2、nhcoch3、nhcocf3、nhcor、nhconhr、nhcoor、oconhr、conhr、nhcsch3、nhcscf3、nhcsr、nhso2ch3、nhso2r、or、cor、ocor、oso2r、so2r或sr；或q連同其所連接的苯環(huán)一起是由結(jié)構(gòu)a、b或c表示的稠環(huán)系統(tǒng)：n是1-4的整數(shù)；并且m是1-3的整數(shù)；或其光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或其任何組合。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種減少罹患尿失禁的個(gè)體出現(xiàn)至少一個(gè)以下癥狀或減輕所述至少一個(gè)以下癥狀的嚴(yán)重程度的方法：(i)平均日間尿頻；(ii)平均夜間尿頻；(iii)完全性尿失禁發(fā)作；(iv)壓力性失禁發(fā)作；和(v)尿急發(fā)作；其包含向所述個(gè)體投與式ia的sarm化合物：其中r2是h、f、cl、br、i、ch3、cf3、oh、cn、no2、nhcoch3、nhcocf3、nhcor、烷基、芳基烷基、or、nh2、nhr、n(r)2或sr；r3是h、f、cl、br、i、cn、no2、cor、cooh、conhr、cf3、sn(r)3，或r3連同其所連接的苯環(huán)一起形成由以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng)：r是烷基、鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、ch2f、chf2、cf3、cf2cf3、芳基、苯基、鹵素、烯基或oh；z是no2、cn、cor、cooh或conhr；y是cf3、f、br、cl、i、cn或sn(r)3；q是cn、烷基、鹵素、n(r)2、nhcoch3、nhcocf3、nhcor、nhconhr、nhcoor、oconhr、conhr、nhcsch3、nhcscf3、nhcsr、nhso2ch3、nhso2r、or、cor、ocor、oso2r、so2r或sr；或q連同其所連接的苯環(huán)一起是由結(jié)構(gòu)a、b或c表示的稠環(huán)系統(tǒng)：n是1-4的整數(shù)；并且m是1-3的整數(shù)；或其光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或其任何組合。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種治療、預(yù)防、抑止或抑制個(gè)體的骨盆底病癥的方法，其包含向所述個(gè)體投與式ia的sarm化合物：其中r2是h、f、cl、br、i、ch3、cf3、oh、cn、no2、nhcoch3、nhcocf3、nhcor、烷基、芳基烷基、or、nh2、nhr、n(r)2或sr；r3是h、f、cl、br、i、cn、no2、cor、cooh、conhr、cf3、sn(r)3，或r3連同其所連接的苯環(huán)一起形成由以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng)：r是烷基、鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、ch2f、chf2、cf3、cf2cf3、芳基、苯基、鹵素、烯基或oh；z是no2、cn、cor、cooh或conhr；y是cf3、f、br、cl、i、cn或sn(r)3；q是cn、烷基、鹵素、n(r)2、nhcoch3、nhcocf3、nhcor、nhconhr、nhcoor、oconhr、conhr、nhcsch3、nhcscf3、nhcsr、nhso2ch3、nhso2r、or、cor、ocor、oso2r、so2r或sr；或q連同其所連接的苯環(huán)一起是由結(jié)構(gòu)a、b或c表示的稠環(huán)系統(tǒng)：n是1-4的整數(shù)；并且m是1-3的整數(shù)；或其光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或其任何組合。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種治療、預(yù)防、抑止或抑制子宮切除術(shù)后或卵巢切除術(shù)后女性的尿失禁的方法，其包含投與式ia的sarm化合物：其中r2是h、f、cl、br、i、ch3、cf3、oh、cn、no2、nhcoch3、nhcocf3、nhcor、烷基、芳基烷基、or、nh2、nhr、n(r)2或sr；r3是h、f、cl、br、i、cn、no2、cor、cooh、conhr、cf3、sn(r)3，或r3連同其所連接的苯環(huán)一起形成由以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng)：r是烷基、鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、ch2f、chf2、cf3、cf2cf3、芳基、苯基、鹵素、烯基或oh；z是no2、cn、cor、cooh或conhr；y是cf3、f、br、cl、i、cn或sn(r)3；q是cn、烷基、鹵素、n(r)2、nhcoch3、nhcocf3、nhcor、nhconhr、nhcoor、oconhr、conhr、nhcsch3、nhcscf3、nhcsr、nhso2ch3、nhso2r、or、cor、ocor、oso2r、so2r或sr；或q連同其所連接的苯環(huán)一起是由結(jié)構(gòu)a、b或c表示的稠環(huán)系統(tǒng)：n是1-4的整數(shù)；并且m是1-3的整數(shù)；或其光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或其任何組合。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種增加個(gè)體的骨盆底的肌肉大小和/或重量的方法，其包含投與式ia的sarm化合物：其中r2是h、f、cl、br、i、ch3、cf3、oh、cn、no2、nhcoch3、nhcocf3、nhcor、烷基、芳基烷基、or、nh2、nhr、n(r)2或sr；r3是h、f、cl、br、i、cn、no2、cor、cooh、conhr、cf3、sn(r)3，或r3連同其所連接的苯環(huán)一起形成由以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng)：r是烷基、鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、ch2f、chf2、cf3、cf2cf3、芳基、苯基、鹵素、烯基或oh；z是no2、cn、cor、cooh或conhr；y是cf3、f、br、cl、i、cn或sn(r)3；q是cn、烷基、鹵素、n(r)2、nhcoch3、nhcocf3、nhcor、nhconhr、nhcoor、oconhr、conhr、nhcsch3、nhcscf3、nhcsr、nhso2ch3、nhso2r、or、cor、ocor、oso2r、so2r或sr；或q連同其所連接的苯環(huán)一起是由結(jié)構(gòu)a、b或c表示的稠環(huán)系統(tǒng)：n是1-4的整數(shù)；并且m是1-3的整數(shù)；或其光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或其任何組合。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種增加個(gè)體的尿道括約肌的大小和/或重量的方法，其包含投與式ia的sarm化合物：其中r2是h、f、cl、br、i、ch3、cf3、oh、cn、no2、nhcoch3、nhcocf3、nhcor、烷基、芳基烷基、or、nh2、nhr、n(r)2或sr；r3是h、f、cl、br、i、cn、no2、cor、cooh、conhr、cf3、sn(r)3，或r3連同其所連接的苯環(huán)一起形成由以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng)：r是烷基、鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、ch2f、chf2、cf3、cf2cf3、芳基、苯基、鹵素、烯基或oh；z是no2、cn、cor、cooh或conhr；y是cf3、f、br、cl、i、cn或sn(r)3；q是cn、烷基、鹵素、n(r)2、nhcoch3、nhcocf3、nhcor、nhconhr、nhcoor、oconhr、conhr、nhcsch3、nhcscf3、nhcsr、nhso2ch3、nhso2r、or、cor、ocor、oso2r、so2r或sr；或q連同其所連接的苯環(huán)一起是由結(jié)構(gòu)a、b或c表示的稠環(huán)系統(tǒng)：n是1-4的整數(shù)；并且m是1-3的整數(shù)；或其光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或其任何組合。附圖說(shuō)明視為本發(fā)明的主題被特別地指出并且在本說(shuō)明書的結(jié)論部分中被清楚地要求。然而，關(guān)于操作的組織和方法以及其對(duì)象、特征和優(yōu)點(diǎn)兩方面，本發(fā)明可以通過(guò)在與附圖一起閱讀時(shí)參考以下詳細(xì)描述來(lái)被最佳地理解，在這些附圖中：圖1描繪相較于結(jié)構(gòu)上類似于sarm的非活性化合物(式ix化合物的r-異構(gòu)體或(r)-ix)，用本發(fā)明的sarm化合物(式x化合物、式ix化合物)處理的大鼠的肛提肌重量增加：史泊格多利大鼠(n＝5；200g重量)去勢(shì)并且用媒劑(空心條形圖)、3毫克/天式x化合物(點(diǎn)線條形圖)、式ix化合物(影線條形圖)、非活性的(r)-ix(灰色條形圖)和dht(黑色條形圖)皮下處理14天。在處死時(shí)，將器官稱重并且表示為原始器官重量。值以平均值±s.d.形式表示。骨盆底肌肉的大小和力量的增加是sarm被認(rèn)為影響ui的一個(gè)機(jī)制。圖2描繪如實(shí)例10中所述的式xi化合物的組織選擇性藥理作用。圖3描繪如實(shí)例17中所述的本發(fā)明化合物的hershberger分析結(jié)果。auc是濃度-時(shí)間曲線下面積。圖4描繪sarm對(duì)于體重的作用。切除卵巢并且用兩種sarm(式ix的s-異構(gòu)體(ix)和式viii(viii))處理的小鼠在處理第0天(基線)和第28天(處理后)測(cè)量體重。在各組(n＝5-7/組)之間未觀察到體重的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；mpk是每千克體重的藥物毫克數(shù)；b.wt.是體重。圖5a和圖5b描繪如通過(guò)磁共振成像(mri)所測(cè)量的sarm對(duì)于瘦體質(zhì)的作用。切除卵巢并且用sarm(式ix的s-異構(gòu)體(ix)和式viii(viii))處理的小鼠在處理第0天(基線)和第28天(處理后)測(cè)量瘦體質(zhì)。盡管在sarm處理組中觀察到瘦體質(zhì)隨著劑量增加的趨勢(shì)，但是處理組并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性(n＝5-7/組)。viii在增加瘦體質(zhì)方面比ix更有效(組間平均值與原始瘦體質(zhì)的比較)?！荨甘臼蒹w質(zhì)；mpk是每千克體重的藥物毫克數(shù)圖6描繪sarm對(duì)于coc肌肉重量的作用。在二十八天處理之后，處死動(dòng)物，在放大倍數(shù)下分離骨盆底肌肉并且在微量天平中稱重。coc通過(guò)卵巢切除術(shù)(ovx)高度調(diào)節(jié)，使得重量減輕約50％。n＝10-14(分離來(lái)自骨盆底兩側(cè)的coc肌肉并且稱重)。所有組都在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不同于ovx動(dòng)物。然而，在處理組之間未觀察到差異。如由p值顯而易見，式viii化合物比式ix化合物更有效。獸醫(yī)在顯微鏡下的觀測(cè)是來(lái)自用sarm處理的動(dòng)物的coc肌肉相比ovx媒劑處理的對(duì)照動(dòng)物或甚至完好的對(duì)照動(dòng)物具有更多血管，mpk是每千克體重的藥物毫克數(shù)；coc是尾骨肌。圖7描繪sarm對(duì)于恥尾肌(pc)肌肉重量的作用。在二十八天處理之后，處死動(dòng)物，在放大倍數(shù)下分離骨盆底肌肉并且在微量天平中稱重。pc僅通過(guò)卵巢切除術(shù)適當(dāng)調(diào)節(jié)，使得重量減輕約15-20％。n＝10-14(分離來(lái)自骨盆底兩側(cè)的pc肌肉并且稱重)。所有組都在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不同于ovx動(dòng)物。然而，在各組之間未觀察到差異。由于肌肉大小較小并且由于通過(guò)ovx的最低程度調(diào)節(jié)，所以數(shù)據(jù)與coc相比具有較大偏差。獸醫(yī)在顯微鏡下的觀測(cè)是來(lái)自用sarm處理的動(dòng)物的pc肌肉相比卵巢切除的對(duì)照動(dòng)物或甚至完好的對(duì)照動(dòng)物具有更多血管，mpk是每千克體重的藥物毫克數(shù)；veh是媒劑；coc是尾骨??；pc是恥尾肌。圖8描繪sarm對(duì)于組合的骨盆底肌肉重量的作用。在二十八天處理之后，處死動(dòng)物，在放大倍數(shù)下分離骨盆底肌肉并且在微量天平中稱重。在此示出coc、pc和il的組合重量。肛提肌和尾骨肌的組合重量反映了在最大肌肉(coc)由于ovx所觀察到的-50％重量減輕下所觀察到的趨勢(shì)。n＝10-14(分離兩側(cè)骨盆底肌肉并且稱重)。所有組都在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不同于ovx動(dòng)物。然而，在各組之間未觀察到差異。如由p值顯而易見，式viii化合物比式ix化合物更有效。獸醫(yī)在顯微鏡下的觀測(cè)是暴露于sarm的pc肌肉相比卵巢切除的對(duì)照動(dòng)物或甚至完好的對(duì)照動(dòng)物具有更多血管。圖9描繪在28天處理之后，從coc肌肉分離的rna中肌肉生長(zhǎng)抑制素和fbxo32的表達(dá)。肌肉生長(zhǎng)抑制素和fbxo32的表達(dá)是使用實(shí)時(shí)pcr所測(cè)量并且相對(duì)于gapdh歸一化。應(yīng)了解，為了簡(jiǎn)單和清楚說(shuō)明起見，圖式中所示的元件不一定按比例繪制。舉例來(lái)說(shuō)，為了清楚起見，一些元件的尺寸可以相對(duì)于其它元件放大。另外，在認(rèn)為適當(dāng)時(shí)可在各圖式中重復(fù)參考編號(hào)以指示對(duì)應(yīng)或相似元件。具體實(shí)施方式在以下詳細(xì)描述中，闡述許多具體細(xì)節(jié)以便徹底理解本發(fā)明。然而，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，可以在沒有這些具體細(xì)節(jié)的情況下實(shí)踐本發(fā)明。在其它情況下，未詳細(xì)地描述眾所周知的方法、程序和組分以免混淆本發(fā)明。本發(fā)明提供治療、預(yù)防、抑止或抑制泌尿病癥的方法。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供用于以下的方法：(a)治療、預(yù)防、抑止或抑制尿失禁(ui)；(b)治療、預(yù)防、抑止或抑制骨盆底病癥；和(c)減少罹患尿失禁的個(gè)體出現(xiàn)至少一個(gè)以下癥狀或減輕所述至少一個(gè)以下癥狀的嚴(yán)重程度：(i)平均日間尿頻；(ii)平均夜間尿頻；(iii)完全性尿失禁發(fā)作；(iv)壓力性失禁發(fā)作；和(v)尿急發(fā)作；(d)提供子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的雄激素替代療法；(e)治療、預(yù)防、抑止或抑制子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的尿失禁；(f)治療、預(yù)防、抑止或抑制大便失禁；(g)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(h)增加尿道括約肌的大小/力量；(i)改善罹患sui的個(gè)體的尿道壓力分布；和(j)改善罹患sui的個(gè)體的尿道閉合壓力，其包含投與本發(fā)明的sarm化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，泌尿病癥的非限制性實(shí)例包括：尿失禁、壓力性尿失禁、精神性尿失禁、急迫性尿失禁、反射性尿失禁、溢流性尿失禁、神經(jīng)性尿失禁、由膀胱功能障礙引起的壓力性尿失禁、過(guò)度活動(dòng)/過(guò)度敏感的膀胱、遺尿癥、夜尿癥、膀胱炎、尿結(jié)石、前列腺病癥、腎臟病癥或泌尿道感染。泌尿病癥包括可能由逼尿肌不穩(wěn)定性或反射亢進(jìn)導(dǎo)致的膀胱過(guò)度活動(dòng)癥。觸發(fā)事件可包括膀胱中傳入外周神經(jīng)末端的活動(dòng)增加或中樞神經(jīng)系統(tǒng)和/或外周神經(jīng)節(jié)的抑制性控制降低。逼尿肌結(jié)構(gòu)或功能的變化，如肌肉細(xì)胞因去神經(jīng)所致的興奮性增加，也可能在此充盈病癥的發(fā)病機(jī)理中起作用。在一個(gè)實(shí)施例中，泌尿病癥是指膀胱疾病，包括(但不限于)過(guò)度活動(dòng)/過(guò)度敏感的膀胱、溢流性尿失禁、由膀胱、尿道或中樞/外周神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙引起的壓力性尿失禁。在一個(gè)實(shí)施例中，泌尿病癥是指前列腺病癥，包括(但不限于)指代男性骨盆區(qū)中出現(xiàn)的特征在于例如男性性功能障礙和/或泌尿癥狀的異常病狀的“前列腺病癥”。此病癥可以如包括前列腺炎、良性前列腺增生和前列腺癌(例如，腺癌或癌瘤)的數(shù)種常見前列腺疾病中一般以泌尿生殖炎癥(例如，平滑肌細(xì)胞炎癥)形式體現(xiàn)。在一個(gè)實(shí)施例中，泌尿病癥是指腎臟病癥、腎臟囊性病、腎髓質(zhì)囊性病、影響小管和間質(zhì)的全身性病癥和疾病以及其它血管病癥。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種治療、預(yù)防、抑止或抑制個(gè)體尿失禁的方法，其包含向所述個(gè)體投與本發(fā)明的sarm化合物或其光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或其任何組合。在另一個(gè)實(shí)施例中，尿失禁包括壓力性失禁、急迫性失禁、反射性失禁、溢流性失禁、神經(jīng)性尿失禁、精神性失禁或其組合。在另一個(gè)實(shí)施例中，尿失禁是壓力性失禁。在另一個(gè)實(shí)施例中，尿失禁是急迫性失禁。在另一個(gè)實(shí)施例中，尿失禁是反射性失禁。在另一個(gè)實(shí)施例中，尿失禁是溢流性失禁。在另一個(gè)實(shí)施例中，尿失禁是精神性失禁。大便失禁是固體或液體糞便或粘液從直腸意外排泄。一塊或兩塊括約肌的損傷可導(dǎo)致大便失禁。如果這些稱為肛門外和肛門內(nèi)括約肌的肌肉被損傷或削弱，那么它們可能不是足夠有力地保持肛門閉合并且防止糞便泄漏。創(chuàng)傷、分娩損傷、癌癥手術(shù)和痔瘡手術(shù)是括約肌損傷的可能原因。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包括治療、預(yù)防、抑止或抑制大便失禁，其包含投與本發(fā)明的式i-xiv化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種減少罹患尿失禁的個(gè)體出現(xiàn)至少一個(gè)以下癥狀或減輕所述至少一個(gè)以下癥狀的嚴(yán)重程度的方法：(i)平均日間尿頻；(ii)平均夜間尿頻；(iii)完全性尿失禁發(fā)作；(iv)壓力性失禁發(fā)作；和(v)尿急發(fā)作；其包含投與本發(fā)明的sarm化合物或其光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或其任何組合。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種治療、預(yù)防、抑止或抑制個(gè)體的骨盆底病癥的方法；其包含投與本發(fā)明的sarm化合物或其光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或其任何組合。在另一個(gè)實(shí)施例中，骨盆底病癥包括膀胱膨出、陰道脫垂、陰道疝、直腸膨出、腸疝、子宮突出、尿道膨出或其組合。在另一個(gè)實(shí)施例中，骨盆底病癥是膀胱膨出。在另一個(gè)實(shí)施例中，骨盆底病癥是陰道脫垂。在另一個(gè)實(shí)施例中，骨盆底病癥是陰道疝。在另一個(gè)實(shí)施例中，骨盆底病癥是直腸膨出。在另一個(gè)實(shí)施例中，骨盆底病癥是腸疝。在另一個(gè)實(shí)施例中，骨盆底病癥是子宮突出。在另一個(gè)實(shí)施例中，骨盆底病癥是尿道膨出。女性通常在子宮切除術(shù)/卵巢切除術(shù)后給與補(bǔ)充雌激素。許多女性罹患并且遭受未被認(rèn)知并且未經(jīng)治療的睪酮缺乏癥的癥狀。女性在子宮切除術(shù)/卵巢切除術(shù)后的睪酮補(bǔ)充療法不僅可以改善她們?cè)谛杂?、性快感和幸福感方面的生活質(zhì)量，而且可以同補(bǔ)充雌激素一樣有助于預(yù)防骨質(zhì)疏松和尿失禁。sarm可以提供子宮切除術(shù)/卵巢切除術(shù)后女性的雄激素替代療法而沒有睪酮和其它類固醇雄激素的肝毒性或男性化副作用。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種增加子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的雄激素水平的方法；其包含投與本發(fā)明的sarm化合物或其光學(xué)異構(gòu)體、可接受的鹽、水合物或其任何組合。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種用于治療、預(yù)防、抑止或抑制子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的尿失禁的方法。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與本發(fā)明的sarm化合物與sui物理療法的組合。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與sarm化合物與sui手術(shù)的組合。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與sarm化合物與尿道吊帶和其它sui醫(yī)療器械的組合。選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(sarm)化合物在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明化合物，其有效(a)治療、預(yù)防、抑止或抑制泌尿病癥；(b)治療、預(yù)防、抑止或抑制尿失禁(ui)；(c)治療、預(yù)防、抑止或抑制骨盆底病癥；和/或(d)減少罹患尿失禁的個(gè)體出現(xiàn)至少一個(gè)以下癥狀或減輕所述至少一個(gè)以下癥狀的嚴(yán)重程度：(i)平均日間尿頻；(ii)平均夜間尿頻；(iii)完全性尿失禁發(fā)作；(iv)壓力性失禁發(fā)作；和(v)尿急發(fā)作；(e)提供子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的雄激素替代療法；(f)治療、預(yù)防、抑止或抑制子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的尿失禁；(g)治療、預(yù)防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括約肌的大小/力量；(j)改善罹患sui的個(gè)體的尿道壓力分布；和(k)改善罹患sui的個(gè)體的尿道閉合壓力，是式i的sarm化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥產(chǎn)品、水合物、n-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或其任何組合：x是鍵、o、ch2、nh、s、se、pr、no或nr；g是o或s；t是oh、or、-nhcoch3或nhcor；r是烷基、鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、ch2f、chf2、cf3、cf2cf3、芳基、苯基、鹵素、烯基或oh；r1是ch3、ch2f、chf2、cf3、ch2ch3或cf2cf3；r2是h、f、cl、br、i、ch3、cf3、oh、cn、no2、nhcoch3、nhcocf3、nhcor、烷基、芳基烷基、or、nh2、nhr、n(r)2或sr；r3是h、f、cl、br、i、cn、no2、cor、cooh、conhr、cf3、sn(r)3，或r3連同其所連接的苯環(huán)一起形成由以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng)：z是no2、cn、cor、cooh或conhr；y是cf3、f、br、cl、i、cn或sn(r)3；q是cn、烷基、鹵素、n(r)2、nhcoch3、nhcocf3、nhcor、nhconhr、nhcoor、oconhr、conhr、nhcsch3、nhcscf3、nhcsr、nhso2ch3、nhso2r、or、cor、ocor、oso2r、so2r或sr；或q連同其所連接的苯環(huán)一起是由結(jié)構(gòu)a、b或c表示的稠環(huán)系統(tǒng)：n是1-4的整數(shù)；并且m是1-3的整數(shù)。在一個(gè)實(shí)施例中，式i中的g是o。在另一個(gè)實(shí)施例中，式i中的x是o。在另一個(gè)實(shí)施例中，式i中的t是oh。在另一個(gè)實(shí)施例中，式i中的r1是ch3。在另一個(gè)實(shí)施例中，式i中的z是no2。在另一個(gè)實(shí)施例中，式i中的z是cn。在另一個(gè)實(shí)施例中，式i中的y是cf3。在另一個(gè)實(shí)施例中，式i中的y是cl。在另一個(gè)實(shí)施例中，式i中的q是cn。在另一個(gè)實(shí)施例中，式i中的q是鹵素。在另一個(gè)實(shí)施例中，式i中的q是f。在另一個(gè)實(shí)施例中，式i中的q是cl。在另一個(gè)實(shí)施例中，式i中的q是nhcoch3。在另一個(gè)實(shí)施例中，式i中的q是cn并且r2是f。在另一個(gè)實(shí)施例中，式i中的q是cl并且r2是f。在另一個(gè)實(shí)施例中，式i中的q處于對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施例中，式i中的z處于對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施例中，式i中的y處于間位。在一個(gè)實(shí)施例中，取代基q處于b環(huán)的對(duì)位并且取代基r2處于b環(huán)的間位。取代基z、y和r3可以處于攜帶這些取代基的環(huán)(以下稱作“a環(huán)”)的任何位置。在一個(gè)實(shí)施例中，取代基z處于a環(huán)的對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施例中，取代基y處于a環(huán)的間位。在另一個(gè)實(shí)施例中，取代基z處于a環(huán)的對(duì)位并且取代基y處于a環(huán)的間位。取代基q和r2可以處于攜帶這些取代基的環(huán)(以下稱作“b環(huán)”)的任何位置。在一個(gè)實(shí)施例中，取代基q處于b環(huán)的對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施例中，取代基r2處于b環(huán)的間位。在另一個(gè)實(shí)施例中，取代基q是cn并且處于b環(huán)的對(duì)位。如本文所預(yù)期，當(dāng)整數(shù)m和n大于一時(shí)，取代基r2和r3不限于一個(gè)具體取代基，并且可以是上文所列的取代基的任何組合。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明化合物，其有效(a)治療、預(yù)防、抑止或抑制泌尿病癥；(b)治療、預(yù)防、抑止或抑制尿失禁(ui)；(c)治療、預(yù)防、抑止或抑制骨盆底病癥；和/或(d)減少罹患尿失禁的個(gè)體出現(xiàn)至少一個(gè)以下癥狀或減輕所述至少一個(gè)以下癥狀的嚴(yán)重程度：(i)平均日間尿頻；(ii)平均夜間尿頻；(iii)完全性尿失禁發(fā)作；(iv)壓力性失禁發(fā)作；和(v)尿急發(fā)作；(e)提供子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的雄激素替代療法；(f)治療、預(yù)防、抑止或抑制子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的尿失禁；(g)治療、預(yù)防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括約肌的大小/力量；(j)改善罹患sui的個(gè)體的尿道壓力分布；和(k)改善罹患sui的個(gè)體的尿道閉合壓力；是式ia的sarm化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥產(chǎn)品、水合物、n-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或其任何組合：其中r2是h、f、cl、br、i、ch3、cf3、oh、cn、no2、nhcoch3、nhcocf3、nhcor、烷基、芳基烷基、or、nh2、nhr、n(r)2或sr；r3是h、f、cl、br、i、cn、no2、cor、cooh、conhr、cf3、sn(r)3，或r3連同其所連接的苯環(huán)一起形成由以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng)：r是烷基、鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、ch2f、chf2、cf3、cf2cf3、芳基、苯基、鹵素、烯基或oh；z是no2、cn、cor、cooh或conhr；y是cf3、f、br、cl、i、cn或sn(r)3；q是cn、烷基、鹵素、n(r)2、nhcoch3、nhcocf3、nhcor、nhconhr、nhcoor、oconhr、conhr、nhcsch3、nhcscf3、nhcsr、nhso2ch3、nhso2r、or、cor、ocor、oso2r、so2r或sr；或q連同其所連接的苯環(huán)一起是由結(jié)構(gòu)a、b或c表示的稠環(huán)系統(tǒng)：n是1-4的整數(shù)；并且m是1-3的整數(shù)。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ia中的z是no2。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ia中的z是cn。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ia中的y是cf3。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ia中的y是cl。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ia中的q是cn。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ia中的q是鹵素。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ia中的q是f。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ia中的q是cl。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ia中的q是nhcoch3。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ia中的q是cn并且r2是f。