專利名稱：新的高親和力噻吩基和呋喃基激酶配體的制作方法
專利說明新的高親和力噻吩基和呋喃基激酶配體 發(fā)明領域 本發(fā)明涉及可用作蛋白激酶抑制劑(例如依賴細胞周期蛋白的激酶、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成激酶3(GSK3β)等的抑制劑)的新化合物；含這些化合物的藥用組合物；和用這些化合物和組合物治療疾病例如癌癥、炎癥、關節(jié)炎、病毒性疾病、神經(jīng)變性疾病例如早老性癡呆、心血管疾病和真菌性疾病的治療方法。本文中公開的化合物尤其可用作依賴細胞周期蛋白的激酶抑制劑，例如CDK-1和CDK-2抑制劑。

背景技術：
細胞生長和分化是高度受控的過程，當它們失控時，可導致異常細胞功能，通常導致疾病狀態(tài)。蛋白磷酸化是主要的用于控制細胞功能的翻譯后機理之一。蛋白激酶用ATP或GTP催化絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基磷酸化。人基因組分析表明，估計有～500種蛋白激酶(Manning G.，Whyte D.B.，Martinez R.，Hunter T，Sudarsanam S.，Science298，1912，2002；Kostich M，English J，Madison V，Gheyas F，Wang L，Qiu P，Greene J，Laz TM.，Genome Biol.3(9)，2002)。當這些激酶喪失對磷酸化的調(diào)節(jié)時，可發(fā)生多種疾病，它們包括糖尿病、早老性癡呆、炎癥和癌癥(Cohen P.，Eur.J.Biochem.268，5001-5010，2001；Cohen P.，Nat.Rev.DrugDiscovery 1，309-315，2002)。
多種細胞信號可刺激生長、分化和凋亡，調(diào)節(jié)這些過程的關鍵機理涉及細胞周期，通過調(diào)節(jié)通過DNA合成和有絲分裂的G1、S、G2和M期的傳代，它們控制細胞分裂。通過真核細胞周期的發(fā)展受激酶的依賴細胞周期蛋白的激酶(CDK)家族控制。CDK主要是絲氨酸/蘇氨酸激酶，它們與稱為細胞周期蛋白的幾個不同的調(diào)節(jié)亞單位結合。不同的CDK/細胞周期蛋白異二聚體調(diào)節(jié)細胞周期的多個過程，因此，據(jù)信CDK-4/細胞周期蛋白D和CDK-2/細胞周期蛋白E調(diào)控通過G1進入S期發(fā)生。通過下調(diào)細胞周期蛋白D與細胞周期蛋白E和上調(diào)細胞周期蛋白A，與CDK-2和CDK-1形成的異二聚體促進通過S期進入G2的傳代。最后，據(jù)認為激活的CDK-1(Cdc2)/細胞周期蛋白B可能和CDK-1(Cdc2)/細胞周期蛋白A的復合體促進由G2過渡到M期(Murray A的綜述，Cell 116，221-234，2004)。CDK的某些已知底物是腫瘤抑制基因成視網(wǎng)膜細胞瘤蛋白(RB)和相關家族成員p107和p130(Grana X.，Garriga J.，and Mayol X.，Oncogene 17，3365-3383，1998)。通過CDK-4或CDK-2使RB磷酸化，引起E2F轉錄因子釋放，這又促使刺激細胞周期發(fā)展和細胞生長調(diào)節(jié)蛋白的表達。在人腫瘤中，發(fā)現(xiàn)通過RB基因突變、CDK-4擴增、細胞周期蛋白D和細胞周期蛋白E過度表達、CDK-4特異性蛋白抑制劑p16INK4A失活和CDK抑制劑p27KIP1水平破壞，RB功能控制受到破壞(Sherr，C，Roberts J.，GenesDev.13，1501-1512，1999；Hall M.，Peters G.，Adv.Cancer Res.68，67-108，1996；Stewart T.，Wesfall M.，Pietenpol J.，Trends Pharmacol.Sci.24，139-145，2003)。據(jù)信，這些功能性破壞是導致乳腺、結腸、胃、前列腺、非小細胞肺、卵巢和其它的人癌發(fā)生的原因(Tsihlias J.，Kapusta L.，Slingerland J.，Annu.Rev.Med.50，401-423，1999；Lloyd R.，Erickson L.，Jin L.，Kulig E.，Qian X.，Cheville J.，Scheithauser B.，Am.J.Pathol.154(4)，313-323，1999)。
據(jù)認為，細胞周期途徑調(diào)節(jié)失控是人癌癥根源的事實使人相信，通過小分子抑制劑抑制失調(diào)的CDK活性應有利于治療癌癥。已有大量的化學合成工作投入到開發(fā)CDK特異性ATP競爭性抑制劑之中，但僅幾個分子進入人臨床試驗。這些包括flavopiridol、roscovitine(CYC-202)和2-氨基噻唑衍生物BMS-387032(Zhai，S.，Senderowicz A.，Sausville E.，F(xiàn)igg W.，Ann.Pharmacother.36，905-911，2002；McClue S.，Blake D.，Clarke R.，Cummings L.，F(xiàn)ischer P.，MacKenzie M.，Stewart K.，Wang S.，Zhelev N.，Zheleva D.，Lane D.，Int.J.Cancer 102(5)，463-468，2002；Misra R et.al.，J.Med.Chem.47，1719-1728，2004)。
需要開發(fā)治療人疾病的CDK抑制劑，因此，本發(fā)明的目的是闡述可用于預防或改善這些疾病的化合物。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及新化合物和含這些化合物的組合物以及使用這些化合物的方法。這些化合物是可用于治療應用的雜環(huán)分子，這些治療應用涉及CDK-2，包括調(diào)節(jié)患者(例如貓、狗、馬或人)的疾病或疾病癥狀。這些疾病包括早老性癡呆、癌癥、糖尿病和炎癥。按照分別或組合方式合成這些化合物(包括其立體異構體)，得到結構和立體化學不同的化合物庫。
用熒光偏振置換測定，通過測量這些化合物和CDK-2之間的結合親和力(Ki)，證明和量化本發(fā)明化合物的CDK-2抑制。在某些實施方案中，這些化合物是被芳基酰氨基部分取代的噻吩化合物。在一個實施方案中，其中提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯
其中 A為O或S； R20為
R21為-C(O)N(R25R26)或-N(R26)C(O)R25； R22為氫、烷基、氧代基、酰氨基、氰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳氧基、雜芳氧基或雜環(huán)基氧基； R23為氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基、酰氨基、芳基、烷氧基氧代基、鹵基、雜芳基、雜環(huán)基、氰基、氧代基或氨基烷基，其中所述烷基、烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳基、烷氧基氧代基、雜芳基、雜環(huán)基和氨基烷基各自未被取代或任選獨立被1-3個獨立選擇的P1取代基取代，其中P1為烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基，或兩個相鄰P1部分一起形成亞烷基二氧基部分，所述亞烷基二氧基部分與它們連接的所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基環(huán)稠合； R24為氫、鹵基、烷基、亞烷基、低級烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、三鹵烷基，其中所述烷基、亞烷基、低級烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、三鹵烷基各自未被取代或任選獨立被1-3個獨立選擇的P1取代基取代，其中P1為烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基；或在顯示所述R24的苯環(huán)上按1，2或1，3排列取代原子的兩個R24基團連接在一起形成-O-(CH2)y-O-、-S-(CH2)y-O-、-S-(CH2)y-S、-CH＝CH-CH＝N-、-N＝CH-CH＝N-或-S-CH＝N-，其中y為1或2； 或者，R23和R24一起形成芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)，并且所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)與顯示它們連接的苯環(huán)稠合； R25為氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷基雜環(huán)基或烷氧基芳基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷基雜環(huán)基和烷氧基芳基各自未被取代或任選獨立被1-3個獨立選擇的Q1取代基取代，其中Q1為烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜芳基、雜芳氧基、鹵基、羥基、氧代基、氨基、雜環(huán)基氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟烷基、磺酰胺基、4元-6元內(nèi)酯環(huán)或亞烷基二氧基，其中各Q1未被取代或任選獨立被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜芳基、雜芳氧基、鹵基、羥基、氧代基、氨基、雜環(huán)基氨基、氨基烷基、烷基氨基和二烷基氨基； R26為氫、烷基或低級烷基； 或者R25和R26可連接在一起形成芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基； n為1或2；和 t為1或2。
在一個實施方案中，選擇R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26基團、n、t等，以使得到的化合物有抑制CDK-2的作用。
某些實施方案包括藥學上可接受的衍生物，它們包括本文中所述化合物的鹽、酯、烯醇醚、烯醇酯、溶劑化物、水合物和前藥。
還提供配制用于通過適當?shù)耐緩胶头绞浇o藥的含有效濃度的一種或多種本文中提供的化合物，或其藥學上可接受的衍生物的藥用組合物，該組合物釋放有效治療、預防或緩解受CDK-2調(diào)節(jié)或影響的疾病或病癥的一種或多種癥狀的量。有效量和濃度可有效緩解任何所述疾病或病癥的任何癥狀。提供涉及治療、預防或緩解受CDK-2調(diào)節(jié)或影響的疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法。此類方法包括用本文中提供的一種或多種化合物或其藥學上可接受的衍生物治療、預防和緩解以下疾病的一種或多種癥狀的方法炎性疾病、神經(jīng)變性疾病、癌癥和糖尿病。炎性疾病的非限制性實例是急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、變應性疾病和成人呼吸性窘迫綜合征。神經(jīng)變性疾病的非限制性實例是急性早老性癡呆、帕金森病、腦缺血和其它神經(jīng)變性疾病。糖尿病的非限制性實例是糖尿病和尿崩癥，例如1型糖尿病和2型糖尿病。
在方法實施中，將被配制用于全身釋放包括腸胃外、口服或靜脈內(nèi)釋放，或局部用藥，來治療CDK-2介導的疾病或病癥包括但不限于炎性疾病、神經(jīng)變性疾病、癌癥和糖尿病的有效量的化合物或含治療有效濃度化合物的組合物，給予出現(xiàn)這些疾病或病癥癥狀的個體。所述量有效緩解或消除疾病或病癥的一種或多種癥狀。
提供制品，該制品含有包裝材料、本文中提供的有效調(diào)節(jié)介導疾病或病癥的CDK-2活性的化合物或其組合物或藥學上可接受的衍生物，在包裝材料中，還提供說明化合物或其組合物或藥學上可接受的衍生物用于調(diào)節(jié)介導疾病或病癥的CDK-2活性的標簽。
詳述 A.定義 除另有說明外，本文中使用的所有技術和科學術語具有與本發(fā)明所屬領域普通技術人員通常理解的相同含義。所有專利、申請、公布的申請和其它出版物通過引用整體結合到本文中。如果本文中的術語有多個定義，除另有說明外，該部分中的那些術語優(yōu)先。
本文中使用的化合物的藥學上可接受的衍生物包括其鹽、酯、烯醇醚、烯醇酯、縮醛、縮酮、原酸酯、半縮醛、半縮酮、酸、堿、溶劑化物、水合物或前藥。本領域技術人員可用已知的此類衍生化方法，容易地制備此類衍生物?？山o予動物或人制備的基本上無毒性作用的化合物，這些化合物是活性藥物或前藥。在某些實施方案中，化合物的鹽形式提高化合物的溶出速度和口服生物利用度。
除另有說明外，以上和本發(fā)明公開全文中使用的以下術語應理解為具有以下含義 “患者”包括人和動物。
“哺乳動物”表示人和其它哺乳動物。
“烷基”表示鏈中可含約1-約20個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。優(yōu)選的烷基鏈中含約1-約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基鏈中含約1-約6個碳原子。支鏈表示與直鏈烷基鏈連接的一個或多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基?！暗图壨榛北硎炬溨芯哂屑s1-約6個碳原子的直鏈或支鏈基團?！巴榛笨晌幢蝗〈蛉芜x被一個或多個取代基取代，所述取代基可相同或不同，各取代基獨立選自鹵基、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環(huán)烷基、羧基和-C(O)O-烷基。合適的烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
“烯基”表示含至少一個碳-碳雙鍵的脂族烴基，并且可為直鏈或支鏈烴基和鏈中含有約2-約15個碳原子。優(yōu)選的烯基鏈中具有約2-約12個碳原子；更優(yōu)選鏈中具有約2-約6個碳原子。支鏈表示與直鏈烯基鏈連接的一個或多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基?！暗图壪┗北硎炬溨锌蔀榧s2-約6個碳原子的直鏈或支鏈烯基?！跋┗笨晌幢蝗〈蛉芜x被一個或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵基、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合適的烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亞烷基”表示通過除去以上定義的烷基上的氫原子得到的雙官能團。亞烷基的非限制性實例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。
“亞烯基”表示通過將以上定義的烯基上的氫除去得到的雙官能團。亞烯基的非限制性實例包括-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-和-CH＝CHCH2-。
“炔基”表示含至少一個碳-碳三鍵的脂族烴基，并可為直鏈或支鏈烴基和鏈中含約2-約15個碳原子。優(yōu)選的炔基鏈中具有約2-約12個碳原子；更優(yōu)選鏈中約2-約4個碳原子。支鏈表示與直鏈炔基鏈連接的一個或多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基?！暗图壢不北硎炬溨锌蔀榧s2-約6個碳原子的直鏈或支鏈炔基。合適的炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基”可未被取代或任選被一個或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
“芳基”表示含約6-約14個碳原子，優(yōu)選約6-約10個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。芳基可任選被一個或多個可相同或不同的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代，取代基的定義同本文。合適的芳基的非限制性實例包括苯基和萘基。
