發(fā)明
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防接受了胃旁路手術(shù)的患者的維生素和礦物質(zhì)缺乏的藥物組合物和治療組合。本發(fā)明進(jìn)一步涉及此類藥物組合物。發(fā)明背景肥胖治療手術(shù)于1960年代首次引入美國作為病態(tài)肥胖的治療方法。在過去十年中，肥胖治療手術(shù)的數(shù)量迅速增長。該增長主要是由于患有病態(tài)肥胖人數(shù)的增加。患有病態(tài)肥胖的患者對于許多不同的疾病(例如ii型糖尿病，冠狀動(dòng)脈疾病，高脂血癥，高血壓，睡眠呼吸暫停，骨關(guān)節(jié)炎，幾種類型的癌癥和肝脂肪變性)具有增高的風(fēng)險(xiǎn)。此外，病態(tài)肥胖如其名稱所示，也與縮短的預(yù)期壽命和降低的生活質(zhì)量相關(guān)。飲食建議、鼓勵(lì)患者進(jìn)行更多的體育鍛煉和藥物治療往往在病態(tài)肥胖的治療中不夠有效。因此，現(xiàn)在通常將外科手術(shù)用于治療病態(tài)肥胖。一般來說，肥胖治療手術(shù)可以分為限制性技術(shù)、以及限制性和吸收不良技術(shù)的組合。胃帶和胃套是限制性肥胖治療手術(shù)的示例。他們提供平均30-50％的過量體重減輕。roux-en-y胃旁路手術(shù)(以下稱為rygb)、十二指腸轉(zhuǎn)位手術(shù)和scopinaro手術(shù)是組合技術(shù)的示例。rygb是最常用的技術(shù)。雖然這種技術(shù)具有更高的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，但是它帶來更大的過量體重減輕，即在50％至90％之間。通常，相對較輕的患者常常通過使用胃帶或通過使用胃套來治療。相對較重的患者組最常使用rygb治療。rygb通常如下實(shí)施。使用縫合裝置將胃切成兩部分。約30-45cc的胃的很小部分(稱為小袋)得到保留。隨后，將小腸定位并測量距離treitz韌帶約50厘米，將小腸朝向小袋放置，并且在制作通路后將其連接到小袋。該小袋有一個(gè)反饋回路，一個(gè)末端脫離。這種松弛的末端現(xiàn)已成為排放胃液、膽汁和來自胰腺的消化酶的部位。其結(jié)果是使患者吃得更少的小袋。而且食物在沒有消化液與之接觸的情況下通過前兩米的腸道。剩下的2-4米的小腸仍然吸收食物，其中小腸總表面積減少了33-50％。由于食物攝入的限制，接受了rygb的患者難以將例如維生素和礦物質(zhì)的營養(yǎng)水平保持在與所述手術(shù)前相同的水平。此外，許多患有rygb的患者吃某些含有必需營養(yǎng)素的食物時(shí)存在困難。臨床研究表明，近三分之二的rygb患者會回避某些食物，因?yàn)樗鼈兛赡軐?dǎo)致這些患者嘔吐。無意受任何理論約束，認(rèn)為這主要是由于食物咀嚼不足和某些食物產(chǎn)品緩慢通過(減小的)胃共同導(dǎo)致的。此外，由于大部分胃被去除，僅產(chǎn)生少量的胃液和內(nèi)在因子。由于胃液對于從食物中攝取鐵是至關(guān)重要的，且內(nèi)在因子對于維生素b12的吸收是至關(guān)重要的，在接受了rygb的患者中這些營養(yǎng)物質(zhì)的水平低。為了平衡這些營養(yǎng)素的減少的攝入和吸收，向接受了rygb的患者開出多種維生素制劑，其包括出于健康考慮推薦的這些營養(yǎng)物質(zhì)的每日劑量。然而，臨床研究已表明使用這些多種維生素制劑并不能恢復(fù)接受了胃旁路手術(shù)的患者的基本維生素和礦物質(zhì)平衡，特別是接受了roux-en-y胃旁路手術(shù)的患者。因此，仍然需要一種藥物，其能夠更好地恢復(fù)接受了胃旁路手術(shù)的患者的維生素和礦物質(zhì)平衡，特別是接受了roux-en-y胃旁路手術(shù)的患者。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的第一方面涉及用于治療或預(yù)防接受了胃旁路手術(shù)的患者的維生素和礦物質(zhì)缺乏的藥物組合物，該藥物組合物包含：-維生素b12或其來源；-維生素b6或其來源；-鐵或其來源；-藥學(xué)上可接受的載體；且其中，以每天250至500μg維生素b12、0.5至1.5mg維生素b6和50至150mg鐵的方式向有此需求的患者給予所述藥物組合物。