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ia中的q是cl并且r2是f。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ia中的q處于對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ia中的z處于對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ia中的y處于間位。取代基z、y和r3可以處于攜帶這些取代基的環(huán)(以下稱作“a環(huán)”)的任何位置。在一個(gè)實(shí)施例中，取代基z處于a環(huán)的對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施例中，取代基y處于a環(huán)的間位。在另一個(gè)實(shí)施例中，取代基z處于a環(huán)的對(duì)位并且取代基y處于a環(huán)的間位。取代基q和r2可以處于攜帶這些取代基的環(huán)(以下稱作“b環(huán)”)的任何位置。在一個(gè)實(shí)施例中，取代基q處于b環(huán)的對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施例中，取代基r2處于b環(huán)的間位。在一個(gè)實(shí)施例中，取代基q處于b環(huán)的對(duì)位并且取代基r2處于b環(huán)的間位。在另一個(gè)實(shí)施例中，取代基q是cn并且處于b環(huán)的對(duì)位。如本文所預(yù)期，當(dāng)整數(shù)m和n大于一時(shí)，取代基r2和r3不限于一個(gè)具體取代基，并且可以是上文所列的取代基的任何組合。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明化合物，其有效(a)治療、預(yù)防、抑止或抑制泌尿病癥；(b)治療、預(yù)防、抑止或抑制尿失禁(ui)；(c)治療、預(yù)防、抑止或抑制骨盆底病癥；和/或(d)減少罹患尿失禁的個(gè)體出現(xiàn)至少一個(gè)以下癥狀或減輕所述至少一個(gè)以下癥狀的嚴(yán)重程度：(i)平均日間尿頻；(ii)平均夜間尿頻；(iii)完全性尿失禁發(fā)作；(iv)壓力性失禁發(fā)作；和(v)尿急發(fā)作；(e)提供子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的雄激素替代療法；(f)治療、預(yù)防、抑止或抑制子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的尿失禁；(g)治療、預(yù)防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括約肌的大小/力量；(j)改善罹患sui的個(gè)體的尿道壓力分布；和(k)改善罹患sui的個(gè)體的尿道閉合壓力；是式ii的sarm化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥產(chǎn)品、水合物、n-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或其任何組合：其中x是鍵、o、ch2、nh、se、pr或nr；g是o或s；t是oh、or、-nhcoch3或nhcor；z是no2、cn、cor、cooh或conhr；y是i、cf3、br、cl或sn(r)3；q是cn、烷基、鹵素、n(r)2、nhcoch3、nhcocf3、nhcor、nhconhr、nhcoor、oconhr、conhr、nhcsch3、nhcscf3、nhcsr、nhso2ch3、nhso2r、or、cor、ocor、oso2r、so2r或sr；或q連同其所連接的苯環(huán)一起是由結(jié)構(gòu)a、b或c表示的稠環(huán)系統(tǒng)：r是烷基、鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、ch2f、chf2、cf3、cf2cf3、芳基、苯基、鹵素、烯基或oh；并且r1是ch3、cf3、ch2ch3或cf2cf3。在一個(gè)實(shí)施例中，式ii中的g是o。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ii中的x是o。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ii中的t是oh。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ii中的r1是ch3。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ii中的z是no2。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ii中的z是cn。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ii中的y是cf3。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ii中的y是鹵素。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ii中的y是cl。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ii中的q是cn。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ii中的q是鹵素。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ii中的q是cl。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ii中的q是f。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ii中的q是nhcoch3。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ii中的q處于對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ii中的z處于對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ii中的y處于間位。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ii中的g是o，t是oh，r1是ch3，x是o，z是cn，y是cf3或鹵素并且q是cn、f或cl。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ii中的g是o，t是oh，r1是ch3，x是o，z是no2，y是cf3并且q是nhcoch3、f或cl。取代基z和y可以處于攜帶這些取代基的環(huán)(以下稱作“a環(huán)”)的任何位置。在一個(gè)實(shí)施例中，取代基z處于a環(huán)的對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施例中，取代基y處于a環(huán)的間位。在另一個(gè)實(shí)施例中，取代基z處于a環(huán)的對(duì)位并且取代基y處于a環(huán)的間位。取代基q可以處于攜帶這一取代基的環(huán)(以下稱作“b環(huán)”)的任何位置。在一個(gè)實(shí)施例中，取代基q處于b環(huán)的對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施例中，取代基q是cn并且處于b環(huán)的對(duì)位。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明化合物，其有效(a)治療、預(yù)防、抑止或抑制泌尿病癥；(b)治療、預(yù)防、抑止或抑制尿失禁(ui)；(c)治療、預(yù)防、抑止或抑制骨盆底病癥；和/或(d)減少罹患尿失禁的個(gè)體出現(xiàn)至少一個(gè)以下癥狀或減輕所述至少一個(gè)以下癥狀的嚴(yán)重程度：(i)平均日間尿頻；(ii)平均夜間尿頻；(iii)完全性尿失禁發(fā)作；(iv)壓力性失禁發(fā)作；和(v)尿急發(fā)作；(e)提供子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的雄激素替代療法；(f)治療、預(yù)防、抑止或抑制子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的尿失禁；(g)治療、預(yù)防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括約肌的大小/力量；(j)改善罹患sui的個(gè)體的尿道壓力分布；和(k)改善罹患sui的個(gè)體的尿道閉合壓力；是式iia的sarm化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥產(chǎn)品、水合物、n-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或其任何組合：其中z是no2、cn、cor、cooh或conhr；y是i、cf3、br、cl或sn(r)3；q是cn、烷基、鹵素、n(r)2、nhcoch3、nhcocf3、nhcor、nhconhr、nhcoor、oconhr、conhr、nhcsch3、nhcscf3、nhcsr、nhso2ch3、nhso2r、or、cor、ocor、oso2r、so2r或sr；或q連同其所連接的苯環(huán)一起是由結(jié)構(gòu)a、b或c表示的稠環(huán)系統(tǒng)：并且r是烷基、鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、ch2f、chf2、cf3、cf2cf3、芳基、苯基、鹵素、烯基或oh。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iia中的z是no2。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iia中的z是cn。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iia中的y是cf3。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iia中的y是鹵素。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iia中的y是cl。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iia中的q是cn。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iia中的q是鹵素。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iia中的q是cl。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iia中的q是f。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iia中的q是nhcoch3。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iia中的q處于對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iia中的z處于對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iia中的y處于間位。取代基z和y可以處于攜帶這些取代基的環(huán)(以下稱作“a環(huán)”)的任何位置。在一個(gè)實(shí)施例中，取代基z處于a環(huán)的對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施例中，取代基y處于a環(huán)的間位。在另一個(gè)實(shí)施例中，取代基z處于a環(huán)的對(duì)位并且取代基y處于a環(huán)的間位。取代基q可以處于攜帶這一取代基的環(huán)(以下稱作“b環(huán)”)的任何位置。在一個(gè)實(shí)施例中，取代基q處于b環(huán)的對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施例中，取代基q是cn并且處于b環(huán)的對(duì)位。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明化合物，其有效(a)治療、預(yù)防、抑止或抑制泌尿病癥；(b)治療、預(yù)防、抑止或抑制尿失禁(ui)；(c)治療、預(yù)防、抑止或抑制骨盆底病癥；和/或(d)減少罹患尿失禁的個(gè)體出現(xiàn)至少一個(gè)以下癥狀或減輕所述至少一個(gè)以下癥狀的嚴(yán)重程度：(i)平均日間尿頻；(ii)平均夜間尿頻；(iii)完全性尿失禁發(fā)作；(iv)壓力性失禁發(fā)作；和(v)尿急發(fā)作；(e)提供子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的雄激素替代療法；(f)治療、預(yù)防、抑止或抑制子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的尿失禁；(g)治療、預(yù)防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括約肌的大小/力量；(j)改善罹患sui的個(gè)體的尿道壓力分布；和(k)改善罹患sui的個(gè)體的尿道閉合壓力；是式iii的sarm化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥產(chǎn)品、水合物、n-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或其任何組合：其中z是no2、cn、cooh、cor、nhcor或conhr；y是cf3、f、i、br、cl、cn、c(r)3或sn(r)3；q是cn、烷基、鹵素、n(r)2、nhcoch3、nhcocf3、nhcor、nhconhr、nhcoor、oconhr、conhr、nhcsch3、nhcscf3、nhcsr、nhso2ch3、nhso2r、or、cor、ocor、oso2r、so2r或sr；或q連同其所連接的苯環(huán)一起是由結(jié)構(gòu)a、b或c表示的稠環(huán)系統(tǒng)：并且r是烷基、鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、ch2f、chf2、cf3、cf2cf3、芳基、苯基、鹵素、烯基或oh。在一個(gè)實(shí)施例中，式iii中的z是no2。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iii中的z是cn。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iii中的y是cf3。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iii中的y是cl。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iii中的y是鹵素。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iii中的q是cn。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iii中的q是鹵素。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iii中的q是f。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iii中的q是cl。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iii中的q是nhcoch3。在另一個(gè)實(shí)施例中，z是cn，y是cf3或鹵素，并且q是cn、f或cl。在另一個(gè)實(shí)施例中，z是no2，y是cf3，并且q是nhcoch3、f或cl。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明化合物，其有效(a)治療、預(yù)防、抑止或抑制泌尿病癥；(b)治療、預(yù)防、抑止或抑制尿失禁(ui)；(c)治療、預(yù)防、抑止或抑制骨盆底病癥；和/或(d)減少罹患尿失禁的個(gè)體出現(xiàn)至少一個(gè)以下癥狀或減輕所述至少一個(gè)以下癥狀的嚴(yán)重程度：(i)平均日間尿頻；(ii)平均夜間尿頻；(iii)完全性尿失禁發(fā)作；(iv)壓力性失禁發(fā)作；和(v)尿急發(fā)作；(e)提供子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的雄激素替代療法；(f)治療、預(yù)防、抑止或抑制子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的尿失禁；(g)治療、預(yù)防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括約肌的大小/力量；(j)改善罹患sui的個(gè)體的尿道壓力分布；和(k)改善罹患sui的個(gè)體的尿道閉合壓力；是式iv的sarm化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥產(chǎn)品、水合物、n-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或其任何組合：其中x是鍵、o、ch2、nh、s、se、pr、no或nr；g是o或s；r1是ch3、ch2f、chf2、cf3、ch2ch3或cf2cf3；t是oh、or、-nhcoch3或nhcor；r是烷基、鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、ch2f、chf2、cf3、cf2cf3、芳基、苯基、鹵素、烯基或oh；a是選自以下各項(xiàng)的環(huán)：b是選自以下各項(xiàng)的環(huán)：z是no2、cn、cooh、cor、nhcor或conhr；y是cf3、f、i、br、cl、cn、c(r)3或sn(r)3；q1和q2獨(dú)立地是氫、烷基、鹵素、cf3、cn、c(r)3、sn(r)3、n(r)2、nhcoch3、nhcocf3、nhcor、nhconhr、nhcoor、oconhr、conhr、nhcsch3、nhcscf3、nhcsr、nhso2ch3、nhso2r、or、cor、ocor、oso2r、so2r或sr，或q3和q4彼此獨(dú)立地是氫、烷基、鹵素、cf3、cn、c(r)3、sn(r)3、n(r)2、nhcoch3、nhcocf3、nhcor、nhconhr、nhcoor、oconhr、conhr、nhcsch3、nhcscf3、nhcsr、nhso2ch3、nhso2r、or、cor、ocor、oso2r、so2r或sr；w1是o、nh、nr、no或s；并且w2是n或no。在一個(gè)實(shí)施例中，式iv中的g是o。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iv中的x是o。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iv中的t是oh。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iv中的r1是ch3。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iv中的z是no2。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iv中的z是cn。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iv中的y是cf3。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iv中的y是鹵素。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iv中的y是cl。在另一個(gè)實(shí)施例中，式ii中的q1是cn。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iv中的q1是f。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iv中的q1是cl。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iv中的q1是nhcoch3。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iv中的q1處于對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iv中的z處于對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iv中的y處于間位。在另一個(gè)實(shí)施例中，式iv中的g是o，t是oh，r1是ch3，x是o，z是no2或cn，y是cf3或鹵素并且q1是cn、f、cl或nhcoch3。取代基z和y可以處于攜帶這些取代基的環(huán)(以下稱作“a環(huán)”)的任何位置。在一個(gè)實(shí)施例中，取代基z處于a環(huán)的對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施例中，取代基y處于a環(huán)的間位。在另一個(gè)實(shí)施例中，取代基z處于a環(huán)的對(duì)位并且取代基y處于a環(huán)的間位。取代基q1和q2可以處于攜帶這些取代基的環(huán)(以下稱作“b環(huán)”)的任何位置。在一個(gè)實(shí)施例中，取代基q1處于b環(huán)的對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施例中，取代基q2是h。在另一個(gè)實(shí)施例中，取代基q1處于b環(huán)的對(duì)位并且取代基q2是h。在另一個(gè)實(shí)施例中，取代基q1是cn并且處于b環(huán)的對(duì)位，并且取代基q2是h、cl或f。在另一個(gè)實(shí)施例中，a環(huán)和b環(huán)不能同時(shí)是苯環(huán)。如本文所預(yù)期，化合物的其它具體實(shí)施例包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且其適用于：(a)治療、預(yù)防、抑止或抑制泌尿病癥；(b)治療、預(yù)防、抑止或抑制尿失禁(ui)；(c)治療、預(yù)防、抑止或抑制骨盆底病癥；和/或(d)減少罹患尿失禁的個(gè)體出現(xiàn)至少一個(gè)以下癥狀或減輕所述至少一個(gè)以下癥狀的嚴(yán)重程度：(i)平均日間尿頻；(ii)平均夜間尿頻；(iii)完全性尿失禁發(fā)作；(iv)壓力性失禁發(fā)作；和(v)尿急發(fā)作；(e)提供子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的雄激素替代療法；(f)治療、預(yù)防、抑止或抑制子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的尿失禁；(g)治療、預(yù)防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括約肌的大小/力量；(j)改善罹患sui的個(gè)體的尿道壓力分布；和(k)改善罹患sui的個(gè)體的尿道閉合壓力；是式v或vi的sarm化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥產(chǎn)品、水合物、n-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或其任何組合：其中q是cn、烷基、鹵素、n(r)2、nhcoch3、nhcocf3、nhcor、nhconhr、nhcoor、oconhr、conhr、nhcsch3、nhcscf3、nhcsr、nhso2ch3、nhso2r、or、cor、ocor、oso2r、so2r或sr；或q連同其所連接的苯環(huán)一起是由結(jié)構(gòu)a、b或c表示的稠環(huán)系統(tǒng)：并且r是烷基、鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、ch2f、chf2、cf3、cf2cf3、芳基、苯基、鹵素、烯基或oh。在一個(gè)實(shí)施例中，式v或vi中的q是cn。在一個(gè)實(shí)施例中，式v或vi中的q是鹵素。在一個(gè)實(shí)施例中，式v或vi中的q是f。在一個(gè)實(shí)施例中，式v或vi中的q是cl。在一個(gè)實(shí)施例中，式v或vi中的q是nhcoch3。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明化合物，其有效(a)治療、預(yù)防、抑止或抑制泌尿病癥；(b)治療、預(yù)防、抑止或抑制尿失禁(ui)；(c)治療、預(yù)防、抑止或抑制骨盆底病癥；和/或(d)減少罹患尿失禁的個(gè)體出現(xiàn)至少一個(gè)以下癥狀或減輕所述至少一個(gè)以下癥狀的嚴(yán)重程度：(i)平均日間尿頻；(ii)平均夜間尿頻；(iii)完全性尿失禁發(fā)作；(iv)壓力性失禁發(fā)作；和(v)尿急發(fā)作；(e)提供子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的雄激素替代療法；(f)治療、預(yù)防、抑止或抑制子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的尿失禁；(g)治療、預(yù)防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括約肌的大小/力量；(j)改善罹患sui的個(gè)體的尿道壓力分布；和(k)改善罹患sui的個(gè)體的尿道閉合壓力；是由式vii結(jié)構(gòu)表示的sarm化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥產(chǎn)品、水合物、n-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或其任何組合：其中z是cl或cf3。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明化合物，其有效(a)治療、預(yù)防、抑止或抑制泌尿病癥；(b)治療、預(yù)防、抑止或抑制尿失禁(ui)；(c)治療、預(yù)防、抑止或抑制骨盆底病癥；和/或(d)減少罹患尿失禁的個(gè)體出現(xiàn)至少一個(gè)以下癥狀或減輕所述至少一個(gè)以下癥狀的嚴(yán)重程度：(i)平均日間尿頻；(ii)平均夜間尿頻；(iii)完全性尿失禁發(fā)作；(iv)壓力性失禁發(fā)作；和(v)尿急發(fā)作；(e)提供子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的雄激素替代療法；(f)治療、預(yù)防、抑止或抑制子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的尿失禁；(g)治療、預(yù)防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括約肌的大小/力量；(j)改善罹患sui的個(gè)體的尿道壓力分布；和(k)改善罹患sui的個(gè)體的尿道閉合壓力；是由式viii結(jié)構(gòu)表示的sarm化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥產(chǎn)品、水合物、n-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或其任何組合：在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明化合物，其有效(a)治療、預(yù)防、抑止或抑制泌尿病癥；(b)治療、預(yù)防、抑止或抑制尿失禁(ui)；(c)治療、預(yù)防、抑止或抑制骨盆底病癥；和/或(d)減少罹患尿失禁的個(gè)體出現(xiàn)至少一個(gè)以下癥狀或減輕所述至少一個(gè)以下癥狀的嚴(yán)重程度：(i)平均日間尿頻；(ii)平均夜間尿頻；(iii)完全性尿失禁發(fā)作；(iv)壓力性失禁發(fā)作；和(v)尿急發(fā)作；(e)提供子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的雄激素替代療法；(f)治療、預(yù)防、抑止或抑制子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的尿失禁；(g)治療、預(yù)防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括約肌的大小/力量；(j)改善罹患sui的個(gè)體的尿道壓力分布；和(k)改善罹患sui的個(gè)體的尿道閉合壓力；是由式ix結(jié)構(gòu)表示的sarm化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥產(chǎn)品、水合物、n-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或其任何組合：在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明化合物，其有效(a)治療、預(yù)防、抑止或抑制泌尿病癥；(b)治療、預(yù)防、抑止或抑制尿失禁(ui)；(c)治療、預(yù)防、抑止或抑制骨盆底病癥；和/或(d)減少罹患尿失禁的個(gè)體出現(xiàn)至少一個(gè)以下癥狀或減輕所述至少一個(gè)以下癥狀的嚴(yán)重程度：(i)平均日間尿頻；(ii)平均夜間尿頻；(iii)完全性尿失禁發(fā)作；(iv)壓力性失禁發(fā)作；和(v)尿急發(fā)作；(e)提供子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的雄激素替代療法；(f)治療、預(yù)防、抑止或抑制子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的尿失禁；(g)治療、預(yù)防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括約肌的大小/力量；(j)改善罹患sui的個(gè)體的尿道壓力分布；和(k)改善罹患sui的個(gè)體的尿道閉合壓力；是由式x結(jié)構(gòu)表示的sarm化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥產(chǎn)品、水合物、n-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或其任何組合：在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明化合物，其有效(a)治療、預(yù)防、抑止或抑制泌尿病癥；(b)治療、預(yù)防、抑止或抑制尿失禁(ui)；(c)治療、預(yù)防、抑止或抑制骨盆底病癥；和/或(d)減少罹患尿失禁的個(gè)體出現(xiàn)至少一個(gè)以下癥狀或減輕所述至少一個(gè)以下癥狀的嚴(yán)重程度：(i)平均日間尿頻；(ii)平均夜間尿頻；(iii)完全性尿失禁發(fā)作；(iv)壓力性失禁發(fā)作；和(v)尿急發(fā)作；(e)提供子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的雄激素替代療法；(f)治療、預(yù)防、抑止或抑制子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的尿失禁；(g)治療、預(yù)防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括約肌的大小/力量；(j)改善罹患sui的個(gè)體的尿道壓力分布；和(k)改善罹患sui的個(gè)體的尿道閉合壓力；是由式xi結(jié)構(gòu)表示的sarm化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥產(chǎn)品、水合物、n-