“雜芳基”表示含約5-約14個環(huán)原子，優(yōu)選約5-約10個環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)原子是非碳元素例如單獨或組合的氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基含約5-約6個環(huán)原子?！半s芳基”可任選被一個或多個可相同或不同的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代，取代基的定義同本文。雜芳基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子可任選被氧化為相應的N-氧化物?！半s芳基”也可包括與以上定義的芳基稠合的以上定義的雜芳基。合適的雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、羥吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。術語“雜芳基”還指部分飽和的雜芳基部分，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”表示芳基-烷基-，其中芳基和烷基同前所述。優(yōu)選的芳烷基含低級烷基。合適的芳烷基的非限制性實例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。通過烷基與母體部分連接。
“烷基芳基”表示烷基-芳基-，其中烷基和芳基同前所述。優(yōu)選的烷基芳基含低級烷基。合適的烷基芳基的非限制性實例是甲苯基。通過芳基與母體部分連接。
“環(huán)烷基”表示含約3-約10個碳原子，優(yōu)選約5-約10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含約5-約7個環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一個或多個可相同或不同的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代，取代基的定義同上。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金剛烷基等。
“環(huán)烷基烷基”表示通過烷基部分(以上定義的)與母核連接的以上定義的環(huán)烷基部分。合適的環(huán)烷基烷基的非限制性實例包括環(huán)己基甲基、金剛烷基甲基等。
“環(huán)烯基”表示含約3-約10個碳原子，優(yōu)選約5-約10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其含至少一個碳-碳雙鍵。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含約5-約7個環(huán)原子。環(huán)烯基可任選被一個或多個可相同或不同的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代，取代基的定義同上。合適的單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-1，3-二烯基等。合適的多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例是降冰片烯基。
“環(huán)烯基烷基”表示通過烷基部分(以上定義的)與母核連接的以上定義的環(huán)烯基部分。合適的環(huán)烯基烷基的非限制性實例包括環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基等。
“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯和溴。
“環(huán)系統(tǒng)取代基”表示與芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)連接的取代基，該取代基例如取代環(huán)系統(tǒng)上的可用氫。環(huán)系統(tǒng)取代基可相同或不同，各自獨立選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；⑼榱蚧?、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環(huán)烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可相同或不同，且獨立選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基?！碍h(huán)系統(tǒng)取代基”還可表示同時取代環(huán)系統(tǒng)上的兩個相鄰碳原子的兩個可用氫(每個碳上一個H)的單獨部分。這種部分的實例是亞甲二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-等，它們形成部分例如
“雜芳基烷基”表示通過烷基部分(以上定義的)與母核連接的以上定義的雜芳基部分。合適的雜芳基的非限制性實例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
“雜環(huán)基”表示含約3-約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5-約10個環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個或多個原子是非碳元素例如單獨的或組合的氮、氧或硫。環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基含約5-約6個環(huán)原子。雜環(huán)基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可被保護為例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團等；此類保護也視為本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可任選被一個或多個可相同或不同的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代，取代基的定義同本文。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等?！半s環(huán)基”還可表示同時取代環(huán)系統(tǒng)上相同碳原子的兩個可用氫的單獨部分(例如羰基)。這種部分的實例是吡咯烷酮
“雜環(huán)基烷基”表示通過烷基部分(以上定義的)與母核連接的以上定義的雜環(huán)基部分。合適的雜環(huán)基烷基的非限制性實例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
“雜環(huán)烯基”表示含約3-約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5-約10個環(huán)原子且含至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個或多個原子是非碳元素例如單獨或組合的氮、氧或硫原子。環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)含約5-約6個環(huán)原子。雜環(huán)烯基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜環(huán)烯基可任選被一個或多個環(huán)系統(tǒng)取代基取代，其中“環(huán)系統(tǒng)取代基”定義同上。雜環(huán)烯基上的氮或硫原子可任選被氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的雜環(huán)烯基的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基、7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫噻喃基等?！半s環(huán)烯基”還可表示同時取代環(huán)系統(tǒng)上的相同碳原子的兩個可用氫的單獨部分(例如羰基)。這種部分的實例是吡咯烷酮(pyrrolidinone)
“雜環(huán)烯基烷基”表示通過烷基部分(以上定義的)與母核連接的以上定義的雜環(huán)烯基部分。
應注意在本發(fā)明的含雜原子的環(huán)系統(tǒng)中，與N、O或S相鄰的碳原子上無羥基，且與另一個雜原子相鄰的碳上無N或S基。因此，例如在以下環(huán)中
無-OH直接與標記2和5位的碳連接。
還應注意，在本發(fā)明的某些實施方案中，互變異構形式例如部分
應視為等同的。
“炔基烷基”表示炔基-烷基-，其中炔基和烷基同前述。優(yōu)選的炔基烷基含低級炔基和低級烷基。通過烷基與母體部分連接。合適的炔基烷基的非限制性實例包括炔丙基甲基。
“雜芳烷基”表示雜芳基-烷基-，其中雜芳基和烷基同前所述。優(yōu)選的雜芳烷基含低級烷基。合適的芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通過烷基與母體部分連接。
“羥基烷基”表示HO-烷基-，其中烷基的定義同前。優(yōu)選的羥基烷基含低級烷基。合適的羥基烷基的非限制性實例包括羥基甲基和2-羥基乙基。
“?；北硎綡-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-，其中各種基團同前所述。通過羰基與母體部分連接。優(yōu)選的酰基含低級烷基。合適的酰基的非限制性實例包括甲?；?、乙?；捅；?br> “芳?；北硎痉蓟?C(O)-，其中芳基同前所述。通過羰基與母體部分連接。合適基團的非限制性實例包括苯甲酰基和1-萘甲?；?。
“烷氧基”表示烷基-O-，其中烷基同前所述。合適的烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。通過醚氧與母體部分連接。
“芳氧基”表示芳基-O-，其中芳基同前所述。合適的芳氧基的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧與母體部分連接。
“芳烷氧基”表示芳烷基-O-，其中芳烷基同前所述。合適的芳烷氧基的非限制性實例包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。通過醚氧與母體部分連接。
“烷硫基”表示烷基-S-，其中烷基同前所述。合適的烷硫基的非限制性實例包括甲硫基和乙硫基。通過硫與母體部分連接。
“芳硫基”表示芳基-S-，其中芳基同前所述。合適的芳硫基的非限制性實例包括苯硫基和萘硫基。通過硫與母體部分連接。
“芳烷硫基”表示芳烷基-S-，其中芳烷基同前所述。合適的芳烷硫基的非限制性實例是芐硫基。通過硫與母體部分連接。
“烷氧基羰基”表示烷基-O-CO-。合適的烷氧基羰基的非限制性實例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通過羰基與母體部分連接。
“芳氧基羰基”表示芳基-O-C(O)-。合適的芳氧基羰基的非限制性實例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通過羰基與母體部分連接。
“芳烷氧基羰基”表示芳烷基-O-C(O)-。合適的芳烷氧基羰基的非限制性實例是芐氧基羰基。通過羰基與母體部分連接。
“烷基磺?；北硎就榛?S(O2)-。優(yōu)選的基團是其中烷基是低級烷基的那些基團。通過磺?；c母體部分連接。
“芳基磺?；北硎痉蓟?S(O2)-。通過磺?；c母體部分連接。
術語“取代”表示指定原子上一個或多個氫被選擇的指定基團取代，條件是在存在的環(huán)境下，未超出指定原子的正常價，且該取代導致形成穩(wěn)定化合物。只要此類組合導致形成穩(wěn)定化合物，就允許取代基和/或變量的組合?！胺€(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結構”表示足以穩(wěn)定以致能夠從反應混合物中分離至有用純度和配制成有效治療藥物的化合物。
術語“任選取代”表示任選被指定的基團、原子團或部分取代。
用于化合物的術語“純化”、“純化形式”或“分離和純化形式”是指在與合成過程(例如由反應混合物)，或自然來源或其組合分離后所述化合物的物理狀態(tài)。因此，用于化合物的術語“純化”、“純化形式”或“分離和純化形式”是指由本文中所述或本領域技術人員熟知的一種或多種純化方法(例如層析、重結晶等)得到后所述化合物的物理狀態(tài)，純度可足以通過本文中所述或本領域技術人員熟知的標準分析技術表征。
還應注意，假定本文正文、流程、實施例和表中的任何具有不飽和價的碳和雜原子具有足夠數(shù)目的氫原子滿足化合價。
當稱化合物中的官能團被“保護”時，表示當化合物經(jīng)歷反應時，在保護點位可排除不需要副反應的基團的修飾形式。本領域普通技術人員和通過參考標準教材例如T.W.Greene et al，Protective Groups inorganic Synthesis(1991)，Wiley，New York，會認識到合適的保護基團。
當任何變量(例如芳基、雜環(huán)、R2等)在任何成分或在式I中出現(xiàn)一次以上時，其在每次出現(xiàn)時的定義獨立于其在所有其他出現(xiàn)時的定義。
本文中使用的術語“組合物”將包括含指定量的指定成分的產(chǎn)品，和由指定量的指定成分的組合直接或間接得到的任何產(chǎn)品。
在本文中，還包括本發(fā)明化合物的前藥和溶劑化物。在T.Higuchiand V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series和在Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association andPergamon Press中提供有關前藥的論述。術語“前藥”表示在體內(nèi)轉化后產(chǎn)生式(I)化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物的化合物(例如藥物母體)。這種轉化可通過各種機制(例如通過代謝或化學方法)例如通過在血液中水解發(fā)生。由T.Higuchi and W.Stella，″Prodrugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14 of the A.C.S.SymposiumSeries和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987提供前藥用法的論述。
例如，如果式(I)化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物含有羧酸官能團，則前藥可含有通過用基團例如以下基團取代酸基的氫原子形成的酯(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4-9個碳原子的1-(烷酰氧基)乙基；具有5-10個碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基；具有3-6個碳原子的烷氧基羰基氧基甲基；具有4-7個碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基；具有5-8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基；具有3-9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基；具有4-10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基；3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酸內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲?；?(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷-1-基或嗎啉代(C2-C3)烷基等。