本發(fā)明人進(jìn)行的臨床研究表明，接受胃旁路手術(shù)的患者需要特別大量的維生素b12和鐵才能達(dá)到這些營養(yǎng)的所需水平。臨床研究進(jìn)一步表明，為了避免維生素b6的過量癥，重要的是提供的維生素b6比健康人員的推薦量少。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選每天至少攝入一次作為一個(gè)單位劑量，以滿足所需的水平。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在沒有鈣的情況下給予鐵是有利的，因?yàn)殁}可與任何可用的鐵相互作用。臨床研究進(jìn)一步表明，通常的多種維生素組合物的治療不足以使所述患者的鐵和維生素b12達(dá)到所需水平。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)通常的多種維生素組合物含有太多的維生素b6。使用本發(fā)明的藥物組合物，首次有可能避免接受了胃旁路手術(shù)的患者的鐵和維生素b12缺乏。雖然在理論上可以通過通常的多種維生素組合物來實(shí)現(xiàn)推薦的維生素b12攝入，但是每天攝入幾種多種維生素片劑將導(dǎo)致存在于所述通常的多種維生素組合物中的其它維生素的(例如維生素a、k或b6)過量癥。本發(fā)明的第二方面涉及用于治療或預(yù)防接受了胃旁路手術(shù)的患者的維生素和礦物質(zhì)缺乏的治療組合，其包括：(a)第一單位劑量，其包含：-250至500μg的維生素b12；-0.5至1.5mg維生素b6；-50至150mg鐵；-少于0.1mg的鈣；-少于0.1μg的維生素k；以及(b)第二單位劑量，其包含-450至3000mg鈣；-5至15μg維生素d；-50至250μg維生素k。根據(jù)本發(fā)明的治療組合包含含有顯著高含量的維生素b12和鐵的第一單位劑量。如上所述，接受了胃旁路手術(shù)的患者、特別是接受了rygb的患者最常見的是維生素b12和鐵缺乏。為了滿足這些營養(yǎng)的所需水平，給予患者包含顯著高含量的維生素b12和鐵的第一單位劑量。此外，為了避免維生素b6的過量癥，優(yōu)選對所述患者給予相對低劑量的維生素b6。由于胃旁路手術(shù)涉及的其他營養(yǎng)的缺陷也是常見的，為了平衡這些缺乏，還應(yīng)提供這些營養(yǎng)。然而，為了避免第一單位劑量的維生素和礦物質(zhì)之間的相互作用，這些其它營養(yǎng)以單獨(dú)的單位劑量提供。本發(fā)明的第三方面涉及用于治療或預(yù)防接受了胃旁路手術(shù)的患者的維生素和礦物質(zhì)缺乏的方法，其中，該方法包括每日給予：-250至500μg維生素b12；-0.5至1.5mg維生素b6；以及-50至150mg鐵。本發(fā)明的第四方面涉及此類藥物組合物，其中所述組合物的單位劑量包含：-250至500μg維生素b12；-0.5至1.5mg維生素b6；-50至150mg鐵；-少于0.1mg的鈣；-少于0.1μg的維生素k；-15至30mg鋅；-400至800μg葉酸；-少于1mg、優(yōu)選少于0.1mg的鎂；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。定義本文所用的術(shù)語“藥物組合物”具有其通常含義，指藥學(xué)上可接受的組合物。本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”具有其通常含義，是指合理醫(yī)療判斷范圍內(nèi)的這些化合物、材料、組合物和/或劑型，其適用于接觸哺乳動(dòng)物組織、特別是接觸人體組織的與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相適應(yīng)的、不會產(chǎn)生過度毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥。本文所用術(shù)語“賦形劑”具有其通常含義，是指藥學(xué)上可接受的成分，其通常用于制備顆粒、固體或液體口服劑型的藥物技術(shù)。本文所用術(shù)語“治療”具有其通常含義，是指治愈性、緩解性和預(yù)防性治療。術(shù)語“單位劑量”具有其通常含義，是指具有照此被給予受試者、優(yōu)選人類有效且可以容易地處理和包裝的能力的劑型，保持為物理和化學(xué)穩(wěn)定的包含治療試劑的單位劑量。單位劑量的典型示例是片劑和膠囊。本文所用術(shù)語“固定劑量組合”具有其通常含義，是指在單一單位劑量(例如片劑或膠囊)中存在的兩種或更多種礦物質(zhì)或維生素的限定劑量的組合并照此給予。發(fā)明詳述除了肥胖治療手術(shù)的巨大好處之外，對患者而言還存在缺點(diǎn)，如由吸收不良導(dǎo)致的食物攝入障礙、排泄、排便問題以及營養(yǎng)缺陷。在接收了胃旁路手術(shù)的患者中發(fā)現(xiàn)的常見缺乏包括鐵和維生素b12缺乏。因此，貧血在這類患者中是很常見的。手術(shù)后發(fā)生的缺乏主要是必需微量營養(yǎng)的攝入不足和吸收不良導(dǎo)致的。微量營養(yǎng)在腸中吸收的減少主要在吸收不良部分的干擾下發(fā)生，并且主要是跳過胃、十二指腸和空腸的近端部分導(dǎo)致的。因?yàn)閞ygb之后的食物在到達(dá)腸道之前不再與胃酸接觸，所以某些營養(yǎng)物質(zhì)未被轉(zhuǎn)化為可被吸收的形式。此外，十二指腸和近端空腸是許多微量營養(yǎng)素的最重要的吸收位置。為了平衡接受了胃旁路手術(shù)的患者的鐵和維生素b12缺乏，向這些患者開出標(biāo)準(zhǔn)的多種維生素補(bǔ)充劑，該補(bǔ)充劑通常包含建議每日攝入量(rda)100％的鐵、維生素b12和其他維生素。然而，在本發(fā)明人進(jìn)行的臨床研究中，首次表明這種標(biāo)準(zhǔn)多種維生素制劑的給予并不能解決在這些類型的患者中通常觀察到的鐵和維生素b12缺乏。此外，臨床研究還顯示，通過這些標(biāo)準(zhǔn)多種維生素補(bǔ)充劑提供的維生素b6的量對于該患者組來說太高并且導(dǎo)致維生素過量癥。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物旨在解決這些問題。本發(fā)明的第一方面涉及用于治療或預(yù)防接受了胃旁路手術(shù)的患者的維生素和礦物質(zhì)缺乏的藥物組合物，該藥物組合物包含：-維生素b12或其來源；-維生素b6或其來源；-鐵或其來源；-藥學(xué)上可接受的載體；且其中，以每天250至500μg維生素b12、0.5至1.5mg維生素b6和50至150mg鐵的方式向有此需求的患者給予所述組合物。本發(fā)明的發(fā)明人明確地發(fā)現(xiàn)，為了避免這些類型的患者中的鐵和維生素b12缺乏，需要給予極高劑量的所述營養(yǎng)物質(zhì)。通常包含所述營養(yǎng)物的rda的100％的標(biāo)準(zhǔn)多種維生素制劑的給予導(dǎo)致所述患者中維生素b12和鐵的平均量下降。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的給予導(dǎo)致所述患者中維生素b12的顯著增加和穩(wěn)定的鐵水平，所述組合物包含約10.000至15.000％的維生素b12的rda和350至500％的鐵的rda。這是令人驚訝的，因?yàn)樵诳茖W(xué)文獻(xiàn)中普遍認(rèn)為，添加更多量的維生素b12和鐵是沒有幫助的，因?yàn)樵谖概月肥中g(shù)(特別是在rygb之后)后內(nèi)在因子的適當(dāng)顯著降低，顯著妨礙維生素b12和鐵吸收。此外，還由于鹽酸、胃蛋白酶和胰酶的分泌減少，認(rèn)為增加維生素b12和鐵的量將不產(chǎn)生有益效果。因此，與本領(lǐng)域的預(yù)期相反，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，極高劑量的所述營養(yǎng)物質(zhì)避免了接受了胃旁路手術(shù)的患者中的鐵和b12缺乏，特別是接受了rygb的患者中的鐵和b12缺乏。