專利名稱：過(guò)敏性疾病的治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種Toll樣受體8 (TLR8)激動(dòng)劑及其在過(guò)敏治療或預(yù)防中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
在很多病癥和相關(guān)癥狀下發(fā)生過(guò)敏，其可能是溫和的、慢性的、急性的和/或威脅生命的。這些各種病理包括例如，過(guò)敏性哮喘、過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、嚴(yán)重的食物過(guò)敏、慢性風(fēng)疹和血管性水腫，以及過(guò)敏性休克的嚴(yán)重的生理病癥。已知大量的抗原可作為過(guò)敏原，并且暴露于這些過(guò)敏原會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)。常見(jiàn)的過(guò)敏原包括但不限于:蜂刺、青霉素、各種食物過(guò)敏、花粉、動(dòng)物碎屑(尤其是室內(nèi)塵螨、貓、狗和蟑螂)和真菌類過(guò)敏原。過(guò)敏原與大量的?！ひ?jiàn)和嚴(yán)重慢性呼吸疾病有關(guān)，并且過(guò)敏癥狀，特別是鼻塞和伴隨的鼻腔導(dǎo)氣管堵塞，對(duì)日?；顒?dòng)和整體生活質(zhì)量有負(fù)面影響。過(guò)敏原隔離、藥物治療(例如，口服或鼻內(nèi)抗組胺藥物、鼻內(nèi)胍乙酸、鼻內(nèi)和口服減充血?jiǎng)⒑涂拱兹?和免疫治療(皮下免疫原特異性免疫治療、舌下或鼻內(nèi)免疫治療)組成了由ARIA (過(guò)敏性鼻炎及其對(duì)哮喘的影響，2008)指導(dǎo)方針推薦的對(duì)適度影響個(gè)體的治療標(biāo)準(zhǔn)。然而，對(duì)于一些患者而言，過(guò)敏性鼻炎治療中的副作用可能超過(guò)了療效。藥物療法治療可能會(huì)伴隨著不想要的效果如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)靜癥狀、識(shí)別損傷、暈眩和顫抖(抗組胺劑)；心動(dòng)過(guò)速的心血管癥狀,心悸和高血壓(減充血?jiǎng)?；和其它影響如鼻腔刺激和流血與兒童中可能的骨骼生長(zhǎng)抑制(皮質(zhì)激素)。近年來(lái)，治療過(guò)敏性鼻炎的治療選擇增加了，但是大多數(shù)只是適度有效，并且經(jīng)常無(wú)法令人滿意。與此同時(shí)，過(guò)敏性鼻炎的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)上升，在發(fā)達(dá)國(guó)家中上升最快。這一現(xiàn)象已歸因于很多因素，包括工業(yè)化國(guó)家的環(huán)境條件、遺傳和提高的衛(wèi)生。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示了工業(yè)化與非工業(yè)化世界相比，過(guò)敏性疾病的發(fā)病率有顯著差異，提示微生物與過(guò)敏性誘因存在關(guān)聯(lián)。這個(gè)“衛(wèi)生假說(shuō)”提出與提高的公共衛(wèi)生有關(guān)的缺少微生物接觸會(huì)增強(qiáng)黏膜或皮膚表面的過(guò)敏性免疫特性并可以反映由微生物配體引發(fā)的局部先天免疫反應(yīng)的改變。因此，強(qiáng)烈需要開(kāi)發(fā)過(guò)敏性疾病的治療。刺激免疫系統(tǒng)，包括刺激先天和獲得性免疫之一或兩者，是能導(dǎo)致對(duì)宿主保護(hù)或者有害生理結(jié)果的復(fù)雜的現(xiàn)象。一個(gè)共同的免疫反應(yīng)主題是使用識(shí)別微生物藥劑的不變結(jié)構(gòu)的所謂模式識(shí)別受體(PRR)。近年來(lái)對(duì)被認(rèn)為引發(fā)和促進(jìn)獲得性免疫的先天免疫中機(jī)理的興趣不斷上升。推動(dòng)這些興趣部分是由于最近發(fā)現(xiàn)的稱為Toll樣受體(TLR)的高度保守模式識(shí)別受體蛋白家族，認(rèn)為所述蛋白家族作為病原相關(guān)分子模式(PAMP)的受體參與先天免疫。因此對(duì)用于調(diào)節(jié)先天免疫的組合物和方法有巨大興趣，因?yàn)樗鼈兛赡苡绊憣?duì)涉及自身免疫、炎癥、過(guò)敏、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主病(GvHD)、感染、癌癥和免疫缺陷病癥的治療方案。