專利名稱：：乳酸薄荷酯方法乳酸薄荷酯方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于通過酯化和受控水解獲得乳酸薄荷酯的高產(chǎn)率方法。
背景技術(shù)：
：乳酸薄荷酯(ML)，一種薄荷醇和乳酸的酯，是廣泛用于香料、口腔護理和化妝品的生理清涼劑。近來，提出了將ML用于癌癥治療或作為診斷試劑(參見，例如，美國專利申請公開2005/0054651)。因為ML具有四個手性中心，所以存在十六種可能的立體異構(gòu)體。最常見的ML異構(gòu)體，l,衍生自7-薄荷醇和L(+)-乳酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>已經(jīng)報道了為數(shù)不多的ML的合成途徑。一種普遍的方法包括丙酮酸薄荷酯的不對稱還原(參見，例如，Nishiya歸等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.(1976)101和Ojima等人，J.Org.Chem.11(1977)1671)。這種方法使用復(fù)雜的手性試劑并且產(chǎn)生的ML具有不太高的化學(xué)和光學(xué)產(chǎn)率。制造ML的最簡單的方式是乳酸與薄荷醇的直接酯化。然而，在文獻中，僅存在關(guān)于這種方法的令人吃驚地少的細節(jié)。一個世紀以前，McKenzie等人(J.Chem.Soc.87(1905)1016)描述了"通過氯化氫方法"由/-薄荷醇和^-乳酸通過酯化制備/-薄荷基-乳酸酯。這看起來包括使氯化氫氣體鼓泡進入包含7-薄荷醇和過量W-乳酸的醚溶液中，接著用碳酸鈉水溶液和水洗滌該醚相，然后干燥、濃縮和蒸餾。McKenzie觀察到當(dāng)在升高的溫度下用氫氧化鉀的酒精溶液(alcoholicpotassiumhydroxide)將光學(xué)活性的薄荷酯或水片酯(包括ML)水解以產(chǎn)生相應(yīng)的羧酸鹽時光學(xué)活性的變化。所使用的條件不能有效地使乳酸薄荷酯的水解最小化；事實上，它們是設(shè)計用來通過使ML水解以產(chǎn)生薄荷醇和乳酸的。Kuhn等人(美國專利號5，783，725)教導(dǎo)了L(+)-乳酸和/-薄荷醇的酸催化的酯化。所建議的酸是硫酸、磷酸、曱磺酸、對甲苯磺酸、酸性粘土和酸性離子交換樹脂。在典型的后處理之后，將ML產(chǎn)物蒸餾至97-98%的純度。該參考文獻幾乎沒有提供合成細節(jié)并且沒有記栽所獲得的ML的產(chǎn)率。L.Horner等人(LiebigsAnn.Chem.(1979)1232)也教導(dǎo)了直接酯化。在氯仿和強酸性離子交換樹脂的存在下將L(+)-乳酸和/-薄荷醇酯化。在通過氧化鋁柱用氯仿洗脫并除去溶劑之后，將殘余物分餾以提供39。/。的ML產(chǎn)率。需要改進的制造乳酸薄荷酯的方法。一種合乎需要的方法將避免昂貴的試劑；相反地，它將保留直接酯化的便利和簡單。理想地，該方法將容易實踐并且將提供ML的高產(chǎn)率。發(fā)明概述我們驚訝地發(fā)現(xiàn)乳酸和薄荷醇的反應(yīng)不但產(chǎn)生乳酸薄荷酯，還產(chǎn)生大量的ML的高級乳酰酯，包括薄荷基乳酰乳酸酯(MLL)和薄荷基乳酰乳酰乳酸酯(MLLL)。