雖然在理論上可以通過通常的多種維生素組合物來實(shí)現(xiàn)推薦的維生素b12攝入，但是每天攝入幾種多種維生素片劑將導(dǎo)致存在于所述通常的多種維生素組合物中的其它維生素的(例如維生素a、k或b6)過量癥。在這方面，進(jìn)一步有指出，包含100％的維生素b6的rda的標(biāo)準(zhǔn)多種維生素制劑的給予已導(dǎo)致接受了胃旁路手術(shù)的患者中的所述維生素的過量癥。根據(jù)患者的性別和年齡，提供給所述患者的鐵的量可以變化。男性和絕經(jīng)后婦女優(yōu)選每天提供50至80mg的鐵，而絕經(jīng)前婦女優(yōu)選每天提供100mg或更多的鐵。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，藥物組合物包含單位劑量，該劑量包括接受了胃旁路手術(shù)的患者所需的維生素和礦物質(zhì)的完整每日劑量。這種單位劑量優(yōu)選配制成片劑或膠囊，且包含：-250至500μg的維生素b12；-0.5至1.5mg維生素b6；-50至150mg鐵；-少于0.1mg的鈣；-少于0.1μg的維生素k；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。為了避免維生素b12、鐵和鈣之間的相互作用，后者的含量優(yōu)選保持為低含量。此外，還發(fā)現(xiàn)將所述單位劑量中的維生素k的量保持為相對較低含量是重要的。維生素k是已知的凝血?jiǎng)⑶铱赡茉诨颊呓邮帐中g(shù)后提供給所述患者的抗凝血?jiǎng)┚哂胸?fù)面影響。因此，從安全角度看，本發(fā)明組合物中維生素k的量優(yōu)選小于0.1μg。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述組合物的單位劑量還包含：-15至30mg鋅；-400至800μg葉酸；-少于1mg、優(yōu)選少于0.1mg的鎂。雖然已經(jīng)接受了胃旁路手術(shù)的患者經(jīng)常缺乏維生素b12和缺鐵，但也存在發(fā)展出其他缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)。為了防止這種情況，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物、特別是其單位劑量還包含上述維生素和礦物質(zhì)。關(guān)于鋅的使用應(yīng)注意的是，額外的鋅是必需的，以避免在手術(shù)進(jìn)行后損失頭發(fā)。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選配制成固定劑量組合。更優(yōu)選地，固定劑量組合是固體劑型，例如相對容易給予的膠囊、片劑或粉末。除了上述礦物質(zhì)和維生素之外，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還包含藥學(xué)上可接受的賦形劑。這種賦形劑可以選自通常用于制備顆粒、固體或液體口服劑型的藥物技術(shù)中的成分。賦形劑類別的示例包括但不限于粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、填料和稀釋劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)，并且沒有任何過多的負(fù)擔(dān)，可就顆粒和/或固體口服劑型所需的特定性質(zhì)選擇一種或多種上述賦形劑。每種賦形劑的量可以在本領(lǐng)域常規(guī)范圍內(nèi)變化。以下通過引用并入本文的參考文獻(xiàn)公開了用于配制口服劑型的技術(shù)和賦形劑。參見《藥學(xué)賦形劑手冊》(handbookofpharmaceuticalexcipients)，第4版，編者rowe等，美國藥學(xué)協(xié)會(americanpharmaceuticalsassociation)(2003)；和《雷明頓：藥物科學(xué)與實(shí)踐》(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)，第20版，編者gennaro，lww公司(lippincottwilliams&wilkins)(2000)。