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或其任何組合：在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明化合物，其有效(a)治療、預(yù)防、抑止或抑制泌尿病癥；(b)治療、預(yù)防、抑止或抑制尿失禁(ui)；(c)治療、預(yù)防、抑止或抑制骨盆底病癥；和/或(d)減少罹患尿失禁的個(gè)體出現(xiàn)至少一個(gè)以下癥狀或減輕所述至少一個(gè)以下癥狀的嚴(yán)重程度：(i)平均日間尿頻；(ii)平均夜間尿頻；(iii)完全性尿失禁發(fā)作；(iv)壓力性失禁發(fā)作；和(v)尿急發(fā)作；(e)提供子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的雄激素替代療法；(f)治療、預(yù)防、抑止或抑制子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的尿失禁；(g)治療、預(yù)防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括約肌的大小/力量；(j)改善罹患sui的個(gè)體的尿道壓力分布；和(k)改善罹患sui的個(gè)體的尿道閉合壓力；是由式xii結(jié)構(gòu)表示的sarm化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥產(chǎn)品、水合物、n-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或其任何組合：在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明化合物，其有效(a)治療、預(yù)防、抑止或抑制泌尿病癥；(b)治療、預(yù)防、抑止或抑制尿失禁(ui)；(c)治療、預(yù)防、抑止或抑制骨盆底病癥；和/或(d)減少罹患尿失禁的個(gè)體出現(xiàn)至少一個(gè)以下癥狀或減輕所述至少一個(gè)以下癥狀的嚴(yán)重程度：(i)平均日間尿頻；(ii)平均夜間尿頻；(iii)完全性尿失禁發(fā)作；(iv)壓力性失禁發(fā)作；和(v)尿急發(fā)作；(e)提供子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的雄激素替代療法；(f)治療、預(yù)防、抑止或抑制子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的尿失禁；(g)治療、預(yù)防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括約肌的大小/力量；(j)改善罹患sui的個(gè)體的尿道壓力分布；和(k)改善罹患sui的個(gè)體的尿道閉合壓力；是由式xiii結(jié)構(gòu)表示的sarm化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥產(chǎn)品、水合物、n-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或其任何組合：在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明化合物，其有效(a)治療、預(yù)防、抑止或抑制泌尿病癥；(b)治療、預(yù)防、抑止或抑制尿失禁(ui)；(c)治療、預(yù)防、抑止或抑制骨盆底病癥；和/或(d)減少罹患尿失禁的個(gè)體出現(xiàn)至少一個(gè)以下癥狀或減輕所述至少一個(gè)以下癥狀的嚴(yán)重程度：(i)平均日間尿頻；(ii)平均夜間尿頻；(iii)完全性尿失禁發(fā)作；(iv)壓力性失禁發(fā)作；和(v)尿急發(fā)作；(e)提供子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的雄激素替代療法；(f)治療、預(yù)防、抑止或抑制子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的尿失禁；(g)治療、預(yù)防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括約肌的大小/力量；(j)改善罹患sui的個(gè)體的尿道壓力分布；和(k)改善罹患sui的個(gè)體的尿道閉合壓力；是由式xiv結(jié)構(gòu)表示的sarm化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥產(chǎn)品、水合物、n-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或其任何組合：在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式i、ia、ii、iia、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xi、xii、xiii和/或xiv(i-xiv)的化合物的類似物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式i-xiv的化合物的衍生物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式i-xiv的化合物的異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式i-xiv的化合物的代謝物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式i-xiv的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式i-xiv的化合物的醫(yī)藥產(chǎn)品。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式i-xiv的化合物的水合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式i-xiv的化合物的n-氧化物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式i-xiv的化合物的多晶型物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式i-xiv的化合物的晶體。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式i-xiv的化合物的前藥。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式i-xiv的化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥產(chǎn)品、水合物、n-氧化物、多晶型物、晶體或前藥中的任一種的組合。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式i-xiv的化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式i化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式ia化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式ii化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式iia化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式iii化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式iv化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式v化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式vi化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式vii化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式viii化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式ix化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式x化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式xi化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式xii化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式xiii化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與式xiv化合物。本發(fā)明化合物單獨(dú)或以醫(yī)藥組合物形式用于：(a)治療、預(yù)防、抑止或抑制泌尿病癥；(b)治療、預(yù)防、抑止或抑制尿失禁(ui)；(c)治療、預(yù)防、抑止或抑制骨盆底病癥；和/或(d)減少罹患尿失禁的個(gè)體出現(xiàn)至少一個(gè)以下癥狀或減輕所述至少一個(gè)以下癥狀的嚴(yán)重程度：(i)平均日間尿頻；(ii)平均夜間尿頻；(iii)完全性尿失禁發(fā)作；(iv)壓力性失禁發(fā)作；和(v)尿急發(fā)作。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及泌尿病癥的治療。因此，如本文所述，本發(fā)明提供用于以下各項(xiàng)的方法：(a)治療、預(yù)防、抑止或抑制泌尿病癥；(b)治療、預(yù)防、抑止或抑制尿失禁(ui)；和/或(c)減少罹患尿失禁的個(gè)體出現(xiàn)至少一個(gè)以下癥狀或減輕所述至少一個(gè)以下癥狀的嚴(yán)重程度：(i)平均日間尿頻；(ii)平均夜間尿頻；(iii)完全性尿失禁發(fā)作；(iv)壓力性失禁發(fā)作；和(v)尿急發(fā)作；所述方法通過(guò)向個(gè)體投與治療有效量的本發(fā)明的式i-xiv的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥產(chǎn)品、水合物、n-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或其任何組合。如本文中所定義，術(shù)語(yǔ)“異構(gòu)體”包括(但不限于)光學(xué)異構(gòu)體和類似物、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和類似物、構(gòu)象異構(gòu)體和類似物等。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“異構(gòu)體”在本文中也可以被稱為具有“異構(gòu)體”的所有質(zhì)量和特性的“對(duì)映異構(gòu)體”。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涵蓋使用選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的不同光學(xué)異構(gòu)體。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑含有至少一個(gè)手性中心。因此，用于本發(fā)明的方法的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑可能以光學(xué)活性或外消旋形式存在并且以這些形式分離。一些化合物還可以展現(xiàn)多晶型現(xiàn)象。應(yīng)了解，本發(fā)明涵蓋任何外消旋、光學(xué)活性、多晶型或立體異構(gòu)形式或其任何組合，所述形式具有適用于治療本文所述的雄激素相關(guān)病狀的特性。在一個(gè)實(shí)施例中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑是純(r)-異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施例中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑是純(s)-異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施例中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑是(r)和(s)異構(gòu)體的混合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑是包含等量(r)和(s)異構(gòu)體的外消旋混合物。所屬領(lǐng)域中眾所周知的是如何制備光學(xué)活性形式(例如通過(guò)利用再結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式、通過(guò)從光學(xué)活性起始物質(zhì)合成、通過(guò)手性合成或通過(guò)使用手性固定相進(jìn)行色譜分離)。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”，其可以通過(guò)本發(fā)明化合物與酸或堿的反應(yīng)產(chǎn)生。本發(fā)明包括經(jīng)氨基取代的化合物與有機(jī)和無(wú)機(jī)酸(例如檸檬酸和鹽酸)的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還包括本文所述的化合物的氨基取代基的n-氧化物。藥學(xué)上可接受的鹽還可以通過(guò)用無(wú)機(jī)堿(例如氫氧化鈉)處理而由酚類化合物制備。此外，酚類化合物的酯可以用脂肪族和芳香族羧酸制得，例如乙酸酯和苯甲酸酯。式i-xiv的化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽可以由無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸制備。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明化合物的無(wú)機(jī)鹽的實(shí)例是硫酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、氯化物、半硫酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽(羥基乙烷磺酸鹽)、碘酸鹽、碘化物、異硫磺酸鹽、硝酸鹽、高硫酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氨基磺酸鹽、磺胺酸鹽、磺酸(烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、經(jīng)鹵素取代的烷基磺酸鹽、經(jīng)鹵素取代的芳基磺酸鹽)、磺酸鹽和硫氰酸鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明化合物的有機(jī)鹽的實(shí)例可以選自脂肪族、環(huán)脂肪族、芳香族、芳脂族、雜環(huán)、羧酸以及磺酸類的有機(jī)酸，其實(shí)例是乙酸鹽、精氨酸、天冬氨酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、鄰氨基苯甲酸鹽、藻酸鹽、烷烴羧酸鹽、經(jīng)取代的烷烴羧酸鹽、海藻酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、乙二胺四乙酸鈣鹽、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、克拉維酸鹽、肉桂酸鹽、二羧酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽、二鹽酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、乙烷磺酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、氟化物、半乳糖醛酸鹽葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡庚糖酸鹽、對(duì)羥乙酰氨基苯胂酸鹽、戊二酸鹽、谷氨酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、羥基羧酸、己基間苯二酚鹽、羥基苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、氫氟酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、亞甲基雙(β-氧基萘甲酸鹽)、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基磺酸鹽、馬來(lái)酸單鉀鹽、粘酸鹽、單羧酸鹽、萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、萘磺酸鹽、n-甲基葡糖胺、草酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、苯乙酸鹽、苦味酸鹽、苯基苯甲酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯乙酸鹽、果膠酸鹽、苯丙酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酮酸鹽、奎尼酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硬脂酸鹽、磺胺酸鹽、堿式乙酸鹽、酒石酸鹽、茶堿乙酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)、三氟乙酸鹽、對(duì)苯二甲酸鹽、單寧酸鹽、茶氯酸鹽、三鹵乙酸鹽、三乙基碘化物、三羧酸鹽、十一烷酸鹽以及戊酸鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，鹽可以通過(guò)常規(guī)方式形成，如通過(guò)使產(chǎn)物的游離堿或游離酸形式與一個(gè)或多個(gè)當(dāng)量的適當(dāng)酸或堿在鹽不溶的溶劑或介質(zhì)中或者在可在真空中或通過(guò)冷凍干燥去除的溶劑(如水)中反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，或者通過(guò)使現(xiàn)有鹽的離子與另一種離子或合適的離子交換樹脂交換來(lái)進(jìn)行。本發(fā)明另外包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的衍生物。術(shù)語(yǔ)“衍生物”包括(但不限于)醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。另外，本發(fā)明另外包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的水合物。術(shù)語(yǔ)“水合物”包括(但不限于)半水合物、單水合物、二水合物、三水合物等。本發(fā)明另外包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的代謝物。術(shù)語(yǔ)“代謝物”意指任何由另一種物質(zhì)通過(guò)代謝或代謝過(guò)程產(chǎn)生的物質(zhì)。本發(fā)明另外包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的醫(yī)藥產(chǎn)品。術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥產(chǎn)品”意指如本文所定義的適于醫(yī)藥使用的組合物(醫(yī)藥組合物)。本發(fā)明另外包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的前藥。術(shù)語(yǔ)“前藥”意指可以通過(guò)如水解、酯化、去酯化、活化、鹽形成等的反應(yīng)活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成生物活性劑的物質(zhì)。本發(fā)明另外包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的晶體。此外，本發(fā)明提供選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的多晶型物。術(shù)語(yǔ)“晶體”意指呈結(jié)晶狀態(tài)的物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“多晶型物”是指物質(zhì)的一種具體結(jié)晶狀態(tài)，其具有具體的物理特性，如x射線衍射、ir光譜、熔點(diǎn)等。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，用于以下各項(xiàng)的方法：(a)治療、預(yù)防、抑止或抑制個(gè)體的泌尿病癥；(b)治療、預(yù)防、抑止或抑制個(gè)體尿失禁(ui)；(c)治療、預(yù)防、抑止或抑制個(gè)體的骨盆底病癥；(d)減少罹患尿失禁的個(gè)體出現(xiàn)至少一個(gè)以下癥狀或減輕所述至少一個(gè)以下癥狀的嚴(yán)重程度：(i)平均日間尿頻；(ii)平均夜間尿頻；(iii)完全性尿失禁發(fā)作；(iv)壓力性失禁發(fā)作；和(v)尿急發(fā)作；(e)提供子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的雄激素替代療法；(f)治療、預(yù)防、抑止或抑制子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的尿失禁；(g)治療、預(yù)防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括約肌的大小/力量；(j)改善罹患sui的個(gè)體的尿道壓力分布；和(k)改善罹患sui的個(gè)體的尿道閉合壓力；包含向個(gè)體投與本發(fā)明的式i-xiv的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥產(chǎn)品、水合物、n-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或其任何組合的步驟。在一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是女性個(gè)體。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是男性個(gè)體。取代基r在本文中被定義為烷基、鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、ch2f、chf2、cf3、cf2cf3、芳基、苯基、鹵素、烯基或羥基(oh)。“烷基”是指飽和脂肪族烴，包括直鏈、分支鏈以及環(huán)狀烷基。在一個(gè)實(shí)施例中，烷基具有1-12個(gè)碳。在另一個(gè)實(shí)施例中，烷基具有1-7個(gè)碳。在另一個(gè)實(shí)施例中，烷基具有1-6個(gè)碳。在另一個(gè)實(shí)施例中，烷基具有1-4個(gè)碳。烷基可以是未經(jīng)取代的或經(jīng)一個(gè)或多個(gè)選自以下各項(xiàng)的基團(tuán)取代：鹵素、羥基、烷氧基羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基以及硫代烷基。“鹵烷基”是指經(jīng)一個(gè)或多個(gè)鹵素原子(例如經(jīng)f、cl、br或i)取代的如上文所定義的烷基。“芳基”是指具有至少一個(gè)碳環(huán)芳香族基團(tuán)或雜環(huán)芳香族基團(tuán)的芳香族基團(tuán)，它可以是未經(jīng)取代的或經(jīng)一個(gè)或多個(gè)選自以下各項(xiàng)的基團(tuán)取代：鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或硫基或硫代烷基。芳基環(huán)的非限制性實(shí)例是苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基等?！傲u基”是指oh基團(tuán)?！跋┗笔侵妇哂兄辽僖粋€(gè)碳碳雙鍵的基團(tuán)。鹵基是指f、cl、br或i。“芳基烷基”或“芳烷基”是指鍵結(jié)至芳基的烷基，其中烷基和芳基如上文所定義。芳烷基的實(shí)例是苯甲基。選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的生物活性本文所提供的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑是一類新的化合物，其尤其在肛提肌(這是骨盆底肌肉)中具有合成代謝活性。由于治療尿失禁涉及增加肌肉力量，所以在本文中使用sarm治療骨盆底病癥并且確切地說(shuō)ui。本發(fā)明化合物具有雄激素受體的非類固醇配體的組織選擇性肌合成代謝活性概況。此外，本發(fā)明化合物的非可芳香化、非男性化的，并且通常不與er和pr交叉反應(yīng)。如本文所預(yù)期，本發(fā)明的經(jīng)適當(dāng)取代的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑適用于：(a)治療、預(yù)防、抑止或抑制個(gè)體的泌尿病癥；(b)治療、預(yù)防、抑止或抑制個(gè)體尿失禁(ui)；(c)治療、預(yù)防、抑止或抑制個(gè)體的骨盆底病癥；或(d)減少罹患尿失禁的個(gè)體出現(xiàn)至少一個(gè)以下癥狀或減輕所述至少一個(gè)以下癥狀的嚴(yán)重程度：(i)平均日間尿頻；(ii)平均夜間尿頻；(iii)完全性尿失禁發(fā)作；(iv)壓力性失禁發(fā)作；和(v)尿急發(fā)作；(e)提供子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的雄激素替代療法；(f)治療、預(yù)防、抑止或抑制子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的尿失禁；(g)治療、預(yù)防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括約肌的大小/力量；(j)改善罹患sui的個(gè)體的尿道壓力分布；和(k)改善罹患sui的個(gè)體的尿道閉合壓力。女性尿道大約4cm長(zhǎng)(與男性22cm長(zhǎng)相比)。其包埋在支撐前部陰道的結(jié)締組織中。尿道是由內(nèi)部上皮層、海綿狀粘膜下層、中間平滑肌層和外部彈性纖維結(jié)締組織層構(gòu)成。海綿狀粘膜下層含有部分負(fù)責(zé)提供足夠尿道閉合壓力的豐富血管叢。尿道平滑肌和彈性纖維結(jié)締組織在周圍加強(qiáng)由粘膜下層產(chǎn)生的閉合壓力。因此，尿道的所有結(jié)構(gòu)組件，包括稍后論述的橫紋括約肌，促成其合緊和防止漏尿的能力。女性尿道是由保持其閉合的4個(gè)單獨(dú)的組織層構(gòu)成。內(nèi)部粘膜層保持尿道上皮潮濕和尿道流暢。海綿狀血管膜產(chǎn)生粘膜密封機(jī)制中重要的粘液。來(lái)自中間肌層的擠壓有助于維持靜態(tài)尿道閉合機(jī)制。外部漿肌層加強(qiáng)由肌肉層提供的閉合壓力。尿道的平滑肌與僅少數(shù)環(huán)狀纖維呈縱向和斜向排列。神經(jīng)分布是膽堿能和α-腎上腺素能的?？v向肌肉可以有助于尿道在排尿期間的縮短和打開。斜向的環(huán)狀纖維有助于靜態(tài)尿道閉合。尿道橫紋肌系是復(fù)雜的。其組件和所述組件的取向尚未普遍達(dá)成一致。自主性尿道括約肌實(shí)際是在骨盆底內(nèi)的一群環(huán)狀肌纖維和肌袢。最內(nèi)層是尿道括約肌，其在近端三分之二的尿道中是主要的。較遠(yuǎn)端，尿道壓肌和尿道陰道括約肌是主要的。這2塊肌肉從尿道遠(yuǎn)端一半至遠(yuǎn)端三分之一的前外側(cè)面發(fā)出并且在其前面或腹面上形成拱形。這些橫紋肌充當(dāng)一個(gè)單元。因?yàn)槠渲饕陕澊ぜ±w維構(gòu)成，所以這些肌肉理想地用于維持靜態(tài)尿道閉合。所述肌肉可能維持靜態(tài)尿道閉合，但是確切已知其有助于尿道在腹內(nèi)壓增加的急性情況(例如，咳嗽、打噴嚏、大笑)期間的自主性閉合和反射性閉合。肛提肌復(fù)合體的內(nèi)側(cè)恥骨內(nèi)臟部分也是類似情形中主動(dòng)性膀胱頸和尿道閉合的主要貢獻(xiàn)者。尿道后壁內(nèi)嵌于骨盆內(nèi)結(jié)締組織中并且由骨盆內(nèi)結(jié)締組織支撐。此區(qū)域中的骨盆內(nèi)結(jié)締組織借助于盆筋膜腱弓腹側(cè)連接至?xí)幠げ⑶覚M向連接至肛提肌。盆筋膜腱弓是壓縮的結(jié)締組織，其從恥骨下部沿著閉孔內(nèi)肌與肛提肌群的筋膜結(jié)兩側(cè)延伸至接近坐骨棘。此組織提供尿道、膀胱頸和膀胱底的輔助支撐。此組織中的缺陷被認(rèn)為導(dǎo)致出現(xiàn)膀胱膨出和尿道過(guò)度活動(dòng)。此區(qū)域和整個(gè)骨盆底的主要支撐被認(rèn)為是肛提肌復(fù)合體。在靜態(tài)下，由慢顫搐肌纖維介導(dǎo)的持續(xù)協(xié)調(diào)被認(rèn)為構(gòu)成主要支撐機(jī)制。與尿道括約肌群類似，肛提肌復(fù)合體的快顫搐纖維有助于在自主保護(hù)性反射期間突然中止尿流。在腹內(nèi)壓急性增加下，這些快顫搐提肌纖維的強(qiáng)烈收縮提升骨盆底并且使結(jié)締組織平面繃緊，從而支撐骨盆內(nèi)臟。與其中膀胱頸和前列腺包含尿道內(nèi)括約肌的男性解剖結(jié)構(gòu)不同，女性內(nèi)括約肌是功能性而非解剖學(xué)的。膀胱頸和近端尿道構(gòu)成女性內(nèi)括約肌。然而，女性外括約肌(即，桿狀括約肌)對(duì)女性尿道具有最主要的作用。女性尿道含有內(nèi)括約肌和外括約肌。內(nèi)括約肌與不同解剖實(shí)體相比更多的是功能性概念。外括約肌是通過(guò)凱格爾鍛煉(kegelexercises)加強(qiáng)的肌肉。在一個(gè)實(shí)施例中，如本文所用的“泌尿病癥”的非限制性實(shí)例包括尿失禁、壓力性尿失禁、精神性尿失禁、急迫性尿失禁、反射性尿失禁、溢流性尿失禁、神經(jīng)性尿失禁、由膀胱功能障礙引起的壓力性尿失禁、過(guò)度活動(dòng)/過(guò)度敏感的膀胱、遺尿癥、夜尿癥、膀胱炎、尿結(jié)石、前列腺病癥、腎臟病癥或泌尿道感染。在一個(gè)實(shí)施例中，如本文所用的“尿失禁”的非限制性實(shí)例包括壓力性失禁、急迫性失禁、反射性失禁、溢流性失禁、神經(jīng)性尿失禁、精神性失禁或其組合。在一個(gè)實(shí)施例中，如本文所用的“骨盆底病癥”的非限制性實(shí)例包括膀胱膨出、陰道脫垂、陰道疝、直腸膨出、腸疝、子宮突出和/或尿道膨出。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明是關(guān)于一種治療、預(yù)防、抑止或抑制個(gè)體的泌尿病癥的方法，其包含向所述個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的sarm化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，泌尿病癥包含尿失禁、壓力性尿失禁、精神性尿失禁、急迫性尿失禁、反射性尿失禁、溢流性尿失禁、神經(jīng)性尿失禁、由膀胱功能障礙引起的壓力性尿失禁、過(guò)度活動(dòng)/過(guò)度敏感的膀胱、遺尿癥、夜尿癥、膀胱炎、尿結(jié)石、前列腺病癥、腎臟病癥、泌尿道感染或其任何組合。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是男性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是絕經(jīng)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是子宮切除術(shù)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是卵巢切除術(shù)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物是式ix化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物是式viii化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量是每日3mg。