類似地，如果式(I)化合物含醇官能團，可通過用例如以下基團取代醇基團的氫原子形成前藥(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀?；?C1-C6)烷?；ⅵ?氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基?；颚?氨基?；?α-氨基?；渲懈鳓?氨基?；毩⑦x自天然L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(通過除去半縮醛形式的碳水化合物的羥基得到的基團)等。
如果式(I)化合物含有胺官能團，可通過用例如以下基團取代胺基的氫原子形成前藥R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自獨立為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或R-羰基是天然α-氨基?；蛱烊沪?氨基?；?；-C(OH)C(O)OY1，其中Y1為H、(C1-C6)烷基或芐基；-C(OY2)Y3，其中Y2為(C1-C4)烷基，Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4為H或甲基，Y5為一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
本發(fā)明的一種或多種化合物可存在非溶劑化形式和藥學上可接受的溶劑例如水、乙醇等的溶劑化物形式，本發(fā)明將包括溶劑化和非溶劑化形式?！叭軇┗铩北硎颈景l(fā)明化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合體。該物理締合涉及不同程度的離子鍵和共價鍵包括氫鍵。在某些情況下，例如當一個或多個溶劑分子摻入結晶固體的晶格時，可將溶劑化物分離?！叭軇┗铩卑芤合嗪涂煞蛛x的溶劑化物。合適的溶劑化物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中溶劑分子是H2O的溶劑化物。
可將本發(fā)明的一種或多種化合物任選轉化為溶劑化物。通常已知溶劑化物的制備方法。因此，例如M.Caira et al，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)闡述了抗真菌氟康唑的溶劑化物在乙酸乙酯和水中的制備方法。E.C.van Tonder et al，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article12(2004)；和A.L.Bingham et al，Chem.Commun.，603-604(2001)闡述了溶劑化物、半溶劑化物、水合物等的類似制備方法。典型的非限制性方法涉及在高于環(huán)境溫度下將本發(fā)明化合物溶于需要量的需要的溶劑(有機溶劑或水或其混合物)，按足以形成結晶的速度，將溶液冷卻，然后通過標準方法將結晶分離。分析技術例如I.R.光譜證實溶劑化物(或水合物)結晶中存在溶劑(或水)。
“有效量”或“治療有效量”用于描述有效抑制上述疾病因此得到需要的治療、緩解、抑制或預防作用的本發(fā)明化合物或組合物的量。
式I化合物可形成也在本發(fā)明范圍內(nèi)的鹽。除另有說明外，本文中提及式I化合物可理解為包括其鹽。本文中使用的術語“鹽”表示由無機和/或有機酸形成的酸性鹽，和由無機和/或有機堿形成的堿性鹽。另外，當式I化合物含堿性部分例如但不限于吡啶或咪唑和酸性部分例如但不限于羧酸時，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，且包括在本文中使用的術語“鹽”中。優(yōu)選藥學上可接受的(即無毒的生理上可接受的)鹽，盡管也可使用其它鹽?？赏ㄟ^使式I化合物與一定量例如一當量的酸或堿，在介質(zhì)例如其中鹽沉淀析出的介質(zhì)或在水性介質(zhì)中反應，然后凍干，形成式I化合物的鹽。
示例性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱為甲苯磺酸鹽)等。另外，在例如P.Stahl et al，Camille G.(eds.)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson et al，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(Food & DrugAdministration，Washington，D.C.在其網(wǎng)站上)中闡述了通常認為適合由堿性藥用化合物形成藥學上有效的鹽的酸。這些公開內(nèi)容通過引用結合到本文中。
示例性堿性鹽包括銨鹽；堿金屬鹽例如鈉、鋰和鉀鹽；堿土金屬鹽例如鈣和鎂鹽；有機堿(例如有機胺)例如二環(huán)己胺、叔丁胺的鹽；和氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等的鹽?？捎迷噭├绲图壨榛u(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、十二烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵(例如芐基和苯乙基的溴化物)及其它試劑將含堿性氮的基團季銨化。
所有此類酸式鹽和堿式鹽應為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學上可接受的鹽，且所有酸式鹽和堿式鹽應視為與相應的本發(fā)明目的化合物的游離形式等同。
本發(fā)明化合物的藥學上可接受的酯包括以下的酯(1)通過將羥基酯化得到的羧酸酯，其中酯基團的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任選被例如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲磺?；?；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨?；騆-異亮氨酰)；(4)膦酸酯，和(5)一-、二-或三磷酸酯。還可通過例如C1-20醇或其活性衍生物或通過2，3-二(C6-24)?；视停瑢⒘姿狨ミM一步酯化。
式I化合物及其鹽、溶劑化物、酯和前藥可存在互變異構形式(例如酰胺或亞氨基醚)。在本文中，所有此類互變異構形式均視為本發(fā)明的一部分。
式(I)化合物可含不對稱或手性中心，因此存在不同的立體異構體形式。式(I)化合物的所有立體異構體形式及其混合物包括外消旋混合物將形成本發(fā)明的一部分。另外，本發(fā)明還包括所有幾何和位置異構體。例如，如果式(I)化合物具有雙鍵或稠合環(huán)，則順式和反式化合物及其混合物均在本發(fā)明范圍內(nèi)。
可根據(jù)它們的物理化學差異，通過本領域技術人員熟知的方法例如色譜和/或分級結晶，將非對映體混合物分離為它們的單一非對映體。可通過與適當?shù)男庑曰衔?例如手性助劑例如手性醇或Mosher酰氯)反應，使對映體混合物轉化為非對映體混合物，將非對映體分離，并將單一的非對映體轉化(例如水解)為相應的純對映體，將對映體分離。某些式(I)化合物也可以是阻轉異構體(例如取代的聯(lián)芳基)，應將它們視為本發(fā)明的一部分。也可通過使用手性HPLC柱，將對映體分離。
式(I)化合物還可能存在不同的互變異構形式，所有此類形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。例如所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式的化合物也包括在本發(fā)明內(nèi)。
本發(fā)明化合物(包括化合物的鹽、溶劑化物、酯和前藥以及前藥的鹽、溶劑化物和酯的那些)的所有立體異構體(例如幾何異構體、旋光異構體等)，例如因各種取代基上的不對稱碳而可存在的那些包括對映異構形式(即使不存在不對稱碳其也可存在)、旋轉異構形式、阻轉異構體和非對映異構形式均應視為在本發(fā)明范圍內(nèi)，同樣，位置異構體(例如4-吡啶基和3-吡啶基)也在本發(fā)明范圍內(nèi)。(例如，如果式(I)化合物具有雙鍵或稠合環(huán)，則順式和反式化合物及其混合物均在本發(fā)明范圍內(nèi)。例如所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式的化合物也包括在本發(fā)明內(nèi))。
本發(fā)明化合物的單一立體異構體可為例如基本上不含其它異構體，或可混合為例如外消旋體或與所有其它或其它選擇的立體異構體混合。本發(fā)明手性中心可具有由IUPAC 1974 Recommendations定義的S或R構型。術語“鹽”、“溶劑化物”、“酯”、“前藥”等的用法應同樣適用于本發(fā)明化合物的對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑化物、酯和前藥。
本發(fā)明還包括同位素標記的本發(fā)明化合物，它們與本文中引用的那些化合物相同，但不同之處在于一個或多個原子被具有與通常在自然界發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子置換?？蓳饺氡景l(fā)明化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素標記的式(I)化合物(例如用3H和14C標記的那些)可用于化合物和/或底物組織分布測定。尤其優(yōu)選氚代(即3H)和碳-14(即14C)同位素，因為它們易于制備和檢測。另外，用較重的同位素例如氘(即2H)取代，可提供由更高的代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生的某些治療優(yōu)點(例如體內(nèi)半衰期增加或劑量需要減少)，因此在某些情況下優(yōu)選此類同位素。通常可通過按照類似于下文中流程和/或?qū)嵤├泄_的那些方法，通過用適當?shù)耐凰貥擞浀脑噭┨娲赐凰貥擞浀脑噭苽渫凰貥擞浀氖?I)化合物。
式I化合物及式I化合物的鹽、溶劑化物、酯和前藥的多晶型物應包括在本發(fā)明中。
本文中使用的基本上純表示足夠均勻，以致出現(xiàn)不含通過本領域技術人員使用的評價這種純度的標準分析方法，例如薄層色譜(TLC)、凝膠電泳、高效液相色譜(HPLC)和質(zhì)譜(MS)測定易于檢測到的雜質(zhì)，或足夠純以致無法檢測到進一步的純化對物質(zhì)的物理和化學性質(zhì)例如酶和生物活性引起的改變。本領域技術人員已知將化合物純化以得到基本上化學純化合物的方法。但是，基本上化學純化合物可以是立體異構體的混合物。在此類情況下，進一步純化可能增加化合物的比活性。
限定化合物的術語“純化”、“純化形式”或“分離和純化形式”是指通過與合成過程或自然來源或其組合分離后所述化合物的物理狀態(tài)。因此，用于化合物的術語“純化”、“純化形式”或“分離和純化形式”是指通過本文中所述或本領域技術人員熟知的一種或多種純化方法得到后所述化合物的物理狀態(tài)，其純度可足以通過本文中所述或本領域技術人員熟知的標準分析技術表征。
本文中使用的“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”、“取代的環(huán)烷基”、“取代的環(huán)烯基”、“取代的環(huán)炔基”、“取代的芳基”、“取代的雜芳基”、“取代的雜環(huán)基”、“取代的亞烷基”、“取代的亞烯基”、“取代的亞炔基”、“取代的亞環(huán)烷基”、“取代的亞環(huán)烯基”、“取代的亞環(huán)炔基”、“取代的亞芳基”、“取代的亞雜芳基”和“取代的亞雜環(huán)基”分別指烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞環(huán)烷基、亞環(huán)烯基、亞環(huán)炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基，它們被一個或多個取代基取代，在某些實施方案中，被1、2、3或4個取代基取代，其中這些取代基的定義同本文，例如在一個實施方案中，取代基選自P1。
本文中使用的“酰氨基”是指-C(O)NH-二價基團。“硫代酰氨基”是指二價基團-C(S)NH-?！把趸０被笔侵付r基團-OC(O)NH-?！傲螂s酰氨基”是指二價基團-SC(O)NH-。″二硫雜酰氨基″是指二價基團-SC(S)NH-。“脲基”是指二價基團-HNC(O)NH-?！傲螂寤笔侵付r基團-HNC(S)NH-。
本文中使用的“鹵代烷氧基”是指RO-，其中R為鹵代烷基。
本文中使用的“雜環(huán)基氧基”是指RO-，其中R為雜環(huán)基。雜芳氧基是指RO-，其中R為雜芳基。
當未指定任何給出的取代基(例如鹵代烷基)的數(shù)目時，可能存在一個或多個取代基。例如“鹵代烷基”可包含一個或多個相同或不同的鹵素。作為另一個實例，“C1-3烷氧基苯基”可包含一個或多個相同或不同的含1、2或3個碳的烷氧基。
本文中使用的通過給予特定化合物或藥用組合物緩解特定病癥癥狀是指無論永久或暫時、持續(xù)或短暫的任何減輕，此類減輕可能是給予的組合物所致或與其有關。
本文中使用的IC50是指在測量這種反應的測定中，可達到最大反應例如調(diào)節(jié)CDK-2激酶活性50％抑制的特定試驗化合物的量、濃度或劑量。
本文中使用的EC50是指特定試驗化合物引起特定反應50％最大表達的劑量-依賴性反應的量、濃度或劑量，該特定反應由特定試驗化合物導致、引起或強化。
在氨基酸殘基的情況中，此類殘基可具有L-或D-形式。天然氨基酸殘基的構型通常為L。如果未指定，則殘基為L形式。本文中使用的術語“氨基酸”是指外消旋或D-或L-構型的α-氨基酸。氨基酸名稱前的符號″d″(例如dAla、dSer、dVal等)是指氨基酸的D-異構體。氨基酸名稱前的符號″dl″(例如dlPip)是指氨基酸的L-和D-異構體的混合物。應理解，本文中提供的化合物的手性中心在體內(nèi)可能經(jīng)歷差向異構化。因此，本領域技術人員會認識到，對于在體內(nèi)經(jīng)歷差向異構化的化合物，給予其(R)型化合物與給予其(S)型化合物等效。
除另有說明外，本文中使用的任何保護基團、氨基酸和其它化合物的縮寫與它們的普通用法、公認的縮寫或IUPAC-IUB Commissionon Biochemical Nomenclature(關于生物化學命名法的IUPAC-IUB委員會)(參見(1972)Biochem.11942-944)一致。本文中使用的某些縮寫列舉如下。
B.化合物 在一個實施方案中，用于本文中提供的組合物和方法的本文中提供的化合物具有式I，其中各變量如下所述。此類實施方案的所有組合均在本發(fā)明公開范圍內(nèi)。
在一個實施方案中，R20為
在另一個實施方案中，R22為
在另一個實施方案中，R20為
在另一個實施方案中，R23為氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基、酰氨基、芳基、烷氧基氧代基、鹵基、雜芳基、雜環(huán)基、氰基、氧代基或氨基烷基，其中所述烷基、烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳基、烷氧基氧代基、雜芳基、雜環(huán)基和氨基烷基各自未被取代或任選獨立被1-3個獨立選擇的P1取代基取代，其中P1為烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基，或兩個相鄰P1部分一起形成亞烷基二氧基部分，該亞烷基二氧基部分與它們連接的所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基環(huán)稠合。
在另一個實施方案中，R23為
在另一個實施方案中，R23為
在另一個實施方案中，R24為氫、鹵基、烷基、亞烷基、低級烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、三鹵烷基，其中所述烷基、亞烷基、低級烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、三鹵烷基各自未被取代或任選獨立被1-3個獨立選擇的P1取代基取代，其中P1為烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基；或在顯示所述R24的苯環(huán)上按1，2或1，3排列取代原子的兩個R24基團連接在一起形成-O-(CH2)y-O-、-S-(CH2)y-O-、-S-(CH2)y-S、-CH＝CH-CH＝N-、-N＝CH-CH＝N-或-S-CH＝N-，其中y為1或2。
在另一個實施方案中，R23和R24一起形成環(huán)部分，所述環(huán)部分與顯示它們連接的苯環(huán)稠合，致使R20變?yōu)?