本發(fā)明的第二方面涉及用于治療或預(yù)防接受了胃旁路手術(shù)的患者的維生素和礦物質(zhì)缺乏的治療組合，其中，組合物包括：(a)第一單位劑量，包含-250至500μg的維生素b12；-0.5至1.5mg維生素b6；-50至150mg鐵；-少于0.1mg的鈣；-少于0.1μg的維生素k；以及(b)第二單位劑量，包含-450至3000mg鈣；-5至15μg維生素d；以及任選的-50至250μg維生素k。本發(fā)明的治療組合的第一單位劑量包含以上描述的單位劑量。除了所述第一單位劑量之外，根據(jù)本發(fā)明的治療組合還包含第二單位劑量，該劑量至少包含鈣、維生素d和任選的維生素k。然而，為了避免鐵與其他營養(yǎng)的相互作用，提供了兩個(gè)單位劑量的組合。此外，關(guān)于維生素k，應(yīng)注意的是，身體需要少量維生素k以能夠攝取鈣。然而，過多的維生素k可能會損害胃旁路術(shù)后提供的抗凝血?jiǎng)┑墓δ?。因此，在患者已?jīng)從胃旁路手術(shù)中恢復(fù)并停止給予抗凝血?jiǎng)┖?，所述第二單位劑量還可以包含維生素k。提供額外的維生素d、鈣和任選的維生素k對于接受了胃旁路手術(shù)的患者來說是重要的，因?yàn)樵谑中g(shù)之后，快速的重量損失減輕了負(fù)重骨骼的壓力。這種減少引起破骨細(xì)胞的較低刺激，其又導(dǎo)致成骨細(xì)胞產(chǎn)生更少的骨。第一階段持續(xù)約三個(gè)月。術(shù)后6個(gè)月進(jìn)行骨再吸收的第二階段。這個(gè)階段是由于缺乏維生素d的攝取和鈣的吸收不足。身體對鈣缺乏的反應(yīng)是從骨架中吸收鈣，降低其強(qiáng)度。一年后，所有骨骼、特別是像骨盆和腰背等承重骨骼的骨質(zhì)流失為7.8％-10.5％的高值。從長遠(yuǎn)來看，這對患者是非常有害的，因?yàn)樗麄兇嬖陲@著更大的骨折風(fēng)險(xiǎn)。因此，這組患者需要額外的維生素d和鈣。根據(jù)本發(fā)明的組合優(yōu)選每天至少給予一次。在特殊情況下，組合可以每天更多次給予，盡管認(rèn)為這僅在有限的時(shí)間內(nèi)有益，例如，一到三個(gè)月。為了避免體內(nèi)不同維生素和礦物質(zhì)的相互作用，較好是在向有此需求的患者給予第一單位劑量之后或之前至少一個(gè)小時(shí)、優(yōu)選至少兩個(gè)小時(shí)、更優(yōu)選至少三個(gè)小時(shí)向所述患者給予第二單位劑量。第一單位劑量優(yōu)選還包含：-15至30mg鋅；-400至800μg葉酸；-少于1mg、優(yōu)選少于0.1mg的鎂。第一單位劑量和/或第二單位劑量較好是配制成固定劑量組合，優(yōu)選為口服固定劑量組合，最優(yōu)選為片劑、膠囊或粉末。除了礦物質(zhì)和維生素之外，根據(jù)本發(fā)明的治療組合的單位劑量還包含藥學(xué)上可接受的賦形劑。用于第1和第2單位劑量的合適的賦形劑包括但不限于粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、填料和稀釋劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)，并且沒有任何過多的負(fù)擔(dān)，可就顆粒和/或固體口服劑型所需的特定性質(zhì)選擇一種或多種上述賦形劑。每種賦形劑的量可以在本領(lǐng)域常規(guī)范圍內(nèi)變化。以下通過引用并入本文的參考文獻(xiàn)公開了用于配制口服劑型的技術(shù)和賦形劑。參見《藥學(xué)賦形劑手冊》(handbookofpharmaceuticalexcipients)，第4版，編者rowe等，美國藥學(xué)協(xié)會(americanpharmaceuticalsassociation)(2003)；和《雷明頓：藥物科學(xué)與實(shí)踐》(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)，第20版，編者gennaro，lww公司(lippincottwilliams&wilkins)(2000)。