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明是關(guān)于一種治療、預(yù)防、抑止或抑制個(gè)體的尿失禁(ui)的方法，其包含向所述個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的sarm化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，尿失禁是壓力性失禁、急迫性失禁、反射性失禁、溢流性失禁、神經(jīng)性尿失禁、精神性失禁或其任何組合。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是男性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是絕經(jīng)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是子宮切除術(shù)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是卵巢切除術(shù)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物是式ix化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物是式viii化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量是每日3mg。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明是關(guān)于一種治療、預(yù)防、抑止或抑制個(gè)體的壓力性尿失禁(sui)的方法，其包含向所述個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的sarm化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是男性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是絕經(jīng)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是子宮切除術(shù)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是卵巢切除術(shù)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物是式ix化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物是式viii化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量是每日3mg。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明是關(guān)于一種治療、預(yù)防、抑止或抑制個(gè)體的骨盆底病癥的方法，其包含向所述個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的sarm化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，骨盆底病癥是膀胱膨出、陰道脫垂、陰道疝、直腸膨出、腸疝、子宮突出、尿道膨出或其任何組合。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是男性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是絕經(jīng)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是子宮切除術(shù)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是卵巢切除術(shù)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物是式ix化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物是式viii化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量是每日3mg。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明是關(guān)于一種減少罹患尿失禁的個(gè)體出現(xiàn)癥狀或減輕所述癥狀的嚴(yán)重程度的方法，其包含向所述個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的sarm化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述癥狀是高平均日間排尿頻率、高平均夜間排尿頻率、尿失禁發(fā)作、壓力性失禁發(fā)作、尿急發(fā)作或其任何組合。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是男性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是絕經(jīng)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是子宮切除術(shù)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是卵巢切除術(shù)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物是式ix化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物是式viii化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量是每日3mg。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明是關(guān)于一種提供子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的雄激素替代療法的方法，其包含向所述個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的sarm化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物是式ix化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物是式viii化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量是每日3mg。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明是關(guān)于一種治療、預(yù)防、抑止或抑制子宮切除術(shù)后和卵巢切除術(shù)后女性的尿失禁的方法，其包含向所述個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的sarm化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物是式ix化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物是式viii化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量是每日3mg。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明是關(guān)于一種治療、預(yù)防、抑止或抑制個(gè)體大便失禁的方法，其包含向所述個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的sarm化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是男性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是絕經(jīng)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是子宮切除術(shù)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是卵巢切除術(shù)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物是式ix化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物是式viii化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量是每日3mg。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明是關(guān)于一種增加個(gè)體的骨盆底肌肉的大小和/或重量的方法，其包含向所述個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的sarm化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述肌肉包含肛提肌。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述肌肉包含坐骨尾骨肌。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述肌肉包含尾骨肌(coc)。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述肌肉包含恥尾肌(pc)。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述肌肉包含髂尾肌(il)。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述肌肉包含肛提肌、坐骨尾骨肌、尾骨肌(coc)、恥尾肌(pc)、髂尾肌(il)或其任何組合。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是男性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是絕經(jīng)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是子宮切除術(shù)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是卵巢切除術(shù)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物是式ix化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物是式viii化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量是每日3mg。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明是關(guān)于一種增加個(gè)體的尿道括約肌的大小和/或重量的方法，其包含向所述個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的sarm化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是男性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是絕經(jīng)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是子宮切除術(shù)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體是卵巢切除術(shù)后女性。在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物是式ix化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物是式viii化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量是每日3mg。類固醇激素是小疏水性分子的一個(gè)實(shí)例，它們直接跨目標(biāo)細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散并且結(jié)合于胞內(nèi)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)受體。這些受體在結(jié)構(gòu)上相關(guān)并且構(gòu)成胞內(nèi)受體超家族(或類固醇激素受體超家族)。類固醇激素受體包括(但不限于)孕酮受體、雌激素受體、雄激素受體、糖皮質(zhì)激素受體以及鹽皮質(zhì)激素受體。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明是針對(duì)雄激素受體。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明是針對(duì)雄激素受體激動(dòng)劑。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明是針對(duì)孕酮受體。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明是針對(duì)孕酮受體拮抗劑。除配體結(jié)合于受體之外，受體還可以被阻斷以防止配體結(jié)合。當(dāng)物質(zhì)結(jié)合于受體時(shí)，所述物質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)以球窩式構(gòu)型配適到由所述受體的三維結(jié)構(gòu)形成的間隙中。球越好地配適到窩中，它就被越緊地固持。這種現(xiàn)象被稱為親和力。如果物質(zhì)的親和力大于原始激素，那么它將與所述激素競(jìng)爭(zhēng)并且更頻繁地結(jié)合所述結(jié)合位點(diǎn)。一旦結(jié)合，信號(hào)就可以經(jīng)受體發(fā)送到細(xì)胞中，引起細(xì)胞以一些方式響應(yīng)。這被稱為激活。在激活時(shí)，激活的受體接著直接調(diào)節(jié)特定基因的轉(zhuǎn)錄。但是，所述物質(zhì)和所述受體可能除親和力外還具有某些屬性以便激活細(xì)胞?？赡茉谖镔|(zhì)的原子與受體的原子之間形成化學(xué)鍵。在一些情況下，這會(huì)引起受體構(gòu)型的變化，所述變化足以開始激活過(guò)程(稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo))。在一個(gè)實(shí)施例中，受體拮抗劑是一種結(jié)合受體并且使它們失活的物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施例中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑是一種展現(xiàn)活體內(nèi)組織選擇性的分子，與在雄激素組織中相比以更大程度激活合成代謝(肌肉、骨骼等)組織中雄激素受體(ar)的信號(hào)傳導(dǎo)活性。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑適用于結(jié)合并且激活類固醇激素受體。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的sarm化合物是一種結(jié)合雄激素受體的激動(dòng)劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物對(duì)雄激素受體具有高親和力。確定本發(fā)明化合物是否是ar激動(dòng)劑或拮抗劑的分析是所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的。舉例來(lái)說(shuō)，ar激動(dòng)活性可以通過(guò)以下方式確定：在去勢(shì)動(dòng)物中監(jiān)測(cè)選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑維持和/或刺激含有ar的雄激素組織(如前列腺和精囊)的生長(zhǎng)，如通過(guò)重量測(cè)量。ar拮抗活性可以通過(guò)以下方式確定：監(jiān)測(cè)選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑在完好的動(dòng)物中抑制含有ar的組織的生長(zhǎng)或在去勢(shì)動(dòng)物中抵消睪酮作用的能力。雄激素受體(ar)是任何物種(例如哺乳動(dòng)物)的雄激素受體。在一個(gè)實(shí)施例中，雄激素受體是人類的雄激素受體。因此，在另一個(gè)實(shí)施例中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑可逆地結(jié)合于人類的雄激素受體。在另一個(gè)實(shí)施例中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑可逆地結(jié)合于哺乳動(dòng)物的雄激素受體。如本文所預(yù)期，術(shù)語(yǔ)“選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑”(sarm)在一個(gè)實(shí)施例中是指展現(xiàn)活體內(nèi)組織選擇性的分子，與在雄激素組織中相比以更大程度激活合成代謝(肌肉、骨骼等)組織中雄激素受體的信號(hào)傳導(dǎo)活性。在另一個(gè)實(shí)施例中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑選擇性結(jié)合雄激素受體。在另一個(gè)實(shí)施例中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑選擇性地影響經(jīng)由雄激素受體的信號(hào)傳導(dǎo)。在一個(gè)實(shí)施例中，sarm是部分激動(dòng)劑。在一個(gè)實(shí)施例中，sarm是組織選擇性激動(dòng)劑，或在一些實(shí)施例中是組織選擇性拮抗劑。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的sarm以組織依賴性方式對(duì)雄激素受體發(fā)揮其作用。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的sarm將具有相對(duì)于ar的ic50或ec50，如使用如所屬領(lǐng)域中已知或在其它實(shí)施例中如本文所述的ar反式激活分析所測(cè)定。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“治療”是病癥緩解性治療。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“減少”、“抑止”和“抑制”具有其通常理解的減輕或減少的含義。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“進(jìn)展”意指范圍或嚴(yán)重程度增加、發(fā)展、生長(zhǎng)或變得更糟。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“復(fù)發(fā)”意指疾病在緩解之后重新發(fā)作。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“延緩”意指停止、阻礙、放緩、推遲、阻擋或延后。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“投與”是指使個(gè)體與本發(fā)明化合物接觸。如本文所用，投與可以在活體外(即在試管中)或在活體內(nèi)(即活的生物體(例如人類)的細(xì)胞或組織中)實(shí)現(xiàn)。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涵蓋向個(gè)體投與本發(fā)明化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，一周一次向個(gè)體投與本發(fā)明化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，一周兩次向個(gè)體投與本發(fā)明化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，一周三次向個(gè)體投與本發(fā)明化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，一周四次向個(gè)體投與本發(fā)明化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，一周五次向個(gè)體投與本發(fā)明化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，每日向個(gè)體投與本發(fā)明化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，每日多次向個(gè)體投與本發(fā)明化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，每周向個(gè)體投與本發(fā)明化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，每?jī)芍芟騻€(gè)體投與本發(fā)明化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，每月向個(gè)體投與本發(fā)明化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑作為唯一的活性成分。然而，用于治療、預(yù)防、抑止或抑制泌尿病癥的方法也涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)，所述方法包含投與選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑與一種或多種治療劑的組合。在一個(gè)實(shí)施例中，與本發(fā)明的sarm組合的治療劑包括：非選擇性抗膽堿能劑，如奧昔布寧和普魯本辛；或抗毒覃堿，如托特羅定、曲司銨、索非那新、達(dá)非那新和非索羅定。在一個(gè)實(shí)施例中，與本發(fā)明的sarm組合的治療劑包括：用于ui的腎上腺素能調(diào)節(jié)劑，如三環(huán)抗抑郁劑(例如，丙咪嗪和阿米替林)和β3-腎上腺素能激動(dòng)劑(例如，米拉貝隆)。在一個(gè)實(shí)施例中，與本發(fā)明的sarm組合的治療劑包括：肌肉松弛劑(例如，松弛逼尿肌)，如黃酮哌酯和雙環(huán)胺；肉毒桿菌毒素，如肉毒桿菌素a。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包含投與醫(yī)藥組合物(或醫(yī)藥制劑，在本文中可互換使用)，所述醫(yī)藥組合物包含本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、醫(yī)藥產(chǎn)品、水合物、n-氧化物、多晶型物、晶體、前藥或其任何組合；和合適的載劑或稀釋劑。醫(yī)藥組合物：如本文所用，“醫(yī)藥組合物”意指治療有效量的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑以及合適的稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、佐劑和/或載劑。如本文所用的“治療有效量”是指為既定病狀和投與方案提供治療作用的量。這類組合物是液體或經(jīng)凍干或以其它方式干燥的配制品，并且包括具有不同緩沖內(nèi)含物(例如，tris-hcl、乙酸鹽、磷酸鹽)、ph值和離子強(qiáng)度的稀釋劑；防止吸附于表面的添加劑，如白蛋白或明膠；清潔劑(例如，tweentweenpluronic膽酸鹽)；增溶劑(例如，丙三醇、聚乙烯丙三醇)；抗氧化劑(例如，抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉)；防腐劑(例如，苯甲醇、對(duì)羥基苯甲酸酯)；膨脹物質(zhì)或張力調(diào)節(jié)劑(例如，乳糖、甘露醇)；如聚乙二醇的聚合物與蛋白質(zhì)共價(jià)連接；與金屬離子絡(luò)合；或材料合并至聚合化合物(如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝膠等)的微粒制備物中或合并至所述微粒制備物上，或合并至脂質(zhì)體、微乳液、膠束、單層或多層小泡、紅細(xì)胞血影或原生質(zhì)球狀體上)。這類組合物將影響物理狀態(tài)、溶解度、穩(wěn)定性、活體內(nèi)釋放率和活體內(nèi)清除率?？刂苹虺掷m(xù)釋放組合物包括親脂性儲(chǔ)槽(例如脂肪酸、蠟、油)中的配制品。本發(fā)明還包括包覆有聚合物(例如泊洛沙姆或泊洛沙胺)的微粒組合物。本發(fā)明的組合物的其它實(shí)施例并有微粒形式、保護(hù)性包衣、蛋白酶抑制劑或穿透增強(qiáng)劑以用于不同投與途徑，包括腸胃外、經(jīng)肺、經(jīng)鼻以及經(jīng)口。在一個(gè)實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物是腸胃外、癌旁、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、腦室內(nèi)、陰道內(nèi)、顱內(nèi)以及腫瘤內(nèi)投與的。此外，如本文所用，“藥學(xué)上可接受的載劑”是所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的并且包括(但不限于)0.01-0.1m以及優(yōu)選地0.05m磷酸鹽緩沖液或約0.8％生理鹽水。另外，這類藥學(xué)上可接受的載劑可以是水性或非水性溶液、懸浮液和乳液。非水性溶劑的實(shí)例是丙二醇、聚乙二醇、如橄欖油的植物油以及如油酸乙酯的可注射有機(jī)酯。水性載劑包括水、醇/水溶液、乳液或懸浮液，包括生理鹽水和緩沖介質(zhì)。腸胃外媒劑包括氯化鈉溶液、右旋糖、右旋糖和氯化鈉、乳酸以及不揮發(fā)性油。靜脈內(nèi)媒劑包括流體和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、電解質(zhì)補(bǔ)充劑(如基于右旋糖的那些)等。還可以存在防腐劑和其它添加劑，如抗微生物劑、抗氧化劑、螯合劑以及惰性氣體等。已知通過(guò)共價(jià)連接水溶性聚合物(如聚乙二醇、聚乙二醇與聚丙二醇的共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸)改性的化合物在靜脈內(nèi)注射之后與相應(yīng)未改性的化合物相比會(huì)展現(xiàn)實(shí)質(zhì)上更長(zhǎng)的血液半衰期(abuchowski等人,1981；newmark等人,1982；和katre等人,1987)。這類改性還可以增加化合物在水溶液中的溶解度，消除聚集，增強(qiáng)化合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，并且極大地降低化合物的免疫原性和反應(yīng)性。因此，所期望的活體內(nèi)生物活性可以通過(guò)與未改性的化合物相比更低頻率或以更低劑量投與這類聚合物-化合物誘導(dǎo)物來(lái)獲得。在又另一個(gè)實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物可以在控制釋放系統(tǒng)中遞送。舉例來(lái)說(shuō)，藥劑可以使用靜脈內(nèi)輸注、可植入滲透泵、經(jīng)皮貼片、脂質(zhì)體或其它投與模式投與。在一個(gè)實(shí)施例中，可以使用泵(參見langer,前述；sefton,《生物醫(yī)學(xué)工程評(píng)論綜述(crccrit.ref.biomed.eng.)》14:201(1987)；buchwald等人,《手術(shù)(surgery)》88:507(1980)；saudek等人,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(n.engl.j.med.)》321:574(1989))。在另一個(gè)實(shí)施例中，可以使用聚合材料。在又另一個(gè)實(shí)施例中，控制釋放系統(tǒng)可以接近治療目標(biāo)(例如，腦)置放，由此僅需要一部分全身劑量(參見例如goodson,《控制釋放的醫(yī)學(xué)應(yīng)用(medicalapplicationsofcontrolledrelease)》,前述,第2卷,第115-138頁(yè)(1984))。其它控制釋放系統(tǒng)論述在langer的綜述(《科學(xué)(science)》249:1527-1533(1990))中。醫(yī)藥制劑可以僅包含選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑，或可以另外包括藥學(xué)上可接受的載劑，并且可以呈固體或液體形式，如片劑、粉末、膠囊、丸劑、溶液、懸浮液、酏劑、乳液、凝膠、乳膏或栓劑，包括直腸和尿道栓劑。藥學(xué)上可接受的載劑包括樹膠、淀粉、糖、纖維素材料以及其混合物。含有選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的醫(yī)藥制劑可以通過(guò)例如皮下植入丸劑來(lái)投與個(gè)體；在另一個(gè)實(shí)施例中，丸劑提供了選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑在一段時(shí)間內(nèi)的控制釋放。制劑還可以通過(guò)靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射液體制劑、經(jīng)口投與液體或固體制劑或通過(guò)局部施用來(lái)投與。投與還可以通過(guò)使用直腸栓劑或尿道栓劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的醫(yī)藥制劑可以通過(guò)已知的溶解、混合、?；蚱瑒┬纬晒に囍苽洹?duì)于經(jīng)口投與，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑或其生理學(xué)上耐受的衍生物(如鹽、酯、n-氧化物等)與為此目的慣用的添加劑(如媒劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑)混合，并且通過(guò)慣用方法轉(zhuǎn)化成合適形式以便投與，如片劑、包衣片劑、硬或軟明膠膠囊、水性、醇性或油性溶液。合適的惰性媒劑的實(shí)例是常規(guī)片劑基質(zhì)(如乳糖、蔗糖或玉米淀粉)與粘合劑(如阿拉伯膠、玉米淀粉、明膠)、與崩解劑(如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、褐藻酸)或與潤(rùn)滑劑(如硬脂酸或硬脂酸鎂)的組合。合適的油性媒劑或溶劑的實(shí)例是植物或動(dòng)物油，如葵花油或魚肝油。制劑可以作為干燥和作為濕潤(rùn)顆粒兩者實(shí)現(xiàn)。對(duì)于腸胃外投與(皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射)，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑或其生理學(xué)上耐受的衍生物(如鹽、酯、n-氧化物等)被轉(zhuǎn)化成溶液、懸浮液或乳液，必要時(shí)伴以慣用并且適于這一目的的物質(zhì)(例如增溶劑或其它助劑)。實(shí)例是無(wú)菌液體(如水和油)，加入或不加入表面活性劑和其它藥學(xué)上可接受的佐劑。示意性油為石油、動(dòng)物、植物或合成來(lái)源的那些油，例如花生油、大豆油或礦物油。一般來(lái)說(shuō)，水、生理鹽水、右旋糖和相關(guān)糖水溶液以及如丙二醇或聚乙二醇的二醇是優(yōu)選的液體載劑，尤其對(duì)于可注射溶液來(lái)說(shuō)。含有活性組分的醫(yī)藥組合物的制備在所屬領(lǐng)域中是被充分了解的。這類組合物可以按遞送到鼻咽的活性組分的氣溶膠形式或按可注射劑形式(呈液體溶液或懸浮液形式)制備；然而，也可以制備適于注射前液體的溶液或懸浮液的固體形式。