在另一個實施方案中，R25為氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷基雜環(huán)基或烷氧基芳基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷基雜環(huán)基和烷氧基芳基各自未被取代或任選獨立被1-3個獨立選擇的Q1取代基取代，其中Q1為烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜芳基、雜芳氧基、鹵基、羥基、氧代基、氨基、雜環(huán)基氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟烷基、磺酰胺基、4元-6元內(nèi)酯環(huán)或亞烷基二氧基，其中各Q1未被取代或任選獨立被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜芳基、雜芳氧基、鹵基、羥基、氧代基、氨基、雜環(huán)基氨基、氨基烷基、烷基氨基和二烷基氨基。
在另一個實施方案中，R25為
在另一個實施方案中，R25為


在另一個實施方案中，R25為
在另一個實施方案中，R25為
在另一個實施方案中，R25為
其中R27為H、鹵基或低級烷基；且 R28為芳基、雜芳基、芳基烷基、烷基雜芳基、雜環(huán)基或烷基雜環(huán)基。
在另一個實施方案中，R25和R26連接在一起形成芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基，且R21為

在另一個實施方案中，R26為氫、烷基或低級烷基；或R25和R26基團連接在一起形成環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基；且n為1或2。
在另一個實施方案中，用于本文中提供的組合物和方法的化合物具有表1中所示結構式。表1列出了代表性化合物的分子結構(省略了與碳和與仲氮連接的氫原子)和它們對CDK-2的抑制有效性。在表1中，在IC50項下，″A″代表IC50≤1μM；″B″代表IC50＞1μM但＜40μM；及″C″代表IC50≥40μM。
表1本發(fā)明代表性化合物



















































C.化合物的制備 可由市售來源或通過下示常規(guī)方法，用市售原料和試劑合成得到本文中所述化合物。例如，可用以下提供的化學流程制備這些化合物
其中PG-羧基保護基例如甲硅烷基酯、烷基酯等 AG-羧基活化基團例如NHS、PFP、鹵化物等 CR-偶合劑例如DCC、EDAC、DIEA LG-離去基團
用常規(guī)羧基保護基，將噻吩二甲酸(dicarboxylate)1選擇性單保護，得到2。然后任選通過與活化劑偶合，將2中的未保護的羧基活化，然后與3偶合，得到4?？赏ㄟ^市售或用本領域普通技術人員已知的制備需要的R25和R26基團的常規(guī)合成技術，得到3，可通過將羧基脫保護，然后與R20偶合，將4轉化為5。
可在堿的存在下，用合適的親電試劑R26處理氨基噻吩6，然后與R25?；苌锱己希玫?。將7的保護羧基脫保護，任選活化，并與R20偶合，得到8。
可將本文中所述化合物與反應混合物分離，通過方法例如柱色譜、高效液相色譜或重結晶進一步純化。如同本領域技術人員所認識到的那樣，合成本文中所示式化合物的其它方法對本領域普通技術人員而言是顯而易見的。另外，可按交替順序或次序進行各個合成步驟，得到需要的化合物。可用于合成本文中所述化合物的合成化學轉化和保護基團的方法(保護和脫保護)在本領域中已知，它們包括例如在R.Larock，Comprehensive Organ ic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，2d.Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser，F(xiàn)ieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后續(xù)版本中所述那些方法。
本發(fā)明化合物具有藥理學性質(zhì)；尤其，式I化合物可以是蛋白激酶抑制劑例如依賴細胞周期蛋白的激酶、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成激酶3(GSK3β)等的抑制劑。依賴細胞周期蛋白激酶(CDK)包括例如CDC2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7和CDK8。預計新的式I化合物可用于治療增殖性疾病例如癌癥、自身免疫性疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神經(jīng)病/神經(jīng)變性病癥、關節(jié)炎、炎癥、抗增殖性疾病(例如眼視網(wǎng)膜病)、神經(jīng)元疾病、脫發(fā)和心血管疾病。許多這些疾病和病癥列于前文引用的美國專利6,413,974，其公開內(nèi)容通過引用結合到本文中。
更尤其是，式I化合物可用于治療多種癌癥，它們包括(但不限于)以下癌癥包括膀胱、乳腺、結腸、腎、肝的癌、包括小細胞肺癌在內(nèi)的肺癌；食管、膽囊、卵巢、胰腺、胃、子宮頸、甲狀腺、前列腺的癌和包括鱗狀上皮細胞癌在內(nèi)的皮膚癌；淋巴系統(tǒng)的造血系統(tǒng)腫瘤包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤； 骨髓系統(tǒng)的造血系統(tǒng)腫瘤包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和早幼粒細胞白血病； 間充質(zhì)來源的腫瘤包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤包括星形細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；和 其它腫瘤包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性干皮病(xenoderoma pigmentosum)、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤。
一般而言，由于CDK在調(diào)節(jié)細胞增殖中的關鍵作用，抑制劑可起可逆細胞抑制劑的作用，它們可用于治療特征為異常細胞增殖的任何疾病病變，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、動脈粥樣硬化、肺纖維化、關節(jié)炎、銀屑病、腎小球腎炎、血管成形術或血管手術后的再狹窄、肥大性瘢痕形成、炎性腸病、移植排斥、內(nèi)毒素性休克和真菌感染。
通過最近發(fā)現(xiàn)CDK5涉及τ蛋白磷酸化(J.Biochem，(1995)117，741-749)提示，式I化合物還可用于治療早老性癡呆。
式I化合物可誘導或抑制凋亡。凋亡反應在多種人疾病中是異常的。作為凋亡調(diào)節(jié)劑的式I化合物將可用于治療癌癥(包括但不限于上文中所述那些類型)、病毒(包括但不限于皰疹病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、新培斯病毒和腺病毒)感染、防止HIV感染的個體發(fā)展AIDS、自身免疫性疾病(包括但不限于全身性紅斑狼瘡、自身免疫介導的腎小球腎炎、類風濕性關節(jié)炎、銀屑病、炎性腸病和自身免疫性糖尿病)、神經(jīng)變性疾病(包括但不限于早老性癡呆、與AIDS有關的癡呆、帕金森病、肌萎縮性側索硬化、色素性視網(wǎng)膜炎、脊髓性肌萎縮和小腦變性)、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、與心肌梗塞有關的缺血性損傷、中風和再灌注損傷、心律失常、動脈粥樣硬化、毒素引起或與酒精有關的肝病、血液病(包括但不限于慢性貧血和再生障礙性貧血)、骨骼肌系統(tǒng)的變性疾病(包括但不限于骨質(zhì)疏松癥和關節(jié)炎)、對阿司匹林敏感的鼻竇炎、囊性纖維化、多發(fā)性硬化、腎病和癌性疼痛。
作為CDK抑制劑的式I化合物可調(diào)節(jié)細胞RNA和DNA合成水平。因此這些抑制劑可用于治療病毒(包括但不限于HIV、人乳頭狀病毒、皰疹病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、新培斯病毒和腺病毒)感染。
式I化合物還可用于癌癥化學預防。化學預防的定義為通過阻滯致突變事件發(fā)生或通過阻滯已受攻擊的癌變前細胞發(fā)展或抑制腫瘤復發(fā)，來抑制侵入性癌癥發(fā)展。
式I化合物還可用于抑制腫瘤血管增生和轉移。
式I化合物還可用作其它蛋白激酶例如蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受體、PDGF受體、IGF受體、PI3激酶、weel激酶、Src、AbI的抑制劑，因此可有效治療與其它蛋白激酶有關的疾病。
因此，本發(fā)明的另一個方面是通過給予哺乳動物治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物，治療患與CDK有關的疾病或病癥的哺乳動物(例如人)的方法。
本發(fā)明化合物還可與一種或多種抗癌治療例如放療和/或選自以下的一種或多種抗癌藥物聯(lián)用細胞抑制劑、細胞毒藥物(例如但不限于DNA相互作用劑(例如順鉑或多柔比星))；紫杉烷類(例如泰索帝、泰素)；拓撲異構酶II抑制劑(例如依托泊苷)；拓撲異構酶I抑制劑(例如伊立替康(或CPT-11)、鹽酸伊立替康和山梨醇的注射液，或托泊替康)；微管蛋白相互作用劑(例如紫杉醇、多西他賽或埃博霉素)；激素藥物(例如他莫昔芬)；胸苷酸合成酶抑制劑(例如5-氟尿嘧啶)；抗代謝藥(例如甲氨蝶呤)；烷化劑(例如替莫唑胺(Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey的TEMODARTM)，環(huán)磷酰胺)；法呢基蛋白轉移酶抑制劑(例如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基(ehtyl)]-1-哌啶甲酰胺，或Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey的SCH 66336)、tipifarnib(Janssen Pharmaceuticals的

或R115777)、L778，123(Merck & Company，WhitehouseStation，New Jersey的法呢基蛋白轉移酶抑制劑)、BMS 214662(Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals，Princeton，New Jersey的法呢基蛋白轉移酶抑制劑)；信號轉導抑制劑(例如易瑞沙(Iressa)(AstraZeneca Pharmaceuticals，England)、特羅凱(Tarceva)(EGFR激酶抑制劑)、EGFR的抗體(例如C225)、格列衛(wèi)(GLEEVECTM)(NovartisPharmaceuticals，East Hanover，New Jersey的C-abI激酶抑制劑)；干擾素例如干擾能(intron)(Schering-Plough Corporation)、佩樂能(Peg-intron)(Schering-Plough Corporation)；激素療法組合；芳香酶聯(lián)合藥物；阿糖胞苷、多柔比星、環(huán)磷酰胺制劑和吉西他濱。
其它抗癌(又稱為抗腫瘤)藥物包括但不限于烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亞乙基蜜胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、奧沙利鉑、亞葉酸、奧沙利鉑(Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals，F(xiàn)rance的ELOXATINTM)、噴司他丁(Pentostatine)、長春堿、長春新堿、長春酰胺、博來霉素、放線菌素D、道諾霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安昔龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本(Navelbene)、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬(Reloxafine)、屈洛昔芬(Droloxafine)或六甲蜜胺。
當給予需要這種給藥治療的患者聯(lián)合療法時，可按任何順序例如序貫、共同、一起、同時等給予聯(lián)合的各治療藥物或含治療藥物的一種或各種藥用組合物。在這種聯(lián)合療法中的各種活性成分的量可不同(不同劑量)或相同(相同劑量)。因此，為了非限制性舉例說明的目的，式I化合物和其它治療藥物可按固定量(劑量)存在于單一劑量單位(例如膠囊劑、片劑等)。這種用于口服給藥的含固定量的兩種不同活性化合物的單一劑量單位的市售實例是

(得自MerckSchering-Plough Pharmaceuticals，Kenilworth，New J ersey)。
如果按固定劑量配制，此類聯(lián)合產(chǎn)品使用本文中所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在其劑量范圍內(nèi)的其它活性藥物。例如，發(fā)現(xiàn)CDC2抑制劑奧羅莫星在誘發(fā)凋亡中與已知的細胞毒藥物協(xié)同作用(J.CellSci，(1995)108，2897。當聯(lián)合制劑不合適時，式I化合物還可和已知的抗癌或細胞毒藥物序貫給予。本發(fā)明不限于序貫給藥；可在給予已知的抗癌或細胞毒藥物之前或之后，給予式I化合物。例如，抗癌藥物的給藥順序影響依賴細胞周期蛋白的激酶抑制劑flavopiridol的細胞毒活性。Cancer Research，(1997)57，3375。此類技術在本領域技術人員和主治醫(yī)師的技能范圍內(nèi)。