本發(fā)明的第三方面涉及用于治療或預(yù)防接受了胃旁路手術(shù)的患者的維生素和礦物質(zhì)缺乏的方法，其中，該方法包括每日給予：-250至500μg的維生素b12；-0.5至1.5mg維生素b6；以及-50至150mg鐵。根據(jù)本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方式，向所述患者給予如上所述的藥物組合物或如上所述的治療組合。本發(fā)明的最后一個(gè)方面涉及此類藥物組合物，其包含：-250至500μg維生素b12；-0.5至1.5mg維生素b6；-50至150mg鐵；-少于0.1mg的鈣；-少于0.1μg的維生素k；-15至30mg鋅；-400至800μg葉酸；-少于1mg、優(yōu)選少于0.1mg的鎂；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。除了礦物質(zhì)和維生素之外，藥物組合物還包含藥學(xué)上可接受的賦形劑。用于第一和第二單位劑量的合適的賦形劑包括但不限于粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、填料和稀釋劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)，并且沒有任何過多的負(fù)擔(dān)，可就顆粒和/或固體口服劑型所需的特定性質(zhì)選擇一種或多種上述賦形劑。每種賦形劑的量可以在本領(lǐng)域常規(guī)范圍內(nèi)變化。以下通過引用并入本文的參考文獻(xiàn)公開了用于配制口服劑型的技術(shù)和賦形劑。參見《藥學(xué)賦形劑手冊》(handbookofpharmaceuticalexcipients)，第4版，編者rowe等，美國藥學(xué)協(xié)會(americanpharmaceuticalsassociation)(2003)；和《雷明頓：藥物科學(xué)與實(shí)踐》(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)，第20版，編者gennaro，lww公司(lippincottwilliams&wilkins)(2000)。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物較好是配制成單位劑量，優(yōu)選為口服劑型，例如片劑或膠囊。接下來將通過以下非限制性的實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)施例將根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物(wlsforte)與標(biāo)準(zhǔn)多種維生素補(bǔ)充劑(標(biāo)準(zhǔn)mvs)進(jìn)行比較的雙盲、隨機(jī)研究實(shí)施了雙盲、隨機(jī)的12個(gè)月的研究，其中比較wlsforte與標(biāo)準(zhǔn)多種維生素補(bǔ)充劑(標(biāo)準(zhǔn)mvs)，其中標(biāo)準(zhǔn)mvs含有約100％的建議每日攝入量(rda)的鐵、維生素b12和葉酸。每膠囊的wlsforte含有14000％rda水平的維生素b12、500％rda的鐵和300％rda的葉酸?；颊咴?011年6月至2012年3月期間，對共計(jì)150位將要接受初期腹腔鏡rygb(lrygb)的患者隨機(jī)分組，以在術(shù)后12個(gè)月補(bǔ)充多種維生素。所有患者均符合根據(jù)nih共識發(fā)展會議小組委員會的針對肥胖治療手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)?；颊唠S機(jī)接受標(biāo)準(zhǔn)多種維生素補(bǔ)充劑(標(biāo)準(zhǔn)mvs，荷蘭鹿特丹的fitforme公司)或rygb特定的多種維生素補(bǔ)充劑(wlsforte，荷蘭鹿特丹的fitforme公司)。計(jì)算機(jī)生成的可變區(qū)塊計(jì)劃用于隨機(jī)化?；颊摺⑼饪漆t(yī)生和研究人員對于補(bǔ)充劑不知情。