制劑也可以被乳化?；钚灾委煶煞滞ǔＥc藥學(xué)上可接受的并且與活性成分相容的賦形劑混合。合適的賦形劑是例如水、生理鹽水、右旋糖、甘油、乙醇等或其任何組合。另外，組合物可以含有增強(qiáng)活性成分有效性的微量輔助物質(zhì)，如潤(rùn)濕或乳化劑、ph緩沖劑?；钚越M分可以按中和的藥學(xué)上可接受的鹽形式配制到組合物中。藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽(用多肽或抗體分子的游離氨基形成)，這些酸加成鹽是用無(wú)機(jī)酸(如鹽酸或磷酸)或有機(jī)酸(如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等)形成的。由游離羧基形成的鹽也可以衍生自無(wú)機(jī)堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵)和有機(jī)堿(如異丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因等)。對(duì)于使用例如乳膏、凝膠、滴劑等局部投與到身體表面，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑或其生理學(xué)上耐受的衍生物(如鹽、酯、n-氧化物等)以有或沒有醫(yī)藥載劑的生理學(xué)上可接受的稀釋劑中的溶液、懸浮液或乳液形式制備和施用。在另一個(gè)實(shí)施例中，活性化合物可以按微脂粒、具體來(lái)說(shuō)脂質(zhì)體形式遞送(參看langer,《科學(xué)》249:1527-1533(1990)；treat等人,《傳染性疾病和癌癥的療法中的脂質(zhì)體(liposomesinthetherapyofinfectiousdiseaseandcancer)》,lopez-berestein和fidler(編),liss,newyork,第353-365頁(yè)(1989)；lopez-berestein,同書,第317-327頁(yè)；總體上參看同書)。為了在醫(yī)藥中使用，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的鹽將是藥學(xué)上可接受的鹽。然而，其它鹽可以適用于制備本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，這些酸加成鹽可能例如通過(guò)將本發(fā)明化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的酸(如鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)的溶液混合來(lái)形成。在一個(gè)實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)“約”是指離所指示的數(shù)字或數(shù)字范圍在0.0001％-5％之間的偏差。在一個(gè)實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)“約”是指離所指示的數(shù)字或數(shù)字范圍在1-10％之間的偏差。在一個(gè)實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)“約”是指離所指示的數(shù)字或數(shù)字范圍最多25％的偏差。在一些實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)“包含”或其語(yǔ)法形式是指包括所指示的活性劑(如本發(fā)明化合物)以及包括其它活性劑和如醫(yī)藥行業(yè)中已知的藥學(xué)上可接受的載劑、賦形劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑等。在一些實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)“基本上由…組成”是指唯一的活性成分是所指示的活性成分的組合物，然而，可以包括用于對(duì)配制品進(jìn)行穩(wěn)定、保存等但不直接涉及所指示的活性成分的治療作用的其它化合物。在一些實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)“基本上由…組成”可能涉及經(jīng)由不同于所指示的活性成分的機(jī)制發(fā)揮治療作用的組分。在一些實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)“基本上由…組成”可能涉及發(fā)揮治療作用并且屬于不同于所指示的活性成分的化合物類別的組分。在一些實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)“基本上由…組成”可能涉及發(fā)揮治療作用并且屬于不同于所指示的活性成分的化合物類別的組分，這些組分經(jīng)由不同作用機(jī)制起效，舉例來(lái)說(shuō)并且代表本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，組合物中存在的包含t細(xì)胞表位的多肽可以特異性地與包含b細(xì)胞表位的多肽組合。在一些實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)“基本上由…組成”可能涉及促進(jìn)活性成分釋放的組分。在一些實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)“組成”是指含有活性成分和藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑的組合物。另外，如本文所用，術(shù)語(yǔ)“包含”打算意指包括所列舉的要素但不排除可以任選的其它要素的系統(tǒng)。短語(yǔ)“基本上由…組成”意指包括所列舉的要素但排除可能對(duì)方法的性能具有實(shí)質(zhì)性顯著作用的其它要素的方法?！坝?..組成”應(yīng)由此意指排除超過(guò)痕量的其它要素。由這些過(guò)渡術(shù)語(yǔ)中的每一個(gè)定義的實(shí)施例都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供組合制劑。在一個(gè)實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)“組合制劑”尤其定義在某種意義上如上文所定義的組合搭配物可以獨(dú)立地或通過(guò)使用具有區(qū)分量的組合搭配物的不同固定組合，即，同步、同時(shí)、分別或依序給藥的“分裝藥盒”。在一些實(shí)施例中，分裝藥盒的各分裝接著可以例如同步投與或按時(shí)間順序錯(cuò)開(即分裝藥盒的任一分裝在不同時(shí)間點(diǎn)并且時(shí)間間隔相等或不同)。在一些實(shí)施例中，組合搭配物的總量的比率可以在組合制劑中投與。在一個(gè)實(shí)施例中，如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易進(jìn)行，組合制劑可以變化例如以便應(yīng)對(duì)待治療的患者亞群的需要或單一患者的需要，所述不同需要可以是由于具體疾病、疾病嚴(yán)重程度、年齡、性別或體重所致。在一個(gè)實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)“一個(gè)(種)(a或one或an)”是指至少一個(gè)(種)。在一個(gè)實(shí)施例中，短語(yǔ)“兩個(gè)或更多個(gè)”可能具有將適合具體目的的任何面值。在一個(gè)實(shí)施例中，“約”可以包含離指定項(xiàng)+1％，或在一些實(shí)施例中-1％，或在一些實(shí)施例中±2.5％，或在一些實(shí)施例中±5％，或在一些實(shí)施例中±7.5％，或在一些實(shí)施例中±10％，或在一些實(shí)施例中±15％，或在一些實(shí)施例中±20％，或在一些實(shí)施例中±25％的偏差。以下實(shí)例是為了更全面說(shuō)明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而提供。然而，這些實(shí)例決不應(yīng)被理解為限制本發(fā)明的廣泛范圍。實(shí)例實(shí)例1使用sarm增加骨盆底的肌肉如上文所論述，肛提肌的削弱和/或萎縮可能引起骨盆底的不穩(wěn)定性并且不能在腹內(nèi)壓短暫升高期間維持尿道閉合，從而導(dǎo)致壓力性尿失禁。肛提肌和骨盆底的其它肌肉(如尿道括約肌)都對(duì)雄激素的合成代謝作用極其敏感[hershberger等人,《通過(guò)修改后的肛提肌方法測(cè)定19-去甲睪酮和其它類固醇的肌營(yíng)養(yǎng)活性(myotrophicactivityof19-nortestosteroneandothersteroidsdeterminedbymodifiedlevatoranimusclemethod)》.proc.soc.exp.biol.med.(1953)83:175-180；ho等人,《雄激素對(duì)于女性骨盆底和下泌尿道肌肉的合成代謝作用》.curr.opin.obstet.gynecol.(2004)16:405-409]。用dht或式x和式ix活體內(nèi)處理引發(fā)肛提肌增大，如圖1中所呈現(xiàn)。史泊格多利大鼠(n＝5；200g重量)去勢(shì)并且用媒劑(空心條形圖)、3毫克/天式x化合物(點(diǎn)線條形圖)、式ix化合物(影線條形圖)、非活性的丙酰胺化合物(r)-ix(灰色條形圖)和dht(黑色條形圖)皮下處理14天。在處死時(shí)，將器官稱重并且表示為原始器官重量。值以平均值±s.d.形式表示。ar普遍存在于泌尿生殖系統(tǒng)的許多結(jié)構(gòu)中并且雄激素可以在維持自控或補(bǔ)償失禁方面具有其它有益作用。類似地，尿道平滑肌也可能通過(guò)使用sarm來(lái)加強(qiáng)。實(shí)例2非類固醇組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(sarm)改善切除卵巢的雌性小鼠的骨盆底肌肉質(zhì)量和構(gòu)筑雄激素受體(ar)是配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，其對(duì)于肌肉、骨骼、內(nèi)分泌和生殖器官的生長(zhǎng)和發(fā)育至關(guān)重要。在不存在配體(即，內(nèi)源性雄激素)的情況下，ar經(jīng)由其與熱休克蛋白(hsp)和輔抑制物的相互作用維持在非活性復(fù)合體中。在配體(例如，睪酮或二氫睪酮)結(jié)合后，hsp從ar解離，導(dǎo)致其構(gòu)象改變以及ar的后續(xù)二聚化和核定位。ar二聚體結(jié)合于激素反應(yīng)基因啟動(dòng)子上的激素反應(yīng)元件(hre)，募集各種輔激活物和通用轉(zhuǎn)錄因子，并且誘導(dǎo)目標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄。雖然許多組織的細(xì)胞具有ar并且被視為具有雄激素反應(yīng)性，但是ar濃度最高的組織之一是肛提肌。肛提肌連同其它骨盆底肌肉對(duì)雄激素的存在起反應(yīng)，并且經(jīng)由ar，這些雄激素可以穩(wěn)固地增加這些肌肉的大小和重量。骨盆底是由橫紋肌構(gòu)成，其支撐膀胱、子宮和直腸。骨盆底特有的肌肉主要包括肛提肌和坐骨尾骨肌(也稱為尾骨肌)，如上文所提及，已知所述肌肉含有相對(duì)高的ar表達(dá)。本研究的目標(biāo)是評(píng)估選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(sarm)對(duì)于骨盆底肌肉重量和基因表達(dá)的作用。材料和方法：對(duì)購(gòu)自jax實(shí)驗(yàn)室的六至八周齡雌性小鼠(n＝5-7)進(jìn)行卵巢切除術(shù)(ovx)或假手術(shù)。在ovx之后二十天，如下表所概述開始處理。將式ix和式viii化合物溶解于dsmo/peg300(15:85)中并且通過(guò)經(jīng)口管飼法投與。在處理開始和結(jié)束時(shí)記錄體重和mri測(cè)量值以評(píng)估總瘦體質(zhì)。將動(dòng)物處理二十八天并且隨后處死，分離骨盆底肌肉，稱重并且儲(chǔ)存用于rna和蛋白質(zhì)提取。通過(guò)mrna分析測(cè)量肌肉的分解代謝和合成代謝中所涉及的基因的表達(dá)。通過(guò)lc-ms/ms測(cè)量藥物的血清濃度。使用jmp軟件利用單向方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。組號(hào)處理(毫克/千克/天)p.o.手術(shù)1媒劑完好2媒劑ovx30.5mgixovx42.5mgixovx55mgixovx60.5mgviiiovx72.5mgviiiovx85mgviiiovx基因表達(dá)研究：使用組織均質(zhì)機(jī)將福馬林固定的組織均質(zhì)化并且使用rna分離試劑盒分離rna。對(duì)rna進(jìn)行定量并且將來(lái)自每種樣品的1μgrna用于使用來(lái)自life的cdna合成試劑盒合成cdna。使用taqman引物和來(lái)自life的探針在ab1-7900實(shí)時(shí)pcr儀上進(jìn)行實(shí)時(shí)rtpcr。將各種基因的表達(dá)相對(duì)于gapdh歸一化。式ix化合物和式viii化合物的血漿提?。涸跇悠方鈨鲋螅瑢?lái)自每種樣品的100μl等分試樣的小鼠血清與200μl含有200nm式xiii化合物作為內(nèi)標(biāo)物的乙腈混合。在每種樣品徹底渦旋15秒之后，使樣品在3000rpm下離心10分鐘。轉(zhuǎn)移大約200μl清液層用于lc-ms/ms分析標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備：式ix和式viii化合物的儲(chǔ)備溶液是含100μm的dmso。使用對(duì)照小鼠血清制得1:50的稀釋液并且將200μl的2μm溶液添加至第一微離心管中。將100μl的對(duì)照小鼠血清添加至隨后的7個(gè)微離心管中。將100μl從管1(2μm)轉(zhuǎn)移至管2，渦旋并且繼續(xù)進(jìn)行2倍稀釋直至管7。將200μl含有200nm式xiii化合物作為內(nèi)標(biāo)物的乙腈添加至各管中。在渦旋和離心之后，將200μl轉(zhuǎn)移至lc-ms/ms分析。每一標(biāo)準(zhǔn)曲線的濃度介于1μm至0.0078μm。lc-ms/ms分析：使用由agilent1100hplc與mds/sciex4000q-traptm質(zhì)譜儀組成的lc-ms/ms系統(tǒng)進(jìn)行血清中式ix和式viii化合物的分析。使用受c18保護(hù)柱(具有支架的phenomenextm4.6mmid濾筒)保護(hù)的c18分析柱(alltimatm，2.1×100mm，3μm)實(shí)現(xiàn)分離。移動(dòng)相由管道a(95％乙腈+5％水+0.1％甲酸)和管道c(95％水+5％乙腈+0.1％甲酸)組成并且以0.4ml/min的流動(dòng)速率等度遞送。式ix化合物的總運(yùn)行時(shí)間是4.5分鐘，并且注射體積是10μl。式viii化合物的總運(yùn)行時(shí)間也是4.5分鐘，并且注射體積是10.0μl。在簾式氣體對(duì)于式ix化合物處于30、對(duì)于式viii化合物處于25；碰撞氣體對(duì)于式ix化合物處于中、對(duì)于式viii化合物處于高；對(duì)于兩種化合物霧化氣體和輔助氣體處于60以及源溫度處于550℃的情況下進(jìn)行多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(mrm)掃描。使用4200v(負(fù)模式)的離子噴霧電壓(is)形成分子離子。針對(duì)質(zhì)量對(duì)388.1/118.1(式ix化合物)優(yōu)化去簇電位(dp)、入口電位(ep)、碰撞能(ce)、產(chǎn)物離子質(zhì)量和室出口電位(cxp)，使得所述值分別是-20.0、-10.0、-30.0和-15.0。針對(duì)質(zhì)量對(duì)354.0/118.1(式viii化合物)優(yōu)化去簇電位(dp)、入口電位(ep)、碰撞能(ce)、產(chǎn)物離子質(zhì)量和室出口電位(cxp)，使得所述值分別是-95.9、-9.94、-40.0和-15.0。組織結(jié)構(gòu)：用石蠟包埋骨盆底肌肉，并且針對(duì)膠原蛋白(mason三色染色法)和彈性蛋白(vangieson)對(duì)切片進(jìn)行染色。通過(guò)病理學(xué)針對(duì)纖維長(zhǎng)度和染色強(qiáng)度對(duì)染色進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果：尾骨肌(coc)(位于肛提肌后部)和肛提肌(恥尾肌(pc)+髂尾肌(il))是骨盆底提供支撐和功能的兩個(gè)基本要素。coc和肛提肌或la(pc+il)與提肌板結(jié)合支撐骨盆底并且形成盆膈。三種肌肉類型中最大的是coc，接著是pc和il。在小鼠中，coc重量等于或大于pc和il組合的重量。如上所述，這些研究的目標(biāo)是為了檢驗(yàn)兩種sarm對(duì)于骨盆底肌肉的作用。用sarm處理的動(dòng)物的總體重適度增加，但是在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著(圖4)。類似地，mri測(cè)量證實(shí)總瘦體質(zhì)隨著劑量增加的增加趨勢(shì)(圖5)。然而，與體重的情況一樣，瘦肌肉質(zhì)量的這一趨勢(shì)并未達(dá)到顯著性。小鼠的骨盆底肌肉小，難以不放大地目測(cè)。為了提高分辨率，在處死之后將小鼠的骨盆區(qū)浸沒在福馬林中兩天，隨后在顯微鏡下將其解剖以及精確測(cè)量重量。分離coc、pc和il并且使用分辨率低至微克的微量天平稱重。在三種肌肉類型中，coc對(duì)卵巢切除術(shù)(ovx)更敏感。ovx使coc重量相較于完好的動(dòng)物減少大約50％(圖6)。sarm劑量依賴性地增加coc肌肉，獲得低至0.0001的p值。pc通過(guò)ovx較適度地減少(圖7)。盡管如此，但sarm相較于ovx對(duì)照物顯著增加pc肌肉重量(p<0.05)。coc、pc和il的累積重量也通過(guò)sarm處理而相較于ovx動(dòng)物顯著增加(p<0.001)(圖8)。coc中的所選基因通過(guò)實(shí)時(shí)pcr的表達(dá)證實(shí)ovx顯著增加兩種分解代謝基因肌肉生長(zhǎng)抑制素和fbxo32或mafbx的表達(dá)(圖9)。用sarm處理逆轉(zhuǎn)這些基因的表達(dá)量增加并且使其表達(dá)量恢復(fù)至完好的對(duì)照物的表達(dá)量，指示sarm阻斷肌肉的分解代謝路徑以增加肌肉重量和力量。使用lc-ms/ms測(cè)量血清中的藥物濃度并且證實(shí)sarm濃度的劑量依賴性增加(表1)。在最后一次劑量之后24小時(shí)處死動(dòng)物以測(cè)量穩(wěn)態(tài)濃度。盡管血清濃度較低，但式viii化合物與式ix化合物相比更好地增加肌肉重量。表1：在28天處理之后sarm的血清濃度.藥物劑量(mpk)平均值(nm)s.e.(nm)媒劑-blqblqix0.5861.7532.84ix2.53852292.21ix56065663.98viii0.542971.13viii2.52436210.13viii54100198.24blq-低于定量限結(jié)論：這是明確證實(shí)式ix和式viii化合物具有增加由ovx降低的骨盆底肌肉重量的潛能的第一項(xiàng)研究。這些極其重要的骨盆肌肉的這一大小增加具有轉(zhuǎn)變成治療sui女性的潛能。由小鼠數(shù)據(jù)看出，coc是受雌激素影響的主要肌肉。la肌肉(pc+il)小于coc并且最低限度地受循環(huán)雌激素影響。由于la和coc肌肉對(duì)于骨盆底構(gòu)筑的維持是重要的，所以補(bǔ)償任一個(gè)或兩個(gè)的損失(無(wú)論哪個(gè)受影響)是至關(guān)重要的，p值表明式viii化合物在增加骨盆底肌肉方面可能是比式ix化合物更好的藥物。概述：目標(biāo)：為了評(píng)估非類固醇sarm對(duì)于切除卵巢的雌性小鼠的骨盆底肌肉的作用以及為了鑒別將加強(qiáng)骨盆底肌肉而不增加瘦體質(zhì)的劑量。方法：對(duì)六至八周齡雌性小鼠(n＝6-8/組)進(jìn)行卵巢切除術(shù)(ovx)或假手術(shù)。在ovx之后一個(gè)月，當(dāng)血清激素水平最低時(shí)，通過(guò)mri測(cè)量身體組成并且開始用媒劑或兩種sarm的劑量反應(yīng)進(jìn)行處理。在處理之后二十八天，再次測(cè)量身體組成，處死動(dòng)物，并且稱量骨盆底肌肉。通過(guò)lc-ms/ms測(cè)量血清藥物濃度。對(duì)肌肉切片進(jìn)行膠原蛋白和彈性蛋白染色以評(píng)估sarm對(duì)于構(gòu)筑的作用。通過(guò)單向anova接著通過(guò)圖基檢驗(yàn)(tukeytest)分析數(shù)據(jù)。結(jié)果：研究中所用的sarm劑量并未使得體重或全身瘦體質(zhì)顯著增加。卵巢切除術(shù)顯著使尾骨肌的重量減少大于50％，髂骨尾骨肌減少30％以及全部骨盆底肌肉質(zhì)量減少50％，這全部通過(guò)sarm復(fù)原至完好水平。骨盆底肌肉的增加與血清藥物濃度直接相關(guān)。分解代謝基因，如肌肉生長(zhǎng)抑制素和murf1，受sarm抑制。組織學(xué)研究表明，經(jīng)sarm處理的動(dòng)物的骨盆底肌纖維增大。結(jié)論：sarm具有增加骨盆底肌肉質(zhì)量和構(gòu)筑的潛能，并且可以是ui的潛在治療選擇方案。實(shí)例3式ix化合物作為女性壓力性尿失禁(sui)的治療劑：概念臨床研究的驗(yàn)證這是概念可行性研究的單一部位驗(yàn)證，描述式ix化合物(化合物ix)的s-異構(gòu)體3mg在患有sui的絕經(jīng)后女性個(gè)體體內(nèi)的作用。主要目標(biāo)：描述通過(guò)3天排尿日記所評(píng)定的12周化合物ix治療對(duì)于壓力性失禁發(fā)作次數(shù)/天的作用。次要目標(biāo)：·描述通過(guò)3天排尿日記所評(píng)定的12周化合物ix治療對(duì)于排尿數(shù)/天的作用?！っ枋鐾ㄟ^(guò)3天排尿日記所評(píng)定的12周化合物ix治療對(duì)于每次排尿的尿量的作用。·描述通過(guò)24小時(shí)墊重量測(cè)試所評(píng)定的12周化合物ix治療對(duì)于sui的作用。·描述通過(guò)尿道壓力分布(upp)所評(píng)定的12周化合物ix治療對(duì)于sui的作用?！っ枋鐾ㄟ^(guò)膀胱壓力測(cè)試所評(píng)定的12周化合物ix治療對(duì)于sui的作用。·描述通過(guò)mesa泌尿問(wèn)卷所評(píng)定的12周化合物ix治療對(duì)于患者報(bào)告的壓力性尿失禁癥狀的作用?！っ枋鐾ㄟ^(guò)患者總體嚴(yán)重程度印象量表(pgi-s)所評(píng)定的12周化合物ix治療對(duì)于患者報(bào)告的壓力性尿失禁嚴(yán)重程度的印象的作用·描述通過(guò)患者總體改善印象量表(pgi-i)所評(píng)定的12周化合物ix治療對(duì)于患者報(bào)告的改善印象的作用。·描述通過(guò)尿窘迫調(diào)查問(wèn)卷(udi-6)所評(píng)定的12周化合物ix治療對(duì)于患者報(bào)告的泌尿生殖器窘迫的作用?！っ枋鐾ㄟ^(guò)失禁影響問(wèn)卷(iiq-7)所評(píng)定的12周化合物ix治療對(duì)于患者報(bào)告的尿失禁對(duì)于日常生活的影響的作用?！っ枋鲈谂孕怨δ苤笖?shù)問(wèn)卷(fsfi)結(jié)束后所指示的12周化合物ix治療對(duì)于患者報(bào)告的性功能的作用?！っ枋鐾ㄟ^(guò)mri所測(cè)量的12周化合物ix治療對(duì)于骨盆底肌肉的作用。安全性目標(biāo)：描述每日口服化合物ix3mg在患有sui的個(gè)體體內(nèi)的安全概況。目標(biāo)群體：患有sui的成年絕經(jīng)后女性。研究持續(xù)時(shí)間：12周個(gè)體數(shù)/參與持續(xù)時(shí)間：多達(dá)35名個(gè)體。每一個(gè)體可以完成多達(dá)5個(gè)月的研究參與。產(chǎn)品使用的適應(yīng)癥：化合物ix已作為與癌性惡病質(zhì)相關(guān)聯(lián)的肌肉萎縮的治療劑加以測(cè)試，但是目前并未銷售。產(chǎn)品使用說(shuō)明書：個(gè)體將受到指令每天口服一個(gè)3mg軟凝膠膠囊，不考慮食物攝入。統(tǒng)計(jì)考慮：這是概念可行性研究驗(yàn)證，所以無(wú)需功率計(jì)算。因此，將募集多達(dá)35名符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體，直到30名個(gè)體已完成治療。將進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)以探究在基線與治療結(jié)束之間測(cè)量的主要和次要結(jié)果的變化。主要功效量度將是壓力性失禁發(fā)作次數(shù)/天減少。次要功效量度將包括每天排尿次數(shù)、尿量、24小時(shí)墊重量、對(duì)有效問(wèn)卷的回應(yīng)、upp測(cè)量變化、性功能變化和通過(guò)mri所測(cè)量的骨盆底肌肉變化減少。安全性將通過(guò)在治療期間報(bào)道的不良事件的數(shù)目和類型來(lái)確定?？商剿鞲鞣N填補(bǔ)方法。與壓力性尿失禁相關(guān)的初步研究：下文描述與化合物ix的使用相關(guān)的詳盡臨床數(shù)據(jù)；然而，存在支持化合物ix用于sui治療的特定研究的臨床前和臨床數(shù)據(jù)。在臨床前研究結(jié)果當(dāng)中，化合物ix在雄性和雌性大鼠模型中具有雄激素和合成代謝活性。已一致地觀察到化合物ix增加雌性大鼠的體重，確切地說(shuō)肌肉。在雄性大鼠模型中，在血清睪酮的去勢(shì)水平下(與雌性中可預(yù)期的類似)，化合物ix具有誘導(dǎo)肛提肌增大至完好雄性的大約120％的能力。這些研究共同提供化合物ix的預(yù)期作用的粗略估計(jì)，因?yàn)槟壳皼]有關(guān)于肛提肌增大或壓力性尿失禁的雌性模型的數(shù)據(jù)。在兩個(gè)3期研究(g300504和g300505)中，每日3mg化合物ix使得瘦體質(zhì)輕微增加(大約1.7％)，而在雄性和雌性中沒有差異性作用。基于這些臨床前和臨床分析，預(yù)期患有sui的女性的肛提肌顯著生長(zhǎng)/增量，這也可能改善相關(guān)癥狀并且因此是本文中所概述的研究的焦點(diǎn)。研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：從基線到第12周每日壓力性尿失禁發(fā)作頻率的變化。次要終點(diǎn)：1.從基線到第12周每日排尿頻率的變化。2.從基線到第12周每次排尿的尿量變化。3.從基線到第12周24小時(shí)墊重量的變化。4.從基線到第12周最大尿道閉合壓力測(cè)量值的變化。5.在(a)咳嗽和/或(b)進(jìn)行瓦爾薩爾瓦動(dòng)作(valsalvamaneuver)時(shí)所評(píng)定的從基線到第12周在膀胱壓力測(cè)試時(shí)的漏尿(是/否)變化。6.從基線到第12周mesa泌尿問(wèn)卷的壓力性失禁部分總得分的變化。7.從基線到第12周患者總體嚴(yán)重程度印象(pgi-s)量表的變化。8.在第12周的患者總體改善印象(pgi-i)量表。9.從基線到第12周尿窘迫調(diào)查(udi-6)總得分的變化。10.從基線到第12周失禁影響問(wèn)卷(iiq-7)總得分的變化。11.從基線到第12周女性性功能指數(shù)(fsfi)總得分的變化以及子域得分的變化：性欲、喚起、潤(rùn)滑、高潮、滿足和疼痛。12.通過(guò)mri所測(cè)量的從基線到第12周骨盆底肌肉的變化。定量評(píng)定可包括提肌裂隙的面積、前后徑和橫徑以及其它相關(guān)參數(shù)。絕經(jīng)后將定義為臨床上證實(shí)的在本研究開始之前已經(jīng)歷自發(fā)、醫(yī)學(xué)或手術(shù)絕經(jīng)的女性個(gè)體。也將通過(guò)在最后一次劑量之后4周評(píng)估經(jīng)驗(yàn)證的測(cè)量值來(lái)探索治療持久性。在這一研究中將征選多達(dá)35名個(gè)體。實(shí)例4合成式viii化合物(2r)-1-甲基丙烯?；量┩?2-甲酸.將d-脯氨酸，14.93g，0.13mol)溶解于71ml2nnaoh中并且在冰浴中冷卻；所得堿溶液用丙酮(71ml)稀釋。將甲基丙烯酰氯(13.56g，0.13mol)的丙酮溶液(71ml)和2nnaoh溶液(71ml)經(jīng)40min同時(shí)添加到在冰浴中的d-脯氨酸的水溶液中。在甲基丙烯酰氯添加期間在10-11℃下保持混合物的ph。在攪拌(3h，室溫(rt))之后，在35-45℃的溫度下真空蒸發(fā)混合物以去除丙酮。所得溶液用乙醚洗滌并且用濃hcl酸化到ph2。酸性混合物用nacl飽和并且用etoac(100ml×3)萃取。合并的萃取物經(jīng)na2so4干燥，經(jīng)由過(guò)濾，并且在真空中蒸發(fā)，得到呈無(wú)色油狀的粗產(chǎn)物。所述油狀物從乙醚和己烷再結(jié)晶，得到16.2g(68％)呈無(wú)色晶體狀的所期望的化合物：mp102-103℃；這種化合物的nmr光譜證實(shí)存在標(biāo)題化合物的兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ第一旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體5.28(s)和5.15(s),第二旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體5.15(s)和5.03(s)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體全部2h,乙烯基ch2),第一旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體4.48-4.44,第二旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體4.24-4.20(m)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體全部1h,ch在手性中心),3.57-3.38(m,2h,ch2),2.27-2.12(1h,ch),1.97-1.72(m,6h,ch2,ch,me)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體173.3,169.1,140.9,116.4,58.3,48.7,28.9,24.7,19.5:次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體174.0,170.0,141.6,115.2,60.3,45.9,31.0,22.3,19.7；ir(kbr)3437(oh),1737(c＝o),1647(co,cooh),1584,1508,1459,1369,1348,1178cm-1；[α]d26+80.8°(c＝1,meoh)；c9h13no3分析計(jì)算值：c59.00,h7.15,n7.65。實(shí)驗(yàn)值：c59.13,h7.19,n7.61。(3r,8ar)-3-溴甲基-3-甲基-四氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮.在氬氣下在室溫下，將nbs(23.5g，0.132mol)于100mldmf中的溶液逐滴添加至(甲基-丙烯?；?-吡咯烷(16.1g，88mmol)于70mldmf中的攪拌溶液中，并且攪拌所得混合物3天。真空去除溶劑，并且沉淀黃色固體。將固體懸浮于水中，在室溫下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾并且干燥，得到18.6g(81％)(當(dāng)干燥時(shí)重量減少～34％)呈黃色固體狀的標(biāo)題化合物：mp152-154℃；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.69(dd,j＝9.6hz,j＝6.7hz,1h,ch在手性中心),4.02(d,j＝11.4hz,1h,chha),3.86(d,j＝11.4hz,1h,chhb),3.53-3.24(m,4h,ch2),2.30-2.20(m,1h,ch),2.04-1.72(m,3h,ch2和ch),1.56(s,2h,me)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ167.3,163.1,83.9,57.2,45.4,37.8,29.0,22.9,21.6；ir(kbr)3474,1745(c＝o),1687(c＝o),1448,1377,1360,1308,1227,1159,1062cm-1；[α]d26+124.5°(c＝1.3,氯仿)；c9h12brno3分析計(jì)算值：c41.24,h4.61n5.34。