通過(guò)TLR的先天免疫反應(yīng)的刺激可以通過(guò)下調(diào)獲得性免疫反應(yīng)對(duì)過(guò)敏性疾病提供治療益處。Toll樣受體(TLR)是I型跨膜蛋白的一個(gè)家族，其體內(nèi)活化引起涉及特定細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子的先天免疫反應(yīng)。雖然所有的TLR能夠活化某些胞內(nèi)信號(hào)分子，如核因子κΒ (NF-kB)和促分裂原活化蛋白激酶(MAP激酶)，但是各TLR似乎獨(dú)特釋放特定的細(xì)胞因子和趨化因子。識(shí)別革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁上脂多糖(LPS)的TLR4是首先被評(píng)價(jià)為過(guò)敏性疾病治療靶標(biāo)的TLR家族之一。MPU&，(一種從明尼蘇達(dá)沙門菌(Salmonellaminnesota)中得到的含有多種LPS的生物發(fā)酵產(chǎn)物)已經(jīng)與注射的豚草過(guò)敏原成功組合以降低免疫治療所需抗原注射的數(shù)目。
TLR7、8和9組成TLR的亞家族，其位于免疫細(xì)胞如樹(shù)突細(xì)胞和單核細(xì)胞的內(nèi)涵體或溶酶體隔室中。與在漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞(PDC)中高表達(dá)的TLR7和9相比，TLR8主要在骨髓DC(mDC)和單核細(xì)胞中表達(dá)。刺激TLR9的CpG寡核苷酸以相似方式與豚草抗原(Tolamba )偶聯(lián)以在注射后提供強(qiáng)化的脫敏。最初嘗試的結(jié)果令人鼓舞；然而，產(chǎn)品的后續(xù)研究結(jié)果并不確定。另一方面，TLR9激動(dòng)劑已經(jīng)添加到抗癌藥物庫(kù)中，因?yàn)樗鼈兡軌蛟黾涌乖蔬f并加強(qiáng)T細(xì)胞和B細(xì)胞反應(yīng)。另外，在小的I期研究中鼻內(nèi)給予沒(méi)有抗原的MPL顯示了鼻癥狀評(píng)分的最小改善。近來(lái)，根據(jù)天然配體識(shí)別單鏈病毒RNA的TLR8已經(jīng)成為治療過(guò)敏性疾病的感興趣的靶標(biāo)。遺傳學(xué)相關(guān)研究報(bào)告了 TLR8和哮喘和過(guò)敏性鼻炎之間的關(guān)聯(lián)。雖然在過(guò)敏中TLR激動(dòng)劑潛在臨床益處的確切分子機(jī)制還沒(méi)有完全理解，實(shí)驗(yàn)室研究已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了 IL-12和IL-10在抗過(guò)敏功效中的重要性。在此方面，TLR8的活化刺激人單核細(xì)胞和骨髓樹(shù)突細(xì)胞中生成IL-12和IL-10。與其它TLR不同，TLR8 (和其最相近的TLR7)能夠識(shí)別合成的小分子(分子量〈500)，這使其成為藥物開(kāi)發(fā)中吸引人的靶標(biāo)。TLR8激動(dòng)劑刺激生成多種炎性細(xì)胞因子，包括白介素-6、白介素-12、腫瘤壞死因子α和干擾素Υ。這些激動(dòng)劑也促進(jìn)增加表達(dá)共刺激分子，如⑶40、⑶80和⑶86、主要組織相容性復(fù)合物分子和趨化因子受體。I類干擾素，IFNa和IFN0，也能在TLR8激動(dòng)劑活化后的細(xì)胞中產(chǎn)生。與嘌呤核苷酸和鳥(niǎo)苷相似的小的、低分子量(小于400道爾頓)的合成咪唑喹啉化合物，是最先被鑒定的TLR7和TLR8激動(dòng)劑。許多這些化合物已經(jīng)證實(shí)有抗病毒和抗腫瘤的性質(zhì)。例如，TLR7激動(dòng)劑咪喹莫特(ALDARA )被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)作為治療由某些人乳頭瘤病毒株引發(fā)的皮膚損傷的局部藥劑。咪喹莫特也對(duì)治療原發(fā)皮膚癌和皮膚腫瘤如基底細(xì)胞癌、角化棘皮瘤、光化角質(zhì)骨骼和博溫病有用。TLR7/8激動(dòng)劑瑞喹莫德(R-848)正被評(píng)估作為治療人類生殖器皰疹的局部藥劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一般涉及用于治療過(guò)敏性疾病如過(guò)敏性鼻炎的苯并[b]氮雜蕈TLR8激動(dòng)齊U。