雖然此前未知，該高級乳酰酯可以占直接酯化混合物的25%或更多；令人遺憾地，獲得ML的常規(guī)蒸餾在通常丟棄的高沸點餾分中損失了它們。在本發(fā)明的一種方法中，薄荷醇和乳酸反應(yīng)以產(chǎn)生包含乳酸薄荷酯和一種或多種乳酸薄荷酯的高級乳酰酯的混合物。接著是在堿水溶液的存在下和在可有效將該高級乳酰酯轉(zhuǎn)化為乳酸薄荷酯的條件下進行該酯化混合物的水解。同時，該條件使乳酸薄荷酯成為薄荷醇的水解最小化，從而使ML的總產(chǎn)率最大化。本發(fā)明的另一種方法包括包含乳酸薄荷酯的高級乳酰酯的混合物的受控水解。每種方法都容易實踐并且提供異常高的ML產(chǎn)率。發(fā)明詳述通過薄荷醇和乳酸的直接反應(yīng)產(chǎn)生乳酸薄荷酯(ML)。適用于本發(fā)明的薄荷醇可以具有任何所希望的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。由于具有三個手性中心，薄荷醇具有八種可能的立體異構(gòu)體。一種薄荷醇樣品可能具有數(shù)種不同的立體異構(gòu)體存在。實例包括/-薄荷醇，d-薄荷醇，W-薄荷醇(即，7-薄荷醇和(/-薄荷醇的外消旋混合物)，新薄荷醇的異構(gòu)體，異薄荷醇和新異薄荷醇，以及它們的混合物。/-薄荷醇、頭薄荷醇、薄荷醇和其它的異構(gòu)體均可在市場上購得。因為它提供具有優(yōu)異生理清涼性能的ML，所以/-薄荷醇(2)是尤其優(yōu)選的。乳酸與薄荷醇反應(yīng)以制造ML。由于一個手性中心，乳酸具有兩種可能的立體異構(gòu)體，L-(+)-乳酸和D-(-)-乳酸。乳酸通常作為濃的水溶液(例如，85+wt。/。乳酸)提供。一個實例是HS-88溶液(Purac的一種產(chǎn)品)，其在水中包含大約88wt。/。的乳酸。適用于本文的乳酸包括L-(+)-乳酸、D-(-)-乳酸、外消旋混合物(即，DL-乳酸)和它們的混合物。因為它提供具有優(yōu)異生理清涼性能的ML,所以L-(+)-乳酸(3)是尤其優(yōu)選的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>乳酸與薄荷醇的直接酯化通常產(chǎn)生包含乳酸薄荷酯和一種或多種乳酸薄荷酯的高級乳酰酯的混合物。雖然此前是未知的，但是簡單地將薄荷醇和乳酸一同加熱(通常在溶劑如庚烷、甲苯或類似物的存在下以幫助除去由于酯化形成的水)產(chǎn)生ML的高級乳酰酯，包括MLL、MLLL和痕量的甚至更高級的酯。關(guān)于該高級乳酰酯是如何形成的并不重要。該機理可能包括由于附加的乳酸與低級酯縮合，ML、MLL、MLLL等的相繼形成。當(dāng)然，其它機理也是可能的，包括最初形成乳酸低聚物，接著與薄荷醇縮合，上述兩個機理的結(jié)合，或其它途徑。本發(fā)明的方法將有益于其中產(chǎn)生ML的高級乳酰酯的任何用于制造ML的直接酯化方法。通常，除了ML和ML的高級乳酰酯之外，反應(yīng)混合物還包含未反應(yīng)的薄荷醇、薄荷烯和/或乳酸的環(huán)狀二聚物("丙交酯")。如前所述，優(yōu)選除去反應(yīng)的水以促進酯化；有利的是，使用烴溶劑和巴雷特或迪安-斯達克榻分水器(Barrett或Dean-Starktrap)。酯化在任何適宜的溫度下進行。通常，該酯化在一定的溫度范圍內(nèi)進行，該溫度范圍取決于是否包括溶劑，以及如果包括的話，該溫度范圍取決于該溶劑的性質(zhì)和沸點。