因此在一個方面，本發(fā)明包括含一定量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物和一定量的一種或多種抗癌治療藥物及以上列舉的抗癌藥物的聯(lián)合藥物，其中化合物/治療藥物的量產(chǎn)生需要的療效。
可通過多種藥理測定證明本發(fā)明化合物的藥理性質(zhì)。用下述舉例說明的藥理試驗測定本發(fā)明化合物及其鹽。
本發(fā)明還涉及含至少一種式I化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體的藥用組合物。
D.藥用組合物的制劑 本文中提供的藥用組合物含治療有效量的一種或多種本文中提供的化合物和藥學上可接受的載體，這些化合物可用于預防、治療或緩解與CDK-2有關的疾病或病癥的一種或多種癥狀。與CDK-2有關的疾病或病癥包括但不限于炎性疾病、神經(jīng)變性疾病、癌癥和糖尿病。適合給予本文中提供的化合物的藥物載體包括本領域技術人員已知的適合具體給藥模式的任何此類載體。
另外，還可將化合物作為唯一的藥物活性成分配制成組合物，或可與其它活性成分組合。
組合物含一種或多種本文中提供的化合物。在一個實施方案中，將化合物配制成合適的藥物制劑例如通過口服給藥的溶液劑、混懸劑、片劑、分散片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、緩釋制劑或酏劑，或腸胃外給藥的無菌溶液或混懸液；和透皮貼劑及干粉吸入劑。在一個實施方案中，用本領域中熟知的技術和方法(參見例如Ansel Introductionto Pharmaceutical Dosage Forms，第四版1985，126)將上述化合物配制成藥用組合物。
在組合物中，將有效濃度的一種或多種化合物或其藥學上可接受的衍生物與合適的藥物載體混合。在制成上述制劑前，可將化合物衍生化為相應的鹽、酯、烯醇醚或酯、縮醛、縮酮、原酸酯、半縮醛、半縮酮、酸、堿、溶劑化物、水合物或前藥。組合物中化合物的濃度是給藥后的有效釋放量，該量可治療、預防或緩解與CDK-2活性有關的或其中涉及CDK-2活性的疾病或病癥的一種或多種癥狀。
在一個實施方案中，配制用于單個劑量給藥的組合物。為配制組合物，將重量分數(shù)的化合物以有效濃度溶于、懸浮于、分散于選擇的載體或在其中混合，以使所治療的病癥被緩解、預防，或一種或多種癥狀被緩解。
按足以對所治療的患者發(fā)揮治療有效作用而無不良副作用的量，將活性化合物包含在藥學上可接受的載體中?？赏ㄟ^用本文中所述體外和體內(nèi)系統(tǒng)測試化合物，然后由其外推人用劑量，按經(jīng)驗確定治療有效濃度。
藥用組合物中的活性化合物的濃度應取決于活性化合物的吸收、失活和排泄速度；化合物的物理化學特性；劑量方案；和給藥量及本領域技術人員已知的其它因素。例如，本文中所述釋放量足以緩解與CDK-2活性有關的或其中涉及CDK-2活性的疾病或病癥的一種或多種癥狀。
在一個實施方案中，治療有效劑量應產(chǎn)生活性成分的血清濃度約0.1ng/ml-約50-100μg/ml。在另一個實施方案中，藥用組合物應提供約0.001mg-約2000mg化合物/千克體重/日劑量。制備藥物劑量單位形式，提供約0.01mg、0.1mg或1mg-約500mg、1000mg或2000mg，在一個實施方案中，劑量單位形式約10mg-約500mg活性成分或必需成分的組合。
可一次性給予活性成分，或可將活性成分分為按時間間隔給藥的多個較小劑量。應理解，確切的劑量和療程是所治療的疾病的函數(shù)，可用已知試驗方案或通過體內(nèi)或體外試驗數(shù)據(jù)外推，按經(jīng)驗確定。要指出的是，濃度和劑量值也可隨待緩解的病癥的嚴重程度而變。還應理解，對于任何具體的患者，具體的劑量方案應按照個體需要和給藥或監(jiān)測組合物給予的專業(yè)人士的判斷，隨時間調(diào)整，本文中列舉的濃度范圍僅為舉例說明，無意限制要求保護組合物的范圍或?qū)嵺`。
在其中化合物缺乏足夠的溶解性的情況下，可使用使化合物增溶的方法。本領域技術人員已知此類方法，它們包括但不限于使用共溶劑例如二甲基亞砜(DMSO)；使用表面活性劑例如

或用碳酸氫鈉水溶液溶解。也可用化合物的衍生物例如化合物的前藥配制有效的藥用組合物。
混合或加入一種或多種化合物后，得到的混合物可以是溶液、懸浮液、乳液等。得到的混合物的形式取決于多種因素，它們包括預定的給藥模式和化合物在所選擇的載體或溶媒中的溶解性。有效濃度足以緩解所治療的疾病、障礙或病癥的癥狀，可通過經(jīng)驗確定。
提供按單位劑型例如片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、無菌腸胃外溶液劑或混懸劑；和口服溶液劑或混懸劑；和水包油乳劑給予人和動物的藥用組合物，該組合物含合適量的化合物或其藥學上可接受的衍生物。在一個實施方案中，配制藥物治療活性化合物及其衍生物，按單位劑量形式或多劑量形式給藥。本文中使用的單位劑量形式是指本領域中已知的適用于人和動物患者，且分別包裝的物理上離散的單位。各單位劑量含和需要的藥物載體、溶媒或稀釋劑組合在一起的預定量的足以產(chǎn)生需要的療效的治療活性化合物。單位劑量形式的實例包括安瓿和注射器；分別包裝的片劑或膠囊劑?？砂雌浞謹?shù)或倍數(shù)給予單位劑量形式。多劑量形式是包裝在單個容器中以分開的單位劑型給藥的多個相同的單位劑型。多劑量形式的實例包括小瓶、片劑或膠囊劑瓶，或品脫或加侖瓶。因此，多次劑量形式是在包裝中未分離的多個單位劑量。
可通過例如將以上定義的活性化合物和任選的藥用助劑溶解、分散于載體例如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、二醇、乙醇等或在其中混合，從而形成溶液或混懸液，制備可給藥的液體藥用組合物。如果需要，待給藥的藥用組合物也可含少量的無毒輔料例如濕潤劑、乳化劑、增溶劑、pH緩沖劑等，例如乙酸鹽、檸檬酸鈉、環(huán)糊精衍生物、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、油酸三乙醇胺和其它此類物質(zhì)。
制備此類劑型的具體方法是已知的，或?qū)Ρ绢I域技術人員而言是顯而易見的；例如參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，Pa.，第15版，1975。
可制備含0.005％-100％活性成分和余量由無毒的載體組成的劑型或組合物。本領域技術人員已知制備這些組合物的方法?？紤]的組合物可含0.001％-100％活性成分，在一個實施方案中，含0.1-95％，在另一個實施方案中，含75-85％。
1.口服給藥的組合物 口服藥物劑型為固體、凝膠或液體。固體劑型有片劑、膠囊劑、顆粒劑和散裝散劑。口服片劑的種類包括壓制片劑、咀嚼錠劑和可包腸溶衣、糖衣或薄膜衣的片劑。膠囊劑可以為硬或軟明膠膠囊，而可按含本領域技術人員已知的其它成分組合的非泡騰或泡騰形式提供顆粒劑和散劑。
a.口服給藥的固體組合物 在某些實施方案中，制劑為固體劑型，在一個實施方案中，為膠囊劑或片劑。片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等可含一種或多種以下成分或相似性質(zhì)的化合物粘合劑；潤滑劑；稀釋劑；助流劑；崩解劑；著色劑；甜味劑；矯味劑；濕潤劑；腸溶包衣劑(emetic-coating)；和薄膜衣劑。粘合劑的實例包括微晶纖維素、黃芪膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠、明膠溶液、糖蜜、聚乙烯吡咯烷、吡咯烷酮、交聯(lián)吡咯烷酮、蔗糖和淀粉漿。潤滑劑包括滑石粉、淀粉、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、石松(lycopodium)和硬脂酸。稀釋劑包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、高嶺土、鹽、甘露醇和磷酸二鈣。助流劑包括但不限于膠體二氧化硅。崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉、藻酸、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、皂土、甲基纖維素、瓊脂和羧甲基纖維素。著色劑包括例如任何批準的水溶性FD和C染料及其混合物；和水不溶性FD和C染料的氧化鋁水合物混懸液。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人造甜味劑例如糖精；和任何數(shù)量的噴霧干燥香精。矯味劑包括產(chǎn)生愉快感覺的從植物例如水果中提取的天然香精和合成化合物的混合物例如但不限于薄荷油和水楊酸甲酯。濕潤劑包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、二甘醇單月桂酸酯和聚氧化乙烯十二烷基醚。腸溶包衣劑包括脂肪酸、脂肪、蠟、蟲膠、氨基化蟲膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素。薄膜包衣劑包括羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和鄰苯二甲酸乙酸纖維素。
可用防止被胃酸性環(huán)境破壞的組合物提供化合物或其藥學上可接受的衍生物。例如，可用在胃中保持其完整性而在腸中釋放活性化合物的腸溶包衣劑配制組合物。也可與抗酸劑或其它此類成分組合配制組合物。
當劑量單位形式是膠囊劑時，除以上種類的物質(zhì)外，它還可含液體載體例如脂肪油。此外，劑量單位形式可含使劑量單位的物理形式改性的各種其它物質(zhì)，例如糖包衣劑和其它腸溶包衣劑。也可通過作為酏劑、混懸劑、糖漿、糯米紙囊劑、撒劑(sprinkle)、口香糖等的組分給予化合物。除活性成分外。糖漿還可含作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑、染料、著色劑和香精。
也可使活性物質(zhì)與不損害需要的作用的其它活性物質(zhì)或補充需要的作用的物質(zhì)例如抗酸劑、H2阻斷劑和利尿劑混合?；钚猿煞质潜疚闹兴龌衔锘蚱渌帉W上可接受的衍生物?？砂ㄝ^高濃度最高達約98％(重量)活性成分。
在所有的實施方案中，為了調(diào)節(jié)或維持活性成分的溶出，可按本領域技術人員已知的方法將片劑和膠囊劑包衣。因此，例如可用常規(guī)的可在腸中消化的包衣劑例如水楊酸苯酯、蠟和鄰苯二甲酸乙酸纖維素將它們包衣。
b.口服給藥的液體組合物 液體口服劑型包括水溶液、乳劑、混懸液、由非泡騰顆粒重新組成的溶液和/或混懸液；和由泡騰顆粒重新組成的泡騰制劑。水溶液包括例如酏劑和糖漿。乳劑為水包油或油包水型乳劑。
酏劑是澄清的甜味水醇制劑。用于酏劑的藥學上可接受的載體包括溶劑。糖漿是糖例如蔗糖的濃縮水溶液，且可含防腐劑。乳劑是兩相系統(tǒng)，其中一種液體以小球形式分散于另一種液體中。用于乳劑的藥學上可接受的載體是非水性液體、乳化劑和防腐劑?；鞈覄┦褂盟帉W上可接受的懸浮劑和防腐劑。用于非泡騰顆粒重新組成為液體口服劑型的藥學上可接受的物質(zhì)包括稀釋劑、甜味劑和濕潤劑。用于泡騰顆粒重新組成為液體口服劑型的藥學上可接受的物質(zhì)包括有機酸和二氧化碳源。在所有以上劑型中，均使用著色劑和矯味劑。
溶劑包括甘油、山梨醇、乙醇和糖漿。防腐劑的實例包括甘油、尼泊金甲酯和丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉和醇。用于乳劑的非水性液體的實例包括礦物油和棉籽油。乳化劑的實例包括明膠、阿拉伯膠、黃芪膠、皂土和表面活性劑例如聚氧化乙烯脫水山梨醇單油酸酯。懸浮劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃芪膠、Veegum和阿拉伯膠。甜味劑包括蔗糖、糖漿、甘油和人造甜味劑例如糖精。濕潤劑包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、二甘醇單月桂酸酯和聚氧化乙烯十二烷基醚。有機酸包括檸檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氫鈉和碳酸鈉。著色劑包括任何批準的水溶性FD和C染料及其混合物。矯味劑包括產(chǎn)生愉快味覺的由植物例如水果提取的天然香精和合成化合物的混合物。
對于固體劑型，在一個實施方案中，將例如碳酸丙二醇酯、植物油或甘油三酸酯溶液或混懸液包封在明膠膠囊中。對于液體劑型，可將溶液例如聚乙二醇溶液用足量的藥學上可接受的液體載體例如易于測量給藥的水稀釋。
或者，可通過將活性化合物或鹽溶于或分散于植物油、二醇、甘油三酸酯、丙二醇酯(例如碳酸丙二醇酯)和其它此類載體，將這些溶液或混懸液包封在硬或軟明膠膠囊殼中，制備液體或半固體口服制劑。簡而言之，此類制劑包括但不限于含以下成分的那些制劑本文中提供的化合物；二烷基化單烷二醇或聚烷二醇包括但不限于1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量；和一種或多種抗氧劑例如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基茴香醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
其它制劑包括但不限于醇的水溶液，包括藥學上可接受的縮醛。用于這些制劑的醇是任何藥學上可接受的具有一個或多個羥基的水互溶性溶劑，包括但不限于丙二醇和乙醇?？s醛包括但不限于低級烷基醛的二(低級烷基)縮醛例如乙醛縮二乙醇。