具體地，本發(fā)明涉及苯并[b]氮雜革TLR8激動(dòng)劑VTX-378或其鹽。VTX-1463是VTX-378的鼻內(nèi)制劑。優(yōu)選地，VTX-378或其鹽制劑的濃度是約0.5mg/ml-約50mg/ml，約lmg/ml-約40mg/ml，或約2mg/ml_約15mg/ml。在某些實(shí)施方式中，VTX-378或其鹽制劑的濃度是約0.5mg/ml-約 lOmg/ml,約 0.5mg/ml_ 約 8mg/ml,約 0.5mg/ml_ 約 6mg/ml,約 0.5mg/ml_ 約4mg/ml，或約0.5mg/ml-約2mg/ml。在某些實(shí)施方式中，VTX-378或其鹽制劑的濃度是約
0.5mg/ml、約 lmg/ml、約 2mg/ml、約 4mg/ml、約 6mg/ml、約 8mg/ml、約 10mg/ml、約 15mg/ml、約20mg/ml、約25mg/ml、約30mg/ml、約40mg/ml或約50mg/ml。優(yōu)選地，所述制劑包含約1-30^^5-15%或5-10%重量/體積(w/v)的環(huán)糊精，優(yōu)選β _環(huán)糊精，和最優(yōu)選磺基丁基醚運(yùn)-環(huán)糊精。在某些實(shí)施方式中，所述制劑包含約1%、5%、10%、15%、20%、25%或30%w/v的環(huán)糊精，優(yōu)選β-環(huán)糊精，和最優(yōu)選磺基丁基醚β-環(huán)糊精。在特定實(shí)施方式中，所述制劑是包含濃度至少為2mg/ml的VTX-378或其鹽的水溶液。在其他實(shí)施方式中，所述制劑包含15% w/v的環(huán)糊精，優(yōu)選β -環(huán)糊精，和最優(yōu)選磺基丁基醚β -環(huán)糊精。在優(yōu)選實(shí)施方式中，所述制劑適合注射于哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人。在特定實(shí)施方式中，注射是通過(guò)皮下途徑、肌內(nèi)途徑或透皮途徑。在某些實(shí)施方式中，所述制劑適合靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明提供了包含VTX-378或其鹽用以治療過(guò)敏性疾病如過(guò)敏性鼻炎的藥物組合物，所述組合物適于經(jīng)鼻或口腔給藥的形式。本發(fā)明也提供治療、改善或預(yù)防過(guò)敏性疾病如過(guò)敏性鼻炎的方法，所述方法包括向所需對(duì)象給予VTX-378或其鹽。意外發(fā)現(xiàn)VTX-378能夠控制病癥快速發(fā)生和更長(zhǎng)期的免疫調(diào)節(jié)。同樣，本發(fā)明涉及治療、改善或預(yù)防季節(jié)性或常年性過(guò)敏性疾病的方法?？捎糜诒景l(fā)明方法的給藥方案包括但不限于:每天、每周三次(間歇性)、每周兩次、每周或每14天。在某些實(shí)施方式中，給藥方案包括但不限于:每月給藥或每6-8周給藥。每周或每?jī)芍鼙莾?nèi)給予僅僅本發(fā)明VTX-378或者與合適的治療方案結(jié)合，以治療對(duì)象優(yōu)選人中的過(guò)敏性疾病。本發(fā)明也 提供包含一個(gè)或多個(gè)裝有適合鼻內(nèi)給藥或其他給藥途徑形式的VTX-378或其鹽的容器的藥物包裝或藥盒。除非另外定義，本文使用所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。在本說(shuō)明書(shū)中，單數(shù)形式也包含多數(shù)形式，除非文本中另有明確說(shuō)明。雖然在本發(fā)明的實(shí)施或測(cè)試中可以采用類似于或等同于本文所述的那些方法和材料，但是下面描述了合適的方法和材料。本文提到的所有出版物、專利申請(qǐng)、專利或其它參考文獻(xiàn)均通過(guò)引用而納入。并不承認(rèn)本文引用的文獻(xiàn)是要求保護(hù)發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。在抵觸的情況下，以本說(shuō)明書(shū)(包含定義)為準(zhǔn)。此外，材料、方法和實(shí)施例都僅是說(shuō)明性，并不試圖構(gòu)成限制。本發(fā)明的其他特性和優(yōu)點(diǎn)從下面發(fā)明詳述和權(quán)利要求書(shū)中顯而易見(jiàn)。