該溫度通常隨反應(yīng)接近完成而提高。通常，該酯化在等于反應(yīng)混合物的回流溫度或接近回流溫度的溫度下進行。例如，當(dāng)庚烷是溶劑時，該酯化在大約80r-大約130'C的范圍內(nèi)進行。優(yōu)選地，不使用催化劑來促進酯化反應(yīng)。然而，可以包括催化劑。適合的酯化催化劑通常是酸。適合的催化劑包括，例如，硫酸、酸性離子交換樹脂、對甲苯磺酸、堿金屬硫酸氫鹽等和它們的混合物。如果需要的話，包含ML和高級乳酰酯的酯化產(chǎn)物可以通過任何合適的方法，包括蒸餾、結(jié)晶等進行純化，但是它優(yōu)選"按原樣"用于下一步驟，該下一步驟包括受控水解。適宜地使用氣相色語法、液相色謙法或其它技術(shù)以測定薄荷醇轉(zhuǎn)化為ML和高級乳酰酯的轉(zhuǎn)化程度。在堿水溶液的存在下，在可有效將該高級乳酰酯轉(zhuǎn)化為乳酸薄荷酯和同時使乳酸薄荷酯成為薄荷醇的水解最小化的條件下進行水解。雖然本領(lǐng)域技術(shù)人員知道堿水溶液是良好的用于將酯水解的試劑，但是挑戰(zhàn)在于選擇性地主要將MLL、MLLL和高級低聚物水解成ML，而不使ML水解。這是困難的，因為有利于將該高級乳酰酯水解成ML的條件也應(yīng)該有利于將ML水解成乳酸和薄荷醇。適合的堿能夠?qū)⑷樗崛ベ|(zhì)子化。優(yōu)選地，它們包括堿金屬氫氧化物(例如，NaOH、KOH)、堿土金屬氫氧化物(例如，Mg(0H)2)、堿金屬碳酸鹽(例如，Na2C03、〖20)3)等。堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰和氫氧化銫，以及堿金屬碳酸鹽是優(yōu)選的。氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀是容易獲得的、廉價的，并且是最優(yōu)選的。我們發(fā)現(xiàn)，通過控制水解條件，例如試劑的添加順序、添加速率、堿的性質(zhì)和濃度、堿和酯化產(chǎn)物之間的重量比、pH值、溫度以及其它因素，我們可以選擇性地將高級乳酰酯水解，使ML的水解最小化，并使ML的總產(chǎn)率最大化。受控水解條件可以在寬的范圍內(nèi)變化。例如，可以通過在較低的溫度下緩慢地，優(yōu)選逐滴地添加堿來控制水解，這有助于防止堿濃度和pH值的增加。然而，在略微較高的溫度下，MLL水解進行地較快--因此堿消耗得較快--這樣pH值保持較低并且添加速率可以提高(參見，例如，實施例4-11)。兩相反應(yīng)混合物對于調(diào)節(jié)溫度和控制水解來說是合乎需要的，但是不是必需的。因此，該反應(yīng)混合物優(yōu)選包含水和不混容的有機溶劑兩者，該有機溶劑例如庚烷、甲苯等。堿性水解產(chǎn)生乳酸鹽，該乳酸鹽優(yōu)先溶于水相，而所需要的ML產(chǎn)物保留在有機相中。通常，反應(yīng)混合物的pH值在受控水解的過程中發(fā)生變化，這取決于堿的性質(zhì)、添加順序、添加速率和溫度。該反應(yīng)優(yōu)選在不使pH值超過14的條件下進行。優(yōu)選地，將pH值調(diào)節(jié)在大約9-大約13.5的范圍內(nèi)。通常，在高于13.9的pH值下，超過所希望量的ML將水解成薄荷醇。任選地使用外部冷水浴或其它手段將該水解反應(yīng)混合物冷卻。