2.注射劑、溶液劑和乳劑 在本文中也包括特征在于皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射的一個腸胃外給藥實施方案?？砂闯Ｒ?guī)形式例如液體溶液或混懸液、適合注射前制備液體溶液或混懸液的固體形式或乳液，制備注射劑。注射劑、溶液劑和乳劑也含有一種或多種賦形劑。合適的賦形劑是例如水、鹽水、葡萄糖、甘油或乙醇。另外，如果需要，待給藥的藥用組合物還可含有少量無毒輔料例如濕潤劑或乳化劑、pH緩沖劑、穩(wěn)定劑、溶解促進劑和其它此類賦形劑例如乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、油酸三乙醇胺和環(huán)糊精。
在本文中，還包括植入以便維持恒定劑量水平的緩釋或持續(xù)釋放系統(tǒng)。簡而言之，將本文中提供的化合物分散在固體內(nèi)部基質(zhì)例如聚甲基異丁烯酸酯；聚丁基異丁烯酸酯；塑化或未塑化聚氯乙烯；塑化尼龍；塑化聚對苯二甲酸乙二醇酯；天然橡膠；聚異戊二烯；聚異丁烯；聚丁二烯；聚乙烯；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；硅橡膠；聚二甲基硅氧烷；硅氧烷碳酸酯共聚物；親水性聚合物例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝膠；膠原；交聯(lián)聚乙烯醇和交聯(lián)部分水解的聚乙酸乙烯酯，內(nèi)部固體基質(zhì)被外部聚合物膜包裹，例如聚乙烯；聚丙烯；乙烯/丙烯共聚物；乙烯/丙烯酸乙酯共聚物；乙烯/乙酸乙烯酯共聚物；硅橡膠；聚二甲基硅氧烷；氯丁橡膠；氯化聚乙烯；聚氯乙烯；氯乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物；1，1-二氯乙烯；乙烯和丙烯；離聚物聚對苯二甲酸乙二醇酯；丁基橡膠表氯醇橡膠；乙烯/乙烯醇共聚物；乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，它們在體液中不溶?；衔锇瘁尫潘俣瓤刂撇襟E，通過外部聚合物膜擴散。包含在此類腸胃外組合物中的活性化合物的百分率高度取決于其特殊性質(zhì)、化合物的活性和患者的需要。
腸胃外給予組合物的方式包括靜脈內(nèi)、皮下和肌內(nèi)給藥。用于腸胃外給藥的制劑包括注射用無菌溶液；無菌干燥可溶產(chǎn)品例如預備臨用前與溶劑混合的凍干粉末，它們包括皮下注射片、注射用無菌混懸液、預備臨用前與溶媒混合的無菌干燥不溶性產(chǎn)品和無菌乳劑。溶液可以是水或非水溶液。
如果靜脈內(nèi)給藥，合適的載體包括生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)，和含增稠劑和增溶劑例如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物的溶液。
用于腸胃外制劑的藥學上可接受的載體包括水溶媒、非水溶媒、抗菌劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧劑、局麻藥、懸浮劑和分散劑、乳化劑、螯合劑和其它藥學上可接受的物質(zhì)。
水溶媒的實例包括氯化鈉注射液、林格氏注射液、等滲葡萄糖注射液、無菌水注射液、葡萄糖和林格氏乳酸注射液。腸胃外非水溶媒包括植物來源的不揮發(fā)油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。必須將抑制細菌或抑制真菌濃度的抗菌劑加入腸胃外制劑，將這些制劑包裝在多劑量的容器中，這些容器中含有苯酚類或甲酚類試劑、汞、芐醇、氯丁醇、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨和芐索氯銨。等滲劑包括氯化鈉和葡萄糖。緩沖劑包括磷酸鹽和檸檬酸鹽?？寡鮿┌蛩釟溻c。局麻藥包括鹽酸普魯卡因。懸浮劑和分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化劑包括吐溫80(

80)。金屬離子螯合劑包括EDTA。藥物載體還包括用于與水互溶的乙醇、聚乙二醇和丙二醇溶媒；和用于調(diào)節(jié)pH的氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸。
調(diào)節(jié)藥物活性化合物的濃度以使注射提供產(chǎn)生需要的藥理作用的有效量。如本領域中已知的那樣，確切的劑量取決于患者或動物的年齡、重量和病癥。
將單位劑量腸胃外制劑包裝在安瓿、小瓶或帶針頭的注射器中。如本領域中已知和實踐的那樣，所有腸胃外給藥的制劑必須無菌。
例如，靜脈內(nèi)或動脈內(nèi)輸注含活性化合物的無菌水溶液是有效的給藥模式。另一個實施方案是含活性物質(zhì)的無菌水性或油性溶液或混懸液，該活性物質(zhì)在需要時注射產(chǎn)生需要的藥理作用。
設計用于局部和全身給藥的注射劑。在一個實施方案中，配制的治療有效劑量包括至少約0.1％w/w-約90％w/w或更高的濃度，在某些實施方案中，給予治療組織大于1％w/w活性化合物。
可按微粉化或其它合適的形式使化合物懸浮，或可衍生化得到更易溶的活性產(chǎn)物或得到前藥。得到的混合物的形式取決于多種因素，包括預定給藥模式和化合物在所選擇的載體或溶媒中的溶解性。有效濃度足夠緩解病癥癥狀，可根據(jù)經(jīng)驗確定。
3.凍干粉末 在本文中，凍干粉末也是目的制劑，其可再組成為用于給藥的溶液、乳液和其它混合物。還可將它們?nèi)芙猓渲瞥晒腆w或凝膠。
通過將本文中提供的化合物或其藥學上可接受的衍生物溶于合適的溶劑，制備無菌凍干粉末。溶劑可含提高穩(wěn)定性的賦形劑或粉末或由粉末制備的再組成溶液的其它藥理成分?？墒褂玫馁x形劑包括但不限于葡萄糖、山梨醇(sorbital)、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它合適的賦形劑。在約中性pH的一個實施方案中，溶劑也可含緩沖劑例如檸檬酸鹽、磷酸鈉或磷酸鉀或本領域技術人員已知的其它這種緩沖劑。然后將溶液無菌過濾，然后在本領域技術人員已知的標準條件下，凍干，得到需要的制劑。在一個實施方案中，將得到的溶液分配到小瓶中，凍干。各小瓶中含單劑量或多劑量的化合物?？稍谶m當條件例如約4℃-室溫下貯存凍干粉末。
將該凍干粉末用注射用水溶解，得到用于腸胃外給藥的制劑。為了溶解，將凍干粉末加入無菌水或其它合適的載體。確切的量取決于所選擇的化合物。可按經(jīng)驗確定該量。
4.局部給藥 按局部和全身給藥中所述制備局部用混合物。得到的混合物可以是溶液、混懸液、乳液等，并配制成霜劑、凝膠劑、軟膏劑、乳劑、溶液劑、酏劑、洗劑、混懸劑、酊劑、糊劑、泡沫、氣霧劑、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼劑或任何其它適合局部給藥的制劑。
可將化合物或其藥學上可接受的衍生物配制為局部施用例如通過吸入給藥的氣霧劑。給予呼吸道的這些制劑可以是使用噴霧器的氣霧劑或溶液形式，或用于吹入的單獨或與惰性載體例如乳糖組合的微細粉末。在這種情況下，在一個實施方案中，制劑顆粒的直徑小于50微米，在一個實施方案中，小于10微米。
可將化合物配制成局部施用例如局部施用至皮膚和粘膜例如眼中的凝膠劑、霜劑和洗劑形式，用于眼睛或腦池內(nèi)或脊柱內(nèi)用藥。局部給藥包括透皮釋放和眼睛或粘膜給藥，或吸入療法。還可給予單獨或與其它藥學上可接受的賦形劑組合的活性化合物的鼻用溶液。
可用適當?shù)柠}將這些溶液，尤其預定眼科用的那些溶液配制成0.01％-10％等滲溶液，pH約5-7。
5.用于其它給藥途徑的組合物 在本文中，還包括其它給藥途徑例如透皮貼劑包括離子電滲療法和電泳裝置，和直腸給藥。
本領域技術人員熟知包括離子電滲療法和電泳裝置在內(nèi)的透皮貼劑。
例如，用于直腸給藥的藥物劑型是直腸栓劑、用于全身作用的膠囊劑和片劑。本文中使用的直腸栓劑表示插入直腸的固體物質(zhì)，它在體溫下熔化或軟化，釋放一種或多種藥理或治療活性成分。用于直腸栓劑的藥學上可接受的物質(zhì)是基質(zhì)或溶媒和提高熔點的物質(zhì)?；|(zhì)的實例包括可可脂(可可油)、甘油-明膠、carbowax(聚氧乙二醇)和脂肪酸的甘油單酯、二酯和三酯的適當混合物。可使用各種堿的組合。提高栓劑熔點的物質(zhì)包括鯨蠟和蠟。可通過壓縮方法或模塑制備直腸栓劑。在一個實施方案中，直腸栓劑的重量為約2-3g。
用與口服給藥制劑相同的藥學上可接受的物質(zhì)和相同方法，制備用于直腸給藥的片劑和膠囊劑。
6.靶向制劑 可將本文中提供的化合物或其藥學上可接受的衍生物配制成靶向特定組織、受體或所治療患者身體的其它區(qū)域。本領域技術人員熟知多種此類靶向方法。在本文中，所有此類靶向方法期望用于本發(fā)明組合物。
在一個實施方案中，脂質(zhì)體混懸液包含組織靶向脂質(zhì)體例如腫瘤靶向脂質(zhì)體也可適合用作藥學上可接受的載體。可按照本領域技術人員已知的方法制備這些脂質(zhì)體。簡而言之，可通過以下方法形成脂質(zhì)體例如多層脂質(zhì)體(MLV)在燒瓶中將卵磷脂酰膽堿和腦磷脂酰絲氨酸(摩爾比7∶3)干燥；加入本文中提供的化合物的不含二價陽離子的磷酸鹽緩沖鹽水溶液(PBS)；振搖燒瓶直至脂質(zhì)膜分散；洗滌得到的脂質(zhì)體，除去未包封的化合物，離心沉淀，然后再懸浮于PBS。
7.制品 可將化合物或其藥學上可接受的衍生物包裝成制品，該制品含包裝材料；在包裝材料中的本文中提供的化合物或其藥學上可接受的衍生物，其可有效調(diào)節(jié)CDK-2活性或治療、預防或緩解CDK-2介導的疾病或病癥或其中涉及CDK-2活性的疾病或病癥的一種或多種癥狀；和標簽，該標簽說明用化合物或其組合物或藥學上可接受的衍生物調(diào)節(jié)CDK-2活性，或治療、預防或緩解CDK-2介導的疾病或病癥或其中涉及CDK-2的疾病或病癥的一種或多種癥狀。
本文中提供的制品含包裝材料。本領域技術人員熟知用于包裝藥品的包裝材料。藥用包裝材料的實例包括但不限于泡罩包裝、瓶、試管、吸入器、泵、包、小瓶、容器、注射器、瓶和任何適合所選擇的制劑和預定給藥和治療模式的包裝材料。對于任何其中涉及CDK-2作為癥狀或病因調(diào)節(jié)器或貢獻者的疾病或病癥，期望本文中提供的大量化合物和組合物制劑是各種治療藥物。
實施例 實施例1篩選方法 熒光偏振測定 用熒光偏振置換測定，通過測量Ki值確定主要的抑制劑與CDK-2和CDK-2/細胞周期蛋白A結合的親和力。使脫乙?；问降幕衔顱MS-250595與Alexa Fluor 647反應，得到與兩種蛋白均結合并提供熒光偏振置換信號的化合物(BMS-Alexa Fluor647)。在涂布Costar NBS的384孔板中進行結合測定?？傮w積為80ml，分別含有濃度為2.2mM和0.22mM的CDK-2或CDK-2/細胞周期蛋白A。BMS-Alexa Fluor647的濃度為50nM。將系列稀釋度的化合物加入12個孔中。終緩沖液濃度為10mM Hepes，pH 7.5，150mM NaCl和1mM DTT。將樣品在室溫下溫育15分鐘，然后在Analyst HT儀中，分別用580nm激發(fā)波長和680nm發(fā)射波長讀板。用Zhang et al.，2004(Zhang R.，Mayhood T.，Lipari P.，Wang Y.，Durkin D.，Syto R.，Gesell J.，McNemar C，andWindsor W.，Analytical Biochemistry 331(2004)138-146)中所述方程和Excel曲線擬合工具，通過非線性回歸擬合分析置換曲線，確定Ki值。
實施例2驗證方法 等溫滴定量熱法 用等溫滴定量熱法(ITC)獲得幾個先導化合物結合親和力的全部熱動力學特征。將人CDK-2在10mM Hepes，150mM NaCl，10％甘油，1mM DTT，pH 7.5透析過夜，期間更換緩沖液2次。將蛋白和配體樣品制備成2ml體積。為制備配體溶液，將20ml 10mM化合物儲備液(DMSO溶液)加入2ml緩沖液中。為與加入配體樣品的DMSO濃度相匹配，也將20ml DMSO加入2ml蛋白樣品中。用MicroCal MCS ITC(Northampton，MA)和附帶的軟件進行滴定和分析。在20℃下運行ITC，按350rpm速度混合。注射體積范圍為15-18ml，每次滴定記錄360秒。如果未觀察到清晰的基線，進行空白滴定，將其從原始數(shù)據(jù)中扣除。
實施例3親和力對比方法 溫度依賴性圓二色性 通常在藥物發(fā)現(xiàn)中，能夠排列先導抑制劑的親和力順序很重要。一種這樣的方法是溫度依賴性圓二色性(TdCD)。當使用～10-20mM濃度的抑制劑時，可排列順序并估計納摩爾濃度-微摩爾濃度先導抑制劑的親和力。TdCD是通過提高蛋白樣品的溫度引起蛋白解折疊的方法，通過測量遠UV中的橢圓率變化，檢測增加的解折疊蛋白，遠UV中的橢圓率檢測二級結構變化。將未配體的蛋白的解折疊中點溫度稱為Tm。抑制劑加入蛋白樣品后會使Tm增加，因為與蛋白結合的化合物使原始狀態(tài)穩(wěn)定?；衔锏挠H和力越高，表觀Tm越高，因為使更高親和力化合物解離需要增加能量。Brandts和Lin(1990)(Brandts，J.F.and Lin，L-N，Biochemistry 199029，6927-6940)對由Tm值估計配體親和力的理論進行了詳細闡述。
通過ITC分析三種對照化合物(BMS-250595，Purvalonal B，AG-12275)，然后通過TdCD法表征。用由ITC得到的Kd值，我們能夠制備各化合物的有關Tm與Log([L游離]/Kd)的標準曲線，其中[L游離]是未結合配體在Tm溫度下的濃度。通過TdCD測量Tm值后，用該標準曲線確定化合物的Kd。通常使用TdCD方法提供估計先導化合物與蛋白結合的親和力的相對快速分析。
用6比色皿(cell)peltier溫度控制的Jasco 810旋光性分光計測量溫度依賴性蛋白解折疊曲線。使用0.1cm通路長度比色皿，蛋白濃度為0.2mg/ml(6mM)。緩沖液為10mM Hepes，150mM NaCl，10％甘油，1mM DTT，pH 7.5。為了TdCD測量，將波長調(diào)至230nm。使用1℃/min溫度速度，在各溫度下記錄各樣品在4秒種內(nèi)的積分(每0.5℃)。用4nm譜帶寬度提高信噪比。