圖1是確立VTX-378預(yù)處理一天可降低鼻塞的四張圖。在豚草攻擊前一天鼻內(nèi)給予IOOug (A)、500ug (B)和IOOOug (C)的單劑量VTX-378的預(yù)處理顯著減弱了過(guò)敏性鼻炎豚草敏感的比格犬模型的過(guò)敏反應(yīng)。(D)顯示了鼻腔體積對(duì)載劑反應(yīng)的增加(5% )。圖2是顯示VTX-378預(yù)處理一天降低過(guò)敏性調(diào)節(jié)劑鼻組胺的兩張圖。在豚草攻擊前一天鼻內(nèi)給予IOOOug (B)的單劑量VTX-378的預(yù)處理可顯著降低鼻組胺的水平。較低的IOOug (A)劑量的效果較不顯著。圖3是顯示VTX-378預(yù)處理一天降低過(guò)敏性調(diào)節(jié)劑鼻白三烯C4/D4/E4的兩張圖。在豚草攻擊前一天鼻內(nèi)給予IOOOug (B)的單劑量VTX-378的預(yù)處理可顯著降低鼻白三烯C4/D4/E4W水平。較低的IOOug (A)劑量的效果較不顯著。圖4是顯示VTX-378預(yù)處理一天降低過(guò)敏性調(diào)節(jié)劑鼻前列腺素D2的兩張圖。在豚草攻擊前一天鼻內(nèi)給予IOOOug (B)的單劑量VTX-378的預(yù)處理可顯著降低鼻前列腺素D2的水平。較低的IOOug (A)劑量的效果較不顯著。圖5是顯示VTX-378預(yù)處理一天降低過(guò)敏性調(diào)節(jié)劑鼻前列腺素E2的兩張圖。在豚草攻擊前一天鼻內(nèi)給予IOOOug (B)的單劑量VTX-378的預(yù)處理可顯著降低鼻前列腺素E2的水平。較低的IOOug (A)劑量的效果較不顯著。圖6是確立VTX-378預(yù)處理兩天降低鼻塞的兩張圖。在豚草攻擊前I天和前4天2次鼻內(nèi)給予250ug劑量的VTX-378的預(yù)處理顯著降低過(guò)敏性鼻炎豚草敏感的比格犬模型中的過(guò)敏反應(yīng)。250ug劑量預(yù)處理兩天的效果與500ug預(yù)處理一天的效果相似。圖7是確立VTX-378預(yù)處理兩天降低鼻塞的兩張圖。(A)在豚草攻擊前i) I天和4天或ii)l天和8天兩次鼻內(nèi)給予IOOOug劑量的VTX-378顯著降低過(guò)敏性鼻炎豚草敏感的比格犬模型中的變態(tài)反應(yīng)。(B)較長(zhǎng)間隔(例如，豚草攻擊前I天和前8天)的兩天預(yù)處理的效果好于較短間隔(例如，豚草攻擊前I天和前5天)的一天預(yù)處理或兩天預(yù)處理。圖8是顯示VTX-378對(duì)TLR8的效能和選擇性的兩張圖。在來(lái)自15個(gè)健康供體的外周血單核細(xì)胞(PBMC)中通過(guò)分泌的TNFa的量(A)和NF-κ B的活性(B)以及也在各種人TLR轉(zhuǎn)染的ΗΕΚ293細(xì)胞中評(píng)價(jià)VTX-378活化TLR8和TLR7的半最大有效濃度(EC5Q)。VTX-378是有效的、選擇性的TLR8激動(dòng)劑，在TLR2、TLR3、TLR5、TLR6或TLR9中濃度多至25uM時(shí)沒(méi)有可檢測(cè)的活性，及在TLR4中微小至沒(méi)有活性。圖9是顯示VTX-378刺激IL-12和IL-10產(chǎn)生的兩張圖。人全血和VTX-378的共培養(yǎng)導(dǎo)致劑量依賴性增加IL-12 ( A)和IL-10 (B)的生成。圖10是顯示過(guò)敏原攻擊室研究方案的圖。VRXP-B103是隨機(jī)的安慰劑對(duì)照研究，其包含在四周內(nèi)與安慰劑相比以遞增劑量(25、50、75、100ug)或固定劑量(62.5ug/周)，通過(guò)鼻內(nèi)途徑每周給予總劑量為250ug的VTX-1463。在最后給藥后約48小時(shí)，對(duì)象暴露于草類花粉6小時(shí)并進(jìn)行系列功效評(píng)估。圖11是顯示給予VTX-1463 (VTX-378制劑的鼻內(nèi)制劑)后鼻總癥狀評(píng)分(TNSS)的兩張圖。在4周內(nèi)與安慰劑相比以遞增劑量(A)或固定劑量(B)，通過(guò)鼻內(nèi)途徑每周給予VTX-1463。在最后給藥后約48小時(shí)，對(duì)象暴露于草類花粉6小時(shí)并進(jìn)行系列功效評(píng)估。TNSS是驗(yàn)證終點(diǎn)，其是對(duì)象0_3的評(píng)分的4種病癥的組合評(píng)分，所述4種病癥是鼻塞、鼻庫(kù)、打噴嚏和流鼻涕(總分范圍0-12)。分?jǐn)?shù)越高，過(guò)敏性癥狀越嚴(yán)重。圖12是顯示給予VTX-1463后通過(guò)主動(dòng)性前鼻測(cè)壓(AAR)評(píng)估的鼻塞的兩張圖。