實(shí)驗(yàn)值：c41.46,h4.64,n5.32。(2r)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸.將溴內(nèi)酯(18.5g，71mmol)于300ml24％hbr中的混合物在回流下加熱1h。所得溶液用鹽水(200ml)稀釋，并且用乙酸乙酯(100ml×4)萃取。合并的萃取物用飽和nahco3(100ml×4)洗滌。水溶液用濃hcl酸化到ph＝1，又用乙酸乙酯(100ml×4)萃取。合并的有機(jī)溶液經(jīng)na2so4干燥，經(jīng)由過(guò)濾，并且在真空中蒸發(fā)到干燥。從甲苯再結(jié)晶得到10.2g(86％)呈無(wú)色晶體狀的所期望的化合物：mp107-109℃)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ3.63(d,j＝10.1hz,1h,chha),3.52(d,j＝10.1hz,1h,chhb),1.35(s,3h,me)；ir(kbr)3434(oh),3300-2500(cooh),1730(c＝o),1449,1421,1380,1292,1193,1085cm-1；[α]d26+10.5°(c＝2.6,meoh)；c4h7bro3分析計(jì)算值：c26.25,h3.86。實(shí)驗(yàn)值：c26.28,h3.75。合成(2r)-3-溴-n-(3-氯-4-氰基苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺.在氬氣氛下將亞硫酰氯(7.8g，65.5mmol)逐滴添加至(r)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸(9.0g，49.2mol)于50mlthf中的冷卻溶液(低于4℃)中。將所得混合物在同一條件下攪拌3h。向其中添加et3n(6.6g，65.5mol)并且在同一條件下攪拌20min。在20min之后，添加4-氨基-2-氯苯甲腈(5.0g，32.8mmol)和100mlthf并且隨后使混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓去除溶劑，得到固體，所述固體用100mlk2co3處理，用etoac(2×150ml)萃取。經(jīng)合并的有機(jī)萃取物依次用飽和nahco3溶液(2×100ml)和鹽水(300ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥并且減壓濃縮，得到固體，所述固體使用etoac/己烷(50:50)從柱色譜純化，得到7.7g(49.4％)呈棕色固體狀的目標(biāo)化合物。1hnmr(cdcl3/tms)δ1.7(s,3h,ch3),3.0(s,1h,oh),3.7(d,1h,ch),4.0(d,1h,ch),7.5(d,1h,arh),7.7(d,1h,arh),8.0(s,1h,arh),8.8(s,1h,nh)。ms:342.1(m+23)。mp129℃。合成(s)-n-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺(式viii化合物).將溴酰胺(2.0g，6.3mmol)、無(wú)水k2co3(2.6g，18.9mmol)于50ml丙酮中的混合物加熱至回流持續(xù)2h，并且接著在減壓下濃縮，得到固體。所得固體用4-氰基苯酚(1.1g，9.5mmol)處理，并且將含無(wú)水k2co3(1.7g，12.6mmol)的50ml2-丙醇加熱至回流持續(xù)3h，并且接著在減壓下濃縮，得到固體。殘余物用100mlk2co3處理并且接著用etoac(2×100ml)萃取。合并的etoac萃取物依次用10％naoh(4×100ml)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥并且接著在減壓下濃縮，得到油狀物，所述油狀物使用etoac/己烷(50:50)通過(guò)柱色譜純化，得到固體。所述固體從ch2cl2/己烷再結(jié)晶，得到1.4g(61.6％)呈無(wú)色固體狀的(s)-n-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺。1hnmr(cdc13/tms)δ1.61(s,3h,ch3),3.25(s,1h,oh),4.06(d,j＝9.15hz,1h,ch),4.50(d,j＝9.15hz,1h,ch),6.97-6.99(m,2h,arh),7.53-7.59(m,4h,arh),7.97(d,j＝2.01hz,1h,arh),8.96(s,1h,nh)。計(jì)算質(zhì)量：355.1,[m+na]+378.0。mp:103-105℃。實(shí)例5式viii化合物在完好和去勢(shì)雄性大鼠體內(nèi)的臨床前合成代謝和雄激素藥理學(xué).測(cè)試通過(guò)每日經(jīng)口管飼法投與的式viii化合物的合成代謝和雄激素功效。如本文所述合成并且測(cè)試式viii化合物的s-異構(gòu)體。材料和方法：從harlanbioproductsforscience(indianapolis,in)購(gòu)得大約200g重的雄性史泊格多利大鼠。動(dòng)物維持在12h晝/夜循環(huán)，食物(7012clm-485小鼠/大鼠可滅菌飲食，harlanteklad,madison,wi)和水可隨意獲得。測(cè)試式viii化合物在完好動(dòng)物體內(nèi)的合成代謝和雄激素活性以及在急性睪丸切除(orx)動(dòng)物體內(nèi)的劑量反應(yīng)評(píng)估。類似地評(píng)估式viii化合物在慢性(9天)orx大鼠體內(nèi)的再生作用。稱取用于這一研究的測(cè)試物品并且溶解于10％dmso(fisher)中，用peg300(acrosorganics,nj)稀釋以制備適當(dāng)劑量濃度。動(dòng)物以每一籠2至3只動(dòng)物分組圈養(yǎng)。將動(dòng)物隨機(jī)分配到七組之一，每組由4至5只動(dòng)物組成。對(duì)照組(完好和orx)每日投與媒劑。式viii化合物經(jīng)由經(jīng)口管飼法以0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的劑量投與完好和orx兩組。適當(dāng)時(shí)，動(dòng)物在研究第一天去勢(shì)。在orx后九天開始用式viii化合物處理并且每日經(jīng)由經(jīng)口管飼法投與十四天。動(dòng)物在麻醉(氯胺酮/甲苯噻嗪，87:13mg/kg)下處死并且記錄體重。另外，移出腹側(cè)前列腺、精囊和肛提肌，分別稱量，相對(duì)于體重歸一化并且以完好對(duì)照物的百分比形式表示。使用學(xué)生t檢驗(yàn)使個(gè)別劑量組與完好對(duì)照組進(jìn)行比較。顯著性憑經(jīng)驗(yàn)定義為p值<0.05。評(píng)估腹側(cè)前列腺和精囊重量作為雄激素活性的量度，而評(píng)估肛提肌重量作為合成代謝活性的量度。從腹主動(dòng)脈采集血液，離心并且在測(cè)定血清激素水平之前將血清冷凍在-80℃下。測(cè)定血清促黃體激素(lh)和促卵泡激素(fsh)濃度。結(jié)果：為了評(píng)估式viii化合物在雄激素組織(前列腺和精囊)和合成代謝組織(肛提肌)中的效力和功效，在完好和去勢(shì)大鼠中進(jìn)行一系列劑量反應(yīng)研究。在完好動(dòng)物中，式viii化合物處理使得前列腺和精囊的重量降低，而肛提肌重量顯著增加。在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的劑量后，在式viii化合物處理后的肛提肌重量分別是完好對(duì)照物的107％±5％、103％±7％、97％±7％、103％±5％、118％±7％和118％±7％。在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的劑量后，前列腺重量分別是完好對(duì)照物的103％±10％、99％±10％、58％±10％、58％±15％、65％±20％和77％±23％。這些結(jié)果是顯著的，因而當(dāng)前雄激素療法由于在前列腺和乳房組織中的增生性雄激素作用而在一些患者群體中是禁忌的。然而，這些群體中的許多患者可能受益于雄激素在肌肉和骨骼中的合成代謝作用。因?yàn)槭絭iii化合物展現(xiàn)組織選擇性合成代謝作用，所以有可能治療雄激素在過(guò)去是禁忌的患者群。在去勢(shì)的orx動(dòng)物中，在0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的劑量后，在式viii化合物處理后的前列腺重量分別是完好對(duì)照物的12％±2％、17％±6％、31％±3％、43％±15％、54％±17％、58％±10％和73％±12％。類似地，在0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的劑量后，精囊重量分別是完好對(duì)照物的10％±2％、10％±3％、13％±4％、21％±6％、43％±8％、51％±9％和69％±14％。當(dāng)與完好對(duì)照物相比較時(shí)，發(fā)現(xiàn)所有劑量組中的肛提肌重量顯著增加。與0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0毫克/天劑量組相對(duì)應(yīng)，肛提肌重量分別是完好對(duì)照物的40％±5％、52％±8％、67％±9％、98％±10％、103％±12％、105％±12％和110％±17％。丙酸睪酮(tp)和s-3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-羥基-2-甲基-n-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)丙酰胺(式xii化合物)分別最大限度地刺激肛提肌重量達(dá)到104％和101％。這些數(shù)據(jù)顯示，式viii化合物展現(xiàn)比tp或式xii化合物顯著更大的功效和效力?？偟膩?lái)說(shuō)，這些數(shù)據(jù)顯示式viii化合物能夠在睪酮存在或不存在的情況下刺激肌肉生長(zhǎng)，同時(shí)發(fā)揮對(duì)前列腺的抗增生作用。這些數(shù)據(jù)顯示，式viii化合物恢復(fù)患有肌肉減少癥或惡病質(zhì)的患者的肌肉質(zhì)量損失。此外，式viii化合物對(duì)于前列腺的抗增生作用可以使得目前禁忌雄激素的一些患者群體使用合成代謝劑。推導(dǎo)出合成代謝率比較去勢(shì)大鼠的肌肉/前列腺重量。在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的劑量后，所獲得的值分別是3.02、2.13、2.27、1.90、1.83和1.51。接受1毫克/天式viii化合物的動(dòng)物分別展現(xiàn)前列腺重量是完好對(duì)照值的77％±23％并且肛提肌重量是完好對(duì)照值的118％±7％。在睪丸切除術(shù)后，式viii化合物維持前列腺重量在完好對(duì)照物的73±12％下并且肛提肌重量在完好對(duì)照物的110±17％下。推導(dǎo)出的0.1毫克/天劑量的式viii化合物將使肛提肌重量恢復(fù)至100％，而所述劑量將僅恢復(fù)43±15％前列腺重量。實(shí)例6合成式ix化合物(2r)-1-甲基丙烯?；量┩?2-甲酸.將d-脯氨酸，14.93g，0.13mol)溶解于71ml2nnaoh中并且在冰浴中冷卻；所得堿溶液用丙酮(71ml)稀釋。將甲基丙烯酰氯(13.56g，0.13mol)的丙酮溶液(71ml)和2nnaoh溶液(71ml)經(jīng)40min同時(shí)添加到在冰浴中的d-脯氨酸的水溶液中?；旌衔锏膒h在甲基丙烯酰氯添加期間保持在10-11∞。在攪拌(3h，rt)之后，在35-45℃的溫度下真空蒸發(fā)混合物以去除丙酮。所得溶液用乙醚洗滌并且用濃hcl酸化到ph2。酸性混合物用nacl飽和并且用etoac(100ml×3)萃取。合并的萃取物經(jīng)na2so4干燥，經(jīng)由過(guò)濾，并且在真空中蒸發(fā)，得到呈無(wú)色油狀的粗產(chǎn)物。所述油狀物從乙醚和己烷再結(jié)晶，得到16.2g(68％)呈無(wú)色晶體狀的所期望的化合物：mp102-103℃)；這種化合物的nmr光譜證實(shí)存在標(biāo)題化合物的兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ第一旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體5.28(s)和5.15(s),第二旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體5.15(s)和5.03(s)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體全部2h,乙烯基ch2),第一旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體4.48-4.44,第二旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體4.24-4.20(m)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體全部1h,ch在手性中心),3.57-3.38(m,2h,ch2),2.27-2.12(1h,ch),1.97-1.72(m,6h,ch2,ch,me)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體173.3,169.1,140.9,116.4,58.3,48.7,28.9,24.7,19.5:次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體174.0,170.0,141.6,115.2,60.3,45.9,31.0,22.3,19.7；ir(kbr)3437(oh),1737(c＝o),1647(co,cooh),1584,1508,1459,1369,1348,1178cm-1；[α]d26+80.8°(c＝1,meoh)；c9h13no3分析計(jì)算值：c59.00,h7.15,n7.65。實(shí)驗(yàn)值：c59.13,h7.19,n7.61。(3r,8ar)-3-溴甲基-3-甲基-四氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮.在氬氣下在室溫下，將nbs(23.5g，0.132mol)于100mldmf中的溶液逐滴添加至(甲基-丙烯?；?-吡咯烷(16.1g，88mmol)于70mldmf中的攪拌溶液中，并且攪拌所得混合物3天。真空去除溶劑，并且沉淀黃色固體。將固體懸浮于水中，在室溫下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾并且干燥，得到18.6g(81％)(當(dāng)干燥時(shí)重量減少～34％)呈黃色固體狀的標(biāo)題化合物：mp152-154℃；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.69(dd,j＝9.6hz,j＝6.7hz,1h,ch在手性中心),4.02(d,j＝11.4hz,1h,chha),3.86(d,j＝11.4hz,1h,chhb),3.53-3.24(m,4h,ch2),2.30-2.20(m,1h,ch),2.04-1.72(m,3h,ch2和ch),1.56(s,2h,me)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ167.3,163.1,83.9,57.2,45.4,37.8,29.0,22.9,21.6；ir(kbr)3474,1745(c＝o),1687(c＝o),1448,1377,1360,1308,1227,1159,1062cm-1；[α]d26+124.5°(c＝1.3,氯仿)c9h12brno3分析計(jì)算值：c41.24,h4.61,n5.34。實(shí)驗(yàn)值：c41.46,h4.64,n5.32。(2r)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸.將溴內(nèi)酯(18.5g，71mmol)于300ml24％hbr中的混合物在回流下加熱1h。所得溶液用鹽水(200ml)稀釋，并且用乙酸乙酯(100ml×4)萃取。合并的萃取物用飽和nahco3(100ml×4)洗滌。水溶液用濃hcl酸化到ph＝1，又用乙酸乙酯(100ml×4)萃取。合并的有機(jī)溶液經(jīng)na2so4干燥，經(jīng)由過(guò)濾，并且在真空中蒸發(fā)到干燥。從甲苯再結(jié)晶得到10.2g(86％)呈無(wú)色晶體狀的所期望的化合物：mp107-109℃；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ3.63(d,j＝10.1hz,1h,chha),3.52(d,j＝10.1hz,1h,chhb),1.35(s,3h,me)；ir(kbr)3434(oh),3300-2500(cooh),1730(c＝o),1449,1421,1380,1292,1193,1085cm-1；[α]d26+10.5°(c＝2.6,meoh)；c4h7bro3分析計(jì)算值：c26.25,h3.86。實(shí)驗(yàn)值：c26.28,h3.75。合成(2r)-3-溴-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺.在氬氣氛下將亞硫酰氯(46.02g，0.39mol)逐滴添加至(r)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸(51.13g，0.28mol)于300mlthf中的冷卻溶液(低于4℃)中。將所得混合物在同一條件下攪拌3h。向其中添加et3n(39.14g，0.39mol)并且在同一條件下攪拌20min。在20min之后，添加5-氨基-2-氰基三氟甲苯(40.0g，0.21mol)、400mlthf并且隨后使混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓去除溶劑，得到固體，所述固體用300mlk2co3處理，用etoac(2×400ml)萃取。經(jīng)合并的有機(jī)萃取物用飽和nahco3溶液(2×300ml)和鹽水(300ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥并且減壓濃縮，得到固體，所述固體使用ch2cl2/etoac(80:20)從柱色譜純化，得到固體。這一固體從ch2cl2/己烷再結(jié)晶，得到55.8g(73.9％)呈淡黃色固體狀的(2r)-3-溴-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺。1hnmr(cdcl3/tms)δ1.66(s,3h,ch3),3.11(s,1h,oh),3.63(d,j＝10.8hz,1h,ch2),4.05(d,j＝10.8hz,1h,ch2),7.85(d,j＝8.4hz,1h,arh),7.99(dd,j＝2.1,8.4hz,1h,arh),8.12(d,j＝2.1hz,1h,arh),9.04(bs,1h,nh)。計(jì)算質(zhì)量：349.99,[m-h]-349.0。m.p.:124-126℃。合成(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺(式ix化合物).將溴酰胺((2r)-3-溴-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺，50g，0.14mol)、無(wú)水k2co3(59.04g，0.43mol)、4-氰基苯酚(25.44g，0.21mol)于500ml2-丙醇中的混合物加熱至回流持續(xù)3h，并且接著在減壓下濃縮，得到固體。所得殘余物用500mlk2co3處理并且接著用etoac(2×300ml)萃取。合并的etoac萃取物用10％naoh(4×200ml)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥并且接著在減壓下濃縮，得到油狀物，所述油狀物用300ml乙醇和活性碳處理。將反應(yīng)混合物加熱至回流持續(xù)1h，并且接著經(jīng)由過(guò)濾熱混合物。在減壓下濃縮濾液，得到油狀物。這一油狀物通過(guò)使用ch2cl2/etoac(80:20)的柱色譜純化，得到油狀物，所述油狀物從ch2cl2/己烷結(jié)晶，得到33.2g(59.9％)呈無(wú)色固體(棉型)狀的(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺。1hnmr(cdcl3/tms)δ1.63(s,3h,ch3),3.35(s,1h,oh),4.07(d,j＝9.04hz,1h,ch),4.51(d,j＝9.04hz,1h,ch),6.97-6.99(m,2h,arh),7.57-7.60(m,2h,arh),7.81(d,j＝8.55hz,ih,arh),7.97(dd,j＝1.95,8.55hz,1h,arh),8.12(d,j＝1.95hz,1h,arh),9.13(bs,1h,nh)。計(jì)算質(zhì)量：389.10,[m-h]-388.1。mp:92-94℃。實(shí)例7式ix化合物在完好和orx大鼠體內(nèi)的雄激素的和合成代謝活性材料和方法：從harlanbioproductsforscience(indianapolis,in)購(gòu)得大約200g重的雄性史泊格多利大鼠。動(dòng)物維持在12h晝/夜循環(huán)，食物(7012clm-485小鼠/大鼠可滅菌飲食，harlanteklad,madison,wi)和水可隨意獲得。評(píng)估式ix化合物在完好動(dòng)物體內(nèi)的合成代謝和雄激素活性，并且也評(píng)估在急性睪丸切除(orx)動(dòng)物體內(nèi)的劑量反應(yīng)。還評(píng)定式ix化合物在慢性(9天)orx大鼠體內(nèi)的再生作用。稱取所述化合物并且溶解于10％dmso(fisher)中，用peg300(acrosorganics,nj)稀釋以制備適當(dāng)劑量濃度。動(dòng)物以每一籠2至3只動(dòng)物分組圈養(yǎng)。將完好和orx動(dòng)物隨機(jī)分配到七組之一，每組由4至5只動(dòng)物組成。對(duì)照組(完好和orx)每日投與媒劑。式ix化合物經(jīng)由經(jīng)口管飼法以0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的劑量投與完好和orx組。將去勢(shì)動(dòng)物(在研究第一天)隨機(jī)分配到0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的劑量組(4-5只動(dòng)物/組)用于劑量反應(yīng)評(píng)估。在orx后九天開始給藥并且每日經(jīng)由經(jīng)口管飼法投與十四天。在14天給藥方案之后，動(dòng)物在麻醉(氯胺酮/甲苯噻嗪，87:13mg/kg)下處死，并且記錄體重。另外，移出腹側(cè)前列腺、精囊和肛提肌，分別稱量，相對(duì)于體重歸一化并且以完好對(duì)照物的百分比形式表示。使用學(xué)生t檢驗(yàn)使個(gè)別劑量組與完好對(duì)照組進(jìn)行比較。顯著性憑經(jīng)驗(yàn)定義為p值<0.05。評(píng)估腹側(cè)前列腺和精囊重量作為雄激素活性的量度，而評(píng)估肛提肌重量作為合成代謝活性的量度。從腹主動(dòng)脈采集血液，離心并且在測(cè)定血清激素水平之前將血清冷凍在-80℃下。測(cè)定血清促黃體激素(lh)和促卵泡激素(fsh)濃度。結(jié)果：在完好動(dòng)物中，在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的劑量后，在式ix化合物處理后的前列腺重量分別是完好對(duì)照物的111％±21％、88％±15％、77％±17％、71％±16％、71％±10％和87％±13％。類似地，在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的劑量后，精囊重量分別降低至完好對(duì)照物的94％±9％、77％±11％、80％±9％、73％±12％、77％±10％和88％±14％。然而，當(dāng)與完好對(duì)照物相比較時(shí)，發(fā)現(xiàn)在所有劑量組中假處理動(dòng)物的肛提肌重量顯著增加。與0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0毫克/天劑量組相對(duì)應(yīng)，肛提肌重量分別是完好對(duì)照物的120％±12％、116％±7％、128％±7％、134％±7％、125％±9％和146％±17％。在睪丸切除術(shù)后，式ix化合物部分維持前列腺重量。媒劑處理的orx對(duì)照物的前列腺重量降低至完好對(duì)照物的5％±1％。在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0毫克/天的劑量下，式ix化合物使前列腺重量分別維持在完好對(duì)照物的8％±2％、20％±5％、51％±19％、56％±9％、80％±28％和74±12.5％。在去勢(shì)對(duì)照物中，精囊重量降低至完好對(duì)照物的13％±2％。式ix化合物部分維持orx動(dòng)物的精囊重量。在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0毫克/天的劑量后，經(jīng)藥物處理的動(dòng)物的精囊重量分別是完好對(duì)照物的12％±4％、17％±5％、35％±10％、61％±15％、70％±14％和80％±6％。在orx對(duì)照物中，肛提肌重量降低至完好對(duì)照物的55％±7％。我們?cè)诮?jīng)式ix化合物處理的動(dòng)物的肛提肌中觀察到合成代謝作用。式ix化合物在劑量>0.1毫克/天下充分維持肛提肌重量。與完好對(duì)照物中所觀察到的相比，劑量>0.1毫克/天使得肛提肌重量顯著增加。對(duì)于0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0毫克/天劑量組，呈完好對(duì)照物的百分比形式的肛提肌重量分別是59％±6％、85％±9％、112％±10％、122％±16％、127±12％和129.66±2％。通過(guò)中的非線性回歸分析確定各組織的emax和ed50值。前列腺、精囊和肛提肌的emax值分別是83％±25％、85％±11％和131％±2％。前列腺、精囊和肛提肌的ed50分別是0.09±0.07、0.17±0.05和0.02±0.01毫克/天。實(shí)例8合成式x化合物(2r)-1-甲基丙烯?；量┩?2-甲酸.將d-脯氨酸，14.93g，0.13mol)溶解于71ml2nnaoh中并且在冰浴中冷卻；所得堿溶液用丙酮(71ml)稀釋。將甲基丙烯酰氯(13.56g，0.13mol)的丙酮溶液(71ml)和2nnaoh溶液(71ml)經(jīng)40min同時(shí)添加到在冰浴中的d-脯氨酸的水溶液中。在甲基丙烯酰氯添加期間在10-11℃下保持混合物的ph。在攪拌(3h，rt)之后，在35-45℃的溫度下真空蒸發(fā)混合物以去除丙酮。所得溶液用乙醚洗滌并且用濃hcl酸化到ph2。酸性混合物用nacl飽和并且用etoac(100ml×3)萃取。合并的萃取物經(jīng)na2so4干燥，經(jīng)由過(guò)濾，并且在真空中蒸發(fā)，得到呈無(wú)色油狀的粗產(chǎn)物。所述油狀物從乙醚和己烷再結(jié)晶，得到16.2g(68％)呈無(wú)色晶體狀的所期望的化合物：mp102-103℃；這種化合物的nmr光譜證實(shí)存在標(biāo)題化合物的兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ第一旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體5.28(s)和5.15(s),第二旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體5.15(s)和5.03(s)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體全部2h,乙烯基ch2),第一旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體4.48-4.44,第二旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體4.24-4.20(m)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體全部1h,ch在手性中心),3.57-3.38(m,2h,ch2),2.27-2.12(1h,ch),1.97-1.72(m,6h,ch2,ch,me)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體173.3,169.1,140.9,116.4,58.3,48.7,28.9,24.7,19.5:次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體174.0,170.0,141.6,115.2,60.3,45.9,31.0,22.3,19.7；ir(kbr)3437(oh),1737(c＝o),1647(co,cooh),1584,1508,1459,1369,1348,1178cm-1；[α]d26+80.8°(c＝1,meoh)；c9h13no3分析計(jì)算值：c59.00,h7.15,n7.65。實(shí)驗(yàn)值：c59.13,h7.19,n7.61。(3r,8ar)-3-溴甲基-3-甲基-四氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮.在氬氣下在室溫下，將nbs(23.5g，0.132mol)于100mldmf中的溶液逐滴添加至(甲基-丙烯酰基)-吡咯烷(16.1g，88mmol)于70mldmf中的攪拌溶液中，并且攪拌所得混合物3天。真空去除溶劑，并且沉淀黃色固體。將固體懸浮于水中，在室溫下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾并且干燥，得到18.6g(81％)(當(dāng)干燥時(shí)重量減少～34％)呈黃色固體狀的標(biāo)題化合物：mp152-154℃；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.69(dd,j＝9.6hz,j＝6.7hz,1h,ch在手性中心),4.02(d,j＝11.4hz,1h,chha),3.86(d,j＝11.4hz,1h,chhb),3.53-3.24(m,4h,ch2),2.30-2.20(m,1h,ch),2.04-1.72(m,3h,ch2和ch),1.56(s,2h,me)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ167.3,163.1,83.9,57.2,45.4,37.8,29.0,22.9,21.6；ir(kbr)3474,1745(c＝o),1687(c＝o),1448,1377,1360,1308,1227,1159,1062cm-1；[α]d26+124.5°(c＝1.3,氯仿)c9h12brno3分析計(jì)算值：c41.24,h4.61,n5.34。實(shí)驗(yàn)值：c41.46,h4.64,n5.32。(2r)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸.將溴內(nèi)酯(18.5g，71mmol)于300ml24％hbr中的混合物在回流下加熱1h。所得溶液用鹽水(200ml)稀釋，并且用乙酸乙酯(100ml×4)萃取。合并的萃取物用飽和nahco3(100ml×4)洗滌。水溶液用濃hcl酸化到ph＝1，又用乙酸乙酯(100ml×4)萃取。合并的有機(jī)溶液經(jīng)na2so4干燥，經(jīng)由過(guò)濾，并且在真空中蒸發(fā)到干燥。