實施例4合成 通用實驗說明 在Mercuryplus400MHz NMR分光計(Varian)上采集NMR圖譜，用δppm表示。用Agilent 1100系列LC/MSD(四極，API-ES(大氣壓界面電噴霧))得到LC-MS數(shù)據(jù)，毛細管電壓設為3500V，按正模式運行。
用C18反相柱，0.1％三氟乙酸/水-95∶5乙腈∶水梯度，流速20mL/min，通過反相色譜完成純化。用UV(Gilson，254nm)或質(zhì)譜(Agilent 1100系列SL型LC/MSD)信號收集樣品。
用采用KP-SIL 32-63μm柱，60A和閃短柱12+M或25+M的QuadUV系統(tǒng)(P/N07052)，在Biotage儀上完成正相硅膠層析。
常用的縮寫 ACN 乙腈 AcOH乙酸 (Boc)2O 二碳酸二叔丁酯 CuTC噻吩-2-甲酸亞銅(I) DCC 二環(huán)己基碳二亞胺 DCU 二環(huán)己脲 DCM 二氯甲烷 DIAD偶氮二甲酸二異丙酯 DIEA二異丙基乙胺 DMAP4-二甲基氨基吡啶 DME 二甲氧基乙烷 DMF 二甲基甲酰胺 DMFDMA N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛 DMSO二甲基亞砜 DPPF 1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵 EDCI(EDC) 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 Et3N三乙胺 Et2O乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH乙醇 h 小時 HATUN，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟 磷酸脲鎓 Hex 己烷 HOBt1-羥基苯并三唑 HPLC高效液相色譜 LCMS液相色譜質(zhì)譜 LiBH4 硼氫化鋰 LAH 氫化鋰鋁 mCPBA 間氯過氧苯甲酸 MeOH甲醇 NaSMe 甲基硫化鈉 NMR 核磁共振波譜 Pd2(OAc)乙酸鈀 Pd2(dba)3 三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0) PdCl2(dppf) [1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與 DCM的絡合物 Pd(PPh3)2Cl2二(三苯基膦)二氯化鈀(II) PFP 五氟苯酚 PMB 對甲氧基芐基 Pyr 吡啶 RT 室溫 SiO2硅膠 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層色譜 TMS 三甲基甲硅烷基 Zn(CN)2 氰化鋅 實施例1
A部分 向3，4-二氟硝基苯(318mg，2.0mmol)的DMSO(4mL)溶液中依次加入K2HPO4(418mg，2.4mmol)、1，2，4-三唑(166mg，2.4mmol)。在氬氣下，將得到的混合物加熱至90℃，攪拌18小時。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc(50ml)稀釋。將有機層用H2O和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。殘渣經(jīng)柱層析(硅膠，己烷/EtOAc＝80∶20)純化，得到產(chǎn)物2，為白色固體(320mg，77％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.18(d，1H)，8.50(dd，1H)，8.39(s，1H)，8.27(m，1H)，8.14(dd，1H).LC-MS m/z 209.1(M+H). B部分 在室溫下，在10％Pd/C(15mg)的THF(20mL)懸浮液的存在下，在1大氣壓下，將硝基苯2(320mg，1.54mmol)氫化過夜。反應完成后，通過硅藻土將反應混合物過濾，將催化劑除去，然后減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物3(270mg)。LC-MS m/z 179.1(M+H)。
C部分 向單酸4(1.86g.10mmol)的DMF(10mL)和HOBt(2.7g，20mmol)溶液中加入EDC(2.0mg，10.5mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌10min后，加入4-[1，2，4]三唑-1-基-苯胺(2.7g，20mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜，傾入冰-水混合物(100mL)中。然后通過過濾收集形成的沉淀，用飽和NaHCO3、H2O、1N HCl和H2O洗滌。將得到的固體在真空下干燥過夜，得到產(chǎn)物5(2.7g，89％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.04(s，1H)，7.95(d，1H)，7.83(d，1H)，7.16(d，1H)，6.84(d，1H)，6.76(dd，1H)，3.84(s，3H)，3.73(s，3H)，2.18(s，3H). D部分 將甲酯5(2.7g，8.85mmol)和1N LiOH(20mL)在THF(40mL)和MeOH(20mL)中的混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑減壓除去后，將水相用水(20mL)稀釋。然后加入1N HCl，調(diào)節(jié)pH至約3，然后通過過濾收集形成的沉淀。用冷水洗滌后，將固體在真空下干燥過夜，得到產(chǎn)物6，為白色固體(2.31g，90％)。LC-MS m/z 292.1(M+H)。
E部分 向單酸6(29mg.0.1mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HOBt(27mg，0.2mmol)和EDC(38mg，0.2mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌10min后，加入3(30mg，0.17mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜，用H2O(20ml)稀釋。通過過濾收集形成的沉淀，用H2O洗滌。通過HPLC純化粗產(chǎn)物7。LC-MS m/z 452.1(M+H)。
實施例2
A部分 向1(60mg，0.2mmol)的無水DMF(2mL)溶液中小心加入NaH(40mg，60％油懸浮液，1mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌10min，加入CH3I(280mg，2mmol)。將得到的反應混合物加熱至40℃，攪拌過夜。將H2O(0.2mL)加入混合物，將反應物再攪拌3小時。將溶劑減壓除去后，將1N HCl(3mL)加入殘渣。通過過濾收集形成的沉淀，用H2O洗滌，真空干燥過夜。得到產(chǎn)物2(41mg，68％)，為白色固體。LC-MS m/z 306.1(M+H)。
B部分 用與實施例1，E部分中所述相同的方法合成化合物3。通過制備LC純化粗產(chǎn)物。LC-MS m/z 448.1(M+H)。
實施例3
A部分 在室溫下，向2-硝基噻吩(600mg，3.2mmol)和SnCl2-2H2O(4.86g，25.6mmol)在95％EtOH(13.6ml)的混合物中滴加入濃HCl(13.6mL)(必需充分冷卻以保持反應溫度低于35℃)。加入后，將反應混合物在35℃下攪拌2小時。將EtOH在真空下除去，將水層用己烷(50mL×2)洗滌。將水層的pH調(diào)至pH～9，用EtOAc(50mL)萃取三次。將萃取液合并，經(jīng)Na2SO4干燥。將溶劑蒸發(fā)后，得到產(chǎn)物，為白色固體(332mg，66％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.15(d，1H)，6.60(s，2H)，5.10(d，1H)，3.65(s，3H).LC-MS m/z 158.1(M+H). B部分 在室溫下，向2-甲基-4-甲氧基苯甲酸(166mg，1mmol)的DCM(5mL)溶液中依次加入草酰氯(0.15mL)、DMF(1滴)。將得到的混合物在室溫下攪拌3小時，將溶劑在真空下蒸發(fā)。向含乙酰氯殘渣的燒瓶中依次加入DCM(15mL)、2(100mg，0.64mmol)、吡啶(0.2mL)和催化量的DMAP。將混合物加熱至40℃，在該溫度下攪拌過夜。冷卻至室溫后，加入EtOAc(80mL)，將有機液用1N HCl、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。將溶劑蒸發(fā)后，粗產(chǎn)物3直接在下一步中使用。LC-MSm/z 306.1(M+H)。
C部分 用與實施例1，D部分中所述相同的方法合成化合物4。LC-MSm/z 292.1(M+H)。
D部分 用與實施例1，E部分中所述相同的方法合成化合物5，通過制備LC純化。LC-MS m/z 422.0(M+H)。
實施例4
A部分 在0℃下，向1(157，0.5mmol)、HOBt(200mg，0.64mmol)在DMF(5ml)中的混合物加入EDC(181mg，0.95mmol)，將形成的反應混合物在0℃下攪拌10min。然后加入(4-氨基-3-甲基-苯基)-甲醇(88mg，0.95mmol)，先將反應混合物在0℃下攪拌0.5h，然后在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入水，通過過濾收集形成的沉淀，晾干后，在下一步中直接使用。LC-MS m/z 434.1(M+H)。
B部分 在0℃下，將MsCl(26μL，0.33mmol)加入1(143mg，0.33mmol)和DIEA(115μL，0.66mmol)在DMF(2ml)中的混合物中。將得到的混合物在0℃下攪拌30min，向反應物中依次加入Cs2CO3(326mg，1.0mmol)、咪唑(68mg，1.0mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜，用EtOAc(30mL)稀釋，將有機相用H2O和鹽水洗滌。濃縮后，殘渣經(jīng)HPLC純化，得到產(chǎn)物2，為白色固體。LC-MS m/z 484.1(M+H)。
實施例5
A部分 在0℃下，向1(157mg，0.5mmol)、HOBt(200mg，0.64mmol)在DMF(5ml)中的混合物加入EDC(181mg，0.95mmol)。將形成的反應混合物在0℃下攪拌10min后，加入4-氨基-3-甲基苯酚(117mg，0.95mmol)，先將反應混合物在0℃下攪拌0.5h，然后在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入水，通過過濾收集形成的沉淀，晾干后，在下一步中直接使用。LC-MS m/z 420.1(M+H)。
B部分 將2(30mg，0.072mmol)、2-溴乙醇(14mg，0.107mmol)和Cs2CO3(34mg，0.107mmol)在DMF(2ml)中的混合物在80℃下攪拌過夜。向反應混合物中加入水(15ml)，將混合物用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。將溶劑蒸發(fā)后，殘渣經(jīng)制備HPLC純化，得到需要的產(chǎn)物。LC-MS m/z464.1(M+H)。
實施例6
A部分 在0℃下，向1、HOBt(200mg，0.64mmol)在DMF(5ml)中的混合物加入EDC(181mg，0.95mmol)，將形成的反應混合物在0℃下攪拌10min。然后加入4-溴-2-甲基-苯胺(175mg，0.95mmol)，先將反應混合物在0℃下攪拌0.5h，然后在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入水，通過過濾收集形成的沉淀，晾干后，在下一步中直接使用。LC-MS m/z 467.1(M+H)。
B部分 將在二噁烷(2mL)中含2(30mg，0.06mmol)、嗎啉(8mg，0.09mmol)、Pd2(dba)3(2mg)、聯(lián)苯-3-基-二叔丁基-磷烷(phosphane)(2mg，0.006mmol)和叔丁醇鈉(12mg，0.012mmol)的反應混合物用Ar脫氣三次，然后在Ar下，在90℃下加熱過夜。冷卻至室溫后，通過硅藻土將反應混合物過濾，濃縮。然后將殘渣用制備HPLC純化，得到8mg產(chǎn)物。LC-MS m/z 489.2(M+H)。
實施例7
A部分 在0℃下，向1(80mg，0.5mmol)的DMF(5ml)溶液中依次加入HOBt(135mg，1.0mmol)、EDCI(191mg，1.0mmol)。在0℃下攪拌0.5h后，加入4-[1，2，4]三唑-1-基-苯胺(80mg，0.5mmol)。10min后，加入4-甲氧基-2-甲基-苯胺(70mg，0.5mmol)。然后讓反應物升溫至室溫，在該溫度下攪拌過夜。加入水，通過過濾收集形成的沉淀，用制備HPLC將其純化，得到需要的產(chǎn)物(30mg)。LC-MS m/z 418.2(M+H)。
本文中引用的所有參考文獻無論是印刷、電子、計算機可讀存儲介質(zhì)還是其它形式，均通過引用整體結合到本文中，它們包括但不限于摘要、文章、雜志、出版物、教材、公約、互聯(lián)網(wǎng)網(wǎng)站、數(shù)據(jù)庫、軟件包、專利和專利公報。已經(jīng)闡述了許多本發(fā)明實施方案。然而，應理解在不背離本發(fā)明宗旨和范圍的前提下可進行各種修改。這些修改尤其包括但不限于將取代基加到碳或氮原子上，或必要時同本說明書預計和闡述的修改；得到的分子在本發(fā)明宗旨和范圍內(nèi)。因此，其它實施方案在本發(fā)明權利要求和概述的范圍內(nèi)。
權利要求
1.一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯
式I
其中