兩種補(bǔ)充劑的顏色、大小和包裝都是相似的，劑量均為每天一粒。兩種補(bǔ)充劑的組成示于表1。標(biāo)準(zhǔn)mvs作為對照，并以等于建議每日攝入量(rda)的劑量含有所關(guān)注的化合物，而wlsforte含有高得多的劑量，特別是鐵(5倍于rda)和維生素b12(140倍于rda)。手術(shù)過程所有手術(shù)均由3名肥胖治療外科醫(yī)生之一執(zhí)行，均在其學(xué)習(xí)曲線(分別>750次手術(shù))之上。他們進(jìn)行了一個(gè)結(jié)腸前腸胃前(antecolicantegastric)lrygb，近端胃袋為30毫升，膽胰分支(bpl)為50厘米，roux分支為150厘米。所有患者均接受低分子肝素(nadroparin5700iu每日)6周、質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑40mg每日)6個(gè)月，作為我們的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后方案的一部分。后續(xù)及結(jié)果所有患者均接受第一年17次訪視的嚴(yán)格術(shù)后日程，并且每次訪視都鼓勵(lì)患者繼續(xù)服用補(bǔ)充劑。在基線、6個(gè)月和12個(gè)月實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室血液檢查。這包括完整的血細(xì)胞計(jì)數(shù)(cbc，(正常范圍(nr)血紅蛋白：女性：7.4-9.9mmol/l，男性：8.4-10.8mmol/l)，平均細(xì)胞體積(mcv，[nr:80-100fl])，肌酸酐[nr:45-90μmol/l]，鈉[nr:135-145mmol/l]，鉀[nr:3.5-4.7mmol/l]，鈣[nr:2.10-2.55mmol/l]、磷酸鹽[nr:0.87-1.45mmol/l]，鎂[nr:0.71-0.93mmol/l]，鋅[nr9.2-18.4μmol/l]，白蛋白[35-50g/l]，空腹血糖(fg,[nr:4.0-5.6mmol/l])，hblac[nr:20-42mmol/mol]，總膽固醇[nr<6.50mmol/l]，hdl-膽固醇[nr>1.10mmol/l]、ldl-膽固醇[nr:3.50-4.50mmol/l]和甘油三酸酯[nr:0.8-2.0mmol/l]，鐵[nr:9.0-31.0μmol/l]，總鐵結(jié)合能力(tfflc，[nr:45.0-81.0μmol/l])，鐵蛋白[nr20-200μg/l]，葉酸[nr:9.0-36.0nmol/l]，維生素b12[nr:150-640pmol/1]、25-羥基維生素d(25-ohd，[nr:>50nmol/l])，甲狀旁腺激素(pth，[nr:1.3-6.8pmol/1])，維生素b1[nr:95-175nmol/l]，維生素b6[nr:25-100nmol/l]。主要結(jié)果變量是lrygb后12個(gè)月發(fā)生的鐵和維生素b12缺乏的百分比。鐵缺乏(id)被定義為血清鐵蛋白<20μg/l，維生素b12水平如果小于150pmol/l則為缺乏。如果25-ohd<50nmol/l，則診斷為維生素d缺乏，如果血清鈣<2.1mmol/l則為低鈣血癥，如果血清水平<9.2μmol/l則缺鋅。鈣數(shù)據(jù)顯示為根據(jù)以下等式的白蛋白130校正的鈣水平(ca校正)：ca校正＝總鈣-(0.025×白蛋白)+1。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析荷蘭阿納姆arnhem(nl)的rijnstate醫(yī)院研究部的流行病學(xué)家使用openepi.com進(jìn)行了樣本量計(jì)算。樣本量計(jì)算基于發(fā)生id的患者人數(shù)。為了檢測手術(shù)后12個(gè)月的id的25％減少、置信區(qū)間95％、效力90％，每組最少需要56例患者?？紤]到10％的漏失和6個(gè)月時(shí)要補(bǔ)充的15％的鐵缺乏，決定每160名治療組中包括75名患者。