為方便起見，優(yōu)選的反應(yīng)溫度范圍為大約5x:-大約7(rc，更優(yōu)選大約i5'C-大約60。C。通常，在高于大約60'C的溫度下，會發(fā)生蒸發(fā)，這可能需要附加的設(shè)備例如冷凝器。在低于大約15'C的溫度下，一些組分可能結(jié)晶，這通常將需要較長的反應(yīng)時間和更強烈的攪拌。然而，甚至在顯著高于70。C或低于15。C的溫度下仍可以獲得良好的ML產(chǎn)率。在水解適度地完成之后(如方便地通過氣相色譜、液相色譜或其它適合的分析技術(shù)所顯示)通常將該反應(yīng)混合物中和、洗滌、干燥并濃縮?？梢酝ㄟ^任何適合的方法純化該ML產(chǎn)物，包括例如，蒸餾、結(jié)晶、沉淀、升華或它們的結(jié)合。蒸餾是優(yōu)選的。如果分析顯示太多的ML正被轉(zhuǎn)化成薄荷醇，技術(shù)人員能夠容易地調(diào)節(jié)一個或多個水解條件(例如，使用較低的溫度或較低的pH值)。本發(fā)明提供一種方法，其包括在堿水溶液的存在下在可有效將高級乳酰酯轉(zhuǎn)化為乳酸薄荷酯和同時使乳酸薄荷酯成為薄荷醇的水解最小化的條件下使包含一種或多種乳酸薄荷酯的高級乳酰酯的混合物水解。因此，在水解之前乳酸薄荷酯不需要存在；本發(fā)明的方法足以從僅包含ML的高級乳酰酯的混合物開始。本發(fā)明的方法顯著地提高了從直接酯化獲得的乳酸薄荷酯的產(chǎn)率。如以下實施例l所示，水解之前ML的產(chǎn)率(即，GC產(chǎn)率)為大約68%。蒸餾后-即使是高效的蒸餾-產(chǎn)率將跌至50%或更低。所報道的文獻的產(chǎn)率僅為39%。相比之下，當(dāng)遵循受控水解時，基于所加入的薄荷醇的ML的產(chǎn)率猛增到91。/。，并且剩余部分的大部分是未反應(yīng)的薄荷醇，其可以回收并轉(zhuǎn)化成ML。以下實施例僅僅是舉例說明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認可在本發(fā)明的精神和權(quán)利要求書的范圍內(nèi)的許多變化。實施例1通過酯化和受控水解制備/-薄荷基乳酸酯酯化:向配備有巴雷特分水器、回流冷凝器、熱電偶、加熱夾套和電磁攪拌器的三頸燒瓶中加入/-薄荷醇(1440g)、L-(+)-乳酸(2880g，來自Purac的HS-88等級，水中88%的乳酸)和庚烷(720g)。使攪拌的混合物達到回流，并且當(dāng)水形成時周期性地將其從分水器中排出。32小時之后并且已經(jīng)除去854mL的水相之后，該混合物的溫度逐漸增加至128。C。將該混合物冷卻至環(huán)境溫度并通過氣-液色語法(GC)進行分析。該混合物包含5.4%的未反應(yīng)的薄荷醇，67.7%的/-薄荷基卜乳酸酯(ML)，0.6%的丙交酯(乳酸的環(huán)狀二聚物)，24.6%的/-薄荷基L-乳酰-L-乳酸酯(MLL)和Q.4%的7-薄荷基L-乳酰-L-乳酰-L-乳酸酯(MLLL)。受控水解:用水(4230g)和庚烷(960g)稀釋該酯化產(chǎn)物。然后在30分鐘內(nèi)逐滴地添加氫氧化鈉水溶液(809g,50。/。的NaOH)，同時攪拌并冷卻(冷水浴)該混合物，以便溫度不超過30t:并且pH值不超過12.9。添加堿之后，再攪拌該混合物20分鐘。GC分析顯示MLL幾乎完全轉(zhuǎn)化為ML。