在4周內(nèi)與安慰劑相比以遞增劑量(A)或固定劑量(B)，通過(guò)鼻內(nèi)途徑每周給予VTX-1463。在最后給藥后約48小時(shí)，對(duì)象暴露于草類花粉6小時(shí)并進(jìn)行系列功效評(píng)估。AAR是直接客觀測(cè)量鼻呼出的氣流。數(shù)字越低，過(guò)敏性癥狀越嚴(yán)重。圖13是顯示VTX-1463給藥后鼻分泌物重量的兩張圖。在4周內(nèi)與安慰劑相比以遞增劑量(A)或固定劑量(B)，通過(guò)鼻內(nèi)途徑每周給予VTX-1463。在最后給藥后約48小時(shí)，對(duì)象暴露于草類花粉6小時(shí)并進(jìn)行系列功效評(píng)估。鼻分泌物用密封的已稱重的吸收紙袋收集。重量越重，過(guò)敏性癥狀越嚴(yán)重。
圖14是顯示VTX-1463給藥后眼部總癥狀評(píng)分(TOSS)的兩個(gè)圖。在4周內(nèi)與安慰劑相比以遞增劑量(A)或固定劑量(B)，通過(guò)鼻內(nèi)途徑每周給予VTX-1463。在最后給藥后約48小時(shí)，對(duì)象暴露于草類花粉6小時(shí)并進(jìn)行系列功效評(píng)估。TOSS是對(duì)象3種病癥的0-3評(píng)分的組合評(píng)分，所述3種病癥是眼部瘙癢、眼睛流淚和眼睛發(fā)紅(總評(píng)分范圍0-9)。評(píng)分越高,過(guò)敏性癥狀越嚴(yán)重。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了包含VTX-378或其鹽用以治療過(guò)敏性疾病如過(guò)敏性鼻炎的藥物組合物，所述組合物適于經(jīng)鼻給藥或其它途徑給藥。VTX-378是新的、有效的和選擇性的小分子TLR8激動(dòng)劑。VTX-378或其鹽的制劑在PCT國(guó)際公開(kāi)號(hào)W010/014913中描述，其全文通過(guò)引用納入本文。VTX-1463是VTX-378的鼻內(nèi)制劑。本發(fā)明的制劑適于在如本文所述治療過(guò)敏性疾病如過(guò)敏性鼻炎的方法中使用。本發(fā)明提供了 VTX-378的穩(wěn)定制劑及其使用方法。本發(fā)明的制劑適于在如本文所述治療對(duì)象中涉及過(guò)敏性反應(yīng)(例如過(guò)敏性鼻炎)病癥的方法中使用。本發(fā)明提供了 VTX-378的穩(wěn)定制劑，如鼻內(nèi)制劑。這些制劑適于如本文下面所述的藥物使用。優(yōu)選地，所述制劑是固體粉末制劑，適于通過(guò)呼吸道給予對(duì)象的，優(yōu)選人類對(duì)
象的鼻腔。本發(fā)明也提供了治療、改善或預(yù)防過(guò)敏性疾病如過(guò)敏性鼻炎的方法，所述方法包括給予所需對(duì)象VTX-378或其鹽。過(guò)敏性疾病能在相關(guān)過(guò)敏季節(jié)內(nèi)或外發(fā)生。由于VTX-378能控制病癥快速發(fā)生和更長(zhǎng)期的免疫調(diào)節(jié)，本發(fā)明 提供了治療、改善或預(yù)防季節(jié)性或常年性過(guò)敏性疾病的方法。本發(fā)明內(nèi)容中的“對(duì)象”優(yōu)選哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物可以是人，非人靈長(zhǎng)類，小鼠，大鼠，狗，貓，馬，或牛，但不限于這些例子。對(duì)象可以是雄性或雌性。對(duì)象能是原先診斷或鑒定有過(guò)敏性疾病，并且可選已經(jīng)接受，或正在接受過(guò)敏性疾病如過(guò)敏性鼻炎治療干預(yù)的那些?；蛘撸瑢?duì)象也可以是原先沒(méi)有診斷有過(guò)敏性疾病，但是具有發(fā)生這種病癥風(fēng)險(xiǎn)的那些。例如,對(duì)象能顯示過(guò)敏性疾病的一種或多種病癥。本發(fā)明內(nèi)容中“過(guò)敏原”包括任何能產(chǎn)生過(guò)敏的物質(zhì)，例如但不限于蜂刺、青霉素、各種食物過(guò)敏、花粉、動(dòng)物碎屑(尤其是室內(nèi)塵螨、貓、狗和蟑螂)、霉菌和真菌過(guò)敏原。本發(fā)明的過(guò)敏原包括豚草和其它雜草如皺葉酸模(curly dock)、藜(lambs quarters)、豬草、車前草、綿羊酸模(sheep sorrel)和灌木蒿(sagebrush)。本發(fā)明過(guò)敏原也包括但不限于草類花粉，例如，來(lái)源于百慕大草(Bermuda grass)、石茅高梁(Johnson grass)、草地早熟禾(Kentucky bluegrass)、鴨茅(Orchard grass)、黃花草(Sweet vernal grass)、圣奧古斯丁草(St.Augustine grass)或貓尾草(Timothy grass)。