從甲苯再結(jié)晶得到10.2g(86％)呈無(wú)色晶體狀的所期望的化合物：mp107-109℃；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ3.63(d,j＝10.1hz,1h,chha),3.52(d,j＝10.1hz,1h,chhb),1.35(s,3h,me)；ir(kbr)3434(oh),3300-2500(cooh),1730(c＝o),1449,1421,1380,1292,1193,1085cm-1；[α]d26+10.5°(c＝2.6,meoh)；c4h7bro3分析計(jì)算值：c26.25,h3.86。實(shí)驗(yàn)值：c26.28,h3.75.合成(2r)-3-溴-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺.在氬氣氛下將亞硫酰氯(46.02g，0.39mol)逐滴添加至(r)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸(51.13g，0.28mol)于300mlthf中的冷卻溶液(低于4℃)中。將所得混合物在同一條件下攪拌3h。向其中添加et3n(39.14g，0.39mol)并且在同一條件下攪拌20min。在20min之后，添加5-氨基-2-氰基三氟甲苯(40.0g，0.21mol)、400mlthf并且隨后使混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓去除溶劑，得到固體，所述固體用300mlk2co3處理，用etoac(2×400ml)萃取。經(jīng)合并的有機(jī)萃取物用飽和nahco3溶液(2×300ml)和鹽水(300ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥并且減壓濃縮，得到固體，所述固體使用ch2cl2/etoac(80:20)從柱色譜純化，得到固體。這一固體從ch2cl2/己烷再結(jié)晶，得到55.8g(73.9％)呈淡黃色固體狀的(2r)-3-溴-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺。1hnmr(cdcl3/tms)δ1.66(s,3h,ch3),3.11(s,1h,oh),3.63(d,j＝10.8hz,1h,ch2),4.05(d,j＝10.8hz,1h,ch2),7.85(d,j＝8.4hz,1h,arh),7.99(dd,j＝2.1,8.4hz,1h,arh),8.12(d,j＝2.1hz,1h,arh),9.04(bs,1h,nh)。計(jì)算質(zhì)量：349.99,[m-h]-349.0。m.p.:124-126℃。合成(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺(式x化合物).將溴酰胺((2r)-3-溴-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺，50g，0.14mol)、無(wú)水k2co3(59.04g，0.43mol)、4-氟苯酚(18.83g，0.17mol)于500ml2-丁酮中的混合物加熱至回流持續(xù)3h，并且接著在減壓下濃縮，得到固體。所得殘余物用500mlk2co3處理并且接著用etoac(2×300ml)萃取。合并的etoac萃取物用10％naoh(4×200ml)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥并且接著在減壓下濃縮，得到油狀物，所述油狀物用300ml乙醇和活性碳處理。將反應(yīng)混合物加熱至回流持續(xù)1h，并且接著經(jīng)由過(guò)濾熱混合物。在減壓下濃縮濾液，得到油狀物。這一油狀物通過(guò)使用ch2cl2/etoac(80:20)的柱色譜純化，得到油狀物，所述油狀物從ch2cl2/己烷結(jié)晶，得到40.2g(75.2％)呈無(wú)色固體狀的(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺。1hnmr(cdc13/tms)δ1.60(s,3h,ch3),3.41(s,1h,oh),3.96(d,j＝9.0hz,ch),4.45(d,j＝9.0hz,ch),6.85-6.90(m,2h,arh),6.97-7.03(m,2h,arh),7.82(d,j＝8.4hz,1h,arh),7.98(dd,j＝8.4,2.1hz,1h,arh),8.11(d,j＝2.1hz,arh),9.14(bs,1h,nh)；計(jì)算質(zhì)量：382.1[m-h]-；mp143-144℃。實(shí)例9合成式xi化合物(2r)-1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-甲酸.將d-脯氨酸，14.93g，0.13mol)溶解于71ml2nnaoh中并且在冰浴中冷卻；所得堿溶液用丙酮(71ml)稀釋。將甲基丙烯酰氯(13.56g，0.13mol)的丙酮溶液(71ml)和2nnaoh溶液(71ml)經(jīng)40min同時(shí)添加到在冰浴中的d-脯氨酸的水溶液中。在甲基丙烯酰氯添加期間在10-11℃下保持混合物的ph。在攪拌(3h，rt)之后，在35-45℃的溫度下真空蒸發(fā)混合物以去除丙酮。所得溶液用乙醚洗滌并且用濃hcl酸化到ph2。酸性混合物用nacl飽和并且用etoac(100ml×3)萃取。合并的萃取物經(jīng)na2so4干燥，經(jīng)由過(guò)濾，并且在真空中蒸發(fā)，得到呈無(wú)色油狀的粗產(chǎn)物。所述油狀物從乙醚和己烷再結(jié)晶，得到16.2g(68％)呈無(wú)色晶體狀的所期望的化合物：mp102-103℃；這種化合物的nmr光譜證實(shí)存在標(biāo)題化合物的兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ第一旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體5.28(s)和5.15(s),第二旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體5.15(s)和5.03(s)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體全部2h,乙烯基ch2),第一旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體4.48-4.44,第二旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體4.24-4.20(m)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體全部1h,ch在手性中心),3.57-3.38(m,2h,ch2),2.27-2.12(1h,ch),1.97-1.72(m,6h,ch2,ch,me)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體173.3,169.1,140.9,116.4,58.3,48.7,28.9,24.7,19.5:次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體174.0,170.0,141.6,115.2,60.3,45.9,31.0,22.3,19.7；ir(kbr)3437(oh),1737(c＝o),1647(co,cooh),1584,1508,1459,1369,1348,1178cm-1；[α]d26+80.8°(c＝1,meoh)；c9h13no3分析計(jì)算值：c59.00,h7.15,n7.65。實(shí)驗(yàn)值：c59.13,h7.19,n7.61。(3r,8ar)-3-溴甲基-3-甲基-四氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮.在氬氣下在室溫下，將nbs(23.5g，0.132mol)于100mldmf中的溶液逐滴添加至(甲基-丙烯?；?-吡咯烷(16.1g，88mmol)于70mldmf中的攪拌溶液中，并且攪拌所得混合物3天。真空去除溶劑，并且沉淀黃色固體。將固體懸浮于水中，在室溫下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾并且干燥，得到18.6g(81％)(當(dāng)干燥時(shí)重量減少～34％)呈黃色固體狀的標(biāo)題化合物：mp152-154℃；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.69(dd,j＝9.6hz,j＝6.7hz,1h,ch在手性中心),4.02(d,j＝11.4hz,1h,chha),3.86(d,j＝11.4hz,1h,chhb),3.53-3.24(m,4h,ch2),2.30-2.20(m,1h,ch),2.04-1.72(m,3h,ch2和ch),1.56(s,2h,me)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ167.3,163.1,83.9,57.2,45.4,37.8,29.0,22.9,21.6；ir(kbr)3474,1745(c＝o),1687(c＝o),1448,1377,1360,1308,1227,1159,1062cm-1；[α]d26+124.5°(c＝1.3,氯仿)；c9h12brno3分析計(jì)算值：c41.24,h4.61,n5.34。實(shí)驗(yàn)值：c41.46,h4.64,n5.32。(2r)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸.將溴內(nèi)酯(18.5g，71mmol)于300ml24％hbr中的混合物在回流下加熱1h。所得溶液用鹽水(200ml)稀釋，并且用乙酸乙酯(100ml×4)萃取。合并的萃取物用飽和nahco3(100ml×4)洗滌。水溶液用濃hcl酸化到ph＝1，又用乙酸乙酯(100ml×4)萃取。合并的有機(jī)溶液經(jīng)na2so4干燥，經(jīng)由過(guò)濾，并且在真空中蒸發(fā)到干燥。從甲苯再結(jié)晶得到10.2g(86％)呈無(wú)色晶體狀的所期望的化合物：mp107-109℃；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ3.63(d,j＝10.1hz,1h,chha),3.52(d,j＝10.1hz,1h,chhb),1.35(s,3h,me)；ir(kbr)3434(oh),3300-2500(cooh),1730(c＝o),1449,1421,1380,1292,1193,1085cm-1；[α]d26+10.5°(c＝2.6,meoh)；c4h7bro3分析計(jì)算值：c26.25,h3.86。實(shí)驗(yàn)值：c26.28,h3.75。合成(2r)-3-溴-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺.在氬氣氛下將亞硫酰氯(46.02g，0.39mol)逐滴添加至(r)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸(51.13g，0.28mol)于300mlthf中的冷卻溶液(低于4℃)中。將所得混合物在同一條件下攪拌3h。向其中添加et3n(39.14g，0.39mol)并且在同一條件下攪拌20min。在20min之后，添加5-氨基-2-氰基三氟甲苯(40.0g，0.21mol)、400mlthf并且隨后使混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓去除溶劑，得到固體，所述固體用300mlk2co3處理，用etoac(2×400ml)萃取。經(jīng)合并的有機(jī)萃取物用飽和nahco3溶液(2×300ml)和鹽水(300ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥并且減壓濃縮，得到固體，所述固體使用ch2cl2/etoac(80:20)從柱色譜純化，得到固體。這一固體從ch2cl2/己烷再結(jié)晶，得到55.8g(73.9％)呈淡黃色固體狀的(2r)-3-溴-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺。1hnmr(cdcl3/tms)δ1.66(s,3h,ch3),3.11(s,1h,oh),3.63(d,j＝10.8hz,1h,ch2),4.05(d,j＝10.8hz,1h,ch2),7.85(d,j＝8.4hz,1h,arh),7.99(dd,j＝2.1,8.4hz,1h,arh),8.12(d,j＝2.1hz,1h,arh),9.04(bs,1h,nh)。計(jì)算質(zhì)量：349.99,[m-h]-349.0。m.p.:124-126℃。合成(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氯苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺(式xi化合物).將溴酰胺((2r)-3-溴-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺，50g，0.14mol)、無(wú)水k2co3(59.04g，0.43mol)、4-氯苯酚(21.60g，0.17mol)于500ml2-丁酮中的混合物加熱至回流持續(xù)3h，并且接著在減壓下濃縮，得到固體。所得殘余物用500mlk2co3處理并且接著用etoac(2×300ml)萃取。合并的etoac萃取物用10％naoh(4×200ml)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥并且接著在減壓下濃縮，得到油狀物，所述油狀物用300ml乙醇和活性碳處理。將反應(yīng)混合物加熱至回流持續(xù)1h，并且接著經(jīng)由過(guò)濾熱混合物。在減壓下濃縮濾液，得到油狀物。這一油狀物通過(guò)使用ch2cl2/etoac(80:20)的柱色譜純化，得到油狀物，所述油狀物從ch2cl2/己烷結(jié)晶，得到40.86g(73.2％)呈無(wú)色固體(棉型)狀的(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氯苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺。1hnmr(cdc13/tms)δ1.63(s,3h,ch3),3.35(s,1h,oh),4.07(d,j＝9.04hz,1h,ch),4.51(d,j＝9.0hz,1h,ch),6.97-6.99(m,2h,arh),7.57-7.60(m,2h,arh),7.81(d,j＝8.5hz,1h,arh),7.97(dd,j＝2.0,8.5hz,1h,arh),8.12(d,j＝2.0hz,1h,arh),9.13(bs,1h,nh)；計(jì)算質(zhì)量：398.1[m-h]-。實(shí)例10式x和xi化合物在完好和orx大鼠體內(nèi)的雄激素和合成代謝活性動(dòng)物.從harlanbiosciences(indianapolis,in)購(gòu)得90至100g重的未成熟雄性史泊格-多利大鼠。動(dòng)物維持在12h晝/夜循環(huán)，食物和水可隨意獲得。研究設(shè)計(jì).將大鼠隨機(jī)分配至處理組中。在藥物處理開始前一天，將動(dòng)物分別從籠中取出，稱重并且用腹膜內(nèi)劑量的氯胺酮/甲苯噻嗪(87/13mg/kg；大約1ml/kg)麻醉。當(dāng)適度麻醉時(shí)(即，對(duì)掐捏腳趾無(wú)反應(yīng))，在動(dòng)物耳部做標(biāo)記以便于鑒別。接著將動(dòng)物放置于無(wú)菌墊上并且將其腹部和陰囊用必妥碘(betadine)和70％酒精洗滌。經(jīng)由中線陰囊切口去除睪丸，在手術(shù)去除各睪丸之前，使用無(wú)菌縫合線結(jié)扎睪丸上的組織。用無(wú)菌不銹鋼創(chuàng)緣夾閉合手術(shù)傷口部位，并且用必妥碘清潔所述部位。使動(dòng)物在無(wú)菌墊上恢復(fù)(直至能夠站立)并且隨后返回到它們的籠中。二十四小時(shí)后，用氯胺酮/甲苯噻嗪將動(dòng)物再麻醉，并且將alzet滲透泵(型號(hào)2002)皮下置入肩胛區(qū)。在此情況下，肩胛區(qū)經(jīng)刮毛和清潔(必妥碘和酒精)并且使用無(wú)菌解剖刀產(chǎn)生小切口(1cm)。插入滲透泵并且用無(wú)菌不銹鋼創(chuàng)緣夾閉合傷口。使動(dòng)物恢復(fù)并且返回到它們的籠中。滲透泵含有溶解于聚乙二醇300(peg300)中的適當(dāng)處理劑。在植入前一天，用適當(dāng)溶液填充滲透泵。每日監(jiān)測(cè)動(dòng)物對(duì)于藥物處理的急性毒性征象(例如，嗜睡、皮毛粗糙)。在14天藥物處理之后，將大鼠用氯胺酮/甲苯噻嗪麻醉。接著在麻醉下通過(guò)放血處死動(dòng)物。通過(guò)腹主動(dòng)脈靜脈穿刺采集血液樣本，并且提交用于全血細(xì)胞分析。將一部分血液置于另一管中，在12,000g下離心1分鐘，去除血漿層并且冷凍在-20℃下。移出腹側(cè)前列腺、精囊、肛提肌、肝臟、腎臟、脾臟、肺和心臟，清除無(wú)關(guān)組織，稱重并且置于含有10％中性緩沖福馬林的小瓶中。將保存的組織送去進(jìn)行組織病理學(xué)分析。關(guān)于數(shù)據(jù)分析，將所有器官的重量相對(duì)于體重歸一化，并且通過(guò)單因素方差分析來(lái)分析任何統(tǒng)計(jì)顯著差異。使用前列腺和精囊重量作為評(píng)估雄激素活性的指標(biāo)，并且使用肛提肌重量評(píng)估合成代謝活性。式x化合物的結(jié)合親和力是3.3±0.08nm。式xi化合物的結(jié)合親和力是3.4±0.08nm。在14天投藥之后，在去勢(shì)大鼠模型中檢查式x化合物的雄激素和合成代謝活性。式x化合物在去勢(shì)雄性大鼠中顯示組織選擇性藥理學(xué)作用，與雄激素組織(即前列腺和精囊)相比在合成代謝組織(即肛提肌)中的功效較高(表2)。式x化合物在前列腺(在1.0毫克/天劑量下完好動(dòng)物的8.7±1.39％)和精囊(在1.0毫克/天劑量下完好動(dòng)物的10.7±0.91％)中顯示極小的藥理學(xué)活性，表明其在這些組織中充當(dāng)微弱的部分激動(dòng)劑。重要的是，式x化合物在1.0毫克/天劑量下顯示高度有效的合成代謝活性，使得肛提肌恢復(fù)到在完好動(dòng)物中所觀察到的75.2±9.51％。表2.關(guān)于式x化合物的平均(平均值±s.d.)器官重量在14天投藥之后，在去勢(shì)大鼠模型中檢查式xi化合物的雄激素和合成代謝活性。如圖2所示，經(jīng)媒劑處理的去勢(shì)大鼠的前列腺、精囊和肛提肌的重量由于內(nèi)源性雄激素產(chǎn)生的切除而顯著降低。外源性投與丙酸睪酮(一種雄激素和合成代謝類固醇)以劑量依賴性方式增加去勢(shì)大鼠的前列腺、精囊和肛提肌的重量。用式xi化合物處理使得前列腺、精囊和肛提肌重量劑量依賴性增加。與丙酸睪酮相比，式xi化合物顯示較低的增加前列腺和精囊重量的效力和內(nèi)在活性，但是較大的增加肛提肌重量的效力和內(nèi)在活性。確切地說(shuō)，劑量低至0.3毫克/天的式xi化合物能夠?qū)⑷?shì)動(dòng)物的肛提肌重量維持在與完好動(dòng)物相同的水平下。因此，式xi化合物是有效的非類固醇合成代謝劑，其與丙酸睪酮相比雄激素活性較小但合成代謝活性較大。實(shí)例11合成式xii化合物的(s)對(duì)映異構(gòu)體合成(2r)-1-甲基丙烯?；量┩?2-甲酸.將具有機(jī)械攪拌器和惰性氣氛入口的72l燒瓶安置在冷卻浴中。將燒瓶置于氬氣下并且裝入5000g(43.4mol)d-脯氨酸[icn批號(hào)7150e，≥99％]、11.9l4nnaoh和12l丙酮。混合物在冰浴上冷卻至5℃。制備4548.8g(43.5mol)甲基丙烯酰氯[aldrich批號(hào)12706ho，98+％]于12.0l丙酮中的溶液。將甲基丙烯酰氯溶液和11.9l4nnaoh同時(shí)添加至72l燒瓶中的反應(yīng)混合物中。在添加期間，維持溫度低于10℃并且維持反應(yīng)混合物的ph值大于或等于10。ph值是通過(guò)依據(jù)溶液的ph值較緩慢或較快速地添加4nnaoh來(lái)維持。添加時(shí)間大約是2小時(shí)40分鐘。在添加完成之后，將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜并且使其升溫至rt。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除丙酮，并且用叔丁基甲醚(28.0l)萃取水性混合物。接著用濃hcl(6568.1g)將混合物酸化至小于2的ph值。通過(guò)萃取至二氯甲烷(3×20l)中分離產(chǎn)物。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮萃取物。添加叔丁基甲醚(10l)并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮以進(jìn)行溶劑更換。添加額外叔丁基甲醚(10l)以使產(chǎn)物沉淀。將冰裝入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器浴中并且使產(chǎn)物結(jié)晶。收集結(jié)晶產(chǎn)物并且通過(guò)過(guò)濾分離。在真空烘箱中在50℃下干燥之后的重量是4422.2g(55.6％產(chǎn)率)。合成(3r,8r)-3-溴甲基-3-甲基-四氫吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮.給50l燒瓶裝配以機(jī)械攪拌器、惰性氣氛入口和冷卻能力。將燒瓶放置在氬氣氛下并且裝入4410.0g(24.1mol)(2r)-1-甲基丙烯?；量┩?2-甲酸和8.8ldmf。接著經(jīng)2小時(shí)7分鐘的時(shí)間緩慢添加nbs(6409.6g，36.0mol)。攪拌反應(yīng)混合物至少8小時(shí)。添加水(20.0l)以使產(chǎn)物沉淀。使產(chǎn)物攪拌至少4小時(shí)以便結(jié)晶。收集結(jié)晶產(chǎn)物并且通過(guò)過(guò)濾分離。在真空烘箱中在50℃下干燥之后的重量是5532.1g(87.7％產(chǎn)率)。合成(2r)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸.給50l燒瓶裝配以機(jī)械攪拌器、惰性氣氛入口和加熱能力。將燒瓶放置在氬氣氛下并且裝入5472.3g(20.8mol)(3r,8r)-3-溴甲基-3-甲基-四氫吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮、14.175l去離子水和14,118.4g48％hbr。將反應(yīng)混合物加熱至102℃持續(xù)6小時(shí)，并且使其冷卻至31℃。將鹽水(20l)添加至反應(yīng)混合物中并且用6×20.4l叔丁基甲醚萃取產(chǎn)物。合并有機(jī)層并且使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將甲苯(4.0l)裝入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器。通過(guò)甲苯蒸餾干燥產(chǎn)物。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮混合物。通過(guò)加熱至100℃溶解產(chǎn)物而使產(chǎn)物從甲苯(45.0l)再結(jié)晶。將燒瓶在冰上冷卻并且使產(chǎn)物結(jié)晶。結(jié)晶產(chǎn)物通過(guò)過(guò)濾收集并且用甲苯(3.4l)洗滌。在真空烘箱中在50℃下干燥之后的重量是3107.0g(81.3％產(chǎn)率)。合成n-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-(2r)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酰胺.給50l燒瓶裝配以機(jī)械攪拌器、惰性氣氛入口和冷卻能力。將燒瓶放置在氬氣氛下并且裝入2961.5g(16.2mol)(2r)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸和9.0lthf。燒瓶在冰上冷卻至低于5℃。將溶解于6.0lthf中的亞硫酰氯(1200ml，16.4mol)經(jīng)由加料漏斗緩慢添加至反應(yīng)燒瓶中。維持反應(yīng)燒瓶的溫度小于或等于10℃。添加時(shí)間是1小時(shí)10分鐘。使反應(yīng)混合物再攪拌2小時(shí)50分鐘。接著經(jīng)3小時(shí)5分鐘的時(shí)間添加2359.4g(11.4mol)4-硝基-3-三氟甲基苯胺(aldrich，98％)和3.83l三乙胺于6.0lthf中的溶液。維持反應(yīng)燒瓶的溫度小于或等于10℃。移除冰浴，并且使反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。使用加熱套將反應(yīng)混合物加熱至50℃持續(xù)15小時(shí)10分鐘。如通過(guò)tlc所分析，在反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻至小于30℃并且添加7.5l去離子水。去除水層并且進(jìn)行第二次水洗滌(7.5l)。有機(jī)層接著用10％碳酸氫鹽(8.1l)洗滌三次，直至ph值大于7。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除溶劑。添加甲苯(3.0l)并且隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除以干燥粗產(chǎn)物。將產(chǎn)物在65℃下溶解于2.0l甲苯中。在冷卻后產(chǎn)物結(jié)晶。收集結(jié)晶產(chǎn)物并且通過(guò)過(guò)濾分離。濕濾餅用1.0l甲苯洗滌。在真空烘箱中在50℃下干燥之后的重量是3751.0g(70.3％產(chǎn)率)。合成s-3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-羥基-2-甲基-n-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)丙酰胺(式xii化合物).給22l燒瓶裝配以機(jī)械攪拌器、惰性氣氛入口和冷卻能力。將燒瓶放置在氬氣氛下并且裝入1002.8g(2.70mol)n-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-(2r)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酰胺、4.0lthf和454.2g(3.00mol)4-乙酰氨基苯酚(aldrich，98％)。接著，在攪拌時(shí)向燒瓶中裝入1769.9g碳酸銫(aldrich，99％)。將燒瓶加熱至回流持續(xù)至少8小時(shí)，并且通過(guò)tlc[硅膠，二氯甲烷/己烷3:1，環(huán)氧化物rf＝0.5]監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，使燒瓶冷卻至rt。添加水以溶解碳酸酯并且添加乙酸乙酯以有助于相分離。分離水相作為廢料。用第二份水洗滌有機(jī)相。將有機(jī)層轉(zhuǎn)移至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器并且去除溶劑。通過(guò)將乙醇裝入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器燒瓶中并且去除一些乙醇來(lái)將溶劑更換成乙醇，從而去除所有乙酸乙酯。將乙醇溶液添加至水中以使產(chǎn)物沉淀。粗產(chǎn)物通過(guò)過(guò)濾收集并且用水洗滌。將產(chǎn)物轉(zhuǎn)移回到旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器用于結(jié)晶。將乙酸乙酯裝入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器燒瓶以便將溶劑更換成乙酸乙酯。在真空下去除乙酸乙酯以干燥產(chǎn)物。添加最少量的乙酸乙酯以在60℃下溶解產(chǎn)物。添加叔丁基甲醚以使產(chǎn)物結(jié)晶。冷卻后，產(chǎn)物通過(guò)過(guò)濾收集并且用叔丁基甲醚洗滌。將濕濾餅加回到旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器并且裝入乙醇。將溶劑更換成乙醇去除殘余叔丁基甲醚。將乙醇溶液過(guò)濾至水中使產(chǎn)物再結(jié)晶。在攪拌后，產(chǎn)物通過(guò)過(guò)濾收集并且用水洗滌。在真空烘箱中在50℃下干燥之后的重量是52％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.62(s,1h,nh),9.75(s,1h,nh),8.56(d,j＝1.9hz,1h,arh),8.36(dd,j＝9.1hz,j＝1.9hz,1h,arh),8.18(d,j＝9.1hz,1h,arh),7.45-7.42(m,2h,arh),6.85-6.82(m,2h,arh),6.25(s,1h,oh),4.17(d,j＝9.5hz,1h,chha),3.94(d,j＝9.5hz,1h,chhb),1.98(s,3h,me),1.43(s,3h,me)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ174.6(c＝o),167.7,154.2,143.3,141.6,132.8,127.4,123.0,122.7(q,j＝33.0hz),122.1(q,j＝271.5hz),120.1,118.3(q,j＝6.0hz),114.6,74.9,73.8,23.8,23.0。實(shí)例12式xii化合物在完好和去勢(shì)雄性大鼠體內(nèi)的臨床前合成代謝和雄激素藥理學(xué).從harlanbiosciences(indianapolis,in)購(gòu)得雄性史泊格多利大鼠。動(dòng)物維持在12h晝/夜循環(huán)，食物和水可隨意獲得。所有動(dòng)物研究都經(jīng)審查和批準(zhǔn)。將187至214g重的未成熟雄性史泊格多利大鼠隨機(jī)分配至9組中，每組5只動(dòng)物。在藥物處理開始前一天，第4至6組和第7至9組分別經(jīng)由中線陰囊切口接受單側(cè)或雙側(cè)睪丸切除術(shù)。第1至3組并未進(jìn)行手術(shù)。給予動(dòng)物的所有藥物都是以在聚乙二醇300(peg300)中的溶液形式新鮮制備的。第4組和第7組僅接受媒劑處理(即，peg300)。第3組、第6組和第9組中的動(dòng)物經(jīng)由植入真皮下滲透泵(型號(hào)2002，durectcorporation,paloalto,ca)接受丙酸睪酮(tp，0.5毫克/天)。第2組、第5組和第8組中的動(dòng)物經(jīng)由植入真皮下滲透泵接受式xii化合物(0.5毫克/天)。在14天藥物處理后，將大鼠稱重、麻醉并且處死。移出腹側(cè)前列腺、精囊和肛提肌并且稱重。滲透泵也從動(dòng)物移出以核實(shí)泵正確運(yùn)轉(zhuǎn)。將所有器官的重量相對(duì)于體重歸一化，并且使用α值憑經(jīng)驗(yàn)設(shè)定在p<0.05的單因素方差分析分析組間的任何統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的差異。使用前列腺和精囊重量作為評(píng)估雄激素活性的指標(biāo)，并且使用肛提肌重量評(píng)估合成代謝活性。在任何適用的情況下，通過(guò)α值憑經(jīng)驗(yàn)設(shè)定在p<0.05的單因素方差分析進(jìn)行來(lái)自全部血細(xì)胞計(jì)數(shù)或血清化學(xué)剖析的參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：如表3中所示，在完好動(dòng)物中，式xii化合物使前列腺大小減小至對(duì)照動(dòng)物中所觀察到的79％，并且精囊或肛提肌的大小不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的變化。式xii化合物使前列腺和精囊的大小分別減小至未處理的單側(cè)睪丸切除動(dòng)物中所觀察到的75％和79％，并且使肛提肌大小增加至108％。這些觀察結(jié)果證實(shí)式xii化合物充當(dāng)前列腺和精囊的部分激動(dòng)劑并且充當(dāng)肛提肌的完全激動(dòng)劑。未觀察到不良藥理學(xué)作用。表3.式xii化合物和丙酸睪酮(tp)對(duì)于完好、單側(cè)睪丸切除和去勢(shì)大鼠的雄激素和合成代謝作用的比較(完好對(duì)照物的％，n＝5).*與完好對(duì)照組相比p<0.05。與相同手術(shù)狀態(tài)(即，完好、單側(cè)睪丸切除或去勢(shì))的tp相比p<0.05。