分離層。用l.5。/。的乳酸水溶液(1000g)洗滌該有機層，然后再蒸餾以除去水分。氣提溶劑(庚烷)，將殘余物在真空下分餾，產(chǎn)生以下結(jié)果餾分l，100g，94.5%薄荷醇和2.0。/。的ML。餾分2，111g,46.8%薄荷醇，51.8%ML。餾分3,1860g，99.5。/。純ML,基于加入的薄荷醇包含在所有三個餾分中的ML的產(chǎn)率91%?；诜磻?yīng)的薄荷醇的純化的ML巧產(chǎn)率98%。實施例2通過硫酸催化酯化和受控水解制備/-薄荷基乳酸酯酯化:總體上遵循實施例l的程序，使用IOOOg/-薄荷醇、1000gL-(+)-乳酸、500g庚烷和6g濃硫酸。2小時之后并且已經(jīng)除去300mL的水相之后，該混合物的溫度逐漸提高至119'C。冷卻該混合物并通過GC進行分析。該混合物包含6.4%未反應(yīng)的薄荷醇，57.6%ML，0.4%丙交酯，32.2%MLL和1.9。/。MLLL。受控水解:用水(800g)和庚烷(500mL)稀釋該酯化產(chǎn)物。然后在70分鐘內(nèi)逐滴地添加氫氧化鈉水溶液(204g，50。/。的NaOH)，同時攪拌并冷卻(冷水浴)該混合物，以使溫度不超過30'C并且pH值不超過13.1。分離層。用水(135(Jg)稀釋該有機層并用更多50。/。的氫氧化鈉水溶液(150g)處理，該氫氧化鈉水溶液按上述方式在l小時內(nèi)逐滴添加。添加堿之后，攪拌該混合物大約l小時。GC分析顯示MLL幾乎完全轉(zhuǎn)化為ML。分離層。用水洗滌該有機層。重復(fù)酯化和受控水解的整個程序。合并洗滌后的有機層，氣提溶劑(庚烷)，并且在真空下分餾殘余物，產(chǎn)生以下結(jié)果餾分l，203g，87.1%薄荷醇，3.5%ML和6.2%薄荷烯。餾分2，96.8g，57.2%薄荷醇，41.6%ML。餾分3,2356g，99.4。/。純ML?；诩尤氲谋『纱及谒腥齻€餾分中的ML的產(chǎn)率81%?；诜磻?yīng)的薄荷醇的純化的ML的產(chǎn)率91%。實施例3通過硫酸氫鈉催化酯化制備7-薄荷基乳酸酯總體上遵循實施例l的酯化程序，使用IOOOg/-薄荷醇、2000gL-(+)-乳酸、500g庚烷和10g結(jié)晶NaHSOrH20。在排出大約581g水(耗時略微少于n小時)之后，回流在大約93。C下開始，在大約123。C下結(jié)束。混合物的組成(％,GC):薄荷醇3.3%，ML48.7%,丙交酯4.8%，MLL36.5%,MLLL5.6%。然后將該混合物用于下述水解實驗。實施例4-11受控水解正常模式的添加這些實施例舉例說明通過在各種溫度以及低于14的pH值下向酯化混合物中添加堿水溶液獲得合乎需要的結(jié)果?？傮w程序。在配備有電磁攪拌器、熱電偶和pH值探針的500mL燒瓶中，將粗ML(88.7g，如按上述實施例3獲得)與水(89g)和庚烷(20g)混合。使用恒溫器使該混合物達到試驗溫度。然后攪拌的同時，將50%NaOH水溶液(35.5g)逐漸地(0.6-3.6小時)泵送到該恒溫的燒瓶中，周期性地記錄pH值。添加堿之后，攪拌該混合物幾分鐘直到對應(yīng)于MLL的GC峰值下降至l。/。以下。結(jié)果示于表l中。