本發(fā)明的過(guò)敏原包括但不限于來(lái)源于雪松(cedar)、梓樹(shù)(catalpa)、榆樹(shù)(elm)、山胡桃樹(shù)(hickory)、橄欖樹(shù)(olive)、山核桃樹(shù)(pecan)、西克莫椒(Sycamore)、胡桃(walnut)、白臘樹(shù)(ash)、羽葉槭(box elder)、三葉楊(cottonwood)、海率(date palm)、楓樹(shù)、加拿列海率(Phoenix palm)、楊樹(shù)(poplar)、柳樹(shù)、松樹(shù)、橡樹(shù)或白樺樹(shù)的花粉。本發(fā)明內(nèi)容中術(shù)語(yǔ)“過(guò)敏性疾病”或“過(guò)敏性病癥”指免疫系統(tǒng)的超敏疾病，例如但不限于過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性支氣管哮喘、播散性神經(jīng)性皮炎、過(guò)敏癥、昆蟲(chóng)針刺、藥物過(guò)敏、食物過(guò)敏、目艮睛過(guò)敏性疾病或多發(fā)性過(guò)敏(如哮喘、濕疹和過(guò)敏性鼻炎共同發(fā)作)。本發(fā)明所述過(guò)敏性疾病是季節(jié)性或常年性的。術(shù)語(yǔ)“疾病”、“紊亂”和“病癥”在本文中可互換使用，其指正常身體功能的任何破壞，或出現(xiàn)任何種類的病變。造成正常生理破壞的病因可能已知或未知。此外，雖然兩個(gè)病人可能被診斷為相同病癥，但是這些個(gè)體表現(xiàn)出的特定癥狀可能相同或不同。本文中的術(shù)語(yǔ)“緩解”或“改善”指在疾病、紊亂或病癥中緩解或減輕至少一種癥狀。術(shù)語(yǔ)包括為了提供病癥的控制或補(bǔ)救而向?qū)ο蠼o予和/或使用一種或多種本文所述化合物。本公開(kāi)“治療”的目的，可以但并不必須提供治愈；相反，“治療”可以是控制病癥的形式。本文使用術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”包括同時(shí)預(yù)防或減緩臨床上顯著疾病病情的進(jìn)展或在有風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體中預(yù)防或減緩的臨床顯著階段。這包括對(duì)有疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)人的預(yù)防性治療。本發(fā)明的TLR激動(dòng)劑制劑
權(quán)利要求
1.一種用于治療、改善或預(yù)防所需對(duì)象中過(guò)敏性疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含苯并[b]氮雜蕈TLR8激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述苯并[b]氮雜革TLR8激動(dòng)劑是由下述結(jié)構(gòu)表示的VTX-378:
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述苯并[b]氮雜萆TLR8激動(dòng)劑通過(guò)口服、腸胃外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、透皮、舌下、肌肉內(nèi)、直腸、經(jīng)口頰、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體，通過(guò)吸入、經(jīng)陰道、經(jīng)眼部，通過(guò)導(dǎo)管或支架局部遞送、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、鞘內(nèi)、或以緩釋劑型給藥。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述苯并[b]氮雜蓽TLR8激動(dòng)劑以包含所述激動(dòng)劑和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物鼻內(nèi)給藥。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述激動(dòng)劑每天、每周三次(間歇)、每周兩次、每周、每14天、每月或每6-8周給藥。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述激動(dòng)劑以單劑型鼻內(nèi)給藥。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述單劑量激動(dòng)劑是約25微克(meg)-約 lOOOmcg。