與相同手術(shù)狀態(tài)的對(duì)照組相比p<0.05。實(shí)例13合成式xiii化合物的(s)對(duì)映異構(gòu)體(2r)-1-甲基丙烯?；量┩?2-甲酸.將d-脯氨酸，14.93g，0.13mol)溶解于71ml2nnaoh中并且在冰浴中冷卻；所得堿溶液用丙酮(71ml)稀釋。將甲基丙烯酰氯(13.56g，0.13mol)的丙酮溶液(71ml)和2nnaoh溶液(71ml)經(jīng)40min同時(shí)添加到在冰浴中的d-脯氨酸的水溶液中。在甲基丙烯酰氯添加期間在10-11℃下保持混合物的ph。在攪拌(3h，rt)之后，在35-45℃的溫度下真空蒸發(fā)混合物以去除丙酮。所得溶液用乙醚洗滌并且用濃hcl酸化到ph2。酸性混合物用nacl飽和并且用etoac(100ml×3)萃取。合并的萃取物經(jīng)na2so4干燥，經(jīng)由過(guò)濾，并且在真空中蒸發(fā)，得到呈無(wú)色油狀的粗產(chǎn)物。所述油狀物從乙醚和己烷再結(jié)晶，得到16.2g(68％)呈無(wú)色晶體狀的所期望的化合物：mp102-103℃；這種化合物的nmr光譜證實(shí)存在標(biāo)題化合物的兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ第一旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體5.28(s)和5.15(s),第二旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體5.15(s)和5.03(s)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體全部2h,乙烯基ch2),第一旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體4.48-4.44,第二旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體4.24-4.20(m)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體全部1h,ch在手性中心),3.57-3.38(m,2h,ch2),2.27-2.12(1h,ch),1.97-1.72(m,6h,ch2,ch,me)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體173.3,169.1,140.9,116.4,58.3,48.7,28.9,24.7,19.5:次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體174.0,170.0,141.6,115.2,60.3,45.9,31.0,22.3,19.7；ir(kbr)3437(oh),1737(c＝o),1647(co,cooh),1584,1508,1459,1369,1348,1178cm-1；[α]d26+80.8°(c＝1,meoh)；c9h13no3分析計(jì)算值：c59.00,h7.15,n7.65。實(shí)驗(yàn)值：c59.13,h7.19,n7.61。(3r,8ar)-3-溴甲基-3-甲基-四氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮.在氬氣下在室溫下，將nbs(23.5g，0.132mol)于100mldmf中的溶液逐滴添加至(甲基-丙烯?；?-吡咯烷(16.1g，88mmol)于70mldmf中的攪拌溶液中，并且攪拌所得混合物3天。真空去除溶劑，并且沉淀黃色固體。將固體懸浮于水中，在室溫下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾并且干燥，得到18.6g(81％)(當(dāng)干燥時(shí)重量減少～34％)呈黃色固體狀的標(biāo)題化合物：mp152-154℃；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.69(dd,j＝9.6hz,j＝6.7hz,1h,ch在手性中心),4.02(d,j＝11.4hz,1h,chha),3.86(d,j＝11.4hz,1h,chhb),3.53-3.24(m,4h,ch2),2.30-2.20(m,1h,ch),2.04-1.72(m,3h,ch2和ch),1.56(s,2h,me)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ167.3,163.1,83.9,57.2,45.4,37.8,29.0,22.9,21.6；ir(kbr)3474,1745(c＝o),1687(c＝o),1448,1377,1360,1308,1227,1159,1062cm-1；[α]d26+124.5°(c＝1.3,氯仿)c9h12brno3分析計(jì)算值：c41.24,h4.61,n5.34。實(shí)驗(yàn)值：c41.46,h4.64,n5.32。(2r)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸.將溴內(nèi)酯(18.5g，71mmol)于300ml24％hbr中的混合物在回流下加熱1h。所得溶液用鹽水(200ml)稀釋，并且用乙酸乙酯(100ml×4)萃取。合并的萃取物用飽和nahco3(100ml×4)洗滌。水溶液用濃hcl酸化到ph＝1，又用乙酸乙酯(100ml×4)萃取。合并的有機(jī)溶液經(jīng)na2so4干燥，經(jīng)由過(guò)濾，并且在真空中蒸發(fā)到干燥。從甲苯再結(jié)晶得到10.2g(86％)呈無(wú)色晶體狀的所期望的化合物：mp107-109℃；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ3.63(d,j＝10.1hz,1h,chha),3.52(d,j＝10.1hz,1h,chhb),1.35(s,3h,me)；ir(kbr)3434(oh),3300-2500(cooh),1730(c＝o),1449,1421,1380,1292,1193,1085cm-1；[α]d26+10.5°(c＝2.6,meoh)；c4h7bro3分析計(jì)算值：c26.25,h3.86。實(shí)驗(yàn)值：c26.28,h3.75。合成(2r)-3-溴-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺.在氬氣氛下將亞硫酰氯(46.02g，0.39mol)逐滴添加至(r)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸(51.13g，0.28mol)于300mlthf中的冷卻溶液(低于4℃)中。將所得混合物在同一條件下攪拌3h。向其中添加et3n(39.14g，0.39mol)并且在同一條件下攪拌20min。在20min之后，添加5-氨基-2-氰基三氟甲苯(40.0g，0.21mol)、400mlthf并且隨后使混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓去除溶劑，得到固體，所述固體用300mlk2co3處理，用etoac(2×400ml)萃取。經(jīng)合并的有機(jī)萃取物用飽和nahco3溶液(2×300ml)和鹽水(300ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥并且減壓濃縮，得到固體，所述固體使用ch2cl2/etoac(80:20)從柱色譜純化，得到固體。這一固體從ch2cl2/己烷再結(jié)晶，得到55.8g(73.9％)呈淡黃色固體狀的(2r)-3-溴-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺。1hnmr(cdcl3/tms)δ1.66(s,3h,ch3),3.11(s,1h,oh),3.63(d,j＝10.8hz,1h,ch2),4.05(d,j＝10.8hz,1h,ch2),7.85(d,j＝8.4hz,1h,arh),7.99(dd,j＝2.1,8.4hz,1h,arh),8.12(d,j＝2.1hz,1h,arh),9.04(bs,1h,nh)。計(jì)算質(zhì)量：349.99,[m-h]-349.0。m.p.:124-126℃。合成(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺(式xiii化合物).將溴酰胺(2r)-3-溴-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺(2.0g，5.70mmol)和無(wú)水k2co3(2.4g，17.1mmol)于50ml丙酮中的混合物加熱至回流持續(xù)2h，并且接著在減壓下濃縮，得到固體。所得固體用2-氟-4-羥基苯甲腈(1.2g，8.5mmol)處理，并且將含無(wú)水k2co3(1.6g，11.4mmol)的50ml2-丙醇加熱至回流持續(xù)3h，接著在減壓下濃縮，得到固體。殘余物用100mlk2co3處理并且接著用etoac(2×100ml)萃取。合并的etoac萃取物依次用10％naoh(4×100ml)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，并且接著在減壓下濃縮，得到油狀物，所述油狀物從ch2cl2/己烷結(jié)晶，得到0.5g(23％)呈無(wú)色固體狀的(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺。1hnmr(cdcl3/tms)δ1.63(s,3h,ch3),3.34(bs,1h,oh),4.08(d,j＝9.17hz,1h,ch),4.50(d,j＝9.17hz,1h,ch),6.74-6.82(m,2h,arh),7.50-7.55(m,1h,arh),7.81(d,j＝8.50hz,1h,arh),7.97(q,j＝2.03,8.50hz,1h,arh),8.11(d,j＝2.03hz,1h,arh),9.12(s,1h,nh)。計(jì)算質(zhì)量：407.1,[m+na]+430.0。mp:124-125℃。實(shí)例14式xiii化合物在完好和去勢(shì)雄性大鼠體內(nèi)的臨床前合成代謝和雄激素藥理學(xué).測(cè)試通過(guò)每日經(jīng)口管飼法投與的式xiii化合物的合成代謝和雄激素功效。如本文所述合成并且測(cè)試所述化合物(式xiii化合物)的s-異構(gòu)體。材料和方法：從harlanbioproductsforscience(indianapolis,in)購(gòu)得大約200g重的雄性史泊格多利大鼠。動(dòng)物維持在12h晝/夜循環(huán)，食物(7012clm-485小鼠/大鼠可滅菌飲食，harlanteklad,madison,wi)和水可隨意獲得。稱取用于這一研究的測(cè)試物品并且溶解于10％dmso(fisher)中，用peg300(acrosorganics,nj)稀釋以制備適當(dāng)劑量濃度。動(dòng)物以每一籠2至3只動(dòng)物分組圈養(yǎng)。將動(dòng)物隨機(jī)分配到七組之一，每組由4至5只動(dòng)物組成。對(duì)照組(完好和orx)每日投與媒劑。式xiii化合物經(jīng)由經(jīng)口管飼法以0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的劑量投與完好和orx組。適當(dāng)時(shí)，動(dòng)物在研究第一天去勢(shì)。在orx后九天開始用式xiii化合物處理并且每日經(jīng)由經(jīng)口管飼法投與十四天。動(dòng)物在麻醉(氯胺酮/甲苯噻嗪，87:13mg/kg)下處死并且記錄體重。另外，移出腹側(cè)前列腺、精囊和肛提肌，分別稱量，相對(duì)于體重歸一化并且以完好對(duì)照物的百分比形式表示。使用學(xué)生t檢驗(yàn)使個(gè)別劑量組與完好對(duì)照組進(jìn)行比較。顯著性憑經(jīng)驗(yàn)定義為p值<0.05。評(píng)估腹側(cè)前列腺和精囊重量作為雄激素活性的量度，而評(píng)估肛提肌重量作為合成代謝活性的量度。從腹主動(dòng)脈采集血液，離心并且在測(cè)定血清激素水平之前將血清冷凍在-80℃下。測(cè)定血清促黃體激素(lh)和促卵泡激素(fsh)濃度。結(jié)果：為了評(píng)估式xiii化合物在雄激素組織(前列腺和精囊)和合成代謝組織(肛提肌)中的效力和功效，在完好和去勢(shì)大鼠中進(jìn)行一系列劑量反應(yīng)研究。在完好動(dòng)物中，式xiii化合物處理使得前列腺和精囊的重量降低，而肛提肌重量顯著增加。在用0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0毫克/天劑量組處理后，在式xiii化合物處理后的肛提肌重量分別是完好對(duì)照物的116％±7％、134％±8％、134％±21％、134％±11％、142％±10％和147％±10％在用0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天處理后，前列腺重量分別是完好對(duì)照物的98％±21％、99％±8％、85％±18％、98％±22％、126％±17％和126％±17％。類似地，在用0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天處理后，精囊重量分別是完好對(duì)照物的115％±12％、109％±17％、106％±13％、121％±11％、157％±5％和136％±3％。這些結(jié)果是顯著的，因而當(dāng)前雄激素療法由于在前列腺和乳房組織中的增生性雄激素作用而在一些患者群體中是禁忌的。然而，這些群體中的許多患者可能受益于雄激素在肌肉和骨骼中的合成代謝作用。因?yàn)槭絰iii化合物展現(xiàn)組織選擇性合成代謝作用，所以有可能治療雄激素在過(guò)去是禁忌的患者群。在去勢(shì)(orx)動(dòng)物中，在0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的劑量后，在式xiii化合物處理后的前列腺重量分別是完好對(duì)照物的24％±4％、37％±9％、50％±11％、88％±16％、132％±16％和118±12％。類似地，在0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的劑量后，精囊重量分別是完好對(duì)照物的15％±2％、25％±9％、67％±20％、113％±6％、155％±16％和160％±7％。當(dāng)與完好對(duì)照物相比較時(shí)，發(fā)現(xiàn)所有劑量組中的肛提肌重量顯著增加。與0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0毫克/天劑量組相對(duì)應(yīng)，肛提肌重量分別是完好對(duì)照物的71％±4％、101％±15％、125％±20％、126％±14％、151±9％和143±17％。一個(gè)出人意料的研究結(jié)果是投與僅0.03毫克/天能夠完全恢復(fù)肛提肌重量。丙酸睪酮(tp)和s-3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-羥基-2-甲基-n-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)丙酰胺(式xii化合物)的類似投與分別最大限度地刺激肛提肌重量達(dá)到104％和101％，表明式xiii化合物的功效和效力顯著增強(qiáng)。綜合起來(lái)，這些數(shù)據(jù)顯示式xiii化合物恢復(fù)損失的肌肉質(zhì)量，這在一些實(shí)施例中，在患有肌肉減少癥或惡病質(zhì)或其它消耗性疾病或病癥中發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的應(yīng)用。此外，式xiii化合物對(duì)于前列腺的抗增生作用可以使得目前禁忌雄激素的一些患者群體使用合成代謝劑。獲得前列腺、精囊和肛提肌的emax值并且分別是147％±10％、188％±135％和147％±10％。前列腺、精囊和肛提肌的ed50分別是0.21±0.04、0.2±0.04和0.03±0.01毫克/天。實(shí)例15合成式xiv化合物的(s)對(duì)映異構(gòu)體(2r)-1-甲基丙烯?；量┩?2-甲酸.將d-脯氨酸，14.93g，0.13mol)溶解于71ml2nnaoh中并且在冰浴中冷卻；所得堿溶液用丙酮(71ml)稀釋。將甲基丙烯酰氯(13.56g，0.13mol)的丙酮溶液(71ml)和2nnaoh溶液(71ml)經(jīng)40min同時(shí)添加到在冰浴中的d-脯氨酸的水溶液中。在甲基丙烯酰氯添加期間在10-11℃下保持混合物的ph。在攪拌(3h，rt)之后，在35-45℃的溫度下真空蒸發(fā)混合物以去除丙酮。所得溶液用乙醚洗滌并且用濃hcl酸化到ph2。酸性混合物用nacl飽和并且用etoac(100ml×3)萃取。合并的萃取物經(jīng)na2so4干燥，經(jīng)由過(guò)濾，并且在真空中蒸發(fā)，得到呈無(wú)色油狀的粗產(chǎn)物。所述油狀物從乙醚和己烷再結(jié)晶，得到16.2g(68％)呈無(wú)色晶體狀的所期望的化合物：mp102-103℃；這種化合物的nmr光譜證實(shí)存在標(biāo)題化合物的兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ第一旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體5.28(s)和5.15(s),第二旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體5.15(s)和5.03(s)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體全部2h,乙烯基ch2),第一旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體4.48-4.44,第二旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體4.24-4.20(m)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體全部1h,ch在手性中心),3.57-3.38(m,2h,ch2),2.27-2.12(1h,ch),1.97-1.72(m,6h,ch2,ch,me)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體173.3,169.1,140.9,116.4,58.3,48.7,28.9,24.7,19.5:次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體174.0,170.0,141.6,115.2,60.3,45.9,31.0,22.3,19.7；ir(kbr)3437(oh),1737(c＝o),1647(co,cooh),1584,1508,1459,1369,1348,1178cm-1；[α]d26+80.8°(c＝1,meoh)；c9h13no3分析計(jì)算值：c59.00,h7.15,n7.65。實(shí)驗(yàn)值：c59.13,h7.19,n7.61。(3r,8ar)-3-溴甲基-3-甲基-四氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮.在氬氣下在室溫下，將nbs(23.5g，0.132mol)于100mldmf中的溶液逐滴添加至(甲基-丙烯酰基)-吡咯烷(16.1g，88mmol)于70mldmf中的攪拌溶液中，并且攪拌所得混合物3天。真空去除溶劑，并且沉淀黃色固體。將固體懸浮于水中，在室溫下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾并且干燥，得到18.6g(81％)(當(dāng)干燥時(shí)重量減少～34％)呈黃色固體狀的標(biāo)題化合物：mp152-154℃；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.69(dd,j＝9.6hz,j＝6.7hz,1h,ch在手性中心),4.02(d,j＝11.4hz,1h,chha),3.86(d,j＝11.4hz,1h,chhb),3.53-3.24(m,4h,ch2),2.30-2.20(m,1h,ch),2.04-1.72(m,3h,ch2和ch),1.56(s,2h,me)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ167.3,163.1,83.9,57.2,45.4,37.8,29.0,22.9,21.6；ir(kbr)3474,1745(c＝o),1687(c＝o),1448,1377,1360,1308,1227,1159,1062cm-1；[α]d26+124.5°(c＝1.3,氯仿)；c9h12brno3分析計(jì)算值：c41.24,h4.61,n5.34。實(shí)驗(yàn)值：c41.46,h4.64,n5.32。(2r)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸.將溴內(nèi)酯(18.5g，71mmol)于300ml24％hbr中的混合物在回流下加熱1h。所得溶液用鹽水(200ml)稀釋，并且用乙酸乙酯(100ml×4)萃取。合并的萃取物用飽和nahco3(100ml×4)洗滌。水溶液用濃hcl酸化到ph＝1，又用乙酸乙酯(100ml×4)萃取。合并的有機(jī)溶液經(jīng)na2so4干燥，經(jīng)由過(guò)濾，并且在真空中蒸發(fā)到干燥。從甲苯再結(jié)晶得到10.2g(86％)呈無(wú)色晶體狀的所期望的化合物：mp107-109℃；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ3.63(d,j＝10.1hz,1h,chha),3.52(d,j＝10.1hz,1h,chhb),1.35(s,3h,me)；ir(kbr)3434(oh),3300-2500(cooh),1730(c＝o),1449,1421,1380,1292,1193,1085cm-1；[α]d26+10.5°(c＝2.6,meoh)；c4h7bro3分析計(jì)算值：c26.25,h3.86。實(shí)驗(yàn)值：c26.28,h3.75。合成(2r)-3-溴-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺.在氬氣氛下將亞硫酰氯(46.02g，0.39mol)逐滴添加至(r)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸(51.13g，0.28mol)于300mlthf中的冷卻溶液(低于4℃)中。將所得混合物在同一條件下攪拌3h。向其中添加et3n(39.14g，0.39mol)并且在同一條件下攪拌20min。在20min之后，添加5-氨基-2-氰基三氟甲苯(40.0g，0.21mol)、400mlthf并且隨后使混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓去除溶劑，得到固體，所述固體用300mlk2co3處理，用etoac(2×400ml)萃取。經(jīng)合并的有機(jī)萃取物用飽和nahco3溶液(2×300ml)和鹽水(300ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥并且減壓濃縮，得到固體，所述固體使用ch2cl2/etoac(80:20)從柱色譜純化，得到固體。這一固體從ch2cl2/己烷再結(jié)晶，得到55.8g(73.9％)呈淡黃色固體狀的(2r)-3-溴-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺。1hnmr(cdcl3/tms)δ1.66(s,3h,ch3),3.11(s,1h,oh),3.63(d,j＝10.8hz,1h,ch2),4.05(d,j＝10.8hz,1h,ch2),7.85(d,j＝8.4hz,1h,arh),7.99(dd,j＝2.1,8.4hz,1h,arh),8.12(d,j＝2.1hz,ih,arh),9.04(bs,1h,nh)。計(jì)算質(zhì)量：349.99,[m-h]-349.0。m.p.:124-126℃。合成(s)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺(式xiv化合物).將溴酰胺(2r)-3-溴-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺(2.0g，5.70mmol)和無(wú)水k2co3(2.4g，17.1mmol)的混合物加熱至回流持續(xù)2h，并且接著在減壓下濃縮，得到固體。所得固體用4-氯-3-氟苯酚(1.3g，8.5mmol)處理，并且將含無(wú)水k2co3(1.6g，11.4mmol)的50ml2-丙醇加熱至回流持續(xù)3h，接著在減壓下濃縮，得到固體。殘余物用100mlk2co3處理并且接著用etoac(2×100ml)萃取。合并的etoac萃取物依次用10％naoh(4×100ml)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，并且接著在減壓下濃縮，得到油狀物，所述油狀物使用etoac/己烷(50:50)通過(guò)柱色譜純化，得到固體，所述固體從ch2cl2/己烷再結(jié)晶，得到1.7g(70.5％)呈無(wú)色固體狀的(s)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺。1hnmr(cdc13/tms)δ1.60(s,3h,ch3),3.28(s,1h,oh),3.98(d,j＝9.05hz,1h,ch),6.64-6.76(m,2h,arh),7.30(d,j＝8.67hz,1h,arh),7.81(d,j＝8.52hz,1h,arh),7.96(q,j＝2.07,8.52hz,1h,arh),8.10(d,j＝2.07hz,1h,arh),9.10(s,1h,nh)。計(jì)算質(zhì)量：[m-h]-414.9。mp:132-134℃。實(shí)例16式xiv化合物在完好和去勢(shì)雄性大鼠體內(nèi)的臨床前合成代謝和雄激素藥理學(xué).測(cè)試通過(guò)每日經(jīng)口管飼法投與的式xiv化合物的合成代謝和雄激素功效。如本文所述合成并且測(cè)試式xiv化合物的s-異構(gòu)體。材料和方法：從harlanbioproductsforscience(indianapolis,in)購(gòu)得大約200g重的雄性史泊格多利大鼠。動(dòng)物維持在12h晝/夜循環(huán)，食物(7012clm-485小鼠/大鼠可滅菌飲食，harlanteklad,madison,wi)和水可隨意獲得。研究式xiv化合物在完好動(dòng)物、急性睪丸切除(orx)動(dòng)物和慢性(9天)orx大鼠體內(nèi)的合成代謝和雄激素活性。稱取用于這一研究的測(cè)試物品并且溶解于10％dmso(fisher)中，用peg300(acrosorganics,nj)稀釋以制備適當(dāng)劑量濃度。動(dòng)物以每一籠2至3只動(dòng)物分組圈養(yǎng)。將動(dòng)物隨機(jī)分配到七組之一，每組由4至5只動(dòng)物組成。對(duì)照組(完好和orx)每日投與媒劑。式xiv化合物經(jīng)由經(jīng)口管飼法以0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的劑量投與完好和orx組。適當(dāng)時(shí)，動(dòng)物在研究第一天去勢(shì)。在orx后九天開始用式xiv化合物處理并且每日經(jīng)由經(jīng)口管飼法投與十四天。動(dòng)物在麻醉(氯胺酮/甲苯噻嗪，87:13mg/kg)下處死并且記錄體重。另外，移出腹側(cè)前列腺、精囊和肛提肌，分別稱量，相對(duì)于體重歸一化并且以完好對(duì)照物的百分比形式表示。使用學(xué)生t檢驗(yàn)使個(gè)別劑量組與完好對(duì)照組進(jìn)行比較。顯著性憑經(jīng)驗(yàn)定義為p值<0.05。評(píng)估腹側(cè)前列腺和精囊重量作為雄激素活性的量度，而評(píng)估肛提肌重量作為合成代謝活性的量度。從腹主動(dòng)脈采集血液，離心并且在測(cè)定血清激素水平之前將血清冷凍在-80℃下。測(cè)定血清促黃體激素(lh)和促卵泡激素(fsh)濃度。結(jié)果：為了評(píng)估式xiv化合物在雄激素組織(前列腺和精囊)和合成代謝組織(肛提肌)中的效力和功效，在完好和去勢(shì)大鼠中進(jìn)行一系列劑量反應(yīng)研究。在完好動(dòng)物中，式xiv化合物處理使得前列腺和精囊的重量降低，而肛提肌重量顯著增加。在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的劑量后，在式xiv化合物處理后的肛提肌重量分別是完好對(duì)照物的100％±10％、98％±7％、110％±5％、110％±5％、125％±10％和129％±10％。在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的劑量后，前列腺重量分別是完好對(duì)照物的117％±20％、98％±15％、82％±20％、62％±5％、107％±30％和110％±14％。這些結(jié)果是顯著的，因而當(dāng)前雄激素療法由于在前列腺和乳房組織中的增生性雄激素作用而在一些患者群體中是禁忌的。然而，這些群體中的許多患者可能受益于雄激素在肌肉和骨骼中的合成代謝作用。因?yàn)槭絰iv化合物展現(xiàn)組織選擇性合成代謝作用，所以有可能治療雄激素在過(guò)去是禁忌的患者群。在去勢(shì)的orx動(dòng)物中，在0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的劑量后，在式xiv化合物處理后的前列腺重量分別是完好對(duì)照物的10％±3％、12％±3％、26％±7％、39％±6％、60％±14％、88％±16％和123％±22％。類似地，在0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的劑量后，精囊重量分別是完好對(duì)照物的11％±1％、11％±1％、11％±1％、27％±14％、58％±18％、86％±12％和100％±8％。當(dāng)與完好對(duì)照物相比較時(shí)，發(fā)現(xiàn)所有劑量組中的肛提肌重量顯著增加。與0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0毫克/天劑量組相對(duì)應(yīng)，肛提肌重量分別是完好對(duì)照物的48％±8％、50％±5％、62％±6％、89％±10％、118％±6％、134％±8％和129％±14％。式xiv化合物在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的劑量后在去勢(shì)大鼠體內(nèi)呈現(xiàn)的合成代謝肌肉/前列腺比率分別是4.10、2.39、2.28、1.97、1.53、1.05。在1毫克/天式xiv化合物后的藥理學(xué)結(jié)果顯示前列腺重量是完好對(duì)照物的110％±14％并且肛提肌重量是完好對(duì)照物的129％±10％。在睪丸切除術(shù)后，式xiv化合物維持前列腺重量在完好對(duì)照物的123±22％下并且肛提肌重量在完好對(duì)照物的129±14％下。在0.1毫克/天至0.3毫克/天范圍內(nèi)的式xiv化合物恢復(fù)100％的肛提肌重量，同時(shí)恢復(fù)39至60％前列腺重量。實(shí)例17本發(fā)明化合物的臨床前合成代謝和雄激素藥理學(xué)也對(duì)化合物h-1、h-2、h-3和h-4進(jìn)行如上文關(guān)于式viii-xiv所述的hershberger分析，如圖3中所報(bào)道，連同在一些情況下的ar結(jié)合數(shù)據(jù)報(bào)道在表4中。在winnon-中計(jì)算所報(bào)道的emax值。emax對(duì)比auc圖證實(shí)使用sarm化合物可能達(dá)成一系列肛提肌合成代謝功效。表4：hershberger分析化合物idxki(nm)肛提肌中的emaxh-1f6.1±0.175±4h-2cl8.6±1.2136±9h-3br13±264±4h-4i23±295±7雖然已經(jīng)在本文中說(shuō)明和描述了本發(fā)明的某些特征，但所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員現(xiàn)在將想到許多修改、取代、改變和等效物。因此，應(yīng)理解，所附權(quán)利要求書旨在涵蓋如屬于本發(fā)明的真實(shí)精神內(nèi)的所有此類修改和改變。當(dāng)前第1頁(yè)12