使用用于windows的statistics20分析了所有數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)以平均值(±標(biāo)準(zhǔn)偏差)表示，除非另有說明。對連續(xù)數(shù)據(jù)實(shí)施student-t測試、對順序/標(biāo)稱數(shù)據(jù)實(shí)施卡方檢驗(yàn)，計(jì)算組之間的差異。p值<0.05時(shí)認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。結(jié)果兩名患者在隨機(jī)分組后被排除：wlsforte組中的一名患者是因?yàn)槭中g(shù)中由于多次粘連而進(jìn)行了袖套狀胃切除手術(shù)而不是lrygb，標(biāo)準(zhǔn)mvs組中的一名患者則是因?yàn)槿∠祟A(yù)定的手術(shù)程序。共有148名患者(每組74名)接受了lrygb，并被納入分析。兩組在年齡、性別、體重、體重指數(shù)(bmi)和術(shù)前缺陷方面類似。然而，與標(biāo)準(zhǔn)mvs組(p＝0.04)相比，wlsforte組的血脂異常頻率是其兩倍。重量減輕兩組中12個(gè)月期間的體重減輕程度相似。標(biāo)準(zhǔn)mvs與wlsforte的體重分別下降至90.6±17.4kg和93.8±16.9kg(p＝0.24)。百分過量重量減輕(％ewl)定義為體重減輕除以過量重量(該過量重量基于bmi25kg/m2時(shí)的理想體重)，在12個(gè)月后mvs和wlsforte分別為72.5±20.9180kg/m2和72.1±23.2kg/m2。鐵在隨訪期間發(fā)生鐵蛋白缺乏的患者總數(shù)在標(biāo)準(zhǔn)mvs中為8例(10.7％)，在wlsforte中為1例(1.3％)(p＝0.03)。在55例(37.2％)患者中，標(biāo)準(zhǔn)mvs中有28例(37.8％)、wlsforte組27例(36.5％)在12個(gè)月隨訪期間隨時(shí)接受額外的鐵藥物。排除這些患者后的結(jié)果如表4所示。標(biāo)準(zhǔn)mvs組的平均血清鐵蛋白降低了18.4±61.8ug/l，但在wlsforte組中保持穩(wěn)定(p＝0.08)。維生素b1212個(gè)月后平均維生素b12血清水平在標(biāo)準(zhǔn)mvs組中下降了-38.9±141.3pmol/l，在wlsforte組中增加了44.1±138.8pmol/l(<0.001)，其結(jié)果是，wlsforte組在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)的平均維生素b12血清水平與標(biāo)準(zhǔn)mvs相比顯著更高(p<0.05)。12個(gè)月后，在接受標(biāo)準(zhǔn)mvs的患者中有5例(7.9％)維生素b12缺乏，在wlsforte組有1例(1.6％)維生素b12缺乏(p＝0.207)。表1：補(bǔ)充劑成分的劑量rda：歐洲建議每日攝入量表2：血紅蛋白代謝的實(shí)驗(yàn)室血液檢查，不包括接受了額外鐵和/或維生素b12藥物的患者血清水平標(biāo)準(zhǔn)mvswlsfortep-值血紅蛋白(mmol/l)基線8.5±0.68.6±0.70.386個(gè)月8.6±0.78.4±0.70.2512個(gè)月8.5±0.88.5±0.61.00δ0-12個(gè)月0.029±0.7-0.063±0.50.64鐵蛋白(μg/l)基線103.0±86.1102.1±71.00.956個(gè)月84.5±73.297.8±66.70.2912個(gè)月80.8±71.0108.3±83.10.05δ0-12個(gè)月-18.4±61.84.9±81.30.08維生素b12(pmol/l)基線305.5±107.1302.8±100.90.886個(gè)月249.9±85.6351.3±135.6＜0.00112個(gè)月267.2±100.1349.8±122.1＜0.001δ0-12個(gè)月-38.9±141.344.1±138.80.002數(shù)值是平均(±sd)，mvs：多種維生素補(bǔ)充劑。當(dāng)前第1頁12