A為O或S；
R20為
R21為-C(O)N(R25R26)或-N(R26)C(O)R25；
R22為氫、烷基、氧代基、酰氨基、氰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳氧基、雜芳氧基或雜環(huán)基氧基；
R23為氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基、酰氨基、芳基、烷氧基氧代基、鹵基、雜芳基、雜環(huán)基、氰基、氧代基或氨基烷基，其中所述烷基、烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳基、烷氧基氧代基、雜芳基、雜環(huán)基和氨基烷基各自未被取代或任選獨立被1-3個獨立選擇的P1取代基取代，其中P1為烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基，或兩個相鄰P1部分一起形成亞烷基二氧基部分，所述亞烷基二氧基部分與它們連接的所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基環(huán)稠合；
R24為氫、鹵基、烷基、亞烷基、低級烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、三鹵烷基，其中所述烷基、亞烷基、低級烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、三鹵烷基各自未被取代或任選獨立被1-3個獨立選擇的P1取代基取代，其中P1為烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基；或在顯示所述R24的苯環(huán)上按1，2或1，3排列取代原子的兩個R24基團連接在一起形成-O-(CH2)y-O-、-S-(CH2)y-O-、-S-(CH2)y-S、-CH＝CH-CH＝N-、-N＝CH-CH＝N-或-S-CH＝N-，其中y為1或2；
或者，R23和R24一起形成芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)，并且所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)與顯示它們連接的苯環(huán)稠合；
R25為氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷基雜環(huán)基或烷氧基芳基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷基雜環(huán)基和烷氧基芳基各自未被取代或任選獨立被1-3個獨立選擇的Q1取代基取代，其中Q1為烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜芳基、雜芳氧基、鹵基、羥基、氧代基、氨基、雜環(huán)基氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟烷基、磺酰胺基、4元-6元內(nèi)酯環(huán)或亞烷基二氧基，其中各Q1未被取代或任選獨立被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜芳基、雜芳氧基、鹵基、羥基、氧代基、氨基、雜環(huán)基氨基、氨基烷基、烷基氨基和二烷基氨基；
R26為氫、烷基或低級烷基；
或者R25和R26可連接在一起形成芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基；
n為1或2；和
t為1或2。
2.權利要求1的化合物，其中R20為
3.權利要求1的化合物，其中R22為
4.權利要求1的化合物，其中R20為
5.權利要求1的化合物，其中R23為氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基、酰氨基、芳基、烷氧基氧代基、鹵基、雜芳基、雜環(huán)基、氰基、氧代基或氨基烷基，其中所述烷基、烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳基、烷氧基氧代基、雜芳基、雜環(huán)基和氨基烷基各自未被取代或任選獨立被1-3個獨立選擇的P1取代基取代，其中P1為烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基，或兩個相鄰P1部分一起形成亞烷基二氧基部分，所述亞烷基二氧基部分與它們連接的所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基環(huán)稠合。
6.權利要求1的化合物，其中R23為
7.權利要求1的化合物，其中R23為
8.權利要求1的化合物，其中
R24為氫、鹵基、烷基、亞烷基、低級烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、三鹵烷基，其中所述烷基、亞烷基、低級烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、三鹵烷基各自未被取代或任選獨立被1-3個獨立選擇的P1取代基取代，其中P1為烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基；或在顯示所述R24的苯環(huán)上按1，2或1，3排列取代原子的兩個R24基團連接在一起形成-O-(CH2)y-O-、-S-(CH2)y-O-、-S-(CH2)y-S、-CH＝CH-CH＝N-、-N＝CH-CH＝N-或-S-CH＝N-，其中y為1或2。
9.權利要求1-8的化合物，其中R23和R24一起形成環(huán)部分，所述環(huán)部分與顯示它們連接的苯環(huán)稠合，以使R20成為
10.權利要求1的化合物，其中
R25為氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷基雜環(huán)基或烷氧基芳基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷基雜環(huán)基和烷氧基芳基各自未被取代或任選獨立被1-3個獨立選擇的Q1取代基取代，其中Q1為烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜芳基、雜芳氧基、鹵基、羥基、氧代基、氨基、雜環(huán)基氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟烷基、磺酰胺基、4元-6元內(nèi)酯環(huán)或亞烷基二氧基，其中各Q1未被取代或任選獨立被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜芳基、雜芳氧基、鹵基、羥基、氧代基、氨基、雜環(huán)基氨基、氨基烷基、烷基氨基和二烷基氨基。
11.權利要求10的化合物，其中R25為
12.權利要求10的化合物，其中R25為
13.權利要求10的化合物，其中R25為
14.權利要求1的化合物，其中R25為
15.權利要求1的化合物，其中R25為
其中R27為H、鹵基或低級烷基；且
R28為芳基、雜芳基、芳基烷基、烷基雜芳基、雜環(huán)基或烷基雜環(huán)基。
16.權利要求1的化合物，其中R25和R26連接在一起形成芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基，且R21為
17.權利要求1的化合物，其中R26為氫、烷基或低級烷基；或R25和R26基團連接在一起形成環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基；且n為1或2。
18.至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，在制備抑制有此抑制需要的患者中一種或多種依賴細胞周期蛋白的激酶的藥物中的用途。
19.至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥在制備藥物中的用途，該藥物用于在需要這種治療的患者中治療一種或多種與依賴細胞周期蛋白的激酶有關、受其調(diào)節(jié)、由其介導或受其影響的疾病。
20.權利要求19的用途，其中所述疾病或病癥選自炎性疾病、神經(jīng)變性疾病、癌癥和糖尿病。
21.權利要求20的用途，其中所述炎性疾病選自急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、變應性疾病和成人呼吸性窘迫綜合征。
22.權利要求20的用途，其中所述神經(jīng)變性疾病選自急性早老性癡呆、帕金森病、腦缺血和其它神經(jīng)變性疾病。
23.權利要求20的用途，其中所述糖尿病選自糖尿病和尿崩癥。
24.權利要求20的用途，其中所述糖尿病選自1型糖尿病和2型糖尿病。
25.權利要求18的用途，其中所述依賴細胞周期蛋白的激酶是CDK1或CDK2。
26.權利要求25的用途，其中所述激酶是CDK2。
27.權利要求20的用途，其中所述癌癥選自
膀胱、乳腺、結腸、腎、肝、肺的癌；小細胞肺癌；食管、膽囊、卵巢、胰腺、胃、子宮頸、甲狀腺、前列腺和皮膚癌包括鱗狀上皮細胞癌；
白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；
急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和早幼粒細胞白血?。?br> 纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；
星形細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；
黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤。
28.(i)一定量的第一化合物，所述化合物是權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，和(ii)一定量的至少一種第二化合物，所述第二化合物為抗癌藥，在制備藥物中的用途，該藥物用于治療哺乳動物的一種或多種與依賴細胞周期蛋白的激酶有關的疾病，其中所述第一化合物和所述第二化合物的量產(chǎn)生療效。
29.權利要求28的用途，所述用途還包括放療。
30.權利要求28的用途，其中所述抗癌藥選自細胞抑制劑、順鉑、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、鹽酸伊立替康和山梨醇的注射液、托泊替康、紫杉醇、多西他賽、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、易瑞沙、特羅凱、EGFR的抗體、格列衛(wèi)、干擾能、阿糖胞苷、多柔比星、環(huán)磷酰胺制劑、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亞乙基蜜胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、奧沙利鉑、亞葉酸、ELOXATINTM、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春酰胺、博來霉素、放線菌素D、道諾霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安昔龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬或六甲蜜胺。
31.一種藥用組合物，所述組合物包含治療有效量的至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，和組合應用的至少一種藥學上可接受的載體。
32.權利要求31的藥用組合物，所述組合物還包含選自以下的一種或多種抗癌藥細胞抑制劑、順鉑、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、鹽酸伊立替康和山梨醇的注射液、托泊替康、紫杉醇、多西他賽、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、易瑞沙、特羅凱、EGFR的抗體、格列衛(wèi)、干擾能、阿糖胞苷、多柔比星、環(huán)磷酰胺制劑、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亞乙基蜜胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春酰胺、博來霉素、放線菌素D、道諾霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安昔龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬或六甲蜜胺。
33.權利要求31的藥用組合物在制備藥物中的用途，該藥物用于抑制患者中一種或多種依賴細胞周期蛋白的激酶。
34.權利要求20的用途，其中所述癌癥是實體瘤。
35.權利要求20的用途，其中所述癌癥對細胞毒藥物有抗性。
36.權利要求1的化合物，所述化合物為純化形式。
全文摘要
本發(fā)明闡述了依賴細胞周期蛋白的激酶2的抑制劑、含所述抑制劑的組合物和所述抑制劑和抑制劑組合物的使用方法。這些抑制劑和含它們的組合物可用于治療疾病或疾病癥狀。所述抑制劑是呋喃或噻吩衍生物。本發(fā)明還提供制備CDK-2抑制劑化合物的方法、抑制CDK-2的方法和治療疾病或疾病癥狀的方法。
文檔編號C07D407/14GK101287728SQ200680038246
公開日2008年10月15日 申請日期2006年8月16日 優(yōu)先權日2005年8月17日
發(fā)明者Y·鄧, L·趙, G·W·小希普斯, P·J·卡蘭, M·A·西迪奎, R·張, C·W·麥內(nèi)馬, T·W·梅霍德, W·T·溫索爾, E·M·李斯, D·A·帕里 申請人:先靈公司