表l受控水解對產(chǎn)物組成的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>對比實施例12-17反向添力口這些實施例舉例說明當(dāng)將酯化混合物添加到堿水溶液(即，反向添加)時，獲得不太合乎需要的結(jié)果，伴隨達到或超過14的pH值?？傮w程序。將NaOH水溶液(35.5g的50。/。溶液)加入到配備有電磁攪拌器、熱電偶和pH值探針的500mL燒瓶中。使用恒溫器使攪拌的混合物達到試驗溫度。在單獨的燒瓶中，將粗ML(88.7g，如按實施例3所述獲得)與水(89g)和庚烷(2Gg)混合。在O.6-3.6小時內(nèi)將攪拌的混合物泵送至包含堿水溶液的恒溫?zé)恐?。結(jié)果示于表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>!在堿添加過程中記錄的最大pH2主異構(gòu)體對比實施例18這一實施例舉例說明過多的堿水溶液即使在正常模式添加的情況下也產(chǎn)生不太合乎需要的結(jié)果。遵循實施例7的程序，不同在于使用50g的5(P/。NaOH水溶液，而不是35.5g。反應(yīng)混合物的組成(GC)如下44.81%/-薄荷醇，55.05%ML和O.14%MLL。上述實施例僅用于舉例說明。以下權(quán)利要求書限定本發(fā)明。權(quán)利要求1.一種方法，包括(a)使薄荷醇和乳酸反應(yīng)以產(chǎn)生包含乳酸薄荷酯和一種或多種乳酸薄荷酯的高級乳酰酯的混合物；和(b)在堿水溶液的存在下在可有效將該高級乳酰酯轉(zhuǎn)化為乳酸薄荷酯和同時使乳酸薄荷酯成為薄荷醇的水解最小化的條件下使該混合物水解。2.權(quán)利要求1的方法，其中該水解步驟在低于14的pH值下進行。3.權(quán)利要求l的方法，其中該7jC解步驟在大約5'C-大約70r的溫度下進行。4.權(quán)利要求1的方法，其中將由水解獲得的乳酸薄荷酯通過蒸餾、結(jié)晶、沉淀、升華或它們的結(jié)合進行純化。5.權(quán)利要求1的方法，其中該高級乳酰酯包括薄荷基乳酰乳酸酯(MLL)和薄荷基乳酰乳酰乳酸酯(MLLL)。6.—種方法，包括在堿水溶液的存在下在可有效將高級乳酰酯轉(zhuǎn)化為乳酸薄荷酯和同時使乳酸薄荷酯成為薄荷醇的水解最小化的條件下使包含一種或多種乳酸薄荷酯的高級乳酰酯的混合物水解。7.權(quán)利要求6的方法，其在低于14的pH值下進行。8.權(quán)利要求6的方法，其在大約5r-大約70X:的溫度下進行。9.權(quán)利要求6的方法，其中將由水解獲得的該乳酸薄荷酯通過蒸餾、結(jié)晶、沉淀、升華或它們的結(jié)合進行純化。10.權(quán)利要求6的方法，其中該高級乳酰酯包括MLL和MLLL。全文摘要公開了簡單、高產(chǎn)率的制造乳酸薄荷酯(ML)的方法。薄荷醇和乳酸反應(yīng)以產(chǎn)生包含乳酸薄荷酯和一種或多種ML的高級乳酰酯的混合物。接著在堿水溶液的存在下在可有效將該高級乳酰酯轉(zhuǎn)化為乳酸薄荷酯的條件下進行該酯化混合物的水解。同時，該條件使乳酸薄荷酯成為薄荷醇的水解最小化，從而使ML的總產(chǎn)率最大化。文檔編號C07C69/68GK101287699SQ200680037994公開日2008年10月15日申請日期2006年8月29日優(yōu)先權(quán)日2005年10月13日發(fā)明者J·W·斯諾,M·B·厄曼申請人:美禮聯(lián)專用化學(xué)品公司