8.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述單劑量激動(dòng)劑為1500mcg、2000mcg、2500mcg、或 3000mcg。
9.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述過(guò)敏性疾病選自:過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性支氣管哮喘、播散性神經(jīng)性皮炎、過(guò)敏癥、昆蟲(chóng)針刺、藥物過(guò)敏、食物過(guò)敏、多發(fā)性過(guò)敏及其任意組合。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述過(guò)敏性疾病是季節(jié)性的或常年性的。
11.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述過(guò)敏性疾病是由過(guò)敏原引起。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于，所述過(guò)敏原選自:花粉、雜草、蜂毒、蟲(chóng)毒、青霉素、食物過(guò)敏、動(dòng)物碎屑、霉菌、真菌過(guò)敏原及其任意組合。
13.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于，所述過(guò)敏原是樹(shù)的花粉。
14.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，所述樹(shù)的花粉選自:雪松、梓樹(shù)、榆樹(shù)、山胡桃樹(shù)、橄欖樹(shù)、山核桃樹(shù)、西克莫椒、胡桃、白蠟樹(shù)、羽葉槭、三葉楊、海棗、楓樹(shù)、加拿列海棗、楊樹(shù)、柳樹(shù)、松樹(shù)、橡樹(shù)、白樺樹(shù)及其任意組合。
15.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于，所述過(guò)敏原是草類花粉。
16.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其特征在于，所述草類花粉選自:百慕大草花粉、石茅高梁花粉、草地早熟禾花粉、鴨茅花粉、黃花草花粉、圣奧古斯丁草花粉、貓尾草花粉及其任意組合。
17.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于，所述過(guò)敏原是雜草。
18.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其特征在于，所述雜草選自:豚草、皺葉酸模、藜、豬草、車前草、酸模、灌木蒿及其任意組合。
19.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包含有助于預(yù)防或治療所述過(guò)敏性疾病的一種或多種方案。
20.如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其特征在于，所述方案選自:免疫治療、抗血管新生劑、細(xì)胞因子、激素、抗體、多核苷酸、光動(dòng)力學(xué)治療劑、非留體抗炎藥、抗組胺藥、α -腎上腺素激動(dòng)劑、類固醇及其任意組合。
21.如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其特征在于，所述方案在給予苯并[b]氮雜蕈TLR8激動(dòng)劑之前、同時(shí)或之后給予。
全文摘要
本發(fā)明一般涉及用于治療或預(yù)防包括過(guò)敏性鼻炎的過(guò)敏性疾病的TLR8激動(dòng)劑VTX-378。
文檔編號(hào)A61K9/48GK103237549SQ201180058086
公開(kāi)日2013年8月7日 申請(qǐng)日期2011年10月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月1日
發(fā)明者R·赫什伯格